DD295641A5 - Verfahren zur herstellung von 17 alpha,20-bis(trimethylsiloxy)-20-pregnenderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 17 alpha,20-bis(trimethylsiloxy)-20-pregnenderivaten Download PDF

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DD295641A5
DD295641A5 DD29286086A DD29286086A DD295641A5 DD 295641 A5 DD295641 A5 DD 295641A5 DD 29286086 A DD29286086 A DD 29286086A DD 29286086 A DD29286086 A DD 29286086A DD 295641 A5 DD295641 A5 DD 295641A5
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trimethylsilyl
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DD29286086A
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Inventor
Gerhard Teichmueller
Elke Graupner
Sigrid Krahmer
Gunda Streibhardt
Manfred Wentzke
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Jenapharm Gmbh Jena,De
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17a,20-Bis(trimethylsiloxy)-pregnenderivaten, die als Zwischenprodukte der RSS-Synthese eingesetzt werden koennen. Es ist dadurch gekennzeichnet, dasz 17a-Hydroxy-pregnan-20-on-derivate der allgemeinen Formel I, in der die Ringe A, B und C des Steroidgrundgeruestes durch die Teilstrukturen a, b und c dargestellt sind und X Dimethoxy; Ethylendioxy; Oximino; Acetyloxy; H; Ethoxyethyl; H; Y OH, OSi R3 (RCH3,CH5); H und RH, CH3 bedeuten, in inerten organischen Loesungsmitteln mit Silylderivaten in Gegenwart von Basen bei Reaktionstemperaturen von 20C bis 110C zu den * der allgemeinen Formel II, in der das Steroidgrundgeruest und die Substituenten die obengenannte Bedeutung besitzen, umgesetzt werden. Durch das neue Verfahren wird eine einfach durchzufuehrende Synthesevariante bereitgestellt, die in oekonomisch guenstiger Weise die C-21-Funktionalisierung der Pregnanseitenkette gestattet.

Description

Hierzu 1 Seite Formel
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten der RSS-Synthese, die besonders gut geeignet sind zur C-21-Funktionalisierung der Pregnanseitenkerte. Durch das neue Verfahren wird eine einfach durchzuführende Synthesevariante bereitgestellt, die in ökonomisch günstiger Weise die C-21-Funktionalisierung der Pregnanseitenkette gestattet.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Für die C-21-Funktionalisierung der Pregnanseitenkette sind in der Literatur Organic Reactions in Steroid Chemistry Vol.11 S. 127 bis 236 J. Fried, υ. A.Edwards, van Nostrand Reinhold Company, eine Reihe von Verfahren beschrieben worden, von denen die C2rßromierung der 17a-Hydroxy-20-keto-pregnanderivate das Mittel der Wahl darstellt. Jedoch erfolgen nach dieser Methode bei Verbindungen, die eine 3-Ketogruppe im Molekül enthalten, zusätzliche Bromierungen in 2- und 4-Stellung des Stereoidmoleküls.
Bei Verbindungen, die eine ^-Doppelbindung im Molekül enthalten, erfolgen Bromierungen der Doppelbindung zum 5,6,21-Tribromderivat, was die Debromierung zur A'-Do'ppelbindung in einer zusätzlichen Operation erforderlich macht. Verbindungen, die eine 3-Keto-A4-Gruppierung enthalten, erfordern den Schutz dieser Gruppierung durch Überführung in das Eniminiumsalz und nach erfolgter C-21-Bromierung deren Rückspaltung. Diesse Arbeitsweise erfordert zusätzliche synthetische Aufwendungen, die die Ökonomie dieser Verfahren belastet. Modernere Verfahren zur Synthese von RSS-Derivaten beziehen die C-21-Funktionalisierung in den Pregnanseitenkettenauf bau ein. so werden nach der Synthese von Upjohn DD-AP 129332 aM-20-Methoxyderivate und nach D. H.R. Barton J;C.S. Chem. Commun 774 (19811 AM-20-Enamid-17-esterderivate zur C-21-Funktionalisierung erhalten, die eine selektive C-21 -Funktionalisierung/Bromierung ermöglichen, ohne daß zusätzliche Schutzgruppierungen zur Verhinderung der Bromierung in Nachbarstellung der Cj-Carbony !gruppe oder der /^-Doppelbindung erforderlich sind, womit diese Verfahrensweise der C-21-Funktionalisierung der altbekannten ökonomisch überlegen ist.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist ein neues, allgemein anwendbares Verfahren zur C-21-Funktionalisierung von Pregnanderivaten darzulegen, nach dem in technologisch und ökonomisch günstigerweise Produkte des Pregnanseitenkettenaufbaus in Zwischenprodukte der RSS-Synthese überführt werden können.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten der RSS-Syntheseaus Produkten des Pregnanseitenkettenaufbaus bereitzustellen, das gestattet, die wesentlichen Vorteile der neueren Synthesen, der C-21 -Funktionalisierung für eine einfache technische Anwendung nutzbar zu machen.
Erfindungsgemäß wird diese dadurch gelöst, daß 17a-Hydroxypregnan-20-on-derivate der allgemeinen Formel I, in der die Ringe A, B und C des Stereoidgrundgerüstes durch die Teitstrukturen a, b, und c dargestellt sind und X = Dimethoxy; Ethylendioxy; Oximino; Acetyloxy, H; Ethoxyethyl, H;
Y = OH, OSi R's (R' = CH3, C2H8) H und
R = H, CH3 bedeuten,
in inerten organischen Lösungsmitteln mit Silylderivaten in Gegenwart von Basen bei Reaktionstemperaturen von -2O0C bis +110°C zu den 17a,20-Bis(trimethylsiloxy)-20-pregnenderivaten der allgemeinen Formel II, in der das Stereoidgrundgerüst sowie X, Y und R die oben dargestellte Bedeutung haben, umgesetzt, vom Basen-/Silylierungsgemisch abgetrennt und isoliert bzw. ohne Isolierung der Weiterverarbeitung zugeführt werden.
Als Steuerungsmittel werden in diesem Prozeß Silylderivate eingesetzt, die zur Enolsilylierung von Carbonylgruppen geeignet sind wie N.O-BisftrimethylsilyO-acetamid, Bis(trimethylsilyl)-harnstoff, N-Methyl-N-trimethylsily !acetamid u.a., die in Gegenwart von Basen wie Alkalialkoholaten, wie z. B. Natriummetylat, Kalium-t-Butylat; Alkalitrimethylsilanolaten wie z. B.
Natriumtrimethylsilanolat, Kalium-n-lithiumtrimethylsilanolate und Alkali-bis-(trimethylsilyl)amiden wie Natrium-, Kalium- und Lithium-bis(trimethylsilyl)-amid sowie Lithiumdiisopropylamid Carbonylgruppen wie z. B. die C-20-Carbonylgruppen von Pregnanderivaten in die Enolsilylether überführen, wobei auch im Steroidmolekül noch vorhandene ungeschützte Hydroxylgruppen in die Silylether umgewandelt werden.
Die Enolsilylierungsreaktion wird in inerten organischen Lösungsmitteln wie aliphatischen, cyclischen und aromatischen Kohlenwasserstoffen, wiez.B. Hexan,Heptan,Cyclohexan, Benzen,Toluen u.a. sowie Ethern, wiez.B. Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylenglykolethern u. a. durchgeführt. Die für diesen Prozeß erforderlichen Reaktionstemperaturen können im Bereich von -20"C bis +11O°C variiert werden, wobei Temperaturen von +15"C bis 9O0C einen relativ schnellen Reaktionsverlauf ergeben und Temperaturen, die etwa 15 bis 250C unterhalb des Siedebereiches des Reaktionsgemisches liegen, zu schnellen und vollständigen Umsetzungen führen und hohe Ausbeuten ergeben.
Zur Isolierung der Reaktionsprodukte werden die Basen/Silylierungsgemische vom Reaktionsgemisch nach erfolgter Phasentrennung oder nach Behandlung mit Wasser abgetrennt und die organischen Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert oder in Lösung der direkten Weiterverarbeitung zugeführt.
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
TOg S^-Ethylendioxy-ö-pregnen^O-on-^a-ol werden in 100ml Hexan suspendiert, mit 38,5ml N-Methyl-N-trimethylsilylacetamid und 2,4g Natriumtrimethylsilanolat versetzt. Das Gemisch wird dann auf eine Temperatur von 55 bis 60°C eingestellt, ca. 1 h bei dieser Temperatur gerührt, dann abgekühlt, die Lösung vom ausgeschiedenen Basen/Silylierungsgemisch abgetrennt, 2x mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuumrotationsverdampfer zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 98% d. Th. 3,3-Ethylendioxy-17a,20-bis-(trimethylsiloxy)-5,20-pregnadien Nach dieser Verfahrensweise werden 3,3-Dimethoxy-19-nor-5-pregnen-20-on-17a-ol, 3,3-Ethylendioxy-5,9(11)-pregnadien-20-on-17a-ol und 5-Pregnen-20-on-3ß,17a-diol mit Ausbeuten >95% d. Th. zu 3,3-Dimethoxy-17a,20-bis(trimethylsiloxy)-19-nor-5,20-pregnadien,3,3-Ethylendioxy-17a,20-bis(trimethylsiloxy)-5,9(11),20-pregnatrienund3ß,17a-20-Tris-(1rimethylsiloxy)-5,20- pregnadien umgesetzt.
Beispiel 2
7,5g 3,3-Ethylendioxy-5,9(11)-pregnadien-20-on-17a-ol werden in Tetrahydrofuran mit N.O-BisitrimethylsilyO-acetamid und 2,5g K-t-Butylat versetzt und das Gemisch 3h bei Siedetemperatur gerührt. Zum abgekühlten Gemisch werden unter Rühren 10 ml Wasser gegeben, nach Phasentrennung wird die wässerig/alk. Phase abgetrennt und die org. Phase zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 96% d. Th. 3,3-Ethylendioxy-17a,20-bis(trirnethylsiloxy)-5,9(11),20-pregnatrien Die nach dieser Methode hergestellten Produkte enthalten bis zu 5% 3,3-Ethylendioxy-17d-trimethylsiloxy-5,9(11)-pregnadien-20-on.
Beispiel 3
20 g 3,3-6thylendioxy-5-pregnen-20-on-11 ß,17a-diol werden in Toluol mit N-Methyl-N-trimethylsilylacetamid und Natriumbis(trimethylsilyl)-amid versetzt und bis zu 2 h bei 100 bis 105°C gerührt. Das Gemisch wird nach der Abkühlung vom ausgeschiedenen Basen/Silylierungsgemisch abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und dann zur
! Trockne eingeengt.
J Ausbeute: 98% 3,3-Ethylendioxy-11ß,17a,20-tris(trimethylsiloxy)-5,20-pregnadien (der Anteil 3,3-Ethylendioxy-11ß,17a-
biä(trimethylsiloxy)-5-pregnen-20-Qn ist < 1 %).
I- O
) 3

Claims (6)

1. Verfahren zur Herstellung von i7a20-Bis-(trimethylsiloxy)-20-pregnenderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß "lya-Hydroxypregnan^O-on-derivate der allgemeinen Formel I, in der die Ringe A, B und C des Steroidgrundgerüstes durch die Teilstrukturen a, b und c dargestellt sind und X = Dimethoxy; Ethylendioxy; Oximino; Acetyloxy; H; Ethoxyethyl. H; Y = OH, OSi R'3 (R' = CH3, CH5) H und
R = H, CH3 bedeuten, in inerten organischen Lösungsmitteln mit Silylderivaten in Gegenwart von Basen bei Reaktionstemperaturen von -200C bis +1100C zu den 17a,20-Bis(trimethylsiloxy)-20-pregnenderivaten der allgemeinen Formel II, in der das Steroidgrundgerüst sowie X, Y und R die oben dargestellte Bedeutung haben, umgesetzt, vom Basen-/Silylierungsgemisch abgetrennt und isoliert bzw. ohne Isolierung der Weiterverarbeitung zugeführt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Silylderivate N,O-Bis(trimethy!silyl)-acetamid, Bis(trimethylsilyl)-harnstoff, N-Methyl-N-trimethylsilyl-acetamid eingesetzt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Basen Alkalialkoholate wie Natnummethylat, Kalium-t-butylat, Alkalitrimethylsilanolate wie Natriumtrimethylsilanolat, Kalium- und lithiumtrimethylsilanolate; Alkali-bis(trimethylsilyl)-amide wie Natriumbis(trimethylsilyl)-amid, Kalium- und Lithiurn-bis(trimethylsilyl)-amid, sowie Uthiumdiisopropylamid eingesetzt werden.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als inerte organische Lösungsmittel aliphatische, cyclische und aromaticshe Kohlenwasserstoffe wie z. B. Hexan, Heptan, Cyclohexan, Benzol, Toluol u.a.; und Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylenglykolether u. a. eingesetzt werden.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion vorzugsweise im Temperaturbereich von 15°C bis zu 900C durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionsprodukte von dem aus dem Reaktionsgemisch ausgeschiedenen Basen-/Silylierungsgemisch abgetrennt und isoliert bzw. in Lösung der direkten Weiterverarbeitung zugeführt werden.
DD29286086A 1986-07-25 1986-07-25 Verfahren zur herstellung von 17 alpha,20-bis(trimethylsiloxy)-20-pregnenderivaten DD295641A5 (de)

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