DD295641A5 - METHOD OF PREPARING 17 ALPHA, 20-BIS (TRIMETHYLSILOXY) -20-PREGNEN DERIVATIVES - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17a,20-Bis(trimethylsiloxy)-pregnenderivaten, die als Zwischenprodukte der RSS-Synthese eingesetzt werden koennen. Es ist dadurch gekennzeichnet, dasz 17a-Hydroxy-pregnan-20-on-derivate der allgemeinen Formel I, in der die Ringe A, B und C des Steroidgrundgeruestes durch die Teilstrukturen a, b und c dargestellt sind und X Dimethoxy; Ethylendioxy; Oximino; Acetyloxy; H; Ethoxyethyl; H; Y OH, OSi R3 (RCH3,CH5); H und RH, CH3 bedeuten, in inerten organischen Loesungsmitteln mit Silylderivaten in Gegenwart von Basen bei Reaktionstemperaturen von 20C bis 110C zu den * der allgemeinen Formel II, in der das Steroidgrundgeruest und die Substituenten die obengenannte Bedeutung besitzen, umgesetzt werden. Durch das neue Verfahren wird eine einfach durchzufuehrende Synthesevariante bereitgestellt, die in oekonomisch guenstiger Weise die C-21-Funktionalisierung der Pregnanseitenkette gestattet.The invention relates to a process for the preparation of 17a, 20-bis (trimethylsiloxy) -pregnenderivaten, which can be used as intermediates of the RSS synthesis. It is characterized in that 17a-hydroxy-pregnan-20-one derivatives of the general formula I in which the rings A, B and C of the basic steroid skeleton are represented by the partial structures a, b and c and X dimethoxy; ethylenedioxy; oximino; acetyloxy; H; ethoxyethyl; H; Y OH, OSi R3 (RCH3, CH5); H and RH, CH3, in inert organic solvents with silyl derivatives in the presence of bases at reaction temperatures of 20C to 110C to the * of the general formula II in which the steroid backbone and the substituents have the abovementioned meaning, are reacted. The new method provides an easy-to-implement synthetic variant that allows the C-21 functionalization of the pregnane side chain in an economically favorable manner.
Description
Hierzu 1 Seite FormelFor this 1 page formula
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten der RSS-Synthese, die besonders gut geeignet sind zur C-21-Funktionalisierung der Pregnanseitenkerte. Durch das neue Verfahren wird eine einfach durchzuführende Synthesevariante bereitgestellt, die in ökonomisch günstiger Weise die C-21-Funktionalisierung der Pregnanseitenkette gestattet.The invention relates to a process for the preparation of intermediates of the RSS synthesis, which are particularly well suited for the C-21 functionalization of the pregnane side core. The novel process provides a synthesis variant which is easy to carry out and which allows the C-21 functionalization of the pregnane side chain in an economically favorable manner.
Für die C-21-Funktionalisierung der Pregnanseitenkette sind in der Literatur Organic Reactions in Steroid Chemistry Vol.11 S. 127 bis 236 J. Fried, υ. A.Edwards, van Nostrand Reinhold Company, eine Reihe von Verfahren beschrieben worden, von denen die C2rßromierung der 17a-Hydroxy-20-keto-pregnanderivate das Mittel der Wahl darstellt. Jedoch erfolgen nach dieser Methode bei Verbindungen, die eine 3-Ketogruppe im Molekül enthalten, zusätzliche Bromierungen in 2- und 4-Stellung des Stereoidmoleküls.For the C-21 functionalization of the pregnane side chain, Organic Reactions in Steroid Chemistry Vol. 11 p. 127 to 236 J. Fried, υ. Been described A.Edwards, van Nostrand Reinhold Company, a number of methods, of which the C2 r ßromierung of 17a-hydroxy-20-keto-pregnane is the drug of choice. However, according to this method, compounds containing a 3-keto group in the molecule undergo additional bromination in the 2- and 4-positions of the steroid molecule.
Bei Verbindungen, die eine ^-Doppelbindung im Molekül enthalten, erfolgen Bromierungen der Doppelbindung zum 5,6,21-Tribromderivat, was die Debromierung zur A'-Do'ppelbindung in einer zusätzlichen Operation erforderlich macht. Verbindungen, die eine 3-Keto-A4-Gruppierung enthalten, erfordern den Schutz dieser Gruppierung durch Überführung in das Eniminiumsalz und nach erfolgter C-21-Bromierung deren Rückspaltung. Diesse Arbeitsweise erfordert zusätzliche synthetische Aufwendungen, die die Ökonomie dieser Verfahren belastet. Modernere Verfahren zur Synthese von RSS-Derivaten beziehen die C-21-Funktionalisierung in den Pregnanseitenkettenauf bau ein. so werden nach der Synthese von Upjohn DD-AP 129332 aM-20-Methoxyderivate und nach D. H.R. Barton J;C.S. Chem. Commun 774 (19811 AM-20-Enamid-17-esterderivate zur C-21-Funktionalisierung erhalten, die eine selektive C-21 -Funktionalisierung/Bromierung ermöglichen, ohne daß zusätzliche Schutzgruppierungen zur Verhinderung der Bromierung in Nachbarstellung der Cj-Carbony !gruppe oder der /^-Doppelbindung erforderlich sind, womit diese Verfahrensweise der C-21-Funktionalisierung der altbekannten ökonomisch überlegen ist.For compounds containing a ^ double bond in the molecule, brominations of the double bond to the 5,6,21 tribromo derivative occur, necessitating the debromination to A 'double bond in an additional operation. Compounds containing a 3-keto-A 4 moiety require protection of this moiety by conversion to the eniminium salt and, after C-21 bromination, their deprotection. This method of operation requires additional synthetic expenditures that weigh on the economics of these methods. More modern methods of synthesis of RSS derivatives incorporate C-21 functionalization in the pregnane side chains. Thus, according to the synthesis of Upjohn DD-AP 129332 a M -20-methoxy derivatives and according to DHR Barton J; CS Chem. Commun 774 (19811 A M -20-enamide-17-ester derivatives for C-21 functionalization, which received a allow selective C-21 functionalization / bromination without the need for additional protecting groups to prevent bromination in the vicinal position of the C 1 -C 13 carbonyl group or the π-double bond, thus making this procedure economically superior to C-21 functionalization of the well known ones.
Ziel der Erfindung ist ein neues, allgemein anwendbares Verfahren zur C-21-Funktionalisierung von Pregnanderivaten darzulegen, nach dem in technologisch und ökonomisch günstigerweise Produkte des Pregnanseitenkettenaufbaus in Zwischenprodukte der RSS-Synthese überführt werden können.The aim of the invention is to present a new, generally applicable process for the C-21 functionalization of pregnane derivatives, according to which technologically and economically favorable products of the pregnane side chain structure can be converted into intermediates of the RSS synthesis.
Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten der RSS-Syntheseaus Produkten des Pregnanseitenkettenaufbaus bereitzustellen, das gestattet, die wesentlichen Vorteile der neueren Synthesen, der C-21 -Funktionalisierung für eine einfache technische Anwendung nutzbar zu machen.It is an object of the present invention to provide a process for the production of intermediates of the RSS synthesis from pregnane side chain construction products which makes it possible to exploit the substantial advantages of the recent syntheses of C-21 functionalization for a simple industrial application.
Erfindungsgemäß wird diese dadurch gelöst, daß 17a-Hydroxypregnan-20-on-derivate der allgemeinen Formel I, in der die Ringe A, B und C des Stereoidgrundgerüstes durch die Teitstrukturen a, b, und c dargestellt sind und X = Dimethoxy; Ethylendioxy; Oximino; Acetyloxy, H; Ethoxyethyl, H;According to the invention this is achieved in that 17a-hydroxypregnan-20-one derivatives of the general formula I in which the rings A, B and C of Stereoidgrundgerüstes represented by the Teitstrukturen a, b, and c and X = dimethoxy; ethylenedioxy; oximino; Acetyloxy, H; Ethoxyethyl, H;
Y = OH, OSi R's (R' = CH3, C2H8) H undY = OH, OSi R's (R '= CH 3 , C 2 H 8 ) H and
R = H, CH3 bedeuten,R = H, CH 3 ,
in inerten organischen Lösungsmitteln mit Silylderivaten in Gegenwart von Basen bei Reaktionstemperaturen von -2O0C bis +110°C zu den 17a,20-Bis(trimethylsiloxy)-20-pregnenderivaten der allgemeinen Formel II, in der das Stereoidgrundgerüst sowie X, Y und R die oben dargestellte Bedeutung haben, umgesetzt, vom Basen-/Silylierungsgemisch abgetrennt und isoliert bzw. ohne Isolierung der Weiterverarbeitung zugeführt werden.in inert organic solvents with silyl derivatives in the presence of bases at reaction temperatures from -2O 0 C to + 110 ° C to the 17a, 20-bis (trimethylsiloxy) -20-pregnenderivaten of the general formula II, in which the Stereoidgrundgerüst and X, Y and R have the meaning described above, reacted, separated from the base / Silylierungsgemisch and isolated or fed without isolation of further processing.
Als Steuerungsmittel werden in diesem Prozeß Silylderivate eingesetzt, die zur Enolsilylierung von Carbonylgruppen geeignet sind wie N.O-BisftrimethylsilyO-acetamid, Bis(trimethylsilyl)-harnstoff, N-Methyl-N-trimethylsily !acetamid u.a., die in Gegenwart von Basen wie Alkalialkoholaten, wie z. B. Natriummetylat, Kalium-t-Butylat; Alkalitrimethylsilanolaten wie z. B.Silyl derivatives which are suitable for the enol silylation of carbonyl groups, such as NO-bis-trimethylsilyO-acetamide, bis (trimethylsilyl) -urea, N-methyl-N-trimethylsilylacetamide and the like, which are used in the presence of bases such as alkali metal alkoxides, such as z. Sodium metylate, potassium t-butylate; Alkalitrimethylsilanolaten such. B.
Natriumtrimethylsilanolat, Kalium-n-lithiumtrimethylsilanolate und Alkali-bis-(trimethylsilyl)amiden wie Natrium-, Kalium- und Lithium-bis(trimethylsilyl)-amid sowie Lithiumdiisopropylamid Carbonylgruppen wie z. B. die C-20-Carbonylgruppen von Pregnanderivaten in die Enolsilylether überführen, wobei auch im Steroidmolekül noch vorhandene ungeschützte Hydroxylgruppen in die Silylether umgewandelt werden.Natriumtrimethylsilanolat, potassium n-lithium trimethylsilanolate and alkali bis (trimethylsilyl) amides such as sodium, potassium and lithium bis (trimethylsilyl) amide and lithium diisopropylamide carbonyl groups such as. B. convert the C-20-carbonyl groups of pregnane derivatives in the Enolsilylether, whereby still unprotected hydroxyl groups are converted into the silyl ether in the steroid molecule.
Die Enolsilylierungsreaktion wird in inerten organischen Lösungsmitteln wie aliphatischen, cyclischen und aromatischen Kohlenwasserstoffen, wiez.B. Hexan,Heptan,Cyclohexan, Benzen,Toluen u.a. sowie Ethern, wiez.B. Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylenglykolethern u. a. durchgeführt. Die für diesen Prozeß erforderlichen Reaktionstemperaturen können im Bereich von -20"C bis +11O°C variiert werden, wobei Temperaturen von +15"C bis 9O0C einen relativ schnellen Reaktionsverlauf ergeben und Temperaturen, die etwa 15 bis 250C unterhalb des Siedebereiches des Reaktionsgemisches liegen, zu schnellen und vollständigen Umsetzungen führen und hohe Ausbeuten ergeben.The enol silylation reaction is carried out in inert organic solvents such as aliphatic, cyclic and aromatic hydrocarbons, e.g. Hexane, heptane, cyclohexane, benzene, toluene, etc. as well as ethers, such as e.g. Diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol ethers, etc. performed. The reaction temperatures required for this process can be varied in the range of -20 "C to + 11O ° C, with temperatures of +15" C to 9O 0 C give a relatively fast reaction course and temperatures which are about 15 to 25 0 C below the Boiling range of the reaction mixture, lead to rapid and complete reactions and give high yields.
Zur Isolierung der Reaktionsprodukte werden die Basen/Silylierungsgemische vom Reaktionsgemisch nach erfolgter Phasentrennung oder nach Behandlung mit Wasser abgetrennt und die organischen Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert oder in Lösung der direkten Weiterverarbeitung zugeführt.To isolate the reaction products, the bases / Silylierungsgemische be separated from the reaction mixture after phase separation or after treatment with water and distilled off the organic solvent under vacuum or fed in solution to the direct processing.
Ausführungsbeispieleembodiments
TOg S^-Ethylendioxy-ö-pregnen^O-on-^a-ol werden in 100ml Hexan suspendiert, mit 38,5ml N-Methyl-N-trimethylsilylacetamid und 2,4g Natriumtrimethylsilanolat versetzt. Das Gemisch wird dann auf eine Temperatur von 55 bis 60°C eingestellt, ca. 1 h bei dieser Temperatur gerührt, dann abgekühlt, die Lösung vom ausgeschiedenen Basen/Silylierungsgemisch abgetrennt, 2x mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuumrotationsverdampfer zur Trockne eingeengt.TOg S ^ -Ethylendioxy-ö-pregnen ^ O-on-^ a-ol are suspended in 100 ml of hexane, 38.5ml N-methyl-N-trimethylsilylacetamide and 2.4g Natriumtrimethylsilanolat added. The mixture is then adjusted to a temperature of 55 to 60 ° C, stirred for about 1 h at this temperature, then cooled, the solution separated from the precipitated base / Silylierungsgemisch, washed 2x with water, dried over sodium sulfate and concentrated on a vacuum rotary evaporator to dryness ,
Ausbeute: 98% d. Th. 3,3-Ethylendioxy-17a,20-bis-(trimethylsiloxy)-5,20-pregnadien Nach dieser Verfahrensweise werden 3,3-Dimethoxy-19-nor-5-pregnen-20-on-17a-ol, 3,3-Ethylendioxy-5,9(11)-pregnadien-20-on-17a-ol und 5-Pregnen-20-on-3ß,17a-diol mit Ausbeuten >95% d. Th. zu 3,3-Dimethoxy-17a,20-bis(trimethylsiloxy)-19-nor-5,20-pregnadien,3,3-Ethylendioxy-17a,20-bis(trimethylsiloxy)-5,9(11),20-pregnatrienund3ß,17a-20-Tris-(1rimethylsiloxy)-5,20- pregnadien umgesetzt.Yield: 98% d. Th. 3,3-Ethylenedioxy-17a, 20-bis- (trimethylsiloxy) -5,20-pregnadiene. 3,3-Dimethoxy-19-nor-5-pregnen-20-one-17a-ol, 3 , 3-ethylenedioxy-5,9 (11) -pregnadien-20-one-17a-ol and 5-pregnen-20-one-3β, 17a-diol with yields> 95% of theory. Th. To 3,3-dimethoxy-17a, 20-bis (trimethylsiloxy) -19-nor-5,20-pregnadiene, 3,3-ethylenedioxy-17a, 20-bis (trimethylsiloxy) -5,9 (11), 20-pregnatriene and 3β, 17a-20-tris (1-trimethylsiloxy) -5,20-pregnadiene.
7,5g 3,3-Ethylendioxy-5,9(11)-pregnadien-20-on-17a-ol werden in Tetrahydrofuran mit N.O-BisitrimethylsilyO-acetamid und 2,5g K-t-Butylat versetzt und das Gemisch 3h bei Siedetemperatur gerührt. Zum abgekühlten Gemisch werden unter Rühren 10 ml Wasser gegeben, nach Phasentrennung wird die wässerig/alk. Phase abgetrennt und die org. Phase zur Trockne eingeengt.7.5 g of 3,3-ethylenedioxy-5,9 (11) -pregnadiene-20-one-17a-ol are mixed in tetrahydrofuran with N.O-bis-bis-tris-dimethylsilyo-acetamide and 2.5 g of K-tert-butylate and the mixture is stirred for 3 hours at the boiling point. 10 ml of water are added to the cooled mixture with stirring, after phase separation the aqueous / alk. Phase separated and the org. Phase evaporated to dryness.
Ausbeute: 96% d. Th. 3,3-Ethylendioxy-17a,20-bis(trirnethylsiloxy)-5,9(11),20-pregnatrien Die nach dieser Methode hergestellten Produkte enthalten bis zu 5% 3,3-Ethylendioxy-17d-trimethylsiloxy-5,9(11)-pregnadien-20-on.Yield: 96% d. Th. 3,3-ethylenedioxy-17a, 20-bis (trirnethylsiloxy) -5,9 (11), 20-pregnatriene The products prepared by this method contain up to 5% of 3,3-ethylenedioxy-17d-trimethylsiloxy-5, 9 (11) -Pregnadien-20-one.
20 g 3,3-6thylendioxy-5-pregnen-20-on-11 ß,17a-diol werden in Toluol mit N-Methyl-N-trimethylsilylacetamid und Natriumbis(trimethylsilyl)-amid versetzt und bis zu 2 h bei 100 bis 105°C gerührt. Das Gemisch wird nach der Abkühlung vom ausgeschiedenen Basen/Silylierungsgemisch abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und dann zur20 g of 3,3- 6thylenedioxy-5-pregnen-20-one-11β, 17a-diol are admixed in toluene with N-methyl-N-trimethylsilylacetamide and sodium bis (trimethylsilyl) -amide and up to 2 h at 100 to 105 ° C stirred. The mixture is separated after cooling from the precipitated base / Silylierungsgemisch, washed with water, dried over Na 2 SO 4 and then to
! Trockne eingeengt.! Evaporated to dryness.
J Ausbeute: 98% 3,3-Ethylendioxy-11ß,17a,20-tris(trimethylsiloxy)-5,20-pregnadien (der Anteil 3,3-Ethylendioxy-11ß,17a-Y Yield: 98% 3,3-ethylenedioxy-11ß, 17a, 20-tris (trimethylsiloxy) -5,20-pregnadiene (the proportion of 3,3-ethylenedioxy-11ß, 17a-a
biä(trimethylsiloxy)-5-pregnen-20-Qn ist < 1 %).Bi (trimethylsiloxy) -5-pregnene-20-Qn is <1%).
I- OI-O
) 3 ) 3
Claims (6)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD29286086A DD295641A5 (en) | 1986-07-25 | 1986-07-25 | METHOD OF PREPARING 17 ALPHA, 20-BIS (TRIMETHYLSILOXY) -20-PREGNEN DERIVATIVES |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| DD29286086A DD295641A5 (en) | 1986-07-25 | 1986-07-25 | METHOD OF PREPARING 17 ALPHA, 20-BIS (TRIMETHYLSILOXY) -20-PREGNEN DERIVATIVES |
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| DD295641A5 true DD295641A5 (en) | 1991-11-07 |
Family
ID=5581190
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| DD29286086A DD295641A5 (en) | 1986-07-25 | 1986-07-25 | METHOD OF PREPARING 17 ALPHA, 20-BIS (TRIMETHYLSILOXY) -20-PREGNEN DERIVATIVES |
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-
1986
- 1986-07-25 DD DD29286086A patent/DD295641A5/en not_active IP Right Cessation
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