DD295854A5 - Lipid-a-austauschstoffe mit immunoaktivierender und antitumorwirkung - Google Patents
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Abstract
Verbindungen der Formel * worin R1 Hydroxy, geschuetztes Hydroxy, Fluor oder * ist; R2 und R3 unabhaengig voneinander gegebenenfalls substituiertes C6-C20-aliphatisches Acyl sind; R4 Hydroxy, geschuetztes Hydroxy oder * ist, wobei mindestens eine der Gruppen R1 und R4 * ist; und R5 Hydroxy, geschuetztes Hydroxy oder Fluor ist; wobei, auszer wenn mindestens eine der Gruppen R1 und R5 Fluor ist, mindestens eine der Gruppen R2 und R3 eine substituierte C6-C20-aliphatische Acylgruppe ist, die (i) mindestens einen Halogensubstituenten hat und (ii) mindestens einen Substituenten hat, der Halogen, Hydroxy oder C6-C20-aliphatisches Acyloxy ist, oder mindestens eine der Gruppen R2 und R3 eine substituierte C6-C20-aliphatische Acylgruppe ist, die mit mindestens einer halogensubstituierten C6-C20-aliphatischen carboxylischen Acyloxygruppe substituiert ist; haben Lipid-A-artige Wirkung und koennen zur Behandlung, Prophylaxe, Diagnose von Krankheiten oder Stoerungen aufgrund eines Defekts im Immunsystem oder von Tumoren dienen. Formel (I){Monosaccharide; Lipid-A-analoge Wirkung; immunaktivierende Wirkung; Antitumorwirkung; Behandlung von Immunschwaeche und Immundefekten}
Description
Die vorliegende Erfindung stellt eine Reihe neuer Monosaccharidverbindungen vor, die Analoge des bekannten Lipids A sind und von denen sich erwies, daß sie immunaktivierende und Antitumorwirkung haben. Die Erfindung stellt auch Verfahren zur Darstellung dieser neuen Verbindungen so wie Methoden und Rezepturen, in denen sie zur Behandlung, Prophylaxe, Diagnose und Unterstützung von Patienten mit Immunschwächekrankheiten und -störungen und zur Hemmung des Tumorwachstums eingesetzt werden, vor.
Die äußere Schicht der Zellwand eines gramnegativen Bakteriums aus Darmbakterienarten wie Escherichia coli enthält eine toxische Komponente (ein Endotoxin), die vom Bakterium nicht abgesondert wird. Dieses Endotoxin zeigt verschiedene biologische Wirkungen über seine endotoxischen Wirkungen hinaus: beispielsweise ist es ein Immunadjuvans, aktiviert Makrophagen, induziert Mitogenese, verursacht Pyrogenese und kann Tumomekrose verursachen; es fördert auch die Bildung von Antikörpern und induziert die Erzeugung von TNF (Tumornekrosefaktor), die beide wichtige Funktionen im Immunsystem von Tieren einschließlich Menschen haben. Es ist deshalb von beträchlichem Interesse als möglicher Vorläufer von Arzneimitteln, die zur Behandlung, Prophylaxe, Unterstützung oder Diagnose von Krankheiten und Störungen brauchbar sein können, welche aus Defekten des Immunsystems von Menschen oder anderen Tieren herrühren oder entstehen.
Es wurde früher gefunden, daß das Endotoxin ein Lipopolysaccharid enthält und daß das Wirkungszentrum dieser Endotoxizität in dem Teil liegt, der heute als „Lipid A" bekannt ist. Es wurde auch gefunden, daß die Monosaccharide, die als „Lipid X" und „Lipid Y" bekannt sind und die Vorläufer der Biosynthese von Lipid A sind, aus einer Mutante von E. coli abgetrennt werden können und daß diese ähnliche Wirkungen wie Lipid A, jedoch schwächer, zeigen.
Demzufolge wurden verschiedene Derivate von Lipid-A-Monosaccharid, Lipid X, Lipid Y und der nichtreduzierende Zuckerteil von Lipid A synthetisiert und ihre Wirkungen untersucht (siehe z. B. Imoto et a !.,Tetrahedron Lett., 26,1545 [1985] oder Kiso et al., Carbohydrate Research, 162,127 [1987]).
Da jedoch diese Derivate selbst die bakteriellen Endotoxine sind, kann ihre Verwendung als Arzneimittel noch zu Problemen führen, darunter der Einführung letaler Toxizität, exothermer Aktivität, Leukopenie und Autoimmunkrankheiten. Daher besteht ein Bedarf nach einer Verbindung dieses Typs, die, während die erwünschten Wirkungen erhalten bleiben, keine Toxizitätsprobleme wie die natürlich vorkommenden Verbindungen aufweisen.
Es wurden einige Versuche unternommen, Verbindungen, die diesen Anforderungen entsprechen, herzustellen. Beispielsweise ist in WO 84/04526 Lipid X mit immunstimulierender Wirkung vorgestellt worden, und im Britischen Patent No. 2211 503 wird eine Anzahl von Saccharidderivaten erfunden, die brauchbar als Modulatoren der antimikrobiellen Resistenz, zur Verbesserung der Immunreaktion, zur Verhinderung des endotoxischen Schocks und zur Behandlung von malignen Tumoren und Entzündungen sein sollen. Von den bisher bekannten Verbindungen wird die als GLA-60 bezeichnete Verbindung für die wirksamste gehalten, die beispielsweise in J. Carbohydrate Chem., 6(4), 625-638 (1987) und Carbohydrate Research, 162, 127-140 (1987) beschrieben sind.
Wir haben jetzt eine Reihe von Saccharidderivaten entdeckt, die Analoge von Lipid-A-Monosaccharid sind und die Wirkungen des oben diskutierten Typs haben, welche mindestens vergleichbar mit denen von GLA-60 sind und die in einigen Fällen wesentlich besser als die von GLA-60 sind und somit wahrscheinlich die wirksamsten gegenwärtig bekannten Verbindungen dieses Typs sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von den bisher bekannten Verbindungen durch das Vorhandensein mindestens eines Halogenatoms, vorzugsweise eines Fluoratoms an einer oder mehreren bestimmten speziell ausgewählten Stellen des Moleküls.
Es ist daher ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine Reihe neuer Verbindungen vorzustellen, die Wirkungen vom Typ des Lipids A haben.
Es ist ein weiteres Ziel der Erfindung, Methoden und Rezepturen zur Behandlung, Prophylaxe, Diagnose und Unterstützung von Patienten mit Krankheiten und Störungen auf Grund von Tumoren oder Defekten im Immunsystem und zur Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen vorzustellen.
Gemäß der Erfindung werden diese Ziele erreicht durch die Vorstellung der neuen Verbindungen der Formel I
worin
R1 eine Hydroxygruppe, eine geschützte Hydroxygruppe gemäß untenstehender Definition, ein Fluoratom oder eine Gruppe der Formel-OP(O)(OH)2 ist;
R2 und R3 unabhängig voneinander gewählt werden aus aliphatischen carboxylischenAcylgruppen mit 6-20 Kohlenstoffatomen, wobei diese Acylgruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen Substituenten tragen, der gewählt wird aus der Gruppe der Substituenten (a) gemäß nachfolgender Definition;
R4 eine Hydroxygruppe, eine geschützte Hydroxygruppe gemäß nachfolgender Definition oder eine Gruppe der Formel OP(O)(OH)2 ist, wobei mindestens eine der Gruppen R1 und R4 eine Gruppe der Formel -OP(O)(OH)2 ist; R5 eine Hydroxygruppe, eine geschützte Hydroxygruppe gemäß nachfolgender Definition oder ein Fluoratom ist; mit der Maßgabe, daß, außer wenn mindestens eine der Gruppen R1 und R5 ein Fluoratom ist, entweder mindestens eine der Gruppen R2 und R3 eine substituierte aliphatische Acylgruppe mit 6-20 Kohlenstoffatomen und (i) mindestens einem Halogensubstituenten und (ii) mindestens einem Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogenatomen, Hydroxygruppen und aliphatischen carboxylischen Acyloxygruppen mit 6-20 Kohlenstoffatomen enthält oder mindestens eine der Gruppen R2 und R3 eine substituierte aliphatische Acylgruppe mit 6-20 Kohlenstoffatomen ist, die substituiert ist mit mindestens einer halogensubstituierten aliphatischen carboxylischen Acyloxygruppe mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen;
wobei die genannten geschützten Hydroxygruppen gewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus aliphatischen carboxylischen Acyloxygruppen mit 1—20 Kohlenstoffatomen; halogenierten carboxylischen Acyloxygruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; alkoxysubstituierten carboxylischen Acyloxygruppen, bei denen der Alkoxyteil 1-6 Kohlenstoffatome hat und der Acylteil 2—6 Kohlenstoffatome hat; carbocyclischen aromatischen carboxylischen Acyloxygruppen, in denen der aromatische Teil 6-14 Ringkohlenstoffatome hat und unsubstituiert ist oder mindestens einen Substituenten aus der weiter unten definierten Gruppe der Substituenten (b) trägt; Gruppen der Formel Het-O-, worin Het eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen ist, von denen 1-3 Heteroatome, gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, wobei die genannte heterocyclische Gruppe unsubstituiert ist oder mindestens einen Substituenten aus der weiter unten definierten Gruppe der Substituenten (c) trägt; Gruppen der Formel RaRbRcSi-O-, worin Ra, Rb und Rc unabhängig gewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen und carbocyclischen Arylgruppen mit 6-10 Kohlenstoffatomen, wobei die genannten Arylgruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen Substituenten aus der weiter unten definierten Gruppe der Substituenten (b) tragen; Alkoxyalkoxygruppen, worin die beiden Alkoxyteile gleich oder verschieden sind und jeweils 1-6 Kohlenstoffatome enthalten; Aralkyloxygruppen, worin eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen mit 1—3 Arylgruppen substituiert ist, wobei die genannten Arylgruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen Substituenten aus der weiter unten definierten Gruppe der Substituenten (b) tragen; Alkoxycarbonyloxygruppen, worin der Alkoxyteil 1-6 Kohlenstoffatome hat; substituierten Alkoxycarbonyloxygruppen, worin der Alkoxyteil 1—6 Kohlenstoffatome hat und der Substituent gewählt wird aus der Gruppe der Substituenten (d) gemäß nachfolgender Definition; Alkenyloxycarbonyloxygruppen, worin der Alkenylteil 2-6 Kohlenstoffatome hat; Alkenyloxygruppen mit 2-6 Kohlenstoffatomen; carboxysubstituierten aliphatischen carboxylischen Acyloxygruppen, worin der Acylteil 1-6 Kohlenstoff atome hat und worin der Acylteil sonst unsubstituiert ist oder mindestens einen Hydroxy-Substituenten trägt; Acyloxymethoxycarbonyloxygruppen, in denen die Acylgruppe einecarboxylische Acylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist; (Arylselenyl)ethoxygruppen, in denen der Arylteil 6-14 Ringkohlenstoffatome hat und unsubstituiert ist oder mindestens einen Substituenten aus der Gruppe der Substituenten (b) trägt, wie weiter unten definiert; Alkoxyalkoxymethoxygruppen, bei denen jeder Alkoxyteil 1-6 Kohlenstoffatome hat; Methoxygruppen, die mit 1, 2 oder 3 Halogenalkoxysubstituenten substituiert sind, bei denen der Alkoxyteil 1—6 Kohlenstoffatome hat und mit mindestens einem Halogenatom substituiert ist; Halogenethoxygruppen, bei denen der Ethylteil mit mindestens einem Halogenatom substituiert ist; und Aralkyloxycarbonyloxygruppen, bei denen der Aralkylteil eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen enthält, welcher mit 1-3 Arylgruppen substituiert ist, wobei die genannten Arylgruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen Substituenten aus der weiter unten definierten Gruppe der Substituenten (b) tragen;
Substituenten (a)
Halogenatome; Arylgruppen mit 6-14 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert sind oder mindestens einen Substituenten aus der Gruppe der Substituenten (b) tragen, wie im folgenden definiert; Aralkylgruppen, in denen eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit 1-3 Arylgruppen substituiert ist, welche unsubstituiert sind oder mindestens einen Substituenten aus der Gruppe der Substituenten (b) tragen, wie im folgenden definiert; Hydroxygruppen; aliphatische carboxylische Acyloxygruppen mit 6-20 Kohlenstoffatomen; und halogensubstituierte aliphatische carboxylische Acyloxygruppen mit 6-20 Kohlenstoffatomen;
Substituenten (b)
Halogenatome; Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen; halogensubstituierte Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen; Alkoxygruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen; Nitrogruppen; Alkoxycarbonylgruppen, in denen der Alkoxyteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat; Arylgruppen mit 6-14 Ringkohlenstoffatomen, die unsubstituiert sind oder mindestens einen Substituenten aus der Gruppe der Substituenten (b), außer Arylgruppen tragen; Cyangruppen; Alkylendioxygruppen mit 1—4 Kohlenstoffatomen; zweiwertige aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 1—4 Kohlenstoffatomen; Gruppen der Formel
—NRdR", worin Rd und Re unabhängig gewählt werden aus Wasserstoffatomen und Alkylgruppen mit 1—6 Kohlenstoffatomen; Halogenalkoxycarbonylgruppen, in denen der Alkoxyteil 1—6 Kohlenstoffatome hat; Aralkyloxycarbonylgruppen, bei denen der Aralkylteil eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen enthält und mit 1-3 Arylgruppen substituiert ist, welche ihrerseits unsubstituiert sind oder mindestens einen Substituenten aus der Gruppe der Substituenten (b) tragen; Gruppen der Formel -CO-NRdRe, worin Rdund Re wie oben definiert sind; und aliphatischeAcylgruppen mit 1-20 Kohlenstoffatomen;
Substituenten (c)
Halogenatome; Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen; halogensubstituierte Alkylgruppen mit 1—6 Kohlenstoffatomen; Alkoxygruppen mit 1—6 Kohlenstoffatomen; Arylgruppen mit 6-14 Ringkohlenstoffatomen, die unsubstituiert sind oder mindestens einen Substituenten aus der Gruppe der Substituenten (b) gemäß obiger Definition, mit Ausnahme von Arylgruppen tragen; und Sauerstoffatome;
Substituenten (d)
Halogenatome; Gruppen der Formel RaRbRcSi-O-, worin Ra, Rb und Rc wie oben definiert sind; und Alkanoyloxygruppen, worin die Alkanoylgruppe 1-6 Kohlenstoffatome hat;
sowie Salze derselben und, wenn die Verbindung der Formel I eine Carboxygruppe enthält, Ester derselben.
Die Verbindung umfaßt auch eine Rezeptur zur Behandlung, Prophylaxe, Diagnose und Unterstützung von Patienten mit Krankheiten und Störungen, die von Tumoren herrühren oder zu diesen führen oder von Störungen im Immunsystem herrühren, wobei die genannte Rezeptur eine wirksame Dosis mindestens einer Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, Verdünnungsmittel oder Vehikel enthält.
Die Erfindung umfaßt weiterhin auch eine Methode zur Behandlung, Prophylaxe, Diagnose und Unterstützung eines Tieres, das an einer Krankheit oder Störung leidet, die von einem Defekt im Immunsystem herrührt oder zu einem solchen führt oder von einem Tumor herrührt, wobei die genannte Methode in der Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes derselben an ein Tier, welches vorzugsweise ein Säugetier ist und ein Mensch oder ein Tier sein kann, besteht.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Wenn in der folgenden Beschreibung eine Gruppe als substituiert bezeichnet wird und die Anzahl der Substituenten nicht angegeben ist, ist die Anzahl der Substituenten nur durch die Anzahl der substituierbaren Stellen und möglicherweise durch sterische Einschränkungen beschränkt. In diesem Falle bevorzugen wir normalerweise (je nach der Anzahl der substituierbaren Stellen), obwohl das keine Einschränkung bedeutet, 1-5, vorzugsweise 1-3 Substituenten.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R1, R4 oder R5 eine geschützte Hydroxygruppe bedeutet, wird die Schutzgruppe aus den folgenden Gruppen gewählt:
AliphatischecarboxylischeAcylgruppenmit 1-20 Kohlenstoffatomen, die geradkettig oder verzweigt sein können und mehr bevorzugt Gruppen mit 2-20 Kohlenstoffatomen sind, meist bevorzugt Gruppen mit 6-20 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Alkylcarbonylgruppen wie Form у I, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Pivaloyl, Valeryl, Isovaleryl, Octanoyl, Lauroyl, Tridecanoyl, Tetradecanoyl, Palmitoyl und Stearoyl; Alkenylcarbonylgruppen wie Acryloyl, Methacryloyl und 2-Methyl-but-2-enoyl (speziell (E)-2-Methyl-but-2-enyl); und Alkinylcarbonylgruppen wie Propiolyl; im Falle ungesättigter Gruppen beträgt die Mindestanzahl von Kohlenstoffatomen 3; halogeniertealiphatischecarboxylischeAcylgruppen mit 2-6 Kohlenstoffatomen, bei denen der aliphatische Acylteil eine der oben angegebenen Acylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist, die mit mindestens einem Halogenatom (z. B. Chlor, Brom, Fluor oder Iod), vorzugsweise mit 1-3 Halogenatomen substituiert ist; Beispiele solcher Gruppen sind Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl undTrifluoracetyl;
Alkoxysubstituierte carboxylische Acylgruppen, in denen der Alkoxyteil oder die Alkoxyteile 1-6 Kohlenstoffatome haben und der Acylteil 2-6 Kohlenstoff atome hat; es können zwei oder mehr Alkoxysubstituenten vorhanden sein, jedoch wird ein einzelner Alkoxysubstituent bevorzugt; Beispiele solcher Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, Pentyloxy und Hexyloxy, und Beispiele der Acylgruppen sind Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl und Hexanoyl; Beispiele der alkoxysubstituierten Acylgruppen sind Methoxyacetyl, Ethoxyacetyl, Propoxyacetyl, 3-Methoxypropionyl, 4-Methoxy-butyryl, 5-Methoxy-valeryl, 6-Methoxyhexanoyl, 3-Ethoxy-propionyl, 4-Ethoxybutyryl, 5-Ethoxy-valeryl, 6-Ethoxy-hexanoyl und 6-Hexyloxy-hexanoyl;
Carbocyclische aromatische carboxylische Acylgruppen, in denen der aromatische Teil 6-14 Ringkohlenstoffatome hat und unsubstituiert ist oder mindestens einen Substituenten hat, vorzugsweise 1—4 und mehr bevorzugt 1-3 Substituenten, die gewählt werden aus den Substituenten (b) gemäß obiger Definition und nachfolgenden Beispielen; Beispiele solcher Acylgruppen sind unsubstituierte Gruppen wie Benzoyl, a-Naphthoyl und ß-Naphthoyl; halogensubstituierte Gruppen wie 2-Brom-benzoyl und 4-Chlor-benzoyl; alkylsubstituierte Gruppen wie 2,4,6-Trimethyl-benzoyl und 4-Toluoyl; alkoxysubstituierte Gruppen wie 4-Anisoyl; nitrosubstituierte Gruppen wie4-Nitro-benzoyl und 2-Nitro-benzoyl; alkoxycarbonylsubstituierte Gruppen wie 2-Methoxycarbonyl-benzoyl; und arylsubstituierte Gruppen wie 4-Phenyl-benzoyl; Gruppen der Formel Het-, worin Het eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen ist, von denen 1 bis 3 Heteroatome, gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel sind und die unsubstituiert sind oder mindestens einen Substituenten haben, vorzugsweise nur einen Substituenten, gewählt aus den Substituenten (c) gemäß obiger Definition und nachfolgenden Beispielen; Beispiele solcher unsubstituierten Gruppen sind Pyranyl, Furyl, Pyridyl, Piperazinyl, Piperidyl, Tetrahydropyranyl (ζ. B. Tetrahydropyran-2-yl), Tetrahydrothiopyranyl (ζ. B. Tetrahydrothiopyran-2-yl), Tetrahydrofuryl (ζ. B. Tetrahydro-2-furyl) und Tetrahydrothienyl (z.B.Tetrahydro-2-thienyl); und Beispiele solcher substituierten Gruppen sind 3-Brom-tetrahydropyran-2-yl, 4-Methoxy-tetrahydropyran-4-yl und 4-Methoxy-tetrahydro-4-thienyl; von diesen sind Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuryl und Tetrahydrothienyl und ihre substituierten Derivate bevorzugt. Gruppen der Formel RaRbRcSi-, worin Ra, Rb und Rc unabhängig gewählt werden aus Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, Pentyl, Isopentyl, 2-Methyl-butyl, Hexyl, Isohexyl und 2-Methylpentyl) und carbocyclischen Arylgruppen mit 6-10 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise die Phenylgruppe), wobei die genannten
Arylgruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen Substituenten, gewählt aus der Gruppe der Substituenten (b) gemäß obiger Definition und nachfolgenden Beispielen tragen (z. B. die oben als Beispiel genannten Arylgruppen); Beispiele der substituierten Silylgruppen sindTrialkylsilylgruppen (z.B.Trimethylsilyl,Triethylsilyl, Isopropyldimethylsilyljtert-Butyldimethylsilyl, Methyldüsopropylsilyl, Methyldi-tert-butylsilyl undTriisopropylsilyl) und trisubstituierte Silylgruppen, die mit 1 oder 2 Arylgruppen und entsprechend 2 oder 1 Alkylgruppe substituiert sind (z. B. Diphenylmethylsilyl, Diphenyl-tertbutylsilyl, Diphenylisopropylsilyl und Phenyldiisopropylsilyl); Alkoxyalkylgruppen, in denen jeder Alkoxyteil und der Alkylteil 1-6 Kohlenstoffatome hat, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome; Beispiele der Alkylgruppen sind wie oben angegeben und Beispiele der Alkoxygruppen sind die Alkoxygruppen, die als Beispiele bei den alkoxysubstituierten Acylgruppen angegeben sind; z. B. Alkoxymethylgruppen wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, Butoxymethyl, Isobutoxymethyl, sec-Butoxymethyl, Pentyloxymethyl, Isopentyloxymethyl, 2-Methyl-butoxymethyl, Hexyloxymethyl, Isohexyloxymethyl und 2-Methyl-pentyloxymethyl; Alkoxyethylgruppen wie 1- und 2-Methoxy-ethyl, 1- und 2-Ethoxy-ethyl, 1- und 2-Propoxy-ethyl, 1- und 2-lsopropoxy-ethyl, 1- und 2-Butoxyethyl, 1- und 2-lsobutoxy-ethyl, 1- und 2-sec-Butoxy-ethyl, 1- und 2-Pentyloxy-ethyl, 1- und 2-lsopentyloxyethyl, 1- und 2-(2-Methyl-butoxy)ethyl, 1- und 2-Hexyloxy-ethyl, 1- und 2-lsohexyloxy-ethyl und 1- und 2-(2-Methyl-pentyloxy)ethyl; und Alkoxypropylgruppen wie 1,1-Dimethyl-i-methoxy-methyl, Methoxypropyl und 1-Methyl-i-methoxy-ethyl;
Aralkylgruppen, in denen die Alkylgruppe 1-6 Kohlenstoffatome hat und mit 1-3 Arylgruppen substituiert ist, wobei die genannten Arylgruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen Substituenten, gewählt aus der Gruppe der Substituenten (b) gemäß obiger Definition und nachfolgenden Beispielentragen; wenn die Arylgruppe substituiert ist, hat sie vorzugsweise 1—4, mehr bevorzugt 1—3 Substituenten; beispielsweise Benzyl, Phenethyl, 1-Phenyl-ethyl, 3-Phenyl-propyl, a-Naphthylmethyl, ß-Naphthylmethyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, a-Naphthyldiphenylmethyl, 9-Anthrylmethyl, 4-Methyl-benzyl, 2,4,6-Trimethyl-benzyl, 3,4,5-Trimethyl-benzyl, 4-Methoxy-benzyl, (4-Methoxy-phenyl)diphenylmethyl, 2-Nitro-benzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Chlor-benzyl, 4-Brom-benzyl, 4-Cyan-benzyl, (4-Cyan-phenyl)diphenylmethyl, Bis-(2-nitro-phenyl)methyl und Piperonyl;
Alkoxycarbonylgruppen, in denen der Alkoxyteil 1-6, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome hat, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sec-Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Isopentyloxycarbonyl, 2-Methyl-butoxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, Isohexyloxycarbonyl und 2-Methyl-pentyloxycarbonyl;
substituierte Alkoxycarbonylgruppen, in denen der Alkoxyteil 1-6, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome hat und der Substituent gewählt wird aus der Gruppe der Substituenten (d) gemäß obiger Definition und nachfolgenden Beispielen, vorzugsweise ein Halogenatom oder eine Silylgruppe; es gibt im Prinzip keine Beschränkung der Anzahl der Substituenten außer durch die Zahl der substituierbaren Stellen bedingt; jedoch werden im allgemeinen 1-3 Substituenten bevorzugt; der Alkoxycarbonylteil kann eine der oben als Beispiel angegebenen unsubstituierten Alkoxycarbonylgruppen sein; Beispiele der substituierten Gruppen sind 2,2,2-Trichlor-ethoxycarbonyl und 2-Trimethylsilyl-ethoxycarbonyl; Alkenyloxycarbonylgruppen, in denen der Alkenylteil 2—6, vorzugsweise 2—4 und mehr bevorzugt 2—3 Kohlenstoffatome hat; Beispiele sind Vinyloxycarbonyl und Allyloxycarbonyl; Alkenylgruppen mit 2-6, speziell 2-4 Kohlenstoffatomen wie Vinyl und Allyl; carboxy-substituierte aliphatischecarboxylische Acylgruppen, in denen der Acylteil 1-6 Kohlenstoff atome (wenn ungesättigt, 3-6 Kohlenstoffatome) hat und nur durch die Carboxygruppe substituiert ist oder zusätzlich mindestens einen Hydroxy-Substituenten hat; Beispiele der Acylgruppen sind solche mit 1-6 Kohlenstoffatomen gemäß untenstehenden Beispielen; spezielle Beispiele substituierter Gruppen sind 3-Carboxypropionyl, З-СагЬоху-3-hydroxy-propionyl und 3-Carboxy-acryloyl; Acyloxymethoxycarbonylgruppen, in denen die Acylgruppe eine carboxylische Acylgruppe mit 1—6 Kohlenstoffatomen ist; der Acylteil kann eines der untenstehenden Beispiele für Acylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen sein; und ein spezielles Beispiel der Gruppen ist Pivaloyloxymethoxycarbonyl;
Aralkyloxycarbonylgruppen, in denen der Aralkylteil eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen enthält, die mit 1 bis 3 Arylgruppen substituiert ist, welche ihrerseits unsubstituiert sind oder mindestens einen Substituenten aus der Gruppe der Substituenten (b) gemäß obiger Definition und untenstehenden Beispielen tragen, vorzugsweise 1 oder 2 niedere Alkoxy- oder Nitrosubstituenten; der Aralkylteil solcher Gruppen kann entsprechend obigen Beispielen sein, und Beispiele solcher Aralkyloxycarbonylgruppen sind Benzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxy-benzyloxycarbonyl, 2-Nitro-benzyloxycarbonyl und 4-Nitro-benzyloxycarbonyl;
Alkoxyalkoxymethylgruppen, in denen jeder der Alkoxyteile 1—6, vorzugsweise 1—4 Kohlenstoffatome hat und die Alkoxyteile gleich oder verschieden sein können, obwohl vorzugsweise die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den beiden Alkoxyteilen nicht überschreitet und mehr bevorzugt 4 nicht überschreitet; Beispiele solcher Alkoxygruppen sind oben angegeben, und Beispiele der Alkoxalkoxymethylgruppen sind 2-Methoxy-ethoxymethyl und 2-Ethoxy-ethoxymethyl; Methylgruppen, die mit einem, zwei oder drei, vorzugsweise einem oder zwei Halogenalkoxysubstituenten substituiert sind, bei denen der Alkoxyteil 1-6 Kohlenstoffatome hat und mit mindestens einem Halogenatom (d.h. einem Chlor-, Fluor-, Brom-oder lodatom, vorzugsweise einem Chloratom) substituiert ist; es gibt keine Beschränkung der Zahl der Halogensubstituenten außer der Zahl der substituierten Stellen, wir bevorzugen jedoch im allgemeinen 1—3 Halogensubstituenten an jeder Alkoxygruppe; Beispiele solcher Gruppen sind 2,2,2-Trichlor-ethoxymethyl und Bis-(2-chlor-ethoxy)methyl; Halogenethylgruppen, in denen der Ethylteil mit mindestens einem Halogenatom substituiert ist (d.h. einem Chlor-, Fluor-, Brom- oder lodatom, vorzugsweise einem Chlor- oder Bromatom); es gibt keine Beschränkung in der Zahl der Halogensubstituenten außer der Anzahl der substituierbaren Stellen, jedoch im allgemeinen bevorzugen wir 1—3 Halogenatome; ein Beispiel einer solchen Gruppe ist die 2,2,2-Trichlorethylgruppe;
Arylselenylethylgruppen, in denen die Arylgruppe eine carbocyclische Arylgruppe mit 6-14 Kohlenstoffatomen ist, wobei die genannte Arylgruppe unsubstituiert ist oder mindestens einen Substituenten aus der Gruppe der Substituenten (b) gemäß obiger Definition und nachfolgenden Beispielen enthält (d.h. diejenigen Arylgruppen, die oben als Beispiel angeführt sind, vorzugsweise eine Phenylgruppe, die substituiert sein kann, jedoch vorzugsweise unsubstituiert ist); ein Beispiel einer solchen bevorzugten Gruppe ist 2-Phenylselenyl-ethyl.
Wenn R2 und R3 eine aliphatische carboxylische Acylgruppe mit 6-20 Kohlenstoffatomen bedeutet, kann die Acylgruppe unsubstituiert sein oder mindestens einen Substituenten aus der Gruppe der Substituenten (a) gemäß obiger Definition und nachfolgenden detaillierten Beispielen tragen; die Acylgruppe kann eine geradkettige oder verzweigte Gruppe sein, und Beispiele der unsubstituierten Gruppen sind Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, Nonanoyl, Decanoyl, Undecanoyl, 4-Methyldecanoyl, 9-Methyl-decanoyl, 4-Ethyl-nonanoyl, 4,8-Dimethyl-nonanoyl, Docecanoyl (Lauroyl), Tridecanoyl, Tetradecanoyl (Myristoyl), Pentadecanoyl, Hexadecanoyl (Palrnitoyl), Heptadecanoyl, 2-Methyl-hexadecanoyl, 15-Methyl-hexadecanoyl, 14,14-Dimethyl-pentadecanoyl, Octadecanoyl (Stearoyl), 16-Methyl-heptadecanoyl, Nonadecanoyl, 2-Methyl-octadecanoyl und lcosanoyl. Unter diesen bevorzugen wir die geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Acylgruppen mit 10-16 Kohlenstoffatomen, und mehr bevorzugt in diesem Bereich solche mit gerader Anzahl von Kohlenstoffatomen, d. h. 10,12, 14 und 16. Die gesättigten Gruppen werden bevorzugt.
Wenn der Substituent (a) eine aliphatische carboxylische Acylgruppe mit 6-20 Kohlenstoffatomen oder eine halogensubstituierte aliphatische carboxylische Acyloxygruppe mit 6-20 Kohlenstoffatomen ist, kann die Acyloxygruppe das Acyloxyäquivalentjeder der Acylgruppen sein, die oben als Beispiel für R2 und R3 aufgeführt sind. Im Falle halogensubstituierter Gruppen kann der Halogensubstituent Fluor, Chlor, Brom oder Iod sein, jedoch ist der bevorzugte Halogensubstituent Fluor. Wenn Substituent (a) ein Halogenatom ist, kann es ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom sein und ist vorzugsweise ein Fluoroder Chloratom, mehr bevorzugt ein Fluoratom.
Wenn Substituent (a) eine Arylgruppe ist, hat diese 6-14 Ringkohlenstoffatome und ist eine carboxyclische Gruppe, die unsubstituiert sein kann oder mindestens einen Substituenten (b) tragen kann gemäß obiger Definition und untenstehenden Beispielen. Wenn die Gruppe substituiert ist, gibt es keine spezielle Beschränkung der Anzahl der Substituenten außer durch die Anzahl der substituierbaren Stellen (z.B. 5 bei Phenylgruppen und 7 bei Naphthylgruppen); jedoch werden normalerweise 1^4 Substituenten bevorzugt. Beispiele solcher unsubstituierten Gruppen sind Phenyl, α-Naphthyl und ß-Naphthyl. Beispiele substituierter Gruppen sind: halogensubstituierte Arylgruppen wie 2-Fluor-phenyl, 3-Fluor-phenyl, 4-Fluor-phenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlor-phenyl, 4-Chlor-phenyl, 2-Brom-phenyl, 3-Brom-phenyl, 4-Brom-phenyl, 3,5-Difluor-phenyl, 2,5-Difluor-phenyl, 2,6-Difluor-phenyl, 2,4-Difluor-phenyl, 3,5-Dibrom-phenyl, 2,5-Dibrom-phenyl, 2,6-Dichlor-phenyl, 2,4-Dichlor-phenyl, 2,3,6-Trifluor-phenyl, 2,3,4-Trifluor-phenyl, 3,4,5-Trifluor-phenyl, 2,5,6-Trifluor-phenyl, 2,4,6-Trifluor-phenyl, 2,3,6-Tribrom-phenyl, 2,3,4-Tribrom-phenyl, 3,4,5-Tribrom-phenyl, 2,6,6-Trichlor-phenyl, 2,4,6-Trichlor-phenyl, 1-Fluor-2-naphthyl, 2-Fluor-1-naphthyl,3-Fluor-1-naphthyl, i-Chlor-2-naphthyl, 2-Chlor-1-naphthyl, З-Вгот-1-naphthyl, 3,8-Difluor-i-naphthyl, 2,3-Difluor-1-naphthyl,7,8-Difluor-1-naphthyl, 5,6-Difluor-1-naphthyl, S^-Dichlor-i-naphthyl^^-Dichlor-i-naphthyl^^-Dibrom-i-naphthyl, 5,6-Dibrom-1-naphthyl, 2,3,6-Trifluor-1-naphthyl, 2/3,4-Trifluor-1-naphthyl,3,4,5-Trifluor-1-naphthyl,4,5,6-Trifluor-1-naphthyl und 2,4,8-Trifluor-1-naphthyl; Arylgruppen, die mit mindestens einer Halogenalkylgruppe substituiert sind, wie 2-Trifluormethyl-phenyl, 3-Trifluormethyl-phenyl, 4-Trifluormethyl-phenyl, 2-Trichlormethyl-phenyl, 3-Dichlormethyl-phenyl, 4-Trichlormethyl-phenyl, 2-Tribrommethyl-phenyl, 3,-Dibrommethyl-phenyl, 4-Dibrommethyl-phenyl, 3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl, 2,5-Bis(trifluormethyl-phenyl), 2,6-Bis(trifluormethyl)phenyl, 3,5-Bis(tribrommethyl)phenyl, 2,5-Bis(dibrommethyl)phenyl, 2,6-Bis(dichlormethyl)phenyl, 2,4-Bis(dichlormethyl)phenyl, 2,3,6-Tris(trifluormethyl)phenyl, 2,3,4-Tris(trifluormethyl)phenyl, 3,4,5-Tris(trifluormethyl)phenyl, 2,5,6-Tris(trifluormethyl)phenyl, 2,4,6-Tris(trifluormethyl)phenyl, 2,3,6-Тпз^пЬготте^у1)рЬепу1, 2,3,4-Tris(dibrommethyl)phenyl, 3,4,5-Tris(tribrommethyl)phenyl, 2,3,4-Tris(dibrommethyl)phenyl, SAS-TrisftribrommethyDphenyl^.S.e-TrisldichlormethyDphenyl, 2,4,6-Tris(dichlormethyl)phenyl, i-Trifluormethyl-2-naphthyl, 2-Trifluormethyl-1-naphthyl, 3-Trifluormethyl-i-naphthyl, 1-Trichlormethyl-2-naphthyl, 2-DichlormethyM-naphthyl, 3-Tribrommethyl-i-naphthyl, 3,8-Bis(trifluormethyl)-1-naphthyl, 2,3-Bis(trifluormethyl)-1-naphthyl, 4,8-Bis(trifluormethyl)-1-naphthyl, 5,6-Bis(trifluormethyl)-1-naphthyl, 3,8-Bis(trichlormethyl)-1-naphthyl, 2,3-Bis(dichlormethyl)-1-naphthyl,4,8-Bis(dibromroethyl)-1-naphthyl, 5,6-Bis(tribrommethyl)-1-naphthyl, 2,3,6-Tris(trifluormethyl)-1-naphthyl,3,4,5-Tris(trifluormethyl)-1-naphthyl,4,5,6-Tris(trifluormethyl)-1-naphthylund2,4,8-Tris(trifluormethyl)-1-naphthyl; Arylgruppen, die mit mindestens einer Alkylgruppe substituiert sind wie 2-Methyl-phenyl, 3-Methyl-phenyl, 4-Methylphenyl, 2-Ethyl-phenyl, 3-Propyl-phenyl, 4-Ethyl-phenyl, 2-Butyl-phenyl, 3-Pentyl-phenyl, 4-Pentyl-phenyl, 3,5-Dimethyl-phenyl, 2,5-Dimethyl-phenyl, 2,6-Dimethyl-phenyl, 2,4-Dimethyl-phenyl, 3,5-Dibutyl-phenyl, 2,5-Dipentyl-phenyl, 2,6-Dipropyl-phenyl, 2,4-Dipropyl-phenyl, 2,3,6-Trimethyl-phenyl, 2,3,4-Trimethyl-phenyI, 3,4,5-Trimethyl-phenyl, 2,5,6-Trimethyl-phenyl, 2,4,6-Trimethyl-phenyl, 2,3,6-Tributyl-phenyl, 2,5,6-Tripropyl-phenyl, 2,4,6-Tripropyl-phenyl, 1-Methyl-2-naphthyl, 2-Methyl-1-naphthyl, 3-Methyl-1-naphthyl, 1-Ethyl-2-naphthyl, 2-Propyl-1-naphthyl, 3-Butyl-1-naphthyl, 3,8-Dimethyl-1-naphthyl, 2,3-Dimethyl-1-naphthyl, 4,8-Dimethyl-1-naphthyl, 5,6-Dimethyl-1-naphthyl, 3,8-Diethyl-1-naphthyl, 2,3-Dipropyl-1-naphthyl, 4,8-Dipentyl-1-naphthyl, 5,6-Dibutyl-1-naphthyl, 2,3,6-Trimethyl-1-naphthyl, 2,3,4-Trimethyl-1-naphthyI, 3,4,5-Trimethyl-inaphthyl,4,5,6-Trimethyl-1-naphthyl und 2,4,8-Trimethyl-1-naphthyl; Arylgruppen, die mit mindestens einer Aminogruppe substituiert sind, wie 2-Amino-phenyl, 3-Amino-phenyl, 4-Amino-phenyl, 3,5-Diamino-phenyl, 2,5-Diamino-phenyl, 2,6-Diamino-phenyl, 2,4-Diamino-phenyl, 2,3,6-Triamino-phenyl, 2,3,4-Triamino-phenyl, 2,5,6-Triamino-phenyl, 2,4,6-Triaminophenyl, 1-Amino-2-naphthyl, 2-Amino-1-naphthyl, S-Amino-i-naphthybS^-Diamino-i-naphthyl, 2,3-Diamino-1-naphthyl, 4,8-Diamino-1-naphthyl, 5,6-Diamino-1-naphthyl, 2,3,6-Triamino-1-naphthyl, 2,3,4-Triamino-i-naphthyl, 3,4,5-Triamino-1-naphthyl, 4,5,6-Triamino-1-naphthyl und 2,4,8-Triamino-i-naphthyl; Arylgruppen, die mit mindestens einer Nitrogruppe substituiert sind, wie 2-Nitro-phenyl, 3-Nitro-phenyl, 4-Nitro-phenyl, 3,5-Dinitro-phenyl, 2,5-Dinitro-phenyl, 2,6-Dinitro-phenyl, 2,4-Dinitro-phenyl,2,3,6-Trinitro-phenyl,2,3,4-Trinitro-phenyl,3,4,5-Trinitгo-phenyl,2,5,6-Trinitro-phenyl, 2,4,6-Trinitro-phenyl; 1-Nitro-2-naphthyl, 2-Nitro-i-naphthyl, 3-Nitro-i-naphthyl, 3,8-Dinitro-i-naphthyl, 2,3-Dinitro-1-napthyl, 4,8-Dinitro-1-naphthyl, 5,6-Dinitro-i-naphthyl, 2,3,6-Trinitro-i-naphthyl, 2,3,4-Trinitro-1-napthyl, 3,4,5-Trinitro-i-naphthyl, 4,5,6-Trinitro-1-napthyl und 2,4,8-Trinitro-1-naphthyl; Arylgruppen, die mit mindestens einer Cyanogruppe substituiert sind, wie 2-Cyan-phenyl, 3-Cyanphenyl, 4-Cyan-phenyl, 3,5-Dicyan-phenyl, 2,5-Dicyan-phenyl, 2,6-Dicyan-phenyl, 2,4-Dicyan-phenyl, 2,3,6-Tricyan-phenyl, 2,3,4-Tricyan-phenyl, 3,4,5-Tricyan-phenyl, 2,5,6-Tricyan-phenyl, 2,4,6-Tricyan-phenyl, 1-Cyan-2-naphthyl, 2-Cyan-i-naphthyl, З-Суап-1-naphthyl, 3,8-Dicyan-i-naphthyl, 2,3-Dicyan-1-naphthyl, 4,8-Dicyan-1-naphthyl, 5,6-Dicyan-i-naphthyl, 2,3,6-Tricyani-naphthyl^.S^-Tricyan-i-naphthy), 3,4,5-Tr'icyan-i-naphthyl, 4,5,6-Trkyan-1-naphthyl und2,4,8-Tricyan-1-napritriyl; Arylgruppen, die mit mindestens einer aliphatischen Acylgruppe substituiert sind, wie 2-Acetyl-phenyl, 3-Acetyl-phenyl,
4-Acetyl-phenyl, 3,5-Diacetyl-phenyl, 2,5-Diacetyl-phenyl, 2,6-Diacetyl-phenyl, 2,4-Diacetyl-phenyl, 2,3,6-Tripropionyl-phenyl, 2,3,4-Tripropionyl-phenyl, 3,4,5-Tripropionyl-phenyl, 2,5,6-Tributyryl-phenyl, 2,4,6-Tributyryl-phenyl, i-Acetyl-2-naphthyl, 2-Acetyl-i-naphthyl, 3-Acetyl-i-naphthyl, 3,8-Diacetyl-i-naphthyl, 2,3-Dipropionyl-1-naphthyl, 4,8-Dibutyryl-1-naphthyl, 5,6-Dibutyryl-1-naphthyl, 2,3,6-Triacetyl-1-naphthyl, 3,4,5-Tripropionyl-1-naphthyl,4,5,6-Tributyryl-1-naphthyl und 2,4,8-Tributyryl-1-naphthyl; Arylgruppen, die mit mindestens einer Carboxygruppe substituiert sind, wie 2-Carboxy-phenyl, 3-Carboxy-phenyl, 4-Carboxy-phenyl, 3,5-Dicarboxy-phenyl, 2,5-Dicarboxy-phenyl, 2,6-Dicarboxy-phenyl und 2,4-Dicarboxy-phenyl; Arylgruppen, die mit mindestens einer Carbamoylgruppe substituiert sind, wie 2-Carbamoyl-phenyl, 3-Carbamoyl-phenyl, 4-Carbamoylphenyl, 3,5-Dicarbamoyl-phenyl, 2,6-Dicarbamoyl-phenyl und 2,4-Dicarbamoyl-phenyl; und mit einer Alkylendioxygruppe substituierte Arylgruppen wie 3,4-Methylendioxy-phenyl.
Wenn Substituent (a) eine Aralkylgruppe ist, hat der Alkylteil 1-6, mehr bevorzugt 1-4 und noch mehr bevorzugt 1-3 Kohlenstoffatome und ist mit 1—3, vorzugsweise einer Arylgruppe substituiert. Wenn mehr als eine Arylgruppe vorhanden ist, können diese gleich oder verschieden sein. Bevorzugte Arylgruppen sind die in dem vorstehenden Absatz genannten, und bevorzugte Alkylgruppen sind wie oben als Beispiel angegeben, mehr bevorzugt Methyl, Ethyl und Propyl und meist bevorzugt Methyl und Ethyl. Spezielle Beispiele dieser Aralkylgruppen sind unsubstituierte Gruppen wie a-Naphthylmethyl, ß-Naphthylmethyl, Diphenylmethyl,Triphenylmethyl, a-Naphthyldiphenylmethyl, 9-Anthrylmethyl, 1-Phenyl-ethyl, 2-Phenylethyl (Phenethyl), 2-(a-naphthyl)ethyl, 2-(ß-naphthyl)ethyl, 1 -Phenyl-propyl, 2-Phenyl-propyl, 3-Phenyl-propyl, 1 -(α- oder ß-Naphthyl)propyl, 2-(a- oder ß-Naphthyl)propyl, 3-(a- oder ß-Naphthyl)propyl, 1-Phenyl-butyl, 2-Phenyl-butyl, 3-Phenyl-butyl, 4-Phenyl-butyl, 1-(a- oder ß-Naphthyl)butyl, 2-(a- oder ß-Naphthyl)butyl, 3-(a- oder ß-Naphthyl)butyl, 4-(a- oder ß-Naphthyl)butyl, 1-Phenyl-pentyl, 2-Phenyl-pentyl, 3-Phenyl-pentyl, 4-Phenyl-pentyl, 5-Phenyl-pentyl, 1-(a- oder ß-NaphthyDpentyl, 2-(a- oder ß-Naphthyl)pentyl, 3-(a- oder ß-Naphthyl)pentyl, 4-(a- oder ß-Naphthyl)pentyl, 5-(a- oder ß-NaphthyDpentyl, 1-Phenyl-hexyl, 2-Phenyl-hexyl,3-Phenyl-hexyl, 4-Phenyl-hexyl, 5-Phenyl-hexyl, 6-Phenyl-hexyl, 1-(a-oder ß-Naphthyl)hexyl, 2-(a- oder ß-Naphthyl)hexyl, 3-(a- oder ß-Naphthyl)hexyl, 4-(a- oder ß-Naphthyl)hexyl, 5-(a- oder ß-Naphthyl)hexyl und 6-(a- oder ß-Naphthyl)hexyl; Gruppen, die mit mindestens einem Halogenatom substituiert sind, wie 2-Fluor-benzyl, 3-Fluor-benzyl, 4-Fluor-benzyl, 2-Chlor-benzyl, 3-Chlor-benzyl, 4-Chlor-benzyl, 2-Brom-benzyl, 3-Brom-benzyl, 4-Brom-benzyl, 3,5-Difluor-benzyl, 2,5-Difluor-benzyl, 2,6-Difluor-benzyl, 2,4-Difluor-phenethyl, 3,5-Dibrom-benzyl, 2,5-Dibromphenethyl, 2,6-Dichlor-benzyl, 2,4-Dichlor-phenethyl, 2,3,6-Trifluor-benzyl, 2,3,4-Trifluor-phenethyl, 3,4,5-Trifluorbenzyl, 2,5,6-Trifluor-phenethyl, 2,4,6-Trifluor-benzyl, 2,3,6-Tribrom-phenethyl, 2,3,4-Tribrom-benzyl, 3,4,5-Tribrom-phenethyl, (i-Fluor-2-naphthyl)methyl,2-(2-Fluor-1-naphthyl)ethyl, (3-Fluor-1-oder2-naphthyl)methyl, 2-(1-Chlor-2-naphthyl)ethyl, (2-ChIoM-naphthyDmethyl, 2-(3-Brom-1 -oder2-naphthyl)ethyl, (3,8-Difluor-1-oder 2-naphthyl)methyl, 2-(2,3-Difluor-1-naphthyl)ethyl, (4,8-Difluor-1 - oder 2-naphthyl)methyl, 2-(5,6-Difluor-1 - oder 2-naphthyl)ethyl, (3,8-Dichlor-1 - oder 2-naphthyl)methyl, 2-(2,3-Dichlor-1-naphthyl)ethyl,(4,8-Dibrom-1- oder 2-naphthyl)methyl, 2-(5,6-Dibrom-1- oder 2-naphthyl)ethyl, (2,3,6-Trifluor-1-naphthyDmethyl, 2-(2,3,4-Trifluor-1- oder 2-naphthyl)ethyl, (3,4,5-Trifluor-1- oder 2-naphthyl)methyl, 2-(4,5,6-Trifluor-1- oder 2-naphthyl)ethyl, (2,4,8-Trifluor-1-oder 2-naphthyl)methyl, Bis-(2-fluor-phenyl)methyl, a-(3-Fluor-phenyl)benzyl, Bis(4-fluorphenyDmethyl, a-(4-Fluor-phenyl)benzyl, Bis-(2-chlor-phenyl)methyl, Bis-(3-chlor-phenyl)methyl, Bis-(4-chlor-phenyl)methyl, a-(4-Chlor-phenyl)benzyl, a-(2-Brom-phenyl)benzyl, a-(3-Brom-phenyl)benzyl, Bis-(4-brom-phenyl)methyl, Bis-(3,5-difluorphenyl)methyl, Bis-(2,5-difluor-phenyl)methyl, Bis-(2,6-difluor-phenyl)methyl, a-(2,4-Difluor-phenyl)benzyl, Bis-(3,5-dibromphenyl)methyl, a-(2,5-Dibrom-phenyl)benzyl, a-(2,6-Dichlor-phenyl)benzyl, Bis-(2,4-dichlor-phenyl)methyl und Bis-(2,3,6-trifluor-phenyl)methyl; Aralkylgruppen, die mit mindestens einer Halogenalkylgruppe substituiert sind, wie 2-Trifluormethyl-benzyl, 3-Trifluormethyl-phenethyl, 4-Trifluormethyl-benzyl, 2-Trichlormethyl-phenethyl, 3-Dichlormethylbenzyl, 4-Trichlormethyl-phenethyl, г-ТгіЬготтеіЬуІ-ЬепгуІ.З-ОіЬготте^уІ-рЬепе^уІИ-ОіЬготтеіИуІ-ЬепгуІ, 3,5-Bis(trifluormethyl)phenetyl,2,5-Bis(trifluormethyl)benzyl, 2,6-bis(trifluormethyl)phenethyl, 2,4-Bis(trifluormethyl)benzyl, 3,5-Bis(tribrommethyl)phenethyl, 2,5-Bis(dibrommethyl)benzyl, 2,6-Bis(dichlormethyl)phenethyl, 2,4-Bis(dichlormethyl)benzyl, 2,3,6-Tris(trifluormethyl)phenethyl, 2,3,4-Tris(trifluormethyl)benzyl,3,4,5-Tris(trifluormethyl)phenethyl, 2,5,6-Tris(trifluormethyl)benzyl,2,4,6-Tris(trifluormethyl)phenethyl,2,3,6-Tris(tribrommethyl)benzyl, 2,3,4-Tris(dibrommethyl)phenethyl, 3,4,5-Tris(tribrommethyl)benzyl, 2,5,6-Tris(dichlormethyl)phenethyl, 2,4,6-Tris(dichlormethyl)benzyl, 2-(1-Trifluormethyl-2-naphthyl)ethyl, (2-Trifluormethyl-1-naphthal)methyl, 2-(3-Trifluormethyl-1-oder2-naphthyl)ethyl, (1-Trichlormethyl-1-oder2-naphthyl)methyl, 2-(2-Dichlormethyl-1-naphthyl)ethyl, (3-Tribrommethyl-ioder2-naphthyl)methyl, 2-[3,8-Bis(trifluormethyl)-1-oder 2-naphthyl]ethyl, [2,3-Bis(trifluormethyl)-1-naphthyl]methyl, 2-[4,8-Bis(trifluormethyl)-1- oder 2-naphthyl]ethyl, [5,6-Bis(trifluormethyl)-1- oder 2-naphthyl]methyl, 2-[3,8-Bis(trichiormethyl)-1- oder 2-naphthylethyl, [2,3-Bis(dichlormethyl)-1-naphthylmethyl, 2-[4,8-Bis(dibrommethyl)-1- oder 2-napthyl]ethyl, [5,6-Bis(tribrommethyl)-1 - oder 2-naphthyl]methyl,2-[2,3,6-Tris(trifluoromethyl)-1-oder 2-naphthyl]ethyl,[2,3,4-Tris(trifluormethyl)-1-naphthyl]methyl,2-[3,4,5-Tris(trifluormethyl)-1-oder 2-naphthyl]ethyl,[4,5,6-Tris(trifluormethyl)-1-oder 2-naphthyl]methyl, [2,4,8-Tris(trifluormethyl)-1-naphthyl]methyl, Bis-(4-trifluormethyl-phenyl)methyl, a-(4-Trifluormethyl-phenyl)benzyl, Bis-(2-Trichlormethyl-phenyDmethyl, Bis-(3-trichlormethyl-phenyl)methyl, Bis-(4-trichlormethyl-phenyl)methyl, a-(2-TribrommethylphenyDbenzyl, a-ß-Tribrommethyl-phenyl)benzyl, Bis-(4-tribrommethyl-phenyl)methyl, Bis-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]methyl, Bis-[2,5-bis(trifluormethyl)phenyl]methyl,Bis-[2,5-bis(trifluormethyl)phenyl]methyl, a-[2,6-Bis(trichlormethyl)phenyl]benzyl, Bis-[2,4-bis(trichlormethyl)phenyl]methyl und Bis-[2,3,6-tris(trifluormethyl)phenyl]methyl; Aralkylgruppen, die mit mindestens einer Alkylgruppe substituiert sind wie 2-Methyl-benzyl, 3-Methyl-benzyl, 4-Methyl-benzyl, 2-Methyl-phenethyl, 4-Methyl-phenethyl, 2-Ethyl-benzyl, 3-Propyl-phenethyl, 4-Ethyl-benzyl, 2-Butyl-phenethyl, 3-Pentyl-benzyl, 4-Pentyl-phenethyl, 3,5-Dimethyl-benzyl, 2,5-Dimethyl-phenethyl, 2,6-Dimethyl-benzyl, 2,4-Dimethyl-phenethyl, 2,5-Dibutylbenzyl, 2,5-Dipentyl-phenethyl, 2,6-Dipropyl-benzyl, 2,4-Dipropyl-phenethyl, 2,3,6-Trimethyl-benzyl, 2,3,4-Trimethyl-phenethyl, 3,4,5-Trimethyl-benzyl, 2,4,6-Trimethyl-benzyl, 2,5,6-Trimethyl-phenethyl, 2,3,6-Tributyl-phenethyl, 2,3,4-Tripentyl-benzyl, 3,4,5-Tributyl-phenethyl, 2,5,6-Tripropyl-benzyl, 2,4,6-Tripropyl-phenethyl, (1-Methyl-2-napthyl)methyl, 2-(2-Methyl-1-naphthyDethyl, (3-Methyl-1-oder2-naphthyl)methyl,2-(1-Ethyl-2-naphthyl)ethyl, (2-Propyl-1-naphthyl)methyl, 2-(3-Butyl-1- oder 2-naphthyl)ethyl, (3,8-Dimethyl-1- oder 2-naphthyl)methyl, 2-(2,3-Dimethyl-1 -naphthyOethyl, (4,8-Dimethyl-1 - oder 2-naphthyl)methyl,2-(5,6-Dimethyl-1-oder 2-naphthyl)ethyl,(3,8-Diethyl-1-oder 2-naphthyl)methyl,(2,3-Dipropyl-1-naphthyl)methyl, 2-(4,8-Dipentyl-1-oder2-naphthyl)ehtyl, (5,6-Dibutyl-1-oder2-naphthyl)methyl, (2,3,6-Trimethyl-l-oder
2-naphthyl)methyl, 2-(2,3,4-Trimethyl-1- oder2-naphthyl)ethyl, (3,4,5-Trimethyl-i- oder 2-naphthyl)methyl, (4,5,6-Trimethyl-i- oder 2-napthyl)methyl, (2,4,8-Trimethyl-1-oder2-naphthyl)methyl, Bis-(2-methyl-phenyl)methyl,a-(3-Methyl-phenyl)benzyl, Bis-(4-methyl-phenyl)methyl, a-(4-methyl-phenyl)benzyl, Bis-(2-ethyl-phenyl)methyl, Bis-(3-ethyl-phenyl)methyl, Bis-(4-ethylphenyl)methyl, a-(2-Propyl-phenyl)benzyl, a-(3-Propyl-phenyl)benzyl, Bis-(4-propyl-phenyl)methyl, Bis-(3,5-dimethylphenyl)methyl, Bis-(2,5-dimethyl-phenyl)methyl, Bis-(2,6-dimethyl-phenyl)methyl, a-(2,4-Dimethyl-phenyl)benzyl, Bis-(3,5-dipropyl-phenyl)methyl, a-(2,5-Dipropyl-phenyl)benzyl, a-(2,6-Diethyl-phenyl)benzyl, Bis-(2,4-diehtyl-phenyl)methyl und Bis-(2,3,6-trimethyl-phenyl)methyl; Aralkylgruppen, die mit mindestens einer Aminogruppe substituiert sind, wie 2-Aminophenethyl, 3-Amino-benzyl, 4-Amino-phenethyl, 3,5-Diamino-benzyl, 2,5-Diamino-phenethyl, 2,6-Diamino-benzyl, 2,4-Diaminophenethyl, 2,3,6-Triamino-benzyl, 2,5,6-Triamino-phenethyl, 2,4,6-Triamino-benzyl, (1 -Amino-2-naphthyDmethyl, 2-(2-Amino-1 naphthyl)ethyl, (3-Amino-i- oder 2-naphthyl)methyl, (3,8-Diamino-1 - oder 2-naphthyl)methyl, 2-(2,3,-Diamino-1 - oder 2-naphthyl)ethyl, (4,8-Diamino-1- oder 2-naphthyl)methyl, (4,6-Diamino-1- oder 2-naphthyl)methyl, 2-(2,3,6-Triamino-1-naphthyljethyl, (2,3,4-Triamino-1-naphthyl)methyl, (3,4,5-Triamino-1-oder 2-naphthyl)methyl, 2-(4,5,6-Triamino-1-oder2-naphthyDethyl, (2,4,8-Triamino-1-naphthyl)methyl, Bis-(2-amino-phenyl)methyl, a-ß-Aminophenyl)benzyl, Bis-(4-aminophenyDmethyl, a-(4-Methyl-phenyl)benzyl, Bis-(3,5-diamino-phenyl)methyl, Bis-(2,5-diamino-phenyl)methyl, Bis-(2,6-diaminophenyDmethyl, a-(2,4-Diamino-phenyl)benzyl und Bis-(2,3,6-Triamino-phenyl)methyl; Aralkylgruppen, die mit mindestens einer Nitrogruppe substituiert sind, wie 2-Nitro-phenethyl, S-Nitro-benzylH-Nitro-benzyl^-Nitro-phenethyl, 3,5-Dinitro-benzyl, 2,5-Dinitro-phenethyl, 2,6-Dinitrobenzyl, 2,4-Dinitro-phenethyl, 2,3,6-Trinitro-benzyl, 2,3,4-Trinitro-phenethyl, 3,4,5-Trinitrobenzyl, 2,5,6-Trinitro-phenethyl, 2,4,6-Trinitro-benzyl, (1-Nitro-2-naphthyl)methyl, (2-Nitro-1-naphthyl)ethyl, (3-Nitro-i- oder 2-naphthyl)methyl, (3,8-Dinitro-1- oder 2-naphthyl)methyl, 2-(2,3-Dinitro-1-naphthyl)ethyl, (4,8-Dinitro-1- oder 2-naphthyl)methyl, (5,6-Dinitro-1 - oder 2-naphthyl)methyl, 2-(2,3,6-Trinitro-1- oder 2-naphthyl)ethyl, (2,3,4-Trinitro-1-naphthyDmethyl, (3,4,5-Trinitro-1 -oder2-naphthyl)methyl, 2-(4,5,6-Trinitro-1-oder2-naphthyl)ethyl, (2,4,8-Trinitro-1-naphthyl)methyl, Bis-(2-nitro-phenyl)methyl, a-(3-Nitro-phenyl)benzyl, Bis-(4-nitro-phenyl)methyl, a-(4-Nitro-phenyl)benzyl, Bis-(3,5-dinitro-phenyl)methyl, Bis-(2,5-dinitro-phenyl)methyl, Bis-(2,6-dinitro-phenyl)methyl, a-(2,4-Dinitro-phenyl)benzyl und Bis-(2,3,6-trinitro-phenyl)methyl; Aralkylgruppen, die mit mindestens einer Cyangruppe substituiert sind,wie2-Cyan-phenethyl, 3-Cyan-benzyl, 4-Cyan-benzyl, (4-Cyan-phenyl)diphenylmethyl, 4-Cyan-phenethyl, 3,5-Dicyan-benzyl, 2,5-Dicyan-phenethyl, 2,6-Dicyan-benzyl, 2,4-Dicyan-phenethyl, 2,3,6-Tricyan-benzyl, 2,3,4-Tricyanphenethyl, 3,4,5-Tricyan-benzyl, 2,5,6-Tricyanphenethyl, 2,4,6-Tricyan-benzyl, (1 -Cyan-2-naphthyl)methyl, (3-Cyan-1 - oder 2-naphthyl)methyl, (3,8-Dicyan-1 - oder 2-naphthyDmethyl, 2-(2,3-Dicyan-1 -naphthyl)ethyl, (4,8-Dicyan-1 - oder 2-naphthyl)methyl, (5,6-Dicyan-1 - oder 2-naphthyl)methyl, 2-(2,3,6-Tricyan-1-naphthyl)ethyl, (2,3,4-Tricyan-1-naphthyl)methyl,(3,4,5-Tricyan-1-oder2-naphthyl)methyl,2-(4,5,6-Tricyan-1- oder 2-naphthyl)ethyl, (2,4,8-Tricyan-1-naphthyl)methyl, Bis-(2-cyan-phenyl)methyl, a-(3-Cyan-phenyl)benzyl, Bis-(4-cyanphenyDmethyl, a-(4-Cyan-phenyl)benzyl, Bis-(3,5-dicyan-phenyl)methyl, Bis-(2,5-dicyan-phenyI)methyl, Bis-(2,6-dicyanphenyDmethyl, a-(2,4-Dicyan-phenyl)benzyl und Bis-(2,3,6-tricyan-phenyl)methyl; Aralkylgruppen, die mit mindestens einer aliphatischen Acylgruppe substituiert sind, wie 2-Acetyl-phenethyl, 3-Acetyl-benzyl, 4-Acetyl-phenethyl, 3,5-Diacetyl-benzyl, 2,5-Diacetyl-phenethyl, 2,6-Diacetyl-benzyl, 2,4-Diacetyl-phenethyl, 2,3,6-Tripropionylbenzyl, 2,3,4-Tripropionyl-phenethyl, 3,4,5-Tripropionyl-benzyl, 2,5,6-Tributyryl-phenethyl, 2,4,6-Tributyryl-benzyl, (1-Acetyl-2-naphthyl)methyl, 2-(2-Acetyl-1-naphthyDethyl, (3-Acetyl-i- oder 2-naphthyl)methyl, (3,8-Diacetyl-1 - oder 2-naphthyl)methyl, 2-(2,3-Dipropionyl-1 naphthyDethyl, (4,8-Dibutyryl-1- oder 2-naphthyl)methyl, (5,6-Dibutyryl-1- oder 2-naphthyl)methyl, 2-(2,3,6-Triacetyl-1- oder 2-naphthyl)ethyl, (2,3,4-Triacetyl-1- oder 2-naphthyl)methyl, 2-(4,5,6-Tributyryl-1- oder 2-naphthyl)ethyl, (2,4,8-Tributyryl-inaphthyOmethyl, Bis-(2-acetyl-phenyl)methyl, a-(3-Acetyl-phenyl)benzyl, Bis-(4-acetyl-phenyl)methyl, a-(4-Acetylphenyl)benzyl, Bis-(2-propionyl-phenyl)methyl, Bis-(3-propionyl-phenyl)methyl, Bis-(4-propionyl-phenyl)methyl, a-(2-Butyrylphenyl)benzyl, a-(3-Butyryl-phenyl)benzyl, Bis-(4-butyryl-phenyl)methyl, Bis-(3,5-diacetyl-phenyl)methyl, Bis-(2,5-diacetylphenyl)methyl, Bis-(2,6-diacetyl-phenyl)methyl, a-(2,4-Diacetyl-phenyl)benzyl, Bis-(3,5-dibutyryl-phenyl)methyl, a-(2,5-Dibutyryl-phenyDbenzyl, a-(2,6-Dipropionyl-phenyl)benzyl, Bis-(2,4-dipropionyl-phenyl)methyl und Bis-(2,3,6-triacetylphenyl)methyl; Aralkylgruppen, die mit mindestens einer Carboxygruppe substituiert sind, wie 2-Carboxy-phenethyl, 3-Carboxy-benzyl, 4-Carboxy-phenethyl, 3,5-Dicarboxy-benzyl, 2,5-Dicarboxy-phenethyl, 2,6-Dicarboxy-benzyl, 2,4-Dicarboxyphenethyl, Bis-(2-carboxy-phenyl)methyl, a-(3-Carboxy-phenyl)benzyl, Bis-(4-carboxy-phenyl)methyl, a-(4-Carboxyphenyljbenzyl, Bis-(2,5-dicarboxy-phenyl)methyl, Bis-(2,6-dicarboxy-phenyl)methyl, a-(2,4-Dicarboxy-phenyl)benzyl und Bis-(2,3,6-tricarboxy-phenyl)methyl; Aralkylgruppen, die mit mindestens einer Carbamoylgruppe substituiert sind, wie 2-Carbamoyl-benzyl, 3-Carbamoyl-phenethyl, 4-Carbamoyl-benzyl, 3,5-Dicarbamoyl-phenethyl, 2,5-Dicarbamoyl-benzyl, 2,6-Dicarbamoyl-phenethyl, 2,4-Dicarbamoyl-benzyl, Bis-(2-carbamoyl-phenyl)methyl, a-(3-Carbamoyl-phenyl)benzyl, Bis-(4-carbamoyl-phenyl)methyl,a-(4-Carbamoyl-phenyl)benzyl, Bis-(3,5-dicarbamoyl-phenyl)methyl, Bis-(2,5-dicarbamoylphenyDmethyl, Bis-(2,6-dicarbamoyl-phenyl)methyl, a-(2,4-Dicarbamoyl-phenyl)benzyl und Bis-(2,3,6-tricarbamoylphenyl)methyl; und Aralkylgruppen, die mit einer Alkylendioxygruppe substituiert sind, wie 3,4-Methylendioxy-benzyl (Piperonyl), 3,4-Methylendioxy-phenethyl, Bis-(3,4-methylendioxy-phenyl)methyl und a-(3,4-Methylendioxy-phenyl)benzyl. Von diesen bevorzugen wir die unsubstituierten Aralkylgruppen und alkoxysubstituierten Aralkylgruppen, mehr bevorzugt die Benzylgruppe und alkoxysubstituierten Benzylgruppen, und meist bevorzugt Benzyl und 4-Methoxy-benzyl. Beispiele der zur Gruppe der Substituenten (b) gehörenden Gruppen und Atome sind Halogenatome, wie Chlor, Fluor, Brom und Iod, vorzugsweise Fluor oder Chlor; Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, 2-Methyl-butyl, Neopentyl, Hexyl, Isohexyl, 2-Methyl-pentyl, 4-Methyl-pentyl, 3-Methyl-pentyl, 3,3-Dimenthyl-butyl, 2,2-Dimethyl-butyl, 1,1-Dimethyl-butyl, 1,2-Dimethyl-butyl, 1,3-Dimethyl-butyl und 2,3-Dimethyl-butyl; halogensubstituierte Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, bei denen die Alkylgruppe jedes der angegebenen Beispiele sein kann und die Alkylgruppe 1-5 Halogensubstituenten tragen kann (sofern genug substituierbare Stellen vorhanden sind), wie Trifluormethyl, Trichlormethyl, Difluormethyl, Dichlormethyl, Dibrommethyl, Fluormethyl, 2,2,2-Trichlor-ethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Brom-ethyl, 2-Chlor-ethy I12-Fluor-ethyl und 2,2-Dibrom-ethyl;
Alkoxygruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, 2-Methyl-butoxy, Neopentyloxy, Hexyloxy, Isohexyloxy, 4-Methyl-pentyloxy, 3-Methylpentyloxy, 2-Methyl-pentyloxy, 3,3-Dimethyl-butoxy, 2,2-Dimethyl-butoxy, 1,1-Dimethyl-butoxy, 1,2-Dimethyl-butoxy, 1,3-Dimethyl-butoxy und 2,3-Dimethyl-butoxy;
Nitrogruppen;
Alkoxycarbonylgruppen, in denen der Alkoxyteil 1-6 Kohlenstoffatome hat, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sec-Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Isopentyloxycbaronyl, 2-Methyl-butoxycarbonyl, Neopentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, Isohexyloxycarbonyl, 4-Methyl-pentyloxycarbonyl, 3-Methyl-pentyloxycarbonyl, 2-Methyl-pentyloxycarbonyl, 3,3-Dimethylbutoxycarbonyl, 2,2-Dimethyl-butoxycarbonyl, 1,1-Dimethyl-butoxycarbonyl, 1,2-Diemethyl-butoxycarbonyl, 1,3-Dimethylbutoxycarbonyl und 2,3-Dimethyl-butoxycarbonyl; Arylgruppen mit 6-14 Ringkohlenstoffatomen, die unsubstituiert sind oder mindestens einen Substituenten aus der Gruppe der Substituenten (b) tragen außer Arylgruppen, wie hier definiert und als Beispiele angeführt, z. B. solche, die als Beispiele bezüglich der Substituenten (a) angegeben sind; Cyangruppen;
Alkylidendioxygruppen mit 1—4 Kohlenstoffatomen, wie Methylendioxy, Ethylendioxy und Propylendioxy; und zweiteilige aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 1—4 Kohlenstoffatomen wie Methylen, Ethylen, Propylen und Trimethylen;
Gruppen der Formel —NRdRe, worin Rd und Re unabhängig gewählt werden aus Wasserstoffatomen und Alkylgruppen mit 1-6, vorzugsweise 1—4 Kohlenstoffatomen, wie Amino, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, Isobutylamino, sec-Butylamino.tert-Butylamino, Pentylamino, Hexylamino, Dimethylamine, Diethylamino, Dipropylamino, Diisopropylamino, Dibutylamino, Diisobutylamino, Methylethylamino, Methylisobutylamino, Methyl-sec-butylamino, Methyltert-butylamino, Ethylpropylamino und Ethylbutylamino;
Halogenalkoxycarbonylgruppen, in denen der Alkoxyteil 1—6 Kohlenstoffatome hat, wie Trifluormethoxycarbonyl, Tnchlormethoxycarbonyl, Difluormethoxycarbonyl, Dichformethoxycarbonyl, Dibrommethoxycarbonyl,-Fluormethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Trifluor-ethoxycarbonyl, 2-Brom-ethoxycarbonyl, 2-Chlorethoycarbonyl, 2-Fluor-ethoxycarbonyl und 2,2-Dibrom-ethoxycarbonyl;
Aralkylcarbonylgruppen, in denen der Aralkylteil eineAlkylgruppe mit 1—6 Kohlenstoffatomen enthält, welche mit 1—3 Arylgruppen substituiert ist, welche ihrerseits unsubstituiert sind oder mindestens einen Substituenten aus der Gruppe der Substituenten (b) tragen gemäß nachfolgender Definition, z. B. diejenigen, die oben beispielhaft als Hydroxy-Schutzgruppen angeführt sind;
Gruppen der Formel-CO-NRdRe, worin Rd und Re wie oben definiert sind, wie Carbamoyl, Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Propylcarbamoyl, Isopropylcarbamoyl, Butylcarbamoyl, Isobutylcarbamoyl, sec-Butylcarbamoyl, tert-Butylcarbamoyl, Pentylcarbamoyl, Hexylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl, Diethylcarbamoyl, Dipropylcarbamoyl, Diisopropylcarbamoyl, Dibutylcarbamoyl, Diisobutylcarbamoyl, Methylethylcarbamoyl, Methylpropylcarbamoyl, Methylisopropylcarbamoyl, MethylbutylcarbamoybMethylisobutylcarbamoyl, Methyl-sec-butylcarbamoyl, Methyl-tert-butylcarbamoyl, Ethylpropylcarbamoyl und Ethylbutylcarbamoyl;
und aliphatische Acylgruppen mit 1-20 Kohlenstoffatomen, wie oben beispielhaft als Hydroxy-Schutzgruppen angegeben.
Beispiele der verschiedenen Gruppen und Atome, die als Substituenten (c) und (d) dienen können, entsprechen denen, die bezüglich der entsprechenden Gruppen und Atome bei den Substituenten (b) angegeben sind.
Von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung bevorzugen wir diejenigen, bei denen
(A) eine der Gruppen R1 und R4 eine Hydroxygruppe, eine geschützte Hydroxygruppe gemäß obiger Definition oder eine Gruppe der Formel -OP(O)(OH)2 ist und die andere eine Gruppe der Formel -OP(O)(OH)2 ist; eine der Gruppen R2 und R3 eine aliphatische Acylgruppe mit 6-20 Kohlenstoffatomen ist, wobei die genannte Gruppe 0 oder mindestens einen Halogensubstituenten hat und 0 oder 1 Substituenten aus der Gruppe Hydroxygruppen, aliphatische carboxylische Acyloxygruppen mit 6-20 Kohlenstoffatomen und halogenierte aliphatische carboxylische Acyloxygruppen mit 6-20 Kohlenstoffatomen, und die andere der Gruppen R2 und R3 eine aliphatische carboxylische Acylgruppe mit 6-20 Kohlenstoffatomen ist, welche (i) mindestens einen Halogensusbtituenten und 1 Substituenten, gewählt aus Hydroxygruppen und aliphatischen carboxylischen Acyloxygruppen mit 6-20 Kohlenstoffatomen trägt oder (ii) mindestens eine halogensubstituierte aliphatische carboxylische Acylgruppe mit 6-20 Kohlenstoffatomen und 0 oder 1 Substituenten aus der Gruppe Halogenatome, Hydroxygruppen und aliphatische carboxylische Acyloxygruppen mit 6-20 Kohlenstoffatomen trägt; und R5 eine Hydroxygruppe oder eine geschützte Hydroxygruppe gemäß obiger Definition ist;
(B) eine der Gruppen R1 und Rs eine Hydroxygruppe oder geschützte Hydroxygruppe gemäß obiger Definition ist und die andere ein Fluoratom ist;
R2 und R3 unabhängig gewählt werden aus aliphatischen carboxylischen Acylgruppen mit 6-20 Kohlenstoffatomen, welche unsubstituiert sind oder mindestens einen Substituenten aus der Gruppe der Substituenten (a) gemäß obiger Definition tragen;
R4 eine Gruppe der Formel -OP(O)(OH)2 ist.
Mehr bevorzugt sind
(C) die oben unter (A) und (B) definierten Verbindungen, in denen die Glycopyranosylgruppe die D-Konfiguration hat. Noch mehr bevorzugt sind die Verbindungen, in denen
(D) eine der Gruppen R1 und R4 eine Gruppe der Formel-OP(O)(OH)2 ist und die andere eine Hydroxygruppe ist oder eine Gruppe
der Formel-OP(O)(OH)2;
(E) eine der Gruppen R2 und R3 eine aliphatische Acylgruppe mit 10-16 Kohlenstoffatomen ist, welche mindestens einen Halogensubstituenten und 0 oder 1 Substituenten aus der Gruppe Hydroxygruppe und aliphatische carboxylische Acyloxygruppen mit 10-16 Kohlenstoffatomen ist und die andere der Gruppen R2 und R3 eine aliphatische carboxylische Acylgruppe mit 10-16 Kohlenstoffatomen ist, welche mindestens einen Substituenten, gewählt aus Halogenatomen, Hydroxygruppen und aliphatischen carboxylischen Acyloxygruppen mit 10-16 Kohlenstoffatomen, trägt;
(F) R2 eine aliphatische Acylgruppe mit 10-16 Kohlenstoffatomen, mindestens einem Halogensubstituenten und 0 oder 1 Substituenten aus der Gruppe Hydroxygruppe und aliphatische carboxylische Acyloxygruppen mit 10 bis 16 Kohlenstoffatomen ist;
(G) R6 ein Wasserstoffatom oder eine carboxy-substituierte aliphatische carboxylische Acyloxygruppe ist, bei der der Acylteil 1-6 Kohlenstoffatome hat und der Carboxy-Substituent am anderen Ende der Acyloxygruppe, entfernt von der Oxygruppe sich befindet;
(H) R1 eine Hydroxygruppe oder eine geschützte Hydroxygruppe gemäß obiger Definition ist;
(I) eine der Gruppen R2 und R3 eine aliphatische carboxylische Acylgruppe mit 12-16 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Substituenten aus der Gruppe Halogenatome, Hydroxygruppe, aliphatische carboxylische Acyloxygruppen mit 12-16 Kohlenstoffatomen ist, welche mit nicht mehr als einer Hydroxygruppe und nicht mehr als einer Acyloxygruppe substituiert ist, und die andere der Gruppen R2 und R3 eine substituierte aliphatische carboxylische Acylgruppe mit 12-16 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Halogensubstituenten und 0 oder 1 Substituenten, gewählt aus Hydroxygruppen und aliphatischen carboxylischen Acyloxygruppen mit 12-16 Kohlenstoffatomen, ist;
(J) die wie oben in (b) definiert sind, worin R5 ein Fluoratom ist;
(K) die wie oben in (B) definiert sind, worin
R1 eine Hydroxygruppe oder eine geschützte Hydroxygruppe gemäß obiger Definition ist; eine der Gruppen R2 und R3 eine aliphatische carboxylische Acylgruppe mit 12-16 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte aliphatische carboxylische Acylgruppe mit 12-16 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Substituenten aus der Gruppe Halogenatome, Hydroxygruppen und aliphatische carboxylische Acyloxygruppen mit 12-16 Kohlenstoffatomen ist, wobei sie mit nicht mehr als einer Hydroxygruppe und nicht mehr als einer Acyloxygruppe substituiert ist, und die andere der Gruppen R2 und R3 eine substituierte aliphatische carboxylische Acylgruppe mit 12-16 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Halogensubstituenten und 0 oder 1 Substituenten, gewählt aus Hydroxygruppen und aliphatischen carboxylischen Acyloxygruppen mit 12-16 Kohlenstoffatomen ist;
R4 eine Gruppe der Formel-OP(O)(OH)2 ist; und
R5 ein Fluoratom oder eine Hydroxygruppe ist;
(L) die wie oben in (B) definiert sind, worin R1 eine Hydroxygruppe ist;
(M) eine der Gruppen R2 und R3 eine aliphatische Acylgruppe mit 10-16 Kohlenstoffatomen ist, welche mindestens einen Halogensubstituenten und 0 oder 1 Substituenten, gewählt aus Hydroxygruppen und aliphatischen carboxylischen Acyloxygruppen mit 10-16 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Substituenten, gewählt aus Halogenatomen, Hydroxygruppen und aliphatischen carboxylischen Acyloxygruppen mit 10—16 Kohlenstoffatomen, trägt;
(N) R1 eine Hydroxygruppe ist;
eine der Gruppen R2 und R3 eine aliphatische Acylgruppe mit 10-16 Kohlenstoffatomen und mindesens einem Halogensubstituenten und 0 oder 1 Substituenten, gewählt aus Hydroxygruppen und aliphatischen carboxylischen Acyloxygruppen mit 10—15 Kohlenstoffatomen ist, und die andere der Gruppen R2 und R3 eine aliphatische carboxylische Acylgruppe mit 10-16 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Substituenten aus der Gruppe Halogenatome, Hydroxygruppen und aliphatische carboxylische Acyloxygruppen mit 10-16 Kohlenstoffatomen ist; R4 eine Gruppe der Formel -OP(O)(OH)2 ist; und R5 ein Fluoratom oder eine Hydroxygruppe ist;
(0) R1 eine Hydroxygruppe, ein Fluoratom oder eine Gruppe der Formel -OP(O)(OH)2 ist; R2 und R3 unabhängig voneinander gewählt werden aus aliphatischen carboxylischen Acylgruppen mit 6-20 Kohlenstoffatomen, welche unsubstituiert sind und mindestens einen Substituenten aus der Gruppe der Substituenten (a') gemäß nachfolgender Definition tragen;
R4 eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe der Formel -OP(O)(OH)2 ist, wobei mindestens eine der Gruppen R1 und R4 eine Gruppe der Formel-OP(O)(OH)2 ist;
R5 eine Hydroxygruppe oder ein Fluoratom ist;
wobei, außer wenn mindestens eine der Gruppen R1 und R5 ein Fluoratom ist, mindestens eine der Gruppen R2 und R3 eine substituierte aliphatische carboxylische Acylgruppe mit 6-20 Kohlenstoffatomen und (i) mindestens einem Halogensubstituenten und (ii) mindestens einem Substituenten, gewählt aus Halogenatomen, Hydroxygruppen und aliphatischen carboxylischen Acyloxygruppen mt 6-20 Kohlenstoffatomen ist oder mindestens eine der Gruppen R2 und R3 eine substituierte aliphatische Acylgruppe mit 6-20 Kohlenstoffatomen ist, welche mit mindestens einer halogensubstituierten aliphatischen carboxylischen Acyloxygruppe mit 6-20 Kohlenstoffatomen substituiert ist;
Substituenten (a'):
Halogenatome, Hydroxygruppen, aliphatische carboxylische Acyloxygruppen mit 6-20 Kohlenstoffatomen; und halogensubstituierte aliphatische carboxylische Acyloxygruppen mit 6-20 Kohlenstoffatomen;
(P) eine der Gruppen R1 und R4 für Hydroxygruppe oder eine Gruppe der Formel -OP(O)(OH)2 ist und die andere eine Gruppe der Formel -OP(O)(OH)2 ist; eine der Gruppen R2 und R3 eine aliphatische carboxylische Acylgruppe mit 6-20 Kohlenstoffatomen, 0 oder mindestens einem Halogensubstituenten und 0 oder 1 Substituenten aus der Gruppe Hydroxygruppen, aliphatische carboxylische Acyloxygruppen mit 6-20 Kohlenstoffatomen und halogensubstituierte aliphatische carboxylische Acyloxygruppen mit 6-20 Kohlenstoffatomen ist und die andere der Gruppen R2 und R3 eine aliphatische carboxylische Acylgruppe mit 6-20 Kohlenstoffatomen und (i) mindestens einem Halogensubstituenten und 1 Substituenten aus der Gruppe Hydroxygruppen und aliphatische carboxylische Acyloxygruppen mit 6-20 Kohlenstoffatomen oder (ii) mindestens einer halogensubstituierten aliphatischen carboxylischen Acyloxygruppe mit 6-20 Kohlenstoffatomen und 0 oder 1 Substituenten aus der Gruppe Halogenatome, Hydroxygruppen und aliphatische carboxylische Acyloxygruppen mit 6-20 Kohlenstoffatomen ist; R5 eine Hydroxygruppe ist;
(Q) eine der Gruppen R1 und R5 eine Hydroxygruppe und die andere ein Fluoratom ist; R2 und R3 unabhängig gewählt werden aus aliphatischen carboxylischen Acylgruppen mit 6-20 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert sind oder mindestens einen Substituenten (a') gemäß obiger Definition bei (P) tragen; R4 eine Gruppe der Formel -OP(O)(OH)2 ist. Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen können eine Carboxygruppe enthalten und können daher Ester bilden, welche ebenfalls einen Bestandteil der vorliegenden Erfindung bilden. Es gibt keine Beschränkung der Art solcher Ester, vorausgesetzt, daß er bei pharmazeutischer Verwendung der entstehenden Verbindung pharmazeutisch verträglich ist, d.h. daß die Verbindung keine verminderte Wirkung (oder nicht akzeptable verminderte Wirkung) oder erhöhte Toxizität (oder nicht akzeptable Toxizität) im Vergleich zur entsprechenden Verbindung der Formel I, d. h. der freien Säure hat. Wenn jedoch die Verbindung für nichttherapeutische Zwecke verwendet werden soll, z. B. als Zwischenprodukt zur Darstellung anderer Verbindungen, trifft diese Einschränkung nicht zu, und die Art der gewählten Estergruppe richtet sich lediglich nach den Verfahrensbedingungen. Beispiele geeigneter Estergruppen, die das Wasserstoffatom der Carboxygruppe ersetzen können, sind
Ci-C2o-Alkylgruppen, mehr bevorzugt Ci-Ca-Alkylgruppen, wie die als Substituenten (b) angeführten Beispiele, und bekannte höhere Alkylgruppen wie Heptyl, 1-Methyl-hexyl, 2-Methylhexyl, 5-Methyl-hexyl, 3-Ethyl-pentyl, Octyl, 2-Methyl-heptyl, 5-Methyl-heptyl, 2-Ethyl-hexyl, 2-Ethyl-3-methyl-pentyl, 3-Ethyl-2-methyl-pentyl, Nonyl, 2-Methyl-octyl, 7-Methyl-octyl, 4-Ethylheptyl, 3-Ethyl-2-methyl-hexyl, 2-Ethyl-1-methyl-hexyl, Decyl, 2-Methyl-nonyl, 8-Methyl-nonyl, 5-Ethyl-octyl, 3-Ethyl-2-methylheptyl, 3,3-Diethyl-hexyl, Undecyl, 2-Methyl-decyl, 9-Methyl-decyl, 4-Ethyl-nonyl, 3,5-Dimethylnonyl, 3-Propyl-octyl, 5-Ethyl-4-methyl-octyl, Dodecyl, 1-Methyl-undecyl, 10-Methyl-undecyl, 3-Ethyl-decyl, 5-Propyl-nonyl, S^-Diethyl-octybTridecyl, 11-Methyl-dodecyl, 7-Ethyl-undecyl, 4-Propyl-decyl, S-Ethyl-S-methyl-decyl, 3-Pentyl-octyl, Tetradecyl, 12-Methyl-tridecyl, 8-Ethyldodecyl, 6-Propyl-undecyl, 4-Butyl-decyl, 2-Pentyl-nonyl, Pentadecyl, 13-Methyl-tetradecyl, 10-Ethyl-tridecyl, 7-Propyl-dodecyl, B-Ethyl-S-methyl-dodecyl, 4-Pentyl-decyl, Hexadecyl, 14-Methyl-pentadecyl, 6-Ethyl-tetradecyl, 4-Propyl-tridecyl, 2-Butyldodecyl, Heptadecyl, 15-Methyl-hexadecyl, 7-Ethyl-pentadecyl, 3-Propyl-tetradecyl, 5-Pentyl-dodecyl, Octadecyl, 16-Methylheptadecyl.B-Propyl-pentadecyl, Nonadecyl.^-Methyl-octadecyl^-Ethyl-heptadecyUcosyl, 18-Methyl-nonadecyl und3-Ethyloctadecyl, jedoch meist bevorzugt Methyl, Ethyl und tert-Butyl; Сз-СуСусІоаІкуІдгирреп, ζ. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl; Aralkylgruppen, in denen die aromatische Gruppe C6-Ci4 ist und substituiert oder unsubstituiert sein können, und, wenn sie substituiert ist, mindestens einen Substituenten aus der Gruppe der Substituenten (b) gemäß obiger Definition und obigen Beispielen trägt; Beispiele solcher Aralkylgruppen sind Benzyl, Phenethyl, 1-Phenyl-ethyl, 3-Phenyl-propyl, 2-Phenyl-propyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, 2-(1-Naphthyl)ethyl, 2-(2-Naphthyl)ethyl, Benzhydryl (Diphenylmethyl), Triphenylmethyl, Bis-(4-nitro-phenyl)methyl, 9-Anthryl-methyl, 2,4,6-Trimethyl-benzyl, 4-Brom-benzyl, 2-Nitro-benzyl, 4-Nitro-benzyl, 4-Methoxy-benzyl und Piperonyl; Alkenylgruppen mit 2-6 Kohlenstoffatomen, die substituiert oder unsubstituiert sein können, und wenn sie substituiert sind, mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Halogenatome tragen; Beispiele der unsubstituierten Gruppen sind oben unter den Substituenten (b) angegeben, und bevorzugte Gruppen sind Allyl, 2-Chlor-allyl und 2-Methyl-allyl; Halogenierte C1-C6-, vorzugsweise C-i-C^-Alkylgruppen, in denen der Alkylteil wie bei den Substituenten (b) usw. definiert und beispielhaft angeführt ist und das Halogenatom Chlor, Fluor, Brom oder Iod ist, wie 2,2,2-Trichlor-ethyl, 2-Halogen-ethyl (z. B. 2-Chlor-ethyl, 2-Fluor-ethyl, 2-Brom-ethyl oder 2-lod-ethyl), 2,2-Dibrom-ethyl und 2,2,2,-Tribrom-ethyl; substituierte Silylalkylgruppen, in denen der Alkylteil wie bei den Substituenten (b) usw. definiert und beispielhaft angeführt ist, und die Silylgruppe bis zu 3 Substituenten aus der Gruppe ^-Сб-Alkylgruppen und Phenylgruppen trägt, welche unsubstituiert sind oder mindestens einen Substituenten aus der Gruppe der Substituenten (b) gemäß obiger Definition und obigen Beispielen trägt, z. B. eine 2-Trimethyl-silyl-ethylgruppe; Phenylgruppen, in denen die Phenylgruppe unsubstituiert oder substituiert ist, vorzugsweise mit mindestens einer Ci-Ci-Alkyl- oder Acylaminogruppe, z.B. Phenyl, ToIyI und Benzoylaminophenyl; Phenacylgruppen, die unsubstituiert sein können oder mindestens einen Substituenten (b) gemäß obiger Definition und obigen Beispielen tragen, z.B. die Phenacylgruppe selbst oder die 4-Brom-phenacylgruppe; cyclische oder acyclischeTerpenylgruppen, z.B. Geranyl, Neryl, Linalyl, Phytyl, Menthyl (speziell m- und p-Menthyl),Thujyl, Caryl, Pinanyl, Bornyl, Norcaryl, Norpinanyl, Norbornyl, Menthenyl, Camphenyl und Norbornenyl; Terpenylcarbonyloxyalkyl- und Terpenyloxycarbonyloxyalkylgruppen, in denen dieTerpenylgruppe den obigen Beispielen entspricht und vorzugsweise eine cyclischeTerpenylgruppe ist,z.B. 1-(Menthyloxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Menthylcarbonyloxy)ethyl, Menthyloxycarbonyloxymethyl, IVlenthylcarbonyloxymethyl, 1-(Pinan-3-yloxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Pinan-3-yloxycarbonyloxy)ethyl, Pinan-3-yloxycarbonyloxymethyl und Pinan-3-ylcarbonyloxymethyl; Alkoxymethylgruppen, in denen derAlkoxvteil C1-C6, vorzugsweise^—C4 ist und selbst mit einer einfachen unsubstituiertenAlkoxygruppe substituiert sein kann, wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, Butoxymethyl und Methoxyethoxymethyl; aliphatische Acyloxymethylgruppen, in denen die Acylgruppe vorzugsweise eine Alkanoylgruppe ist und mehr bevorzugt eine C2-C6-Alkanoylgruppe, wie Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Isobutyryloxymethyl und Pivaloyloxymethyl; höhere aliphatische Acyloxyalkylgruppen, in denen die Acylgruppe vorzugsweise eine Alkanoylgruppe ist und mehr bevorzugt
eine Сг-Сб-АІкапоуІдшрре, und der Alkylteil C2-C6 und vorzugsweise C2-C4 ist, wie 1-Pivaloyloxy-ethyl, 1-Acetoxyethyl, 1-isobutyryloxy-ethyl, 1-Pivaloyloxy-propyl, 2-Methyl-1-pivaloyloxy-propyl, 2-Pivaloyloxy-propyl, 1-lsobutyryloxyethyl, 1-lsobutyryloxy-propyl, 1-Acetoxy-propyl, i-Acetoxy-2-methyl-propyl, 1-Propionyloxy-ethyl, 1-Propionyloxy-propyl, 2-Acetoxypropyl und 1-Butyryloxy-ethyl; cycloalkylsubstituiertealiphatische Acyloxyalkylgruppen, in denen die Acylgruppe vorzugsweise eine Alkanoylgruppe und mehr bevorzugt eine Cr-Q-Alkanoylgruppe ist, der Cycloalkylsubstituent C3-C7 ist und der Alkylteil eine С^Сб-АІкуІдшрре ist, vorzugsweise eine Ci-C4-Alkylgruppe, wie Cyclohexylacetoxymethyl, 1-Cyclohexylacetoxy-ethyl, i-Cyclohexylacetoxy-propyl, 2-Methyl-i-cyclohexylacetoxy-propyl, Cyclopentylacetoxymethyl, 1-Cyclopentylacetoxy-ethyl, i-Cyclopentylacetoxy-propyl und 2-Methyl-i-cyclopentylacetoxypropyl; Alkoxycarbonyloxyalkylgruppen, speziell 1-Alkoxycarbonyloxyethylgruppen, in denen der Alkoxyteil C1-C10 ist, vorzugsweise C1-C6 und mehr bevorzugt C1-C4, und der Alkylteil C1-C6, vorzugsweise Ci-C4 ist, wie i-Methoxycarbonyloxy-ethyl, 1-Ethoxycarbonyloxy-ethyl, 1 -Propoxycarbonyloxyethyl, 1-lsopropoxycarbonyloxy-ethyl, 1-Butoxycarbonyloxy-ethyl, i-lsobutoxycarbonyloxy-ethyl, 1-sec-Butoxycarbonyloxyethyl, 1-tert-Butoxycarbonyloxy-ethyl, 1-(1-Ethyl-propoxycarbonyloxy)-ethyl und i-CU-Dipropyl-butoxycarbonyloxylethyl und andere Alkoxycarbonylalkylgruppen, in denen sowohl die Alkoxy- als auch die Alkylgruppen Ci-C6, vorzugsweise C1-C4 sind, wie 2-Methyl-i-isopropoxycarbonyloxy-propyl, 2-lsopropoxycarbonyloxy-propyl, Isopropoxycarbonyloxymethyl, tert-Butoxycarbonyloxymethyl, Methoxycarbonyloxymethyl und Ethoxycarbonyloxymethyl; Cycloalkylcarbonyloxyalkyl- und Cycloalkoxycarbonyloxyalkylgruppen, in denen die Cycloalkylgruppe C3-C10, vorzugsweise C3-C7 ist, mono- oder polycyclisch ist und mit mindestens einer (vorzugsweise nur einer) ^-C^AIkylgruppe (z. B. einer der oben beispielhaft angeführten Alkylgruppen) substituiert sein kann, und die Alkylgruppe eine Ci-C6, mehr bevorzugt eine Cp-Ci-Alkylgruppe ist (z. B. eine der oben beispielhaft angeführten Alkylgruppen) und meist bevorzugt Methyl, Ethyl oder Propyl ist, z.B. 1-Methylcyclohexylcarbonyloxymethyl, i-Methyl-cyclohexyloxycarbonyloxymethyl, Cyclopentyloxycarbonyloxymethyl, i-Cyclohexyloxycarbonyloxy-ethyl, i-Cyclohexylcarbonyloxy-ethyl, i-Cyclopentyloxycarbonyloxy-ethyl, i-Cyclopentylcarbonyloxy-ethyl, I-Cycloheptyloxycarbonyloxyethyl, i-Cycloheptylcarbonyloxy-ethyl, 1-Methylcyclopentylcarbonyloxymethyl, i-Methyl-cyclopentyloxycarbonyloxymethyl, 2-Methyl-1-(1-methylcyclohexylcarbonyloxy)propyl, i-fi-Methyl-cyclohexylcarbonyloxyipropyl, 2-(1-Methyl-cyclohexylcarbonyloxy)propyl, i-Cyclohexyloxycarbonyloxy-propyl, 2-Cyclohexylcarbonyloxy-propyl, 2-Methyl-1-(1-methyl-cyclopentylcarbonyloxy)propyl, "!-(i-Methyl-cyclopentylcarbonyloxylpropyl, 2-(1-Methyl-cyclopentylcarbonyloxy)propyl, i-Cyclopentylcarbonyloxy-propyl, 2-Cyclopentylcarbonyloxy-propyl, i-fi-Methyl-cyclopentylcarbonyloxylethyl, i-fi-Methyl-cyclopentylcarbonyloxyJpropyl, Adamantyloxycarbonyloxymethyl, Adamantylcarbonyloxymethyl, 1-Adamantylcarbonyloxy-ethyl; Cycloalkylalkoxycarbonyloxyalkylgruppen, in denen die Alkoxygruppe einen einzelnen Cycloalkylsubstituenten trägt, der Cycloalkylsubstituent C3-Ci0, vorzugsweise C3-C7 ist und mono- oder polycyclisch ist, z. B. Cyclopropylmethoxycarbonyloxymethyl, Cyclopentylmethoxycarbonyloxymethyl, Cyclohexylmethoxycarbonyloxymethyl, I-Cyclopropylmethoxycarbonyloxyethyl, i-Cyclobutylmethoxycarbonyloxy-ethyl, i-Cyclopentylmethoxycarbonyloxy-ethyl und I-Cyclohexylmethoxycarbonyloxyethyl; (5-Alkyl-oder 5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)alkylgruppen, in denen jede Alkylgruppe (die gleich oder verschieden sein können) Ci-C6, vorzugsweise C1-C4 ist, und die Phenylgruppe unsubstituiert oder mit mindestens einem Substituenten aus der Gruppe der Substituenten (b) substituiert sein kann, z. B. 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl, B-Phenyl^-oxo-i^-dioxolen^-ylmethyl, o-lsopropyl^-oxo-i^-dioxolen^-ylmethyl, S-tert-Butyl^-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl und 1-(5-Methyl-2-oxo-1,3-dixolen-4-yl)ethyl; und andere Gruppen, speziell Gruppen, die in vivo leicht abgespalten werden, wie Phthalidyl, Indanyl und 2-Oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzodioxolen-4-yl.
Von den obigen Gruppen bevorzugen wir speziell diejenigen, die in vivo leicht entfernt werden können, und meist bevorzugt die aliphatischen Acyloxymethylgruppen, höhere aliphatische Acyloxyalkylgruppen, Cycloalkyl-aliphatische Acyloxyalkylgruppen, Alkoxycarbonyloxyalkylgruppen, Cycloalkylcarbonyloxyalkylgruppen und Cycloalkylalkoxycarbonyloxyalkylgruppen. Die Verbindungen der Formel I können auch Salze mit Kationen bilden; Beispiele dafür sind
Metallatome, speziell Alkalimetallatome wie Natrium und Kalium; Erdalkalimetallatome wie Calcium, und andere Atome wie Eisen, Magnesium, Aluminium und Cobalt; die Ammoniumgruppe; aus einem Trialkylamin gebildete Kationen, wie Triethylamin oder Trimethylamin, oder aus einer anderen organischen Base wie Procain, Dibenzylamin, Phenethylamin, 2-Phenyl-ethylbenzylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, einem Polyhydroxyalkylamin oder N-Methyl-glucosamin; und basische Aminosäuren wie Lysin, Arginin, Ornithin oder Histidin.
Von den oben genannten bevorzugen wir Salze eines Alkalimetalls oder einer Mineralsäure. Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom im Molekül und können mehrere enthalten. Damit können sie optische Isomere bilden, die entweder die (R)-Konfiguration oder die (S)-Konfiguration haben. Obwohl diese hier jeweils alle durch eine einzige Molekularformel wiedergegeben sind, umfaßt die vorliegende Erfindung sowohl die einzelnen isolierten Isomere als auch ihre Gemische, einschließlich ihrer Racemate. Wenn stereospezifische Darstellungsverfahren angewendet werden, können die einzelnen Isomere direkt dargestellt werden, wenn andererseits ein Isomerengemisch dargestellt wird, können die einzelnen Isomere nach herkömmlichen Trennverfahren erhalten werden.
Beispiele spezieller erfindungsgemäßer Verbindungen sind in den folgenden Formeln (1-1) bis (I-3) angegeben, in denen die Substituenten wie in den zugehörigen Tabellen 1-3 definiert sind [d. h. Tabelle 1 bezieht sich auf Formel (1-1), Tabelle 2 bezieht sich auf Formel (I-2) und Tabelle 3 bezieht sich auf Formel (I-3)].
ОН j
:И
U1
(1-1)
fl/H-Ä'
O-&
O=? Ό
(ί-2)
Verb
No.
R3
1-1
1-2
1-3
1-4
1-5
1-6
1-7
1-8
1-9
1-10
1-11
1-12
1-13 1-14 1-15 1-16 1-17 1-18 1-19
-COCH2CH
-COCH2CH
-COCH2CHi
-COCH2CH
-COCH2CH
-COCH2CH
-COCH2CH
-COCH2CH
-COCH2CH
-COCH2CH
-COCH2CH
-COCH2CH
(OH)C7H15
(OH)C9H19
-COCH2CH
-COCH2CH
-COCH2CH
-COCH2CH
-COCH2CH
-COCH2CH
-COCH2CH
(OH)C13H27 (OH)C15H31
(OH)C11H23
(OH)CnH23
(OH)C11H23
(OH)C11H23
(OH)CnH23
(OH)CnH23 (OCOCnH23)-
-C9H19
(OCOCnH23)-
"С11Н23
(OCOC11H23)-
~С13Н27
(OCOC9H19)-
~С11Н23
(OCOC13H27)-
~С11Н23
(OCOCnH23)-
"С11Н23
(OCOC11H23)-
"С11Н23
!OH)CnH23 -COCHFCH(OH)C H
-COCHFCH(OH)C11H23 -COCHFCH(OH)C11H2
-COCHFCH(OH)C11H2
-COCHFCH(OH)C11H23 -COCHFCH(OH)C7H15
-COCHFCH(OH)CgHlg
-COCHFCH(OH)CnH23 -COCHFCH(OH)C13H27 -COCHFCH(OH)C15H31 -COCHCiCH(OH)C11H23
-COCHFCH(OH)C11H23
-COCHFCH(OH)C11H23
-COCHFCH(OH)CnH23
-COCHFCH(OH)C11H23
-COCHFCH(OH)C11H23
-COCHCiCH(OH)CnH23
-COCH(OH)CHFC11H23 -COCHFCH(OCOc11H23)
"С11Н23
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Verb. R2
1-20
1-21
1-22 -COCH2CH(OH)C11H23 -COCHFCH(OCOc9H19) ~CUH23
"C11H23
1-23
1-24 -COCH2CH(OH)C9H19 1-25 -COCH2CH(OH)C13H27 1-26 -COCH2CH(OH)CnH23
1-27 -COCH2CH(OCOC11H23)-
"C11H23 1-28 -COCH2CH(OCOC11H23)-
"C11H23 1-29 -COCH2CH(OCOC11H23)-
"C11H23 1-30 -COCH2CH(OCOC11H23)-
"C11H23 1-31 -COCH2CH(OCOC11H23)-
"C11H23 1-32 -COCH2CH(OCOC9H19)-
~C11H23 1-33 -COCH2CH(OCOC13H27)-
"C11H23 1-34
(ococ 11 η
-C13H27
"C11H23 -COCHFCH(OCOC1 1 H23)
"CUH23
-сосне ί CH (ococ J-1H23
"C11H23
~C11H23 -C0CHFCH(0C0CgHig)-
"CUH23 -COCHFCH(OCOC x 3H2 7)-
"C11H23
-C9H19
"C13H27
"C11H23
-COCHFCH(OCOc11H23)
"C11H23
-COCHFCH(OCOC1 r H23)-
"C11H23
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Verb
No.
1-35
~C13H27 1-36 -COCH2CH(OCOC11H23)-
"C11H23 1-37
cocHFCH (ococ nK23
1-38 -COCH2CH(OH)C11H23
1-39 -COCH2CH(OH)C11H23
1-40 -COCH2CH(OH)C11H23
1-41 -COCH2CH(OH)C11H23
1-42 -COCH2CH(OH)CnH23
1-43 -COCHF-CH(OH)C11H23
1-44 -COCHF-CH(OH)C11H23
1-45 -COCHF-CH(OH)C11H23
1-46 -COCHCe. CH(0H)CgHig
1-47 -COCHBr-CH(OH)C13H27
1-48 -COCHF.CH(OH)C9H19
1-49 -COCHCu-CH(OH)C13H27
1-50 -COCHF-CH(OH)C9H19
1-51 -COCHF-CH(OH)C1-H
Xj & I
1-52 -COCHF-CH(OH)C11H23
1-53 -COCHF1CH(OH)C11H23 "C11H23 COCHCiCH(OCOC1,H23)-
~C11H23 COCHF. (CH2)2. CH(OH)-
-C9H19
COCHF. (CH2J3. CH(OH)-
-C8H17 C0CHC2. (CH2J4. CH(OH)-
-C7H15 COCHBr. (CH2) . CH(OH)-
~C6H13 COCHF. (CH-),. CH(OH)-
Δ D
-C5H11
-COCHCE.
COCH2CH COCH2CH COCH2CH COCH2CH COCH2CH COCH2CH COCH2CH COCH2CH
-C4H9
(OH)C9H19 (OH)C13H27
(OH)CnH23 (OH)C11H23
(OH)C9H19 (OH)C13H27 (OH)C13H27 (OH)C9H19
соси 2ch(ococ
COCH2CH
°11H23
(OCOC9H19
"C11H23
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Verb. R2
1-54 -COCHF.CH(OH)CUH23 1-55 -СОСНС2.СН(ОН)СПН23 1-56 -COCHBr-CH(OH)C11H23 1-57 -COCHF.CH(OH)CgH19 1-58 -C0CHC£.CH(0H)CgHig 1-59 -COCHF-CH(OH)C9H19 1-60 -COCHF-CH(OH)C9H19 1-61 -C0CHF.CH(0H)CgH19 1-62 -COCHC£.CH(OH)C13H27 1-63
~C11H23
1-64 -COCHF-CH(OCOc9H19)-
"C11H23 1-65 -COCHF-CH(OCOc13H27)-
"CUH23
1-66 -COCHCe-CH(OCOC11H23)-
"C13H27 1-67 -COCHBr-CH(OCOC13H27)-
1-68 -COCHF
"C11H23 -COCH2CH(OCOC13H27)-
"C11H23
-COCH2CH(OCOC11H23)-
-C9H19 -COCH2CH(OCOC11H23)-
~C13H27 -COCH2CH(OCOC11H23)-
"C11H23 -COCH2CH(OCOC9H19) -
"C11H23 -COCH2CH(OCOC13H27)-
"C11H23 -COCH2CH(OCOC11H23)-
-C H °9M19
-COCH2CH(OCOC1χΗ23) ·
"C13H27 -COCH2CH (OCOC1 ^23 )
"CUH23
-COCH2CH(OH)C11H23 -COCH2CH(OH)C11H23 -COCH2CH(OH)C11H23 -COCH2CH(OH)CnH23 -COCH2CH(OH)C11H23
-COCH2CH(OH)C9H19
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Verb
No.
1-69
1-70
1-71
1-72
1-74
1-75
1-76
1-77
1-78
COCHCi. CH(OCOC9H19) -C11H23
~CUH23 COCHF. CH(OCOC9H19)-
~CUH23 COCHF.CH(OCOC13H27)-
~C11H23
1-73 -COCHCi.
-C13H27 COCHF1CH(OH)C11H23
-COCH2CH(OCOC13H27)-
~CUH23 -COCH2CH(OCOC11H23)-
"C11H23 -COCH2CH(OH)C9H19
1-79 -COCH2CH(OCOC13H27
1-80 -COCH2CH(OCOc11H23:
-C9H19
1-81 -COCH2CH(OH)CnH23
1-82 -COCH2CH(OCOC13H27)-
~C11H23 1-83 -COCH2CH(OCOc11H23)-
~С11Н23 -COCH2CH(OH)C13H27 2CH(OCOC1 λ H23)-
~C11H23 -COCH2CH(OCOC9H г 9)-
"CUH23
-COCH2CH(OCOC13H27)-
~CUH23
-COCH2CH(OCOC1 ^23) -
-C9H19
COCH7CH(OCOC13H27)-
"C11H23
"CUH23
~CUH23
-CUH23
"C11H23
~C11H23
~C11H23
-CUH23
COCH2CH
~C11H23
"CUH23
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Verb. R2
1-84 -COCH2CH(OH)CgHig
1-85 -COCH2CH(OCOC13H27)
1-86 -COCH2CH(OCOC11H23)
1-87 -COCH2CH(OH)CnH23
1-88 -COCH2CH(OCOC13H27)-
"C11H23 1-89 -COCH2CH(OCOC11H23)-
"C11H23 1-90 -COCH2CH(OH)C9H19
1-91 -COCH2CH(OCOC13H27)
1-92
-C9H19 1-93 -COCH2CH(OH)C11H23
1-94 -COCH2CH(OCOC13H27)-
"C11H23 1-95 -COCH2CH(OCOC11H23)-
"C11H23 1-96 -COCH2CH(OH)CgH19
1-97 -COCH2CH(OCOC13H27)
-°9H19 1-98 -COCH2CH(OCOC11H23)
-C9H19
~C11H23
~C11H23
~CUH23
-COCF2CH(OCOC11H23)
~C11H23
-COCF2CH(OCOC11H23)
~C11H23 -COCF2CH(OCOC11H23)
"C11H23 -COCF2CH(OCOC1χH2 3)
"C11H23 -COCF2CH (OCOC1 ^23 )
"C11H23 -COCF2CH(OCOC11H23)
"C11H23 -COCF2CH(OCOC13H27)
"CUH23 -COCF2CH(OCOC13H27)
"C11H23 -COCF2CH(OCOC13H27)
~C11H23 -COCF2CH(OCOC13H27)
~C11H23 -COCF2CH(OCOC13H27)
"C11H23 -COCF2CH(OCOC13H27 )
"C11H23
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Verb
No.
1-99 1-100
-COCH2CH -COCH2CH
"CUH23
~C11H23
1-101 -COCH2CH
1-102 -COCH2CH 1-103 -COCH2CH
1-104 -COCH0CHI
-C9H19
1-105 -COCF2CH(OH)C11H23
1-106 1-107 1-108 1-109 1-110 1-111
-COCF2CH(OCOC11H23) ~C11H23
-COCF2CH(OCOC13H27)
"C11H23
~C11H23
"C11H23 -COCF2CH(OH)C11H23
-COCF2CH (OCOC1 ^23 ) "C11H23 -COCF2CH(OH)C11H23
-COCF2CH(OH)C11H23 -COCF2CH(OH)C11H23
-COCF2CH(OH)CnH23
-COCF2CH(OH)CnH23 -COCH2CH(OCOC13H27)-
"C11H23
-COCH2CH(OCOC13H27)-
"C11H23
-COCH2CH(OCOC13H27)-
"CUH23
-COCH2CH(OCOC13H27)
"C11H23 -COCH2CH(OCOC^ 3
"C11H23
-COCH2CH(OCOC11H23)-
"C11H23
-COCH2CH(OCOC11H23)-
"CUH23
1-112 -COCF2CH(OCOC13H27)- -COCh9CH(OCOC11H23)-
1-113
1-114
~C11H23
"C11H23 "C11H23
-COCh2CH(OCOc11H23;
"C11H23
OCOC 1г H
"CUH23
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Verb
No.
1-115 1-116 1-117 1-11; 1-119 1-120
"C11H23
COCF2CH(OCOC13H27)
"C11H23
-C11H23
~C11H23 COCF2CH(OCOC13H27)-
~CUH23 COCF2CH(OCOC13H27)-
"C11H23 COCF2CH(OCOC13H27)-
"CUH23 -COCF2CH(OCOC13H27)
"C11H23 -COCF2CH(OCOC13H27)
"CUH23
~C11H23
1-121 1-122 1-123 1-124 1-125 1-126
COCF2CH(OCOC11H23)
~C11H23
COCF2CH(OCOC13H27)
"C11H23
COCH2CH
-CUH23
~C11H23
COCF2C12H25 COCF2CH (OCOC1
"C11H23
"C11H23
"C11H23 -COCF2CH(OCOC11H23)
~C11H23 COCH CH(OCOC г 3H27)-
"CUH23
COCH2CH(OCOC11H23) -
"CUH23
Verb No.
R2
2-1 2-2 2-3 2-4 2-5 2-6 2-7 2-8 2-9
2-10 2-11
2-13
2-14
2-15
2-16
2-17
2-18
2-19
-COCH2CH(OH)C7H1
-COCH2CH(OH)C9H
-COCH2CH
-COCH2CH(OH)C13H27
-COCH2CH(OH)C15H31
-COCH2CH(OH)CnH23
-COCH2CH(OH)CnH23
-COCH2CH(OH)CnH23
-COCH2CH(OCOc11H23)
-COCH CH -COCHFCH(OH)C
"C11H23
-COCH2CH (OCOC1 ^23)
"С13Н27 2-12 -COCH0CH(OCOCnH1n)-
"С11Н23
"С11Н23
"С11Н23
"С11Н23 -COCHFCH(OH)CnH23 -COCHFCH(OH)CnH23 -COCHFCH(OH)CnH23 -COCHFCH(OH)C11H23 -COCHFCH(OH)C H1 -COCHFCH(OH)C15H31 -СОСНС£СН(ОН)СПН23
-COCHFCH(OH)C1 ^ -COCHFCH(OH)C1 ^
-COCHFCH(OH)C11H23
-COCHFCH(OH)C11H23 -COCHFCH(OCOC9H19)-
-С11Н23 -COCHFCH(OCOc13H27) -
"С11Н23 -COCHFCH(OCOc11H23) -
"С9Н19 -COCHCuCH(OCOC11H23)-
-С Ч 1123
-COCHFCH(OCOC λ1 H2 3)-
"С11Н23 -COCHFCH(OCOc9H1g)-
-С11Н23 -COCHFCH(OCOc13H27) -
"С11Н23
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Verb. R2 No.
2-20
2-21
2-22
~C11H23
~C11H23
2-23 -COCH2CH(OH)CnH23
2-24 -COCH2CH(OH)CnH23
2-25 -COCH2CH(OH)CnH23
2-26
2-27 2-28 2-29 2-30 2-31 2-32 2-33 2-34 2-35 2-36
2-37 2-38
-COCHFCH(OH)CnH23
-COCHFCH(OH)CnH23
-COCHFCH(OH)CnH23
-COCHCiCH(OH)C9H19
-COCHBrCH(OH)C. H
-COCHFCH(OH)CgH19
-COCHCiCH(OH)C13H27
-COCHFCH(OH)CgH19
-COCHFCH(OH)C13H27
-COCHFCH(OH)C11H23
COCHCiCH(OH)CgH19
COCHFCH(OH)C11H23 -COCHFCH(OCOc11H23) -
-C9H19 -COCHFCH(OCOc1 H) -
~C13H27 -COCHF.(CH2)2.CH(OH)·
-C9H19 -COCHF. (CH2J3.CH(OH)-
-C3H17
-соснсг. (ch2)4. ch(oh;
-C7H15 -COCHBr. (CH2)5.CH(OH;
-C6H13 -COCHF. (CH0) ,. CH(OH)-
2 D
-C5H11
-COCH2CH(OH)C11H23 -COCH2CH(OH)C9H19 -COCH2CH(OH)C13H27
COCH2CH(OH)C9H19 COCH2CH(OH)C13H27 COCH2CH(OH)C13H27 COCH2CH(OH)CgH19
"CUH23
-COCH2CH(OCOCgH19)-
"C11H23
-COCH2CH(OCOC13H27)-
"C11H23
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Verb. R2
2-39 -COCHFCH(0H)CgHig
2-40 -COCHFCH(OH)CgH19 2-41 -COCHCiCH(OH)C13H27 2-42 -COCHFCH(OCOc11H23)
2-43 2-44 2-45 2-46 2-47 2-48 2-49 2-50
2-51 2-52 2-53
"C11H23
"C11H23 C0CHFCH(0C0CgH19)-
"CUH23
"C11H23 COCHCiCH(OCOC11H23)-
"C13H27 COCH2CH(OCOC13H27)-
"CUH23 COCH2CH(OCOC13H27)-
~C11H23
"C11H23 COCHFCH(OH)CnH23
COCH2CH(OH)CnH23 COCH2CH(OH)CnH23 COCH2CH(OH)C11H23
2-54 -COCHFCH(OH)CgH19 -COCH2CH(OCOC11H23)
-C9H19 -COCH2CH(OCOC11H23)
"C13H27 -COCH2CH(OCOC11H23)
"C11H23 -COCH2CH(OH)C11H23
-COCH2CH(OCOC11H23)-
"C11H23 -COCH2CH(OCOC9H19) -
"C11H23 -COCH2CH(OCOC13H27)-
"C11H23 -COCH2CH(OCOC11H23)-
-C9H19
-COCHFCH(OH)CnH23
-COCHFCH(OCOc13H27)
"C11H23 -COCH2CH(OH)CnH23
-COCH2CH(OCOC13H27)
"C11H23 -COCHFCH(OH)C9H19 -COCHFCH(OH)C13H27 -COCHFCH(OCOc15H31)
"C11H23 -COCH2CH(OH)CnH23
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Verb
No.
2-55 -COCHFCH(OCOC
2-56
2-63
2-64
2-66
2-63
~C1IH23 -COCHFCH(OH)C9H19
2-57 -COCHFCH(OH)C11H23 2-58 -COCHFCH(OH)CnH23
2-59 -COCHFCH(OH)C11H23
2-60
2-61
~C11H23 COCHFCH(OCoC11H23)-
"C11H23
2-62 -COCHFCH(OCOc.
-C11H23
~C11H23 COCHFCH(OCOC!3 H2 7)-
"C11H23
2-65 -COCHFCH(OCOCn,H.
~C11H23 -COCH2CH(OH)C11H23
2-67 -COCh2CH(OCOC13H27)-
"С11Н23
-CUH23
2-69 -COCH2CH(OH)C9H19 -COCH CH(OCOC13H2
~С11Н23
-С0СН_СН(OCOC1ЛН. 112.
~С11Н23 -COCHFCH(OH)C11H2.
-COCHFCH(OCOC, ,Н_ "С11Н23
-cochfch(осос λ Зн2.
"С11Н23 -COCHFCH(OH)C11H2.
7}
-COCHFCh(OCOC
~C11H23 -COCHFCh(OCOC13H27)
"CUH23 -COCHFCH(OH)C11H23
-COCHFCh(OCOC
"C11H23
"C11H23
~C11H23
"C11H23
,Hn-)-
~CUH23
"CUH23
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Verb. R2 No.
2-70 -COCH2CH(OCOC13H27)
2-71 -COCH2CH(OCOC11H23)
"C9H19 2-72 -COCH2CH(OH)C11H23
2-73 -COCH2CH(OCOC13H2 )
~C11H23 2-74 -COCH2CH(OCOC1 H2 )
" 2-75 -COCH2CH(OH)C
2-81
"C11H23
2-76 -COCH2CH(OCOC13H27)
2-77 -COCH2CH(OCOC11H23)
2-78 -COCH2CH(OH)C11H23
2-79 -COCH2CH(OCOC13H27)-
"C11H23
2-80 -COCH2CH(OCOC11H23)
-CnH
-COCH2CH(OH)C9H19
~C11H23
2-82 -COCH2CH(OCOC13H27)
-C9H19 2-83 -COCH2CH(OCOC11H23)
2-84 -COCH2CH(OH)C11H23
~C11H23
"C11H23
-C11H23
~C11H23
~C11H23
COCH2CH
"C11H23
~C11H23
"C11H23
-COCF2CH(OCOC11H23)
"C11H23
-COCF2CH(OCOC11H23)
~C11H23
-COCF2CH(OCOC11H23)
"CUH23
-COCF2CH(OCOC11H23)
~C11H23
-COCF2CH(OCOC11h23)
~C11H23 -COCF2CH(OCOC!!H 2 3)
"C11H23 -COCF2CH(OCOC13H27)
~C11H23
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Verb
No.
2-85 2-86 2-87 2-88 2-89
2-90 2-91
2-92
2-93 2-94
2-95 2-96
2-99
2-100
-COCh2CH(OCOC13H27)-
~C11H23 -COCh2CH(OCOC11H23)-
~С11Н23 -COCH2CH(OH)C9H19
-COCH2CH
-COCH2CH
-COCH CH -COCH2CH
-COCH2CH
-COCH2CH -COCH2CH
-COCH2CH
-COCF2CH
[OCOC13H27)-
-C9H19
(OCOC11H23)-
-C9H19
(OH)C11H23 (OCOC13H27)-
"С11Н23 (OCOCnH23)-
-C11H23
(OH)CgH19
(OCOC13H27)-
"CgH19
(OCOC11H23)-
-C9H19 (OH)CnH23
2-97 -COCF2CH(OCOC11H23)
"C11H23
2-98 -COCF2CH(OCOC13H27
~C11H23
"C11H23
"C11H23 -COCF2CH
-COCF2CH
-COCF2CH
-COCF2CH
-COCF2CH
-COCF2CH -COCF2CH
(OCOC13H27)
~C11H23 (OCOC13H27)
"C11H23 (OCOC13H27)
"C11H23 (OCOC13H27)
~C11H23 (OCOC13H27)
"C11H23 (OH)CnH23
(OH)CnH23
-COCF2CH(OH)CnH23
-COCF2CH(OH)CnH23
-COCH2CH(OCOC13H27)-
"C11H23 -COCH2CH(OCOC13H27)-
"C11H23 -COCH2CH(OCOC13H27)-
"CUH23 -COCH2CH(OCOC13H27)
"C11H23 -COCH2CH(OCOC13H27)
~CUH23
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Verb. R2
2-101
2-102
2-103
2-104
2-105
COCF CH(OCOC11H 3)
"C11H23 COCF CH(OCOC13H2 )
~C11H23
~C11H23
~C11H23
2-106 -COCF2CH(OH)CnH23
2-107
2-108
2-109
2-110
2-111
2-112
2-113
2-114
"C11H23 COCF2CH(OCOC13H27)
~C11H23
"C11H23
~C11H23 COCF2CH(OH)CnH23
COCF2CH(OCOC11H23)
~C11H23 COCF2CH(OCOC13H27)
"C11H23
"C11H23 COCH2CH(OCOC11H23)-
~C11H23 COCH2CH(OCOC11H23)-
~CUH23 COCH2CH(OCOC11H23) -
~C11H23 -COCH2CH(OCOC11H23)
~C11H23 -COCH2CH(OCOC11H23)
~C11H23 COCF2CH(OCOC13H27) -
"C11H23 COCF2CH(OCOC13H27)-
~C11H23
C0CF_CH(0C0C.,H)-
~С11Н23 -COCF2CH(OCOC13H27)
"C11H23 -COCF2CH(OCOC13H27)
"С11Н23
~С11Н23
"С11Н23
~С11Н23 COCF2CH (OCOC
"С11Н23
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Verb. R2
2-115
~C11H23 2-116
2-117 -COCF2C12H25
2-118 -COCHFCH(OH)C11H23 2-119 -COCHFCH(OCOc13H27
~C11H23 ~C11H23 COCH CH(OCOC -H_ )
"C11H23
"C11H23
COC13H27 COC13H27
Verb. R1 No.
R6 R2
3-9 F
3-1 F OH -
3-2 ОН F -
3-3 F ОН -COCHFCH(OH)CnH23
3-4 ОН F -COCHFCH(OH)CnH23
3-5 F ОН -
З-б ОН
3-7 F OH-
"С11Н23 3-8 ОН F -COCh0CH(OCOC11H.
"С11Н23 ОН -COCH2CH(OCOC13H27)
"С11Н23
3-10 OH F -
"С11Н23
ОН -COCH2CH(OH)CnH23
3-11 F
3-12 ОН
3-13 F ОН -COCHFCH(OH)CnH23
3-14 ОН F -COCHFCH(OH)CnH23
3-15 F ОН -COCH CH
-COCH2CH
-COCH2CHi
-COCH2CH
~С11Н23
"С11Н23
"С11Н23
~С11Н23
-COCH2CH(OCOC13H27)-
~С11Н23
-COCH2CHi
-COCH2CHi
-COCH2CH
~С11Н23
~С11Н23
~С11Н23
-COCH2CH(OCOC13H27)- ~CUH23
-COCH2CH(OCOC13H27)-
~С11Н23
-COCH2CH
-COCH2CH
"С11Н23
~С11Н23
-COCH2CH(OCOC11H23)-
"С11Н23
-COCH2CHl
~С11Н23
-COCH2CH(OCOC11H23)-
"CUH23
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Verb
No.
R1
R6 R2
3-16 OH F -COCF2CH(OH)C11H23
3-17 F OH -COCH2CH(OCOC11H23)-
"C11H23 3-18 OH F -COCH2CH(OCOC11H23)-
~C11H23 3-19 F OH -COCH2CH(OCOC13H27)-
"C11H23 3-20 OH F -COCH2CH(OCOC13H27)-
"C11H23 3-21 F OH -COCH2CH(OH)CnH23
3-22 OH F -COCH2CH(OH)CnH23
3-23 F OH -COCHFCH(OH)CnH23
3-24 OH F -COCHFCH(OH)C11H23
3-25 F OH -COCF2CH(OH)CnH23
3-26 OH F -COCF2CH(OH)C11H23
3-27 F OH -COCH2CH(OCOC11H23)-
"C11H23 3-28 OH F -COCH2CH(OCOC11H23)-
~C11H23 3-29 F OH -COCH2CH(OCOC13H27)
"CUH23 3-30 OH F -COCH2CH(OCOC13H27)
"C11H23 3-31 F OH -COCH2CH(OH)CnH23
3-32 OH F -COCH2CH(OH)CnH23
3-33 F OH -COCHFCH(OH)CnH23
3-34 OH F -COCHFCH(OH)C11H23
3-35 F OH -COCF2CH(OH)C11H23
3-36 OH F -COCF2CH(OH)CnH23
-COCH2CHi
~CUH23
-COCH2CH(OCOC1 г н23)-
"С11Н23
-COCh2CH(OCOc11H23)-
"С11Н23
-COCH2CH (OCOC1 ^23) -
"C11H23
-COCH2CH
~C11H23
г*С\/™t ту О LJ { Г\\Л \ С* U
OUuri^On ( Un ; О. - п_ -COCH2CH(OH)C11H23 -COCH2CH(OH)C11H23 -COCH2CH(OH)C11H23 -COCH2CH(OH)C11H23 -сосн сн(он)с H23 -COCH2CH
-COCH2CH(OH)C11H23
-COCHFCH(OH)C11H23 -COCHFCH(OH)C11H23 -COCHFCH(OH)C11H23 -COCHFCH(OH)C11H23 -COCHFCH(OH)C11H23 -COCHFCH(OH)C11H23
Tabelle3 (Fortsetzung!
Verb. R1 No.
R5 R2
3-37 F OH -
3-38 OH
~C11H23
~CUH23
3-39 F OH -COCH2CH(OCOC13H27)-
~С11Н23
3-40 ОН F -COCH2CH(OCOC13H27)-
~CUH23
3-41 F OH -
3-4 2 OH F
3-43 F OH -COCHFCH(OH)CnH23
3-44 OH F -COCHFCH(OH)CnH23
3-45 F OH -COCF2CH(OH)CnH23
3-46 OH F -COCF2CH(OH)C11H23
3-47 F OH -COCH2CH(OCOC11H23)-
"CUH23 3-4 8 OH F -COCH2CH(OCOC11H23)
"C11H23 3-49 F OH -COCH2CH(OCOC13H27)
"C11H23 3-50 OH F -COCH CH(OCOC. H)
"C11H23 3-51 F OH -COCH2CH(OH)C11H23 -COCHFCH(OH)C11H23
-COCHFCH(OH)C11H23
-COCHFCH(OH)C11H23
-COCHFCH(OH)C11H23
-COCHFCH(OCOC χ 1 H2 3)-
~С11Н23 -COCHFCH(OCOc.лНл_0-
"C11H23
-cocHFCH
~CUH23
"C11H23
~C11H23
-cochfch
~C11H23
-COCHFCH(OCOC г х H2 3)-
"С11Н23 -COCHFCH(OCOc11H23)-
"С11Н23 -COCHFCH(OCOC!!H2 3)-
"С11Н23 -COCHFCH (OCOC]_ j_H2 3 ) -
"С11Н23
-cochfch(OCOC1Зн27)-
~С11Н23
Tabelle3 (Fortsetzung)
Verb. R1 No.
R5 R2
3-52 OH F -COCHFCH(OCOC
3-53 F
3-54 ОН
3-55 F
3-56 ОН
3-57 F
3-5 8 ОН
3-59 F
3-60 ОН
3-61 F 3-62 ОН 3-63 F 3-64 ОН 3-65 F 3-66 ОН 3-67 F
3-68 ОН 3-69 F
OH -COCHFCH(OH)CnH23
F -COCHFCH(OH)C11H23
OH -COCF2CH(OH)CnH23
OH -COCH2CH(OCOC11H23)-
"C11H23 F -COCH2CH(OCOC11H23)-
"C11H23 OH -COCH2CH(OCOC13H27)-
"C11H23 F -COCH2CH(OCOC13H27)-
"C11H23 OH -COCH2CH(OH)C11H23
F -COCH2CH(OH)CnH23 OH -COCHFCH(OH)C11H23 F -COCHFCH(OH)CnH23 OH -COCF2CH(OH)CnH23 F -COCF2CH(OH)C11H23 OH -COCH2CH(OCOC11H23)
"C11H23 F -COCH2CH(OCOC11H23)
~C11H23 OH -COCH2CH(OCOC13H27)
~C11H23 "CUH23
"C11H23 COCHFCH(OCOC13H27
"C11H23
"C11H23
-COCHFCH(OCOc
J,
-CliH23 -COCHFCH(OCOc13H27
-C1.H0, Ii 23
-COCHFCH(OCOc13H27 "C11H23
-cochfch(ococ 1 3h2
-C11H23 -COCHFCH(OCOc13H
-COCF2CH(OH)C11H23 -COCF2CH(OH)CnH23 -COCF2CH(OH)CnH23 -COCF2CH(OH)CnH23 -COCF2CH(OH)C11H23 -COCF2CH(OH)CnH23 -COCF2CH(OH)C1 J^H2,
-COCF2CH(OH)C1χΗ
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Verb. R1 R5 R2
3-70 OH F -COCH2CH(OCOC13H27)
3-77 F
3-81 ОН
3-82 ОН
3-83 ОН
3-84 ОН
~C11H23
3-71 F OH
3-72 OH F -COCH2CH(OH)C11H23
3-73 F OH -COCHFCH(OH)C11H23
3-74 OH F -COCHFCH(OH)C11H23
3-75 F OH -COCF2CH(OH)C11H23
3-7 6 OH F
OH
3-78 ОН F
3-79 F ОН
3-80 ОН F
F F F F
-COCH2CH
COCH2CH
COCH2CH
COCH2CH
COCH2CH
(OCOCnH23:
~С11Н23
(OCOCnH23:
"С11Н23
(OCOC13H27:
~С11Н23
(OCOC13H27
"С11Н23
(OH)C11H23
-COCHFCH(OH)C11H23
-COCF2CH
-COCH2CH
3-85 ОН F
COCH2CH
(OH)C11H23 (OCOC13H27:
~С13Н27
(OCOC11H23
"С13Н27
-COCF2CH(OH)C11H23
~C11H23
~C11H23 -COCF2CH(OCOC13H27)
"C11H23 -COCF2CH(OCOC13H27)
~C11H23
213h27)
"C11H23 -COCF2CH(OCOC13H27)
~C11H23 -COCF2CH(OCOC13H27)
~CUH23 -COCF2CH(OCOC13H27)-
"CUH23
213h27) ·
~C11H23 -COCF2CH(OCOC13H27)
~C11H23 -COCH2CH(OH)C11H23 -COCH2CH(OH)C11H23
-COCH2CH(OH)C11H23
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Verb
No.
R1
R5 R2
3-86 OH
3-87 OH
-COCHFCH(OCOC
3-89 OH
3-90 OH
3-91 OH
3-92 OH
3-93 OH
3-94 OH
3-95 OH
3-96 OH
3-97 OH
~C11H23
-cocHFCH(ococ
~C11H23
3-88 OH F -COCF2CH(OCOC13H27)-
F F F F F F
| 3-98 | ОН | F |
| 3-99 | ОН | F |
| 3-100 | ОН | F |
| 3-101 | он | F |
| 3-102 | он | F |
| 3-103 | он | F |
| 3-104 | он | F |
"C11H23 COCF2CH(OCOC11H
"C11H23 COC13H27
23
-COCH2CH(OH)C11H23 -COCHFCH(OH)C11H23 -COCF2CH(OH)CnH23 -COCH2CH(OCOC13H27)-
~С13Н27 Ln IUOUOл - π-- J -
~C13H27
-cocHFCH(OCOC13H27)-
~С11Н23
-cochfch(ococ J1H23)-
~С11Н23 -COCF2CH(OCOC13H27) -
~С11Н23
-COCF2CH(OCOc11H23)-
"С11Н23 -COCH2CH(OH)C11H23 -COCH2CH(OH)CnH23 -COCH2CH(OH)CnH23
-COCH2CH(OH)C11H23
-COCHFCH(OH)C11H -COCHFCH(OH)CnH23 -COCHFCH(OH)C11H23 -COCHFCH(OH)CnH23
-COCHFCH(OH)C11H23 -COCHFCH(OH)C11H23 -COCHFCH(OH)CnH23 -COCHFCH(OH)CnH23 -COCHFCH(OH)C11H23
-COCHFCH(OH)CnH23 -COCHFCH(OH)CnH23
COCHFCH(OH)C11H23 -COCF2CH(OH)CnH23
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Verb. R1 R5 R2 No.
3-105 OH F -COCF2CH(OH)CnH23 3-106 OH F -COCH2CH(OCOC13H27)
3-111 OH
"C13H27
3-107 OH
3-108 OH F
3-109 OH F -COCHFCH
"C13H27
"CUH23
"C11H23
3-110 ОН F -COCF2CH(OCOC13H27)
"C11H23
~C11H23
3-112 ОН F -COC13H27 3-113 ОН F -COCH2CHFC11H23 3-114 ОН F -COCH2CH(OH)C11H23
3-115 OH F -COCHFCH(OH)C11H23 3-116 OH F -COCF2CH(OH)C11H23
.3-118 OH
3-119 OH
3-120 OH F
~C13H27 -COCH2CH(OCOC11H23)
~C13H27 -COCHFCH(OCOc13H27)
-C11H23 -COCHFCH(OCOc11H -)
"C11H23 -COCF2CH(OH)CnH23
-COCF2CH(OH)C11H23
-COCF2CH(OH)CnH23
-COCF2CH(OH)C11H23
-COCF2CH(OH)C11H23
-COCH2CH(OCOC13H27)
"C13H27
-COCH2CH(OCOC13H27)
"C13H27
CH(ococ13h2 7)
"C13H27
3-117 OH F -COCH2CH(OCOC13H27)- -COCH2CH(OCOC13H27)-
"C13H27 -COCH2CH(OCOC13H27)
-C13H27 -COCH2CH(OCOC13H27)
~C13H27 -COCH2CH(OCOC13H27)
"C13H27
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Verb. R1 R5 R2
3-121 OH F -COCF2CH(OCOC13H27)
"CUH23
3-122 OH F
-C11H23
3-123 OH F -COC13H27
3-124 OH F
3-125 OH F
3-126 OH F -COCHFCH(OH)C11H23
3-127 OH F
3-128 OH F
3-129 OH F
COCH2CH(OCOC13H27
"C13H27 COCH2CH(OCOC11H23
~C13H27
3-130 OH F -COCHFCH(OCOc.
~C11H23
3-131 OH F
3-132 OH F
"CUH23 COCF2CH(OCOC13H27)
"C11H23
3-133 OH F -COCF2CH(OCOC11H23)-
"CUH23
3-134 OH F
3-135 OH F
COC13H27 -COCH2CH(OCOC1
~C13H27 -COCH2CH(OCOC1
~C13H27 -COCH2CH(OCOC1
-C13H27 -COCH2CH(OCOC1
~C13H27 -COCH2CH(OCOC1
"C11H23 -COCH2CH (OCOC1
"C13H27 -COCH2CH(OCOC1
~C13H27 -COCH2CH(OCOC1
~C13H27 -COCH2CH(OCOC1
~C13H27 -COCH2CH(OCOC1
"C13H27 -COCH2CH(OCOC1
~C13H27 -COCH2CH(OCOC1
"C13H27 CH(OCOC l
-C13H27
3H27)
3H27)
3H27)
3H27)
3H27)
1H23
H23)
1H23)
1H23)
H23)
1H23)
"C13H27 -COCH2CH(OCOC11H23)
"C13H27
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Verb. R1 R5 R2
3-136 OH F
3-137 OH F -COCHFCH(OH)C11H23
3-138 OH
3-139 OH F
3-140 OH F
COCH2CH(OCOC13H27) "C13H27
CH(ococ x l H2 3)
-C13H27
3-141 OH F -COCHFCh(OCOC13H27)-
~C11H23
"C11H23
COCF2CH(OCOC13H27)
"C11H23 COCF2CH(OCOC11H23)
"C11H23
COC13H27
3-142 OH
3-143 ОН F
3-144 ОН F
3-145 ОН F
3-146 OH F
3-147 OH F -COCH2CH(OH)CnH23
3-148 OH F -COCHFCH(OH)C11H23
3-149 OH F
3-150 OH F -COCH2CH(OCOC13H27)
"C13H27 -COCHFCh(OCOC1 H2 ) ~C11H23
"C11H23
"C11H23
~C11H23
-COCHFCH
~C11H23
-COCHFCH(OCOC!3 H 2 7)
~C11H23 -COCHFCH(OCOC13H27)
"C11H23 -COCHFCH(OCOC13H2 7)
"C11H23 -COCHFCH(OCOC1 H2 )
"CUH23
-cochfch(OCOC13h2 )
"C11H23 -COCHFCh(OCOC13H27)
~C11H23
~C11H23
-COCHFCH(OCOc11H23)
"С11Н23 -COCHFCH(OCOc..H0,)
~C11H23
-COCHFCH
"C11H23
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Verb. R1 No.
R5 R2
3-151 OH F
3-152 OH F
3-153 OH F
COCH2CH(OCOC11H23) ~C13H27
~C11H23 COCHFCh(OCOC11H2 )
"C11H23
| 3-1 | 54 | ОН | F | -COCF2CH | (OCOC | 13 27 | (OH)C | 1 | зн | 2 | 7} | 3 | 7) |
| "С11 | -COCH CHFC H | (OH)C | H | 23 | 3 | ||||||||
| 3-1 | 55 | ОН | F | -COCF2CH | (OCOC | -COCH2CH | (OH)C | 1 | ін | 23> | 3 | 3> | |
| -сп | -COCHFCH | (OCOC | H | 23 | 7} | ||||||||
| 3-1 | 56 | ОН | F | -COCF2CH | -сіз | ||||||||
| 3-1 | 57 | ОН | F | -COCH2CH | (OCOC | 2 | 3 | 3> | |||||
| 3-1 | 58 | ОН | F | "С13 | 1 | 1Н | 2 | ||||||
| 3-1 | 59 | ОН | F | -COCH-CH | (OCOC | 1 | 1Н | 2 | 27> | ||||
| 3-1 | 60 | ОН | F | -си | 1 | 1Н | 2 | ||||||
| 3-1 | 61 | ОН | F | -COCHFCH | (OCOC | 1 | зн | 2 | |||||
| "С11 | H | 27 | 23> | ||||||||||
| 3-1 | 62 | ОН | F | -COCHFCH | (OCOC | 1 | 1Н | 2 | |||||
| -си | H | 27 | 2 | ||||||||||
| 3-1 | 63 | он | F | -COCF2CH | (OCOC | 1 | зн | ||||||
| H | 23 | 2 | |||||||||||
| 3-1 | 64 | он | F | -COCF2CH | 1 | 1Н | |||||||
| H | 23 | ||||||||||||
| 3-1 | 65 | он | F | 1 | зн | ||||||||
| H | 23 | ||||||||||||
| 3-1 | 66 | он | F | 1 | 1Н |
-COCHFCH(OCOC H)
"С11Н23 -COCHFCH(OCOC 1г H2 )
~С11Н23
-COCHFCh(OCOC1,Н„-)· 11 2
"С11Н23
~С11Н23 -COCHFCh(OCOC1,
"С11Н23
"С11Н23 -COCHFCH(OCOc H)
"С11Н23
-COC13H27
-COC13H27
-COC13H27
-COC13H27
23
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Verb. R1 No.
R5 R2
3-167 OH
3-168 OH
3-169 OH
3-170 OH
3-171 OH
3-172 OH
3-174 OH
3-175 OH
3-176 OH
3-177 OH
3-178 OH
3-179 OH
3-180 F
3-181 F
3-182 F
3-183 F
3-184 F
3-185 F
3-186 F
F F F F F F
COCHFCH(OH)C11H23 COCF2CH(OH)C11H23 COCH2CH(OCOC13H27)
~C13H27
3-173 OH F -COCH2CH(OCOC11H23)-
OH
OH
OH
OH
OH OH OH
~C13H27
"C11H23 COCHFCH(OCOc11H23)
"C11H23 COCF2CH(OCOC13H27)
"C11H23 COCF2CH(OCOC11H23)
~C11H23
COC13H27
COCH2CH(OH)C11H23 COCHFCH(OH)C11H23
COCH2CH(OCOC13H27)
"C13H27 COCH2CH(OCOC11H23)
"C13H27
~C11H23 COC13H27
-COC13H27 -COCH2CHFCnH23 -COCH2CHFCnH23 -COCH2CHFCnH23
-COCH2CHFCnH23
-COCH2CHFC11H23
-COCH2CHFCnH23
-COCH2CHFCnH23 -COCH2CH(OH)CnH23 -COCH2CH(OH)C11H23 -COCH2CH(OH)CnH23 -COCH2CH(OH)CnH23
-COCH2CH(OH)CnH23
-COCH2CH(OH)CnH23
-COCH2CH(OH)CnH23
~C11H23
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Verb
No.
R1
R5 R2
3-187 F 3-188 F
3-189 F 3-190 F 3-191 F 3-192 F 3-193 F 3-194 F
3-195 F 3-196 F 3-197 F 3-198 F 3-199 F
3-200 F 3-201 F 3-202 F 3-203 F 3-204 F 3-205 F
3-206 F
OH -COCF2CH(OCOC13H27)
"C11H23 OH -COCF2CH(OCOC11H23)
OH OH OH OH
OH OH
OH
"C11H23
COC13H27
COCH2CH
(OH)CnH23
-COCHFCH(OH)C11H23
COCF2CH COCH2CH
COCH2CH
"C11H23 COCF2CH(OCOC13H27)
"C11H23 COCF2CH(OCOC11H23)
OH -COCHFCh
OH OH OH -
OH OH OH OH OH OH
OH -
(OH)C11H23 (OCOC13H27)
"C13H27 (OCOC11H23)
~C13H27 OCOC13H27)
~C11H23
"C11H23
COC13H27
COCH2CH(OH)C11H23 COCHFCH(OH)C11H23 COCF2CH(OH)C11H23 COCH2CH(OCOC13H27)
"C13H27 COCH2CH(OCOC11H23)
"C13H27 -COCH2CH(OH)CnH23
-COCH2CH(OH)C11H23
-COCH2CH(OH)C11H23 -COCH2CH(OH)CnH23 -COCHFCH(OH)CnH23 -COCHFCH(OH)C11H23 -COCHFCH(OH)C11H23 -COCHFCH(OH)C11H23
-COCHFCH(OH)C11H23
-COCHFCH(OH)C11H23
-COCHFCH(OH)C H,
-COCHFCH(OH)C11H23
-COCHFCH(OH)C11H23
-COCHFCH(OH)C11H23 -COCHFCH(OH)C11H23 -COCF2CH(OH)CnH23 -COCF2CH(OH)CnH23 -COCF2CH(OH)CnH23 -COCF2CH(OH)CnH23
-COCF2CH(OH)C11H23
Tabelle 3 (Fortsetzung)
207 F OH -COCHFCH(OCOc13H27)-
-C11H23 208 F OH -COCHFCH(OCOc11H23)-
-CUH23 3-209 F OH -COCF2CH(OCOC13H27)
~C11H23
3-210 F OH -COCF2CH(OCOC11H23
-C11H23
3-211 F OH -COC13H27
3-212 F OH -COCH2CHFC11H23
3-213 F OH -COCH2CH(OH)CnH23
3-214 F OH -COCHFCH(OH)C11H23
3-215 F OH -COCF2CH(OH)C11H23
-COCF2CH(OH)C11H23 -COCF2CH(OH)C11H23 -COCF2CH(OH)C11H23 -COCF2CH(OH)C11H23
-COCF2CH(OH)C11H23 -COCF2CH(OH)CnH23 -COCH2CH(OCOC13H27)-
"C13H27 -COCH2CH(OCOC13H27)-
-°13H27 -COCH-CH(OCOC13H27)-
"C13H27
3-216 F 3-217 F 3-218 F 3-219 F 3-220 F 3-221 F 3-222 F
„ „ л -COCH9CH(OCOc13H27)-
он -COCH2CH(OCOc13H27)- 2гн
-C13H27
OH OH -
13 -COCH2CH(OCOC13H27)
~C13H27 -C13H27
1327 -COCH2CH(OCOC13H27)-
~C11H23 -C13H27
1 OH -COCHFCH(OCOc11H23)-
"C11H23 OH -COCF2CH(OCOC13H27)
~C11H23 OH -COCF2CH(OCOC11H23)
OH -COC13H27 1327 -COCH2CH(OCOC13H27)-
~CUH23 ~C13H27
1327 -COCH2CH(OCOC13H27)
"C13H27
13 -COCH2CH(OCOC13H27)
~C13H27
132 -COCH2CH(OCOC13H27)
~C13H27
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Verb. R1 R5 R2 No.
3-223 F
OH
3-224 F OH -
3-225 F OH -COCHFCH(OH)C11H23
3-226 F OH -COCF2CH(OH)C11H23
3-227 F OH
3-228 F OH
3-229 F OH
3-230 F OH
3-231 F OH
3-2 32 F OH
COCH2CH(OCOC13H27) ~C13H27
~C13H27
"C11H23 COCHFCH(OCOC H3)
~C11H23 COCF2CH(OCOC13H27)-
"C11H23 COCF2CH(OCOC11H23)
"C11H23
COC13H27
3-233 F OH-
3-234 F OH
3-235 F OH -COCH2CH(OH)CnH23
3-236 F OH -COCHFCH(OH)CnH23
3-237 F OH -COCF2CH(OH)C11H23
-COCH2CH(OCOC13H27)-"C13H27
-COCH2CH(OCOc1 ^23) -
~С13Н27
-COCH2CH (OCOc1 J^h23 )-
~С13Н27
-COCH2CH(OCOC1 г H23)-
~С13Н27
-COCh2CH(OCOC11H23)-
"С13Н27
-COCH2CH(OCOC11H2 3)-
"С13Н27 -COCH CH(OCOC ,H)-
"С13Н27
-COCH2CH(OCOc11H23)-
"С13Н27
-COCH2CH (OCOC1 ^23) -C13H27
-COCH CH(OCOC.,H)-
"С13Н27 -COCH CH(OCOC.,H-,)-
Z* 11 6 J
"С13Н27
-COCH2CH (OCOC1 ^23) -
~С13Н27 -COCHFCh(OCOC13H27) -
"С11Н23
-COCHFCH(OCOC
~C11H23
-COCHFCH(OCOc
13
— C H 11 23
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Verb. R1 No.
R5 R2
3-2 38 F OH
3-239 F
3-242 F
3-243 F
3-244 F
3-245 F
3-249 F
3-250 F
3-251 F
3-252 F
-COCH2CH(OCOC13H27) "C13H27 -COCHFCH(OCOc
OH
~C13H27
3-240 F OH
3-241 F OH -
"C11H23
OH
OH
OH
OH
~С11Н23 -COCF2CH(OCOC13H27)
"C11H23
-COCF2CH
"СІ1Л23
3-246 F OH
3-247 F OH -COCHFCH(OH)C11H23
3-248 F OH
OH
OH
OH
OH
~C13H27 COCH2CH(OCOC11H23)
~C13H27
~C11H23 ~С11Н23 -COCHFCH(OCOC Н_ )-
"С11Н23
-cochfch(осос.Зн27)-
~С11Н23 -COCHFCh(OCOC13H27)-
"С11Н23 -COCHFCH(OCOc13H27)-
"С11Н23 -COCHFCH(OCOC13H27)-
"С11Н23 -COCHFCH(OCOc13H27)-
"С11Н23 -COCHFCH(OCOc H9J-
~С11Н23 -COCHFCH(OCOC х1 H 2 3)-
— Г1 H
-cochfch (OCOC1 J^h23 ) -
~С11Н23 -COCHFCH(OCOC1 H23)-
~С11Н23
-cochfch(осос H23)-
"С11Н23 -COCHFCH(OCOc11H23)-
~С11Н23 -COCHFCh(OCOC H23)-
"С11Н23
"C11H23 ~C11H23
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Verb. R1 No.
R5 R2
3-253 F
3-254 F
3-255 F
3-257 F
3-258 F
3-259 F
3-260 F
3-261 F
3-262 F
3-263 F
3-264 F
3-265 F
3-266 F
3-267 F
3-268 F
3-269 F
3-270 F
3-271 F
OH
OH
OH
-COCF2CH(OCOC13H27)
~C11H23 -COCF2CH(OCOC11H23)
"CUH23
-COC13H27
3-256 F OH -COCH2CHFCnH23
ОН ОН ОН ОН
ОН ОН -
-COCHFCH(OH)C11H23 -COCF2CH(OH)CnH23
-соснул
3h27 )
"C13H27
-COCH2CH(OCOC11H23) "C13H27
"CUH23
ОН -COCHFCh(OCOC.
OH OH
OH OH OH OH OH OH
~C11H23 -COCF2CH(OCOC13H27)
"CUH23 -COCF2CH(OCOC11H23)
"C11H23
-COC13H27
-COCH2CH(OH)CnH23 -COCHFCH(OH)C11H23 -COCF2CH(OH)CnH23 -COCH2CH(OCOC13H27)
"C13H27 -C11H23
-C11H23 -COCHFCh(OCOC11H23)
~C11H23
~C11H23
-COC13H27 -COC13H27 -COC13H27 -COC13H27
-COC13H27
-COC13H27
-COC13H27
-COC13H27
-COC13H27
-COC13H27 -COC13H27 -COCH2CHFCnH23 -COCH2CHFC1 ^23 -COCH0CHFC,,H,, -COCH2CHFC1 ^23
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Verb. R1 R5 R2
3-272 F
OH
~C13H27
3-273 F OH
~C11H23
3-274 F OH -COCHFCh(OCOC1 H)
~C11H23 3-275 F OH -COCF2CH(OCOC13H27)
-COCH2CHFC H2
~C11H23
3-276 F OH -
3-277 F OH -COC
3-278 F OH
~C11H23
-COCH2CHFCnH23 -COCH2CHFCnH23
Von den obengenannten Verbindungen sind die folgenden Verbindungsnummern bevorzugt:
1-8,1-16, 1-21, 1-22,1-52,1-54,1-59,1-65,1-72,1-74,1-105,1-106,1-107,1-110,1-111, 1-112,1-115,1-116,1-117,1-120, 1-121,1-122,1-125,1-126,2-3,2-4,2-9,2-14,2-15,2-19,2-36,2-38,2-59,2-66,2-72,2-78,2-84,2-87,2-91,2-93,2-96,2-97, 2-98, 2-99, 2-101, 2-102, 2-103, 2-104, 2-106, 2-107, 2-108, 2-111, 2-112, 2-113, 2-116, 2-117,3-2, 3-4, 3-6, 3-8, 3-10, 3-12, 3-14, 3-16, 3-30, 3-32, 3-36,3-42, 3-44,3-46,3-52,3-54, 3-56,3-62,3-64,3-66, 3-72,3-74,3-76, 3-85,3-89, 3-97,3-103, 3-114, 3-122,3-123,3-124, 3-125,3-133, 3-143,3-144, 3-156,3-157, 3-158, 3-163,3-167 und 3-176. Mehr bevorzugt sind die Verbindungen Nr. 1-21,1-54, 1-74, 1-105,1-110, 1-115,1-120,1-125, 1-126, 2-14, 2-38, 2-59, 2-66, 2-72, 2-78, 2-84, 2-96, 2-101, 2-106, 2-111,2-116, 2-117,3-2,3^1, 3-6,3-42, 3-52, 3-56,3-72, 3-74, 3-76,3-114, 3-123, 3-156 und 3-158.
Die meist bevorzugten Verbindungen sind Nr.
2-38. 2-Desoxy-2-(2-fluor-3-hydroxytetradecanoylamino)-3-0-[3-(tetradecanoyloxy)tetradecanoyl]glucopyranose-4-
phosphat;
2-66. 2-Desoxy-2-(3-hydroxytetradecanoylamino)-3-O-[3-(2,2-difiuortetradecanoyloxy)tetradecanoyl]glucopyranose-4-phosphat, speziell sein 2'Desoxy-2-[(3 R)-3-hydroxytetradecanoylamino]-3-O-[(3 R)-3-(2,2-difluortetradecanoyloxyltetradecanoyll-D-glucopyranose^-phosphat-lsomer;
2-84. 2-Desoxy-2-(3'-hydroxytetradecanoylamino)-3-0-[2,2-difluoro-3-(tetradecanoyloxy)tetradecanoyl]glucopyranose-4-
phosphat;
2-96. 2-Desoxy-2-(2,2-difluor-3-hydroxytetradecanoylamino)-3-O-(3-tetradecanoyloxytetradecanoyl)-glucopyranose-4-phosphat, speziell sein 2-Desoxy-2-[(R)-2,2-difluoro-3-hydroxytetradecanoylamino]-3-0-[(R)-3-tetradecanoyloxytetradecanoyl]-D-glucopyranose-4-phosphat und 2-Desoxy-2-[(S)-2,2-difluor-3-hydroxytetradecanoylamino]-3-O-[(R)-3-tetradecanoyloxytetradecanoyH-D-glucopyranose^-phosphat-lsomer;
2-101. 2-Desoxy-2-(2,2-difluor-3-hydroxytetradecanoylamino)-3-0-(3-dodecanoy!oxytetradecanoyl)-glucopyranose-4-
phosphat;
2-106. 2-Desoxy-2-(2,2-difluoro-3-hydroxytetradecanoylamino)-3-0-(2,2-difluoro-3-
tetradecanoyloxytetradecanoyllglucopyranose^-phosphat;
2-111. 2-Desoxy-2-(2,2-difluor-3-hydroxytetradecanoylamino)-3-0-(2,2-difluor-3-dodecanoyloxytetradecanoyl]glucopyranose-
4-phosphat;
3-2. 2,6-Didesoxy-6-fluor-2-(3-hydroxytetradecanoylamino)-3-0-(3-tetradecanoyloxytetradecanoyl)glucopyranose-4-phosphat, speziell sein 2,6-Didesoxy-6-fluor-2-[(R)-3-hydroxytetradecanoylamino]-3-0-[(R)-3-tetradecanoyloxytetradecanoyI]-D-
glucopyranose-4-phosphat-lsomer;
3-72.2,6-Didesoxy-6-f Iu or-2-(3-hydroxytetradecanoylamino)-3-0-(2,2-difluor-3-tetradecanoyloxytetradecanoyl)glucopyra nose-
4-phosphat und
3-125. 2,6-Didesoxy-6-fluor-2-(2,2-difluor-3-hydroxytetradecanoylamino)-3-0-(3-
tetradecanoyloxytetradecanoyljglucopyranose^-phosphat.
Bei allen oben aufgeführten Verbindungen, einschließlich der als bevorzugt, mehr bevorzugt und meist bevorzugt bezeichneten, bevorzugen wir das D-Isomer.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einer Vielzahl bekannter Verfahren dargestellt werden, und jedes dieser bekannten Verfahren kann angewendet werden und bildet einen Teil der vorliegenden Erfindung. Im allgemeinen können jedoch die Verbindungen dargestellt werden durch
(a) Umsetzung einer Verbindung der Formel Il
Q-(T
worin
eine der Gruppen R1' und R4' eine Hydroxylgruppe ist und die andere im Falle von R1' eine geschützte Hydroxygruppe oder ein Fluoratom oder im Falle von R4'eine Gruppe der Formel-OP(O)(OH)2 oder eine geschützte Hydroxygruppe ist; R2'und R3 unabhängig gewählt werden aus der Gruppe der Reste R2 und R3, den Resten R2 und R3, in denen die reaktiven Gruppen geschützt sind und Hydroxy- und Aminoschutzgruppen; R6 eine geschützte Hydroxygruppe oder ein Fluoratom ist; mit einer Verbindung der Formel IN
ο—P-X OR10
worin die Gruppen R10 unabhängig aus Phosphorsäureschutzgruppen gewählt werden und X ein Halogenatom ist, zu einer Verbindung der Formel IV
(IV)
worin eine oder beide der Gruppen R1" und R4" eine Gruppe der Formel-OP(=O)(OR10)2 sind, worin R10 wie oben definiert ist, und wenn nureinesolcheGruppe vorhanden ist, die andere im Fallevon R1" eine geschützte Hydroxygruppe oder ein Fluoratom und im Falle von R4" eine geschützte Hydroxygruppe ist, und R2', R3 und R5' wie oben definiert sind; und, wenn gewünscht, anschließende Entfernung der Schutzgruppen und gegebenenfalls Ersatz einer oder mehrerer der Gruppen R1 , R2, R3, R' und R5 durch eine der Gruppen R1, R2, R3, R4 und Rs entsprechend der Definition für Formel I oben; und gegebenenfalls Veresterung oder Salzbildung des Produkts.
Im einzelnen können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung je nach der speziellen Verbindung, die dargestellt werden soll, nach den folgenden Reaktionsschemata A-E dargestellt werden.
| Reaktionsschema A: | stufe αϊ | . HCt | CH2 О | -он |
| CH2 О | / \ / \ | Stuf« А2 | ||
| / \ / \ | НО CH CH | |||
| НО CH CH-OH | I I CH CH | NHR6 | ||
| I I CH CH | / \ / \ | |||
| / \ / \ | НО CH I | |||
| НО CH NH2 | I он | |||
| I он | (VI) | |||
| (V) | ||||
CH2 О НО CH CH-OR7
I
CH CH НО CH NHR6
он
(VII )
S*uf.e
CH2 О О CH CH-OR7
R8-C CH CH
R9 О CH NHR6
ОН (VIII)
Stufe A4.
CH2 О
О CH CH-OR7
R8-C CH CH
/ \ / \ / \ R9 О CH NH2
Stuf» A5.
CH2 О
О CH CH-OR7
I I I
R8-C CH CH
R9 О CH NHR2a
StttfeTA6_
он
(X) CH2 О
О CH CH-OR7
I I
R8-C CH CH
R9 О CH NHR2a
0R3a
(XI)
Stufe A7_
CH2 О
О CH CH-OH
R8-C -CH CH
R9 О CH NHR2a
OR3 а (XII) Stufe A8
CH2 О О
О CH CH-OP(OR10)2
r8-c сн сн Stufe__A9.
R9 О CH NHR2a
I , 0R3a
(XIII)
CH2 О О
НО CH CH-OP(OH)2
I I
CH CH
НО CH NHR2
OR3 (XIV)
Reaktionsschema В:
CH2 O CH2 О
О CH CH-OR7 О CH CH-OR7
ι ι stufe BU .III
R8-C CH CH Rö-C CH CH
R9 O CH NHR6 R^ O CH NHR6
I
OH OR-^
(VIII) (XV)
CH2 O
O » 'cH-0,7 st|.fe
Stufe B2_ I j ι Stufe
R8-C CH CH
R9 O CH NH2
0R3a (XVI)
CH2 O O CH CH-OR7
R8-C CH CH
R9 O CH NHR2a
0R3a (XI)
Reaktionsschema С:
CH2 О
О CH CH-OR7
Stufe Cl.
R8-C CH CH
R9 О CH NHR2a
0R3a
(XI)
CH2 О
НО CH CH-OR7
I j Stufe- C2.
CH CH НО CH NHR2 а
0R3a (XVII)
CH2 О R11O CH CH-OR7
I I
CH CH
HO CH NHR2a
0R3a (XVIII)
Stufe сз.
CH2 О R11O CH CH-OR7
О CH CH
(R12O)2PO CH NHR2a
0R3a
(xix;
Stufe-1 C4.
CH2 O
HO CH CH-OH
I I
O CH CH
(HO)2PO CH NHR2
OR3
(XX)
Stufe C5.
CH2 O O
HO CH CH-OP(OH)7
I I
O CH CH
Il / \ / \ 0
(HO)2PO CH NHR2 OR3
(XXI)
Reaktionsschema D:
CH2 0
R11O CH CH-OR7
о сн сн : Il / \ / \
(R12O)2PO CH NHR2a
0R3a (XIX)
CH2 О
R11O CH CH-OH
о сн сн іі / \ / \
(R12O)2PO CH NKR-а 0R3a
XXII
CH2 О
R11O CH CH-F
О CH CH -~--1^- (R12O)2PO CH NHR2a
0R3a (XXIII)
Ό3
CH2 О
НО CH CH-F
О CH CH
(R12O)2PO CH NHR^
OR3 (XXIV)
ЛА
CH2 О
HO CH CH-F
O CH CH
(HO)2PO CH NHR2 OR3
(XXV)
Reaktionsschema E:
CH2 О R11O CH CH-OR7
о сн сн Stufe Ei_
(R12O)2PO CH NHR2a
0R3a
(XIX)
CH2 О
НО CH CH-OR7
О CH CH Stuf» Ξ
[R12O)2PO CH NHR2a
0R3a
(XXVI)
CH2 О
/ \ / \ F CH CH-OR7
О CH CH Stufe ЕЗ.
,? И / \ / \ , (R12O)2PO CH NHR2a
0R3a (XXVII) CH2 О
F CH CH-OH
I I
О CH CH (R12O)2PO CH NHR2a
0R3a (XXVIII)
Stufe
CH2 О
F CH CH-OH
I
О CH CH
(HO)2PO CH NHR2 OR3
(XXIX)
In den obigen Formeln gilt:
R2 und R3 sind wie oben definiert; R2a und R38 sind gleich oder verschieden und bedeuten jeweils eine der oben für R2 und R3 definierten Gruppen, in denen jedoch jede reaktive Gruppe geschützt sein kann; R6 ist eine Aminoschutzgruppe, z.B. die oben beispielhaft angeführten aliphatischen Acylgruppen, aromatischen Acylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Alkenyloxycarbonylgruppen, Aralkyloxycarbonylgruppen, Silylgruppen oder Aralkylgruppen, und ist vorzugsweise eine Trifluoracetylgruppe; R7 und R11 können gleich oder verschieden sein und jeweils eine Hydroxy-Schutzgruppe, wie oben für R1, R4 und Rs definiert, bedeuten; R8 und R3 können gleich oder verschieden sein und jeweils bedeuten: einegeradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1—6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, 2-Methylbutyl, Neopentyl, Hexyl, 4-Methyl-pentyl, 3-Methyl-pentyl, 2-Methyl-pentyl, 3,3-Dimethyl-butyl, 2,2-Dimethyi-butyl, 1,1-Dimethyl-butyl, 1,2-Dimethyl-butyl, 1,3-Dimethyl-butyl oder 2,3-Dimethyl-butyl; oder eine Arylgruppe mit 5-12, vorzugsweise 6-10 Kohlenstoffatomen, z.B. Phenyl oder Naphthyl, die unsubstituiert sein können oder 1—4 Substituenten am Ring tragen können, welche gewählt werden aus Aminogruppen, Nitrogruppen, Cyangruppen, Carboxygruppen (welche mit den obigen niederen Alkylgruppen, den weiter unten genannten halogenierten niederen Alkylgruppen oder den oben beispielhaft angeführten Aralkylgruppen verestert sein können), Carbamoylgruppen, Halogenatomen, niederen Alkylgruppen, halogenierten niederen Alkylgruppen (wie Trifluormethyl, Trichlormethyl, Difluormethyl, Dichlormethyl,Dibrommethyl, Fluormethyl, 2,2,2-Trichlor-ethyl, 2,2,2-Trifluor-ethyl,2-Brom-ethyl,2-Chlor-ethyl, 2-Fluor-ethyl und 2,2-Dibrom-ethyl) und den aliphatischen Acylgruppen, die oben beispielhaft angegeben sind und die vorzugsweise ein Halogenatom oder eine halogenierte niedere Alkylgruppe sind; und R10 und R12 gleich oder verschieden sein können und jeweils eine Schutzgruppe für eine Phosphorylgruppe oder für eine Phosphonogruppe bedeuten, wie z. B. die oben beispielhaft angegebenen Arylgruppen oder Aralkylgruppen.
In Stufe A1 von Reaktionsschema A wird Glucosaminhydrochlorid der Formel V mit der der Amino-Schutzgruppe R6 entsprechenden Säure oder einem reaktiven Derivat derselben umgesetzt.
Die Art des gewählten Reagenzes hängt natürlich von der Art der einzuführenden Gruppe R6 ab; im Falle der bevorzugten Trifluoracetylgruppe ist das Reagens Trifluoressigsäure oder ein reaktives Derivat derselben. Wenn das Reagenz eine freie Säure wie Trifluoressigsäure ist, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) durchgeführt. Wenn das Reagenz ein Säureanhydrid ist wie Trifluoracetanhydrid, erfolgt die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methyl-morpholin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin (DMAP), N,N-Dimethyl-anilin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) oder i^-DiazabicyclotSAOlundec-y-en (DBU). Alternativ, wenn das Reagenz ein aktiver Esterist, z.B. ein Trifluoracetat wieTrifluoressigsäureethylester, erfolgt die Reaktion ebenfalls in Gegenwart einer der obigen organischen Basen. Bei dieser Reaktionsstufe wird ein Amid der Formel Vl dargestellt.
Die Reaktion erfolgt normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels. Es gibt keine spezielle Beschränkung der Art des zu verwendenden Lösungsmittels, vorausgesetzt, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die beteiligten Reaktionspartner hat und daß die Ausgangsmaterialien in ihm wenigstens teilweise löslich sind. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, speziell halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid und Chloroform; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethoxyethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, Butylalkohol, Isobutylalkohol und Isopentylalkohol; Amide, speziell Fettsäureamide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; und Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid.
Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich erfolgen, und die genaue Reaktionstemperatur ist nicht kritisch für die Erfindung. Im allgemeinen finden wir es zweckmäßig, die Reaktion zwischen 0 und 1000C durchzuführen, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Die erforderliche Reaktionszeit kann ebenfalls in weiten Grenzen variieren und hängt von vielen Faktoren ab, insbesondere von der Reaktionstemperatur und der Art der verwendeten Reagenzien und Lösungsmittel. Sofern die Reaktion unter den oben angegebenen bevorzugten Reaktionsbedingungen durchgeführt wird, genügt üblicherweise eine Reaktionszeit zwischen 0,1 und 24h.
In Stufe A 2 von Reaktionsschema A wird durch Umsetzung des Am ids der Formel Vl mit einem Alkohol der Formel R7OH (worin R7 wie oben definiert ist, z. B. Methanol, Ethanol, Benzylalkohol oder Allylalkohol) in Gegenwart eines sauren Katalysators eine glycosidische Bindung geknüpft, wobei die Verbindung der Formel VII dargestellt wird.
Der Alkohol der Formel R7OH wird vorzugsweise im großen Überschuß angewendet und dient gleichzeitig als Lösungsmittel. Es gibt keine spezielle Beschränkung der als Katalysator verwendeten Säure, vorausgesetzt, daß sie als Säure fungiert und keinen schädlichen Einfluß auf die Reaktion oder die Reagenzien hat. Bevorzugte Säuren sind Mineralsäuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure und organische Säuren, speziell organische Sulfonsäuren wie p-Toluensulfonsäure. Diese Säuren können, wenn gewünscht, in wäßriger Form verwendet werden.
Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich erfolgen, und die genaue Reaktionstemperatur ist nicht kritisch für die Erfindung. Im allgemeinen finden wir es zweckmäßig, die Reaktion zwischen 0 und 2000C durchzuführen, speziell unter Rückfluß. Die erforderliche Reaktionszeit kann ebenfalls im weiten Bereich variieren, abhängig von vielen Faktoren, speziell der Reaktionstemperatur und der Art der Reagenzien und Lösungsmittel. Wenn die Reaktion unter den oben angegebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, wird jedoch eine Reaktionszeit zwischen 0,1 und 24 h gewöhnlich genügen. In Stufe A3 des Reaktionsschemas wird das Diol der Formel VII durch Einführung einer Gruppe der Formel R8R9C=, z. B. einer Isopropyliden-, Benzyliden- oder Ethylidengruppe, in 4- und 6-Stellung der Verbindung VII geschützt; diese Reaktion erfolgt in einem Lösungsmittel und in Gegenwart eines Katalysators, wobei eine Verbindung der Formel VIII dargestellt wird. Es gibt keine Beschränkung der Art der in dieser Stufe zum Schutz des Diols verwendeten Reagenzien, und jedes übliche Reagenz zum Schutz von Diolen kann hier verwendet werden. Bevorzugte Beispiele sind Aldehydderivate wie Benzaldehyd, Ketonderivate wie Aceton; und Dimethoxyverbindungen wie 2,2-Dimethoxy-propan oder Benzaldehyddimethylacetal.
Es gibt auch keine spezielle Beschränkung der Art des zu verwendenden Lösungsmittels, sofern dieses keine negative Wirkung a uf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien hat. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind halogeniert^ Kohlenwasserstoffe, speziell halogeniert^ aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder Chloroform; Ether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran; aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Hexan oder Pentan; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzen oder Toluen; Ester wie Essigester; und polare Lösungsmittel, z.B. Amide wie Dimethylformamid und Ketone wie Aceton.
Es gibt keine spezielle Beschränkung der Art des verwendeten Katalysators, sofern dieser keine negative Wirkung auf die Reaktion oder die Reagenzien hat, und jede Säure, die üblicherweise bei Reaktionen dieses Typs verwendet wird, kann gleicherweise hier verwendet werden. Beispiele sind organische Säuren, speziell Sulfonsäuren und ihre Salze, wie p-Toluensulfonsäure, Camphersulfonsäure und Pyridinium-p-toluensulfonat; anorganische Katalysatoren wie Salzsäure; und Lewis-Säuren wie Zinkchlorid, Aluminiumchlorid undZinn(IV)-chlorid.
Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt werden, und die genaue Reaktionstemperatur ist nicht kritisch für die Erfindung. Im allgemeinen finden wir es zweckmäßig, die Reaktion zwischen 0 und 100'C durchzuführen. Die für die Reaktion benötigte Zeit kann ebenfalls in weiten Grenzen variieren, abhängig von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der verwendeten Reagenzien und Lösungsmittel. Sofern jedoch die Reaktion unter den oben angegebenen bevorzugten Reaktionsbedingungen durchgeführt wird, genügt gewöhnlich eine Zeit von 0,1 bis 24 h.
In Stufe A4 des Reaktionsschemas A wird die Gruppe R6 der Verbindung VIII eliminiert, wobei eine Verbindung der Formel IX erzeugt wird.
Zur Entfernung dieser Schutzgruppe können viele Reaktionen verwendet werden, wobei die Art der Reaktion von der Art der Schutzgruppe abhängt, z. B. wie in den nachfolgenden Beispielen.
Wenn beispielsweise eine Silylgruppe als R6-Gruppe verwendet wird, kann sie allgemein durch Behandlung der Verbindung VIII mit einer Verbindung eliminiert werden, welche ein Fluoranion erzeugt, wie Tetrabutylammoniumfluorid. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels. Es gibt keine spezielle Beschränkung der Art des Lösungsmittels, sofern es keine negative Wirkung auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien hat. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind Ether wie Tetrahydrofuran und Dioxan.
Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich erfolgen, und die genaue Reaktionstemperatur ist nicht kritisch für die Erfindung. Im allgemeinen finden wir es zweckmäßig, die Reaktion etwa bei Raumtemperatur durchzuführen. Die für die Reaktion benötigte Zeit kann ebenfalls im weiten Bereich variieren, abhängig von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagenzien. Sofern die Reaktion unter den oben angegebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, genügt jedoch gewöhnlich eine Reaktionszeit von 10min bis 18h.
Wenn die Gruppe R6 eine aliphatische Acylgruppe, eine aromatische Acylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe ist, kann sie durch Behandlung der Verbindung VIII mit einer Base in Gegenwart eines wäßrigen Lösungsmittels oder durch Reduktion eliminiert werden. Es gibt keine spezielle Beschränkung der Art der bei dieser Reaktion verwendeten Base, sofern sie nicht andere Teile des Moleküls angreift, und jede Base, die üblicherweise bei derartigen Reaktionen verwendet wird, kann gleicherweise hier verwendet werden. Beispiele geeigneter Basen sind Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat; Alkylimetallhydroxide wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid; und konzentriertes methanolisches Ammoniak. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels. Es gibt keine spezielle Beschränkung der Art des verwendeten Lösungsmittels, sofern dieses keine negative Wirkung auf die Reaktion oder die verwendeten Reagenzien hat, und jedes Lösungsmittel, das üblicherweise für hydrolytische Reaktionen verwendet wird, kann hier verwendet werden.
Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind Wasser; ein Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol oder Propylalkohol) oder einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan). Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich erfolgen, und die genaue Reaktionstemperatur ist nicht kritisch für die Erfindung. Im allgemeinen finden wir es zweckmäßig, die Reaktion zwischen 0 und 150°C durchzuführen, um Nebenreaktionen zu vermeiden.
Die für die Reaktion benötigte Zeit kann ebenfalls in weiten Grenzen variieren, abhängig von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagenzien. Wenn jedoch die Reaktion unter den oben angegebenen bevorzugten Reaktionsbedingungen erfolgt, genügt üblicherweise eine Zeit zwischen 1 und 10h.
Die Eliminierung der Gruppe R6 durch Reduktion kann mit einem Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid nach einem herkömmlichen Verfahren erfolgen.
Wenn die Gruppe R6 eine Aralkylgruppe oder eine Aralkyloxycarbonylgruppe ist, erfolgt die Eliminierung der Gruppe vorzugsweise durch katalytische Reduktion bei Zimmertemperatur in Gegenwart eines Katalysators Vv'ie Platin oder Palladium auf Kohle. Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels. Es gibt keine spezielle Beschränkung der Art des Lösungsmittels, sofern es keine negative Wirkung auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien hat. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropylalkohol; Etherwie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluen, Benzen oder Xylen; aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Hexan oder Cyclohexan; Ester wie Essigester oder Essigsäurepropylester; Fettsäuren wie Essigsäure; und Gemische eines oder mehrerer dieser Lösungsmittel mit Wasser. Jeder üblicherweise für Reduktionsreaktionen benutzte Katalysator kann hier verwendet werden, und bevorzugte Beispiele sind Palladium auf Kohle, Raney-Nickel, Platinoxid, Platinschwarz, Rhodium-aluminiumoxid, Triphenylphosphin-Rhodiumchlorid und Palladium-Bariumsulfat.
Der Reaktionsdruck ist nicht kritisch, beträgt jedoch üblicherweise 1-10atm.
Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich erfolgen, und die genaue Reaktionstemperatur ist nicht kritisch für die Erfindung. Im allgemeinen finden wir es zweckmäßig, die Reaktion zwischen 0 und 1000C durchzuführen. Die Reaktionszeit kann ebenfalls im weiten Bereich variieren, abhängig von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur, dem Katalysatortyp und der Art der Reagenzien. Wenn jedoch die Reaktion unter den oben angegebenen bevorzugten Bedingungen erfolgt, genügt üblicherweise eine Zeit zwischen 5min und 24h.
Wenn die Gruppe R6 eine Alkenyloxycarbonylgruppe ist, kann sie üblicherweise unter den gleichen Bedingungen eliminiert werden, wie sie für aliphatische Acylgruppen, aromatische Acylgruppen oder niedere Alkoxycarbonylgruppen angewendet werden. Wenn die Gruppe R6 eine Allyloxycarbonylgruppe ist, erfolgt die Eliminierung besonders zweckmäßig durch Palladium und Triphenylphosphin oder Nickeltetracarbonyl, da diese Reaktion mit den wenigsten Nebenreaktionen erfolgt.
In Stufe A 5 des Reaktionsschemas A wird die Aminogruppe in 2-Stellung der Verbindung IX acyliert, vorzugsweise mit 1,0 bis 1,1 Äquivalenten eines der unten beschriebenen Acylierungsmittel, wobei eine Verbindung der Formel X entsteht.
Die Acylierung kann durch Umsetzung dieser Aminogruppe mit einer Carbonsäure der Formel R2OH (worin R2B wie oben definiert ist) in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder Carbonyldiimidazol oder mit einem aktivierten Acylierungsmittel der Formel R2aY (worin R2a wie oben definiert ist und Y eine Austrittsgruppe ist, z.B. eine Gruppe der Formel OR2a, ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Iod, eine aliphatische Acyloxygruppe (z.B. eine Alkylcarbonyloxygruppe, z. B. eine Acetoxygruppe oder Propionyloxygruppe, eine halogenierte Alkylcarbonyloxygruppe, z. B.
eineChloracetoxy-, Dichloracetoxy-,Trichloracetoxy-oderTrifluoracetoxygruppe, eine niedere Alkoxyalkylcarbonyloxygruppe,
z. B. eine Methoxyacetoxygruppe, oder eine ungesättigte Alkylcarbonyloxygruppe, z. B. eine (E)-2-Methyl-but-2-enyloxygruppe); eine aromatische Acyloxygruppe (z. B. eine Arylcarbonyloxygruppe, z. B. eine Benzoyloxygruppe, eine halogenierte Arylcarbonyloxygruppe, z.B. eine 2-Brom-benzoyloxygruppe oder eine 4-Chlor-benzoyloxygruppe, eine niedere alkylierte Arylcarbonyloxygruppe, z. B. eine 2,4,6-Trimethyl-benzyloxygruppe oder eine 4-Toluoyloxygruppe, eine niedere alkoxylierte Arylcarbonyloxygruppe, z.B. eine4-Anisoyloxygruppe, eine nitrierte Arylcarbonyloxygruppe, z.B. eine4-Nitrobenzoyloxygruppe oder eine 2-Nitro-benzoyloxygruppe), eineTrihalogenmethoxygruppe (z.B. eine Trichlormethoxygruppe), eine niedere Alkansulfonyloxygruppe (z.B. eine Methansulfonyloxygruppe oder Ethansulfonyloxygruppe), eine halogenierte niedere Alkansulfonyloxygruppe (z.B. eineTrifluormethansulfonyloxygruppe oder Pentafluorethansulfonyloxygruppe), eine Arylsulfonyloxygruppe (z. B. eine Benzensulfonyloxygruppe oder p-ToluensuIfonyloxygruppe) erfolgen. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt.
Es gibt keine spezielle Beschränkung der Art des verwendeten Lösungsmittels, sofern es keine negative Wirkung auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien hat. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, speziell halogenierte aiiphatische Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff; Ether wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran; aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Hexan; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzen oderToluen; Ester wie Essigester; und polare Lösungsmittel, z.B. Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid und Amide wie Dimethylformamid.
Es gibt auch keine spezielle Beschränkung der Art der verwendeten Base, und jede Base, die üblicherweise bei Reaktionen dieser Art verwendet wird, kann gleichfalls hier verwendet werden. Bevorzugte Beispiele sind organische Basen wie Triethylamin, Pyridin, DBU, DBN, N,N-Dimethyl-anilin, Ν,Ν-Diethyl-anilin und Dimethylaminopyridin.
Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich erfolgen, und die genaue Reaktionstemperatur ist nicht kritisch für die Erfindung. Im allgemeinen halten wir es für zweckmäßig, die Reaktion zwischen 0 und 1000C durchzuführen, vorzugsweise zwischen 20 und 500C. Die Reaktionszeit kann ebenfalls in einem weiten Bereich variieren, abhängig von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagenzien und Lösungsmittel. Wenn jedoch die Reaktion unter den oben angegebenen bevorzugten Reaktionsbedingungen durchgeführt wird, genügt gewöhnlich eine Reaktionszeit vonO,1-24h.
In Stufe A6 des Reaktionsschemas A wird die Hydroxygruppe in 3-StelIung der Verbindung X mit einer Gruppe R3a modifiziert und eine Verbindung der Formel Xl dargestellt. Diese Reaktion entspricht genau der Acylierung der Aminogruppe in Stufe A5 und kann unter den gleichen Bedingungen und mit den gleichen Reagenzien wie diese durchgeführt werden.
In Stufe A7 des Reaktionsschemas A wird die Schutzgruppe R7 in 1 -Stellung der Verbindung Xl eliminiert, wobei eine Verbindung der Formel XII dargestellt wird.
Die Art der verwendeten Reaktion zur Entfernung dieser Schutzgruppe hängt natürlich von der Art der Schutzgruppe selbst ab, und jede bekannte Reaktion zur Entfernung von Schutzgruppen an Verbindungen dieser Art kann gleichfalls hier verwendet werden.
Wenn beispielsweise die Gruppe R7 eine Silylgruppe, eine Aralkyloxycarbonylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine aliphatische Acylgruppe, eine aromatische Acylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Alkoxymethylgruppe oder eine substituierte Ethylgruppe ist, kann ihre Eliminierung in der gleichen Weise erfolgen wie die Eliminierung der Gruppen R6 in Stufe A4.
Wenn die Gruppe R7 eine Tetrahydropyranylgruppe, eine Tetrahydrofurylgruppe, eine Tetrahydrothiopyranylgruppe, eine Tetrahydrothienylgruppe oder eine Vinylgruppe ist, kann sie üblicherweise durch Behandlung der Verbindung Xl mit einer Säure in einem Lösungsmittel eliminiert werden. Es gibt keine spezielle Beschränkung der Art der verwendeten Säure, und bevorzugte Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluensulfonsäure und Essigsäure.
Die Reaktion wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Es gibt keine spezielle Beschränkung der Art des verwendeten Lösungsmittels, sofern dieses keine negative Wirkung auf die Reaktion oder die verwendeten Reaktionspartner hat. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind organische Lösungsmittel wie Alkohole (z. B.
Methanol oder Ethanol), Ether (z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan) und Gemische eines oder mehrerer dieser organischen Lösungsmittel mit Wasser.
Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich erfolgen, und die genaue Reaktionstemperatur ist nicht kritisch für die Erfindung. Im allgemeinen halten wir es für zweckmäßig, die Reaktion zwischen 0 und 50°C durchzuführen. Die erforderliche Reaktionszeit kann ebenfalls im weiten Bereich variieren, abhängig von vielen Faktoren, speziell der Reaktionstemperatur und der Art der Reagenzien. Sofern die Reaktion jedoch unter den oben angegebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, genügt gewöhnlich ein Zeitraum zwischen 10 min und 18 h.
Wenn die Gruppe R7 eine Alkenyloxycarbonylgruppe ist, kann sie durch Behandlung mit einer Base unter den gleichen Bedingungen wie eine aliphatische Acylgruppe, eine aromatische Acylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe eliminiert werden. Wenn die Gruppe R7 eine Allyloxycarbonylgruppe ist, erfolgt die Eliminierung zweckmäßig mit Palladium und Triphenylphosphin oder Tetracarbonylnickel, da diese Reaktion zu den wenigsten Nebenreaktionen führt.
Wenn die Gruppe R7 eine Allylgruppe ist, kann sie vorzugsweise durch Umsetzung der Verbindung Xl in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators umgesetzt werden, wobei die Doppelbindung verschoben wird und eine Gruppe vom Enolethertyp gebildet wird, wonach unmittelbar die Addition von Pyridin-Iod-Wasser oder einer anorganischen Säure wie konzentrierter Salzsäure oder Schwefelsäure erfolgt.
Die Reaktion erfolgt normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels. Es gibt keine spezielle Beschränkung der Art des verwendeten Lösungsmittels, sofern es keine negative Wirkung auf die Reaktion und die beteiligten Reagenzien hat.
Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, speziell halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff; Ether wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran; aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Hexan; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzen oder Toluen; Ester wie Essigester; und polare Lösungsmittel wie Sulfoxide, г. B. Dimethylsulfoxid, und Fettsäureamide wie Dimethylformamid.
Beispiele für Katalysatoren, die hier benutzt werden können, sind bekannte Katalysatoren zur Verschiebung einer Doppelbindung wie Palladiumkatalysatoren, z.B. Palladiumchlorid und Palladiumacetat, Rhodiumkatalysatoren, z.B. Cycloocta-1,5-dienbis(methyldiphenylphosphin)rhodium-hexafluorophosphat und Rhodiumacetat, und Iridiumkatalysatoren, z. B. Cycloocta-1,5-dienbis(methyldiphenylphosphin)iridium-hexafluorophosphat.
Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich erfolgen, und die genaue Reaktionstemperatur ist nicht kritisch für die Erfindung. Im allgemeinen halten wir es für zweckmäßig, die Reaktion bei 0-1000C durchzuführen. Die erforderliche Reaktionszeit kann ebenfalls im weiten Bereich variieren, abhängig von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der verwendeten Reagenzien, des Katalysators und des Lösungsmittels. Wenn jedoch die Reaktion unter der oben angeführten bevorzugten Reaktionsbedingungen durchgeführt wird, genügt gewöhnlich eine Zeit von 1-5 Stunden.
In Stufe A8 des Reaktionsschemas A wird die Hydroxygruppein 1-Stellung der so erhaltenen Verbindung XII phosphoryliert, wobei eine Verbindung der Formel XIII erhalten wird.
Die Phosphorylierung kann durch Bildung eines Anions mit einer Base in einem Lösungsmittel erfolgen und anschließende Umsetzung dieses Anions mit einem Phosphorylierungsmittel.
Es gibt keine spezielle Beschränkung der Art des verwendeten Lösungsmittels, sofern dieses keine negative Wirkung auf die Reaktion oder die verwendeten Reagenzien hat. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind Ether wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran; und halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid.
Es gibt keine spezielle Beschränkung der Art der verwendeten Base, sofern diese zur Bildung eines Anions befähigt ist, und jede Base, die üblicherweise für Reaktionen dieses Typs verwendet wird, kann gleichfalls hiereingesetzt werden. Bevorzugte Beispiele sind Lithiumverbindungen wie Butyllithium und Phenyllithium; und organische Basen wie DBU, DBN, DMAP, Triethylamin und Pyridin,
Das Phosphorylierungsmittel kann jedes Reagenz sein, das üblicherweise zur Phosphorylierung verwendet wird, die Dibenzylchlorophosphat oder Diphenylchlorophosphat.
Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich erfolgen, und die genaue Reaktionstemperatur ist nicht kritisch für die Erfindung. Im allgemeinen halten wir es für zweckmäßig, die Reaktion zwischen -78 und 500C durchzuführen, vorzugsweise zwischen —78°C und Raumtemperatur. Die Reaktionszeit kann ebenfalls in einem weiten Bereich variieren, abhängig von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagenzien und des Lösungsmittels. Wenn jedoch die Reaktion unter den oben beschriebenen bevorzugten Reaktionsbedingungen durchgeführt wird, genügen gewöhnlich 10min bis 24h.
In Stufe A9 des Reaktionsschemas A werden die Schutzgruppen der Verbindung XIII eliminiert und die Verbindung der Formel XIV dargestellt, und wenn gewünscht, wird jede Schutzgruppe R3a ebenfalls eliminiert.
Die Art der verwendeten Reaktion zur Eliminierung der Schutzgruppe für den Phosphorsäurerest und der Hydroxy-Schutzgruppe hängt grundsätzlich von der Art der Schutzgruppe ab, und die gewünschten Eliminierungsreaktionen können in jeder beliebigen Reihenfolge erfolgen; wenn gewünscht, kann die Schutzgruppe für den Phosphorsäurerest gleichzeitig mit der Eliminierung der Hydroxy-Schutzgruppe erfolgen. Wir bevorzugen jedoch, daß die Schutzgruppe für den Phosphorsäurerest R10 zwecks leichterer Handhabbarkeit zuletzt eliminiert wird.
Wenn die Gruppen R10 eine Aralkylgruppe ist, z. B. eine Benzylgruppe, können alle Schutzgruppen gleichzeitig durch katalytische Reduktion in Gegenwart des Katalysators Palladium auf Kohle bei —78 bis 25°C eliminiert werden, einschließlich des Falles, wenn die Hydroxygruppen von R2a und/oder R3a eine Schutzgruppe tragen. Ebenso, wenn die Gruppe R10 eine Arylgruppe, z. B.
eine Phenylgruppe ist, kann die Eliminierung der Schutzgruppe durch katalytische Reduktion in Gegenwart des Katalysators Palladium auf Kohle mit anschließender katalytischer Reduktion in Gegenwart eines Platinoxid-Katalysators erfolgen.
Wenn eine Schutzgruppe die Gruppe R8 oder R9 enthält, kann sie fakultativ eliminiert werden (z. B. im Falle eines Acetonids) durch Reinigung mittels Kieselgelchromatographie. Jedoch kann die Schutzgruppe üblicherweise bequemer in einem Lösungsmittel
(z. B. wäßriger Essigsäure, einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem Alkohol, z. B. Ethanol oder Methanol) bei 0—100°C mit Hilfe eines Katalysators wie verdünnter Salzsäure, verdünnter Schwefelsäure oder p-Toluensulfonsäure eliminiert werden.
Wenn ein wasserlösliches Salz der Phosphorsäure erhalten werden soll, wird die Verbindung XIV zuerst mit einer mit Wasser verdünnten anorganischen Säure (wie verdünnter Salzsäure) gewaschen und dann in einem Lösungsmittel (wie Chloroform) gelöst, worauf eine Base zugesetzt wird.
Die Reaktionsschemata B-E illustrieren Varianten zur Darstellung verschiedener Produkte oder zur Darstellung von Zwischenprodukten nach anderen Verfahren.
In Stufe B1 des Reaktionsschemas B wird die Hydroxygruppe in 3-Stellung der Verbindung VIII, dargestellt in Stufe A3, mit der Gruppe R3azu einer Verbindung der Formel XVacyliert. Die Acylierung ist die gleiche Reaktion wie in Stufe A5 beschrieben und kann mit den gleichen Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
In Stufe B 2 des Reaktionsschemas B wird die Schutzgruppe R6 für die Aminogruppe in 2-Stellung der Verbindung XV eliminiert, wobei eine Verbindung der Formel XVI in der gleichen Weise, wie in Stufe A4 beschrieben, entsteht.
In Stufe B3 des Reaktionsschemas B wird die Aminogruppe in 2-Stellung der Verbindung XVI mit der Gruppe R2a modifiziert nach dem in Stufe A5 beschriebenen Verfahren, wobei eine Verbindung der Formel Xl gebildet wird.
Die so dargestellte Verbindung Xl kann dann den Stufen A7 bis A9 unterworfen werden, wobei eine Verbindung der Formel XIV entsteht.
In Stufe C1 des Reaktionsschemas C werden die Hydroxygruppen in 4- und 6-Stellung der Verbindung Xl eliminiert, wobei eine Verbindung der Formel XVII dargestellt wird. Dieses kann in ähnlicher Weise wie in Stufe A9 erfolgen.
In Stufe C2 des Reaktionsschemas C wird die Hydroxygruppe in 6-Stellung der Verbindung XVII mit einer Gruppe R11 geschützt, wobei eine Verbindung der Formel XVIII gebildet wird.
Die Verbindung XVIII kann dargestellt werden durch Umsetzung der primären Hydroxygruppe in 6-StelIu ng der Verbindung XVII mit einer Verbindung der Formel R11Y (worin R11 und Y wie oben definiert sind), wie Chlormethyl-methylether, Benzylchlormethylether, Benzyl-brommethylether, Chlorameisensäureethylester oder Chlorameisensa'ure-2,2,2-trichlor-ethylester bei — 50 bis 50 °C in einem Lösungsmittel (z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, einem Ether wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Hexan, einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzen oderToluen, einem Ester wie Essigester oder einem polaren Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Aceton) in Gegenwart einer Base (z. B. DBU, DBN, DMAP, DABCO, Pyridin, Triethylamin, Anilin, Ν,Ν-Dimethylanilin oder Ν,Ν-Diethylanilin); oder in einem Lösungsmittel (z.B. Aceton, Tetrahydrofuran oder Dioxan) in Gegenwart einer wäßrigen Lösung einer Base (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat). In Stufe C3 des Reaktionsschemas C wird die Hydroxygruppe in 4-Stellung der Verbindung XVIII zu einer Verbindung der Formel XIXphosphoryliert. Diese Reaktion entspricht der Stufe A8 und kann unter den gleichen Bedingungen und mit den gleichen Reagenzien durchgeführt werden.
In Stufe C4 des Reaktionsschemas C werden die Schutzgruppen der Verbindung XIX eliminiert, wobei eine Verbindung der Formel XX erhalten wird. In dieser Stufe kann die Eliminierung der Schutzgruppen R7 und R11 für die Hydroxygruppen nach den in Stufe A 7 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden. Wenn an R2a und/oder R3a eine Hydroxy-Schutzgruppe vorhanden ist, kann die Eliminierung dieser Schutzgruppen und der Schutzgruppe R12 für den Phosphorsäurerest nach den in Stufe A9 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden. Die Eliminierung erfolgt jedoch vorzugsweise unter Bedingungen, die so angelegt sind, daß die Schutzgruppe R12 für den Phosphorsäurerest erst nach allen anderen Schutzgruppen eliminiert wird.
Alternativ wird in Stufe 5 des Reaktionsschemas C die Schutzgruppe für die Hydroxygruppe in 1-Stellung der Verbindung XIX selektiv eliminiert, was entsprechend den Verfahren von Stufe A7 erfolgen kann, und dann die Hydroxygruppe in 1-Stellung der entstehenden Verbindung nach den Verfahren von Stufe A8 phosphoryliert wird. Die Hydroxy-Schutzgruppe R11 und/oder eine gegebenenfalls vorhandene Hydroxy-Schutzgruppe in R3a und/oder R2a und die Schutzgruppe R12 für den Phosphorsäurerest können dann eliminiert werden, wobei nach den Verfahren für Stufe A9 die Verbindung der Formel XXI dargestellt wird.
In Stufe D1 des Reaktionsschemas D wird die Schutzgruppe R7 für die Hydroxygruppe in 1-Stellung der Verbindung XIX selektiv eliminiert, wobei eine Verbindung der Formel XXII dargestellt wird. Diese Reaktion entspricht der Stufe A7 von Reaktionsschema A und kann unter den gleichen Bedingungen und mit den gleichen Reagenzien durchgeführt werden.
In Stufe D2 von Reaktionsschema D wird die Hydroxygruppe in 1-Stellung der Verbindung XXII durch ein Fluoratom ersetzt, wobei mit Hilfe eines Fluorierungsmittels eine Verbindung der Formel XXIII dargestellt wird.
Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels. Es gibt keine spezielle Beschränkung der Art des verwendeten Lösungsmittels, sofern es keine negative Wirkung auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien hat und die Ausgangsmaterialien zumindest teilweise löst. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Heptan, Ligroin oder Petroether; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzen, Toluen oder Xylen; halogeniert^ Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chlorform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethane, Chlorbenzen oder Dichlorbenzene; Ester wie Ameisensäureethylester, Essigester, Essigsäurepropylester, Essigsäurebutylester oder Kohlensäurediethylester; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglycoldimethylether; und Ketone wie Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon, Isophoron oder Cyclohexanon.
Die Art des hier verwendeten Fluorierungsmittels ist nicht speziell kritisch, und jedes Reagenz, das herkömmlich zur Fluorierung verwendet wird, kann auch in dieser Reaktion eingesetzt werden. Bevorzugte Beispiele sind Verbindungen der Formel (R13) (R14) NSF3 (worin R13 und R14 gleich oder verschieden sind und jeweils eine niedere Alkylgruppe bedeuten, z.B. entsprechend obigen Beispielen (vorzugsweise Methyl oder Ethyl), oder zusammen eine niedere Alkylengruppe bedeuten, die durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann. Beispiele der niederen Alkylengruppen sind Alkylengruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methylen, Methylmethylen, Ethylen, Propylen, Trimethylen, Tetramethylen, 1-Methyl-trimethylen, 2-Methyl-trimethylen, 3-Methyl-trimethylen, Pentamethylen und Hexamethylen, vorzugsweise Tetramethylen oder Pentamethylen). Die Dialkylaminoschwefeltrifluoridesind bevorzugt.
Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt werden, und die genaue Reaktionstemperatur ist nicht kritisch für die Erfindung. Im allgemeinen halten wir es für zweckmäßig, die Reaktion zwischen-200C und 1200C durchzuführen, vorzugsweise zwischen 00C und 1000C. Die Reaktionszeit kann ebenfalls in weiten Grenzen variieren, abhängig von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagenzien. Wird jedoch die Reaktion unter den oben angegebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt, genügt gewöhnlich eine Zeit zwischen 0,1 h und 5d.
In Stufe D3 von Reaktionsschema D wird die Schutzgruppe R11 für die Hydroxygruppe in 6-Stellung der Verbindung XXIII eliminiert, wobei eine Verbindung der Formel XXIV entsteht, und, wenn gewünscht, wird auch die Schutzgruppe für die Hydroxygruppe in der Gruppe R2a und/oder R3a eliminiert. Diese Stufe entspricht der Stufe A7 und kann mit den gleichen Reagenzien und den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
In Stufe D4 von Reaktionsschema D wird die Schutzgruppe für den Phosphorsäurerest der Verbindung XXIV eliminiert, wobei eine Verbindung der Formel XXV dargestellt wird. Diese Reaktion entspricht Stufe A9 von Reaktionsschema A und kann unter den gleichen Bedingungen und mit den gleichen Reagenzien durchgeführt werden.
In Stufe E1 von Reaktionsschema E wird die Schutzgruppe R11 für die Hydroxygruppe in 6-Stellung der Verbindung XIX selektiv eliminiert, wobei eine Verbindung der Forme! XXVI dargestellt wird. Diese Reaktion entspricht der Stufe VII von Reaktionsschema A und kann unter den gleichen Bedingungen und mit den gleichen Reagenzien durchgeführt werden.
In Stufe E 2 von Reaktionsschema E wird die Hydroxygruppe in 6-Stellung der Verbindung XXVI in ein Fluoratom umgewandelt, wobei eine Verbindung der Formel XXVII entsteht. Diese Reaktion entspricht der Fluorierung in Stufe D 2 von Reaktionsschema D und kann unter den gleichen Bedingungen und mit den gleichen Reagenzien durchgeführt werden.
In Stufe E 3 von Reaktionsschema E wird die Schutzgruppe R7 für die Hydroxygruppe in 1-Stellung der Verbindung XXVII selektiv eliminiert, wobei eine Verbindung der Formel XXVIII entsteht. Diese Stufe entspricht Stufe A7 und kann mit den gleichen Reagenzien und unter den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
a-Desoxy-Z-tORl-a-hydroxy-tetradecanoylaminol-a-O-LiaRS.SRSl^-fluor-a-hydroxy-tetradecanoyll-a-D-glucopyranose-iphosphat
1(a) N-Trifluoracetyl-glucosamin
160g (0,742MoI) D-l + j-Glucosaminhydrochlorid werden in 2200ml Methanol (99,6% Reinheit) gelöst und 187,9g (1,86MoI) Triethylamin zugesetzt. Dann werden tropfenweise unter Eiskühlung 115,9gTrifluoressigsäurethylesterzu dem entstehenden Gemisch zugesetzt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch im Vakuum eingedampft und 2x 250ml Benzen und 250ml Essigester nach und nach zu dem Rückstand zugesetzt, dann im Vakuum eingedampft und schließlich im Vakuum getrocknet. Die entstehende rohe Trifluoracetylverbindung wird ohne Reinigung in der Stufe (b) eingesetzt.
1 (b) AIIyl^-desoxy^-trifluoracetylamino-D-glucopyranosid
Zu der in Beispiel 1(a) erhaltenen Trifluoracetylverbindung werden 1850 ml einer 2 Gew.-%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Allylalkohol zugesetzt und das Gemisch 30 min unter Rückfluß gekocht. Dann wird das Gemisch mit Eiswasser auf etwa 50°C abgekühlt und über Celite filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und anschließend im Vakuum getrocknet. Der entstehende rohe Allylether wird ohne Reinigung in der nachfolgenden Stufe 1 (c) eingesetzt.
1(c) Allyl^-desoxy^-trifluoracetylamino^.e-O-isopropyliden-D-glucopyranosid Der in Beispiel 1(b) erhaltene rohe Allylether wird in 740ml Dimethylformamid gelöst und zu der gebildeten Lösung 370 ml 2,2-Dimethoxy-propan zugesetzt. Dann werden 7,5g Pyridinium-p-toluensulfonat zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann wird das Gemisch im Vakuum eingedampft und mit Essigester verdünnt. Die Niederschläge werden abfiltriert und das Filtrat mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das getrocknete Material wird dann über Celite und Aktivkohle filtriert; das Filtrat wird dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird zur Reinigung auf eine Kieselgelsäule gegeben, wobei als Laufmittel ein Cyclohexan-Essigester-Gemisch 3:2 Vol. verwendet wird, wobei 80,5 g der Titelverbindung mit einer a-Etherbindung in 1-Stellung und 77,3 g der Titelverbindung mit einer ß-Etherbindung in 1 -Stellung erhalten werden. Sowohl die α- als auch die ß-Verbindung kann in der nachfolgenden Stufe Kd) eingesetzt werden.
a-Allylderivat
Massenspektrum m/z:
356 (M+ + 1), 340, 298,282, 256, 240, 222, 211,193,168,126,109,101.
ß-Allylderivat
Massenspektrum m/z:
256(M+ + 1), 340, 298, 280, 240, 222, 211, 193, 168, 155, 145, 126, 114,101.
1(d) Allyl^-desoxy^-amino-^e-O-isopropyliden-ß-D-glucopyranosid
10g der Trifluoracetylverbindung von Beispiel 1(c) werden in 200 ml Ethanol (Reinheit 99,5%) gelöst und 100 ml einer 1 η wäßrigen Natriumhydroxidlösung zu der entstehenden Lösung zugesetzt, dann wird das Gemisch 4h unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Gemisch im Vakuum eingeengt und mit Essigester verdünnt. Die Essigester-Schicht wird mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird sie filtriert und der Essigester im Vakuum abgedampft. Der ölige Rückstand wird auf eine Kieselgelsäule gegeben, wobei Essigester als Laufmittel verwendet wird und 6,6g (Ausbeute 90,5%) der Titelverbindung erhalten werden. NMR-Spektrum (CDCI3, 60MHz), δ in ppm
1,43 (3H, Singulett);
1,52(3 H, Singulett);
2,40(3 H, breit);
2,6-4,6 (9H, Multiplen);
5,05-6,35 (3H, Multiple«)
Analyse:
Berechnet für C12H2INO5 (Molekulargewicht 259,3)
C 55,58 %; H 8,16 %; N 5,40 %;
Gefunden: C55,37%; H8,05%; N5,40%.
1(e) Allyl-2-desoxy-2-[(3R)-3-benzyloxy-tetradecanoylamino]-4,6-0-isopropyliden-ß-D-glucopyranosid 5g (19,3mMol) der Verbindung von Beispiel 1(d) werden in 150ml Methylenchlorid gelöst und dann 6,8g (R)-3-Benzyloxytetradecansäure und anschließend 4,79g N.N'-Dicyclohexyl-carbodiimid zu der entstehenden Lösung zugesetzt. Das Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt und mit Essigester verdünnt. Die Essigesterschicht wird nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird sie filtriert und der Essigester im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird auf eine Kieselgelsäule gegeben und mit einem Cyclohexan-Essigester-Gemisch 1:1 Vol. als Laufmittel gereinigt, wobei 5,33g (Ausbeute 48%) der Titelverbindung erhalten werden
IR-Spektrum (KBr) vmax in cm"1
3510,3280,1643,1550.
In Stufe E 4 von Reaktionsschema E wird die Schutzgruppe für den Phosphorsäurerest der Verbindung XXVIII eliminiert, wobei eine Verbindung der Formel XXIX entsteht. Wenn gewünscht, kann anschließend eine vorhandene Hydroxy-Schutzgruppe in der Gruppe R2a und/oder R3a eliminiert werden, z.B. nach den Verfahren von Stufe A9 in Reaktionsschema A.
Biologische Wirkung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen Wirkungen vom Lipid-A-Typ, ohne, wie gegenwärtig angenommen wird, die schädliche Toxizität von Lipid A und verwandten Naturstoffen oder Verbindungen, die von diesen Naturstoffen abgeleitet sind. Diese Wirkung wird durch den folgenden Test illustriert.
Analyse des "C-Prostaglandins D2, das in kultivierten Zellen freigesetzt wird Die verwendeten Zellen sind eine macrophagenartige Mäusezelllinie J 774.1. Sie werden mit etwa 5x 106 Zellen je Näpfchen in Schalen mit 12 Näpfchen geimpft, von denen jede 1 ml eines Kulturmediums aus Ham F-12 mit 10% Serum neugeborener Kälber enthält.
Die Zellen werden dann über Nacht bei 37°C gezüchtet, anschließend werden sie mit 14C durch Inkubation mit 14C-Arachidonsäure 18h bei 37 0C markiert. Danach wird jedes Näpfchen dreimal gewaschen, jedesmal mit 0,5 ml des Kulturmediums, das bei 37 0C gehalten wird. Dann werden in jedes Näpfchen 10 μΜοΙ einer der zu untersuchenden Verbindungen zugegeben und weitere 12h bei 37°C inkubiert. Die Kulturmedien werden dann aufgenommen und 5min bei 10000g zentrifugiert. Das Medium wird durch Zugabe von 0,1 η wäßriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,0 angesäuert, und das in das Medium abgegebene Prostaglandin D2 wird dann mit einem Chloroform-Methanol-Gemisch 2:1 (Vol.) extrahiert. Das entstehende Gemisch wird durch Dünnschichtchromatographie (TLC) analysiert, wobei als Laufmittel ein Gemisch von Chloroform, Essigester, Methanol, Essigsäure und Wasser im Verhältnis 70:30:8:1:0,5Vol. verwendet wird. Das radioaktive Prostaglandin D2 wird durch Autoradiographie lokalisiert. Die Zonen, die Radioaktivität aufweisen, werden von der TLC-Platte gekratzt und die Radioaktivität mit einem Szintillationszähler gezählt, wodurch ein zuverlässiges Maß der erzeugten Menge Prostaglandin D 2 erhalten wird. Der Grad der Anregung der Prostaglandin-D2-Produktion durch die untersuchte Verbindung ist ein zuverlässiges Maß der lipid-A-artigen Wirkung der Verbindung (siehe z.B. Zoelleret al., J.Biol.Chem., 262, No.35, S. 17212 bis 17220,1987). Einige erfindungsgemäße Verbindungen wurden getestet. Sie werden in der folgenden Tabelle mit der Nummer des nachfolgenden Beispiels bezeichnet, in dem sie dargestellt wurden. Außerdem wurde die bekannte Verbindung GLA-60, die die wirksamste gegenwärtig bekannte Verbindung dieses Typs ist, getestet. Die Ergebnisse in Zählern pro Minute sind in der folgenden Tabelle 4 angegeben.
| Tabelle 4 | Verbindung von | Prostaglandin-D2-Gehalt |
| Beispiel Nr. | (Zähler je Minute) | |
| 8 | 123 | |
| 9 | 16 | |
| 14(2R-lsomer) | 185 | |
| 14(2S-lsomer) | 185 | |
| 15 | 20 | |
| 16 | 13 | |
| 17 | 76 | |
| 18 | 26 | |
| GLA-60 | 104 | |
Wie aus den obigen Ergebnissen zu ersehen ist, hat die beste der erfindungsgemäßen Verbindungen eine Wirkung, die sehr deutlich besser ist als die von GLA-60, während alle bisher getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen, die sämtlich oben angegeben sind, zumindest eine deutliche Wirkung zeigen.
Es wird daher erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung, Prophylaxe, Unterstützung und Diagnose einer Vielzahl von Krankheiten und Störungen brauchbar sind, darunter solchen, die mit Defekten im Immunsystem und Tumorzuständen zusammenhängen. Möglicherweise können die Verbindungen auch eine Rolle bei der AIDS-Kontrolle spielen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Menschen oder anderen Patienten in geeigneter Weise verabreicht werden und können, wenn gewünscht, mit herkömmlichen Zusätzen, Trägern, Verdünnungsmitteln oder anderen ähnlichen Mitteln zubereitet werden, um die Verabreichung, Absorption, den Transport an die Wirkungsstelle oder die Akzeptanz durch den Patienten oder den Arzt zu erleichtern. Sie können z. B. oral verabreicht werden in Form von Tabletten, Kapseln, Granalien, Pulvern oder Sirupen; oder parenteral in Form einer Injektion oder eines Suppositoriums. Diese pharmazeutischen Präparate können nach herkömmlichen Verfahren mit Hilfe von Zusätzen wie Trägern, Bindemitteln, Lösungsvermittlern, Schmiermitteln, Stabilisatoren oder Korrigentien hergestellt werden. Die zu verabreichende Dosis hängt von vielen Faktoren ab, darunter dem Zustand, Alter und Körpergewicht des Patienten sowie der Art und Schwere der zu behandelnden Krankheit oder Störung. Normalerweise sollte sie zwischen 0,01 und 50mg/kg pro Tag bei einem erwachsenen Menschen betragen, und dies Menge kann in einer oder mehreren Dosen verabreicht werden. Die Erfindung wird weiter illustriert durch die nachfolgenden nicht einschränkenden Beispiele, die die Darstellung verschiedener erfindungsgemäßer Verbindungen zeigen.
NMR-Spektrum (CDCI3, 270MHz), δ in ppm 0,88 (3 H, Triplett, J = 6,9 Hz) 1,20-1,41 (18H, Multiple«) 1,45(3 H, Singulett); 1,52(3H,Singulett); 1,56-1,70 (2 H, Multiple«); 2,43(1H, DublettvonDubletts,J = 6,9 und 15,4Hz); 2,56(1 H, DublettvonDubletts,J = 3,7 und 15,0Hz); 3,19-3,29(1 H, Multiplen); 3,46-3,63 (2H, Multiplen); 3,75-3,94 (5 H, Multiplen); 4,18-4,24(1 H, Multiplen); 4,36 (1 H, Dublett, J = 2,6Hz); 4,45-4,62 (3H, Multiplen); 5,12-5,26 (2H, Multiplen); 5,70-5,88(1 H, Multiplen); 7,30-7,37 (5H, Multiplen).
Iff) Allyl^-desoxy-Z-ttSRJ-a-benzyloxy-tetradecanoylammol-a-O-tfaRS.aSRi-a-fluor-a-benzyloxycarbonyloxy-tetradecanoyl]-4,6-0-isopropyliden-ß-D-glucopyranosid 1 g (1,74mMol) der N-Acetylverbindung von 1(e) werden in 80ml Methylenchlorid gelöst und 828mg (±)-syn-2-Fluor-3-benzyloxycarbonyloxy-tetradecansäure zu der entstehenden Lösung zugesetzt. Dann werden nacheinander 359 mg Dicyclohexylcarbodiimid und 255 mg 4-Dimethylamino-pyridin zugesetzt und das entstehende Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch filtriert, im Vakuum eingeengt und mit Essigester verdünnt. Die Essigesterschicht wird nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird die Lösung filtriert und der Essigester im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan-Essigester 5:1 Vol. als Laufmittel gereinigt, wobei 1,22g (Ausbeute 73,6%) der Titelverbindung erhalten werden. Analyse: Berechnet für C6BH84FNO11 H2O (Molekulargewicht 972,3)
C 67,94%; H 8,96%; N1,44%; F 1,95%; Gefunden: C67,79%; H8,98%; N1,40%; F1,96%. IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) vmax in cm"1:
3290,1750,1655. NMR-Spektrum (CDCI3, 60MHz), δ in ppm:
0,66-2,43 (57 H, Multiple«); 3,12-6,53 (17H, Multiple«; darin 4,98 [2H, Singulett]); 7,28(1OH, Singulett).
2-Desoxy-2-[(3R)-3-Benzyloxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(2RS,3SR)-2-fluor-3-benzyloxycarbonyloxy-tetradecanoyl]-4,6-O-isopropyliden-D-glucopyranose 380 mg der Verbindung von Beispiel 1(f) werden in 20ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und zu der entstehenden Lösung 17mg (5Mol-%) Cycloocta-i^-dienbislmethyldiphenylphosphinjiridiumhexafluorophosphat zugesetzt. Das Reaktionsgefäß wird dann mit Stickstoff und anschließend mit Wasserstoff gespült. Wenn sich die Farbe der Lösung von rot nach farblos verändert hat, wird die Atmosphäre im Reaktionsgefäß durch Stickstoff ersetzt. Dann wird das Gemisch 3 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend 2ml Wasser, 200 mg Iod und 0,2ml Pyridin zugesetzt und das Gemisch weitere 30min bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch im Vakuum eingeengt und mit Essigester verdünnt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit einer 5 Gew./Vol-%igen wäßrigen Lösung von Natriumthiosulfat, einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der entstehende Rückstand wird durch Kieselgelchromatographie mit Cyclohexan-Essigester 3:1 Vol. als Laufmittel gereinigt, wobei 280mg (Ausbeute 76,9%) der Titelverbindung erhalten werden. NMR-Spektrum (CDCI3, 60MHz), δ in ppm:
0,53-2,78 (58H, Multiplen); 3,48-5,43 (11 H, Multiple«; darin 5,12 (2H, Singulett»; 6,25(1 H, Dublett, J = 8Hz);
7,28-7,48 (10H, Multiple«). Analyse: Berechnet für C52H80FNOi1 (Molekulargewicht 914,2)
C 68,32%; H 8,82%; N1,53%; F 2,08%; Gefunden: C68,17%; H8,99%; N1,56%; F2,13%.
glucopyranosylphosphat 550 mg der in Beispiel 1(g) erhaltenen Verbindung werden in 20ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und 0,4ml einer 1,6M Lösung von Butyllithium in Hexan werden langsam bei —78°C unter einem Stickstoffatom zu der entstehenden Lösung zugegeben. Nach 2 min werden 5ml einer Lösung von 231 mg Dibenzyl-phosphorchloridat in trockenem Tetrahydrofuran der Mischung tropfenweise zugegeben. Nach weiteren 5 min wird 1 g 10Gew.-% Palladium auf Kohle bei derselben Temperatur zur Hydrierung zugegeben. Nach 15min wird das Gemisch wieder auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 3h gerührt. Dann
wird das Gemisch filtriert und das Tetrahydrofuran im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Chloroform-Methanol (5:1 Vol.) gereinigt und ergibt 98 mg (Ausbeute 22,3%) der Titelverbindung. FAB-Massenspektrum, m/z: 728 (M-H)" (FAB/MS bedeutet: Massenspektrum durch Beschüß mit schnellen Atomen.)
2-Desoxy-2-[(2R,3S)-2-fluor-3-hvdroxy-tetradecanoylaminol-3-0-t(3R)-3-hvdroxy-tetradecanovl]-a-D-glucopyranosvlphosphat
2(a) Allyl-2-desoxy-2-[(2R,3S)-und(2S,3R)-2-fluor-3-benzyloxycarbonyloxy-tetradecanoylamino]-4,6-0-isopropyliden-ß-D-glucopyranosid
10g (38,56mMol) Allyl^-desoxy^-amino-^e-O-isopropyliden-ß-D-glucopyranosid (dargestellt wie in Beispiel 1 (d)) werden in 200ml Methylenchlorid gelöst und 16,06g (ll-syn^-Fluor-S-benzyloxycarbonyloxy-tetradecansäure werden zu der Lösung zugegeben. Dann werden 9,55g Dicyclohexylcarbodiimidzu dem Gemisch zugegeben und anschließend 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch filtriert, im Vakuum eingeengt und mit Essigester verdünnt. Die Essigesterschicht wird nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird die Lösung filtriert und der Essigester im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan-Essigester 2:1 Vol. als Laufmittel gereinigt, wobei 9,60g (Ausbeute 39,0%) des (2 R,3S)-Isomers der N-Acylverbindung und 9,67g (Ausbeute 39,3%) des (2S,3R)-Isomers erhalten werden.
(2R,3S)-Verbindung
NMR-Spektrum (CDCI3, 270MHz) δ in ppm 0,88 (3H, Triplett, J = 6,9Hz); 1,18-1,43 (18H, Multiple«); 1,47 (3H, Singulett); 1,53(3H,Singulett); 1,67-1,98 (2 H, Multiplen); 3,15-3,24(1 H, Multiplen); 3,57-3,84 (5 H, Multiplen); 3,91 (1H, DublettvonDubletts, J = 5,5 und 10,6Hz); 4,02 (1 H, Dublett von Dubletts, J = 6,2 und 12,8Hz); 4,23-4,30 (1 H, Multiplen); 4,39(1 H, Dublett, J = 8,06Hz); 4,94 (1 H, Dublett von Dubletts, J = 2,2 und 47,6Hz); 5,14-5,28 (5H, Multiple«); 6,45(1 H, Triplett, J = 5,4Hz);
7,34-7,41 (5H, Multiplen). IR-Absorptionsspektrum (CHCI3) vmax in cm"1
1 750,1 685,1 535. Analyse: Berechnet für C34H61FNO9 (Molekulargewicht 637,8);
C 64,03%; H 8,22%; N2,20%; F2,98%; Gefunden: C 63,96%; H 8,44%; N2,59%; F2,97%.
(2S,3R)-Verbindung
NMR-Spektrum (CDCI3, 270MHz) δ in ppm 0,88 (3H, Triplett, J =6,9Hz); 1,18-1,43(18H, Multiplett); 1,45 (3H, Single«); 1,53 (3H, Singlett); 1,54-2,01 (2 H, Multiplett); 3,30-3,36(3 H, Multiplett); 3,55(1 H, Triplett, J =9,5Hz); 3,80(1 H, Triplett, J = 10,3H); 3,93(1 H, DublettvonDubletts, J = 5,5 und 11,0Hz); 4,01-4,14 (2 H, Multiplett); 4,27(1 H, Dublett von Dubletts, J = 5,5 und 18,3Hz); 4,87 (1 H, Dublett, J = 8,4Hz); 4,91 (1 H, Dublett von Dubletts, J = 2,2 und 48,0Hz; 5,09-5,3 (5H, Multiplett); 5,78-5,93 (1 H, Multiplett); 6,60 (1 H, Triplett, J = 5,1 Hz);
7,26-7,38 (5H, Multiplett). Analyse: Berechnet für C34H52FNO9 (Molekulargewicht 637,8)
C64,03%; H8,22%; N2,20%; F2,98%; Gefunden: C63,84%; H8,33%; N2,76%; F3,02%. IR-Absorptionsspektrum (CHCI3) vmax in cm"1 1750,1685,1535.
2(b) Allyl-2-desoxv-2-[(2R,3S)-2-fluor-3-benzyloxvcarbonvloKy-tetrahdecanoylamino]-3-0-[(3R)-3-benzvloKy-ietradecanovl]-4,6-0-isopropyliden-ß-D-glucopyranosid 3,5 g (5,49 mMol) der in Beispiel 2 (a) erhaltenen (2R,3S)-Verbindung werden in 150 ml Methylenchlorid gelöst und 1,93g (R)-3-Benzyloxy-tetradecansäure werden der entstehenden Lösung zugesetzt. Dann werden 0,7 g 4-Dimethylamino-pyridin und 1,36g Dicyclohexylcarbodiimid zu der Mischung zugegeben, die dann 1 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Danach wird das Gemisch filtriert, im Vakuum eingeengt und mit Essigester verdünnt. Die Essigesterschicht wird nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird die Lösung filtriert und der Essigester im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan-Essigester 5:1 Vol. als Laufmittel gereinigt, wobei 3,54g (67,6%) der Titelverbindung erhalten werden. NMR-Spektrum (CDCI3, 270MHz) δ in ppm 0,88 (6H,Triplett, J = 6,6Hz); 1,25-1,73 (46H, Multiplen); 2,42-2,62(2H,Multiplett); 3,35-3,42(1 H, Multiple«); 3,56-4,08 (6H, Multiple«); 4,21-4,28 (1 H, Multiple«); 4,40-4,98 (4H, Multiple«); 5,07-5,36 (6 H, Multiple«); 5,72-5,86(1 H, Multiple«); 6,44-6,48 (1 H, Multiple«);
7,14-7,35 (10H Multiple«). IR-Absorptionsspektrum (CHCI3) vmax in cm"1 1 743,1 695,1 530.
2(c) isopropyliden-D-glucopyranose Die Gesamtmenge der in Beispiel 2(b) dargestellten Verbindung wird wie in Beispiel 1 (g) behandelt, wobei 2,69g (Ausbeute 79,3%) der Titelverbindung erhalten werden. NMR-Spektrum (CDCI3, 270MHz) δ in ppm 0,88 (6H, Triplett, J =6,2Hz); 1,23-1,73 (46H, Multiple«); 2,42-2,54(3H, Multiple«); 3,60-4,02 (6H, Multiple«); 4,42-5,27 (9 H, Multiple«);
7,16-7,46 (10H, Multiple«). IR-Absorptionsspektrum (CHCI3) vmax in cm"1 1 745,1 685,1 535.
2{d) 2-Desoxy-24(2R,3S)-2-fluor-3-hydroxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(3R)-3-hydroxy-tetradecanoyl]-a-D-glucopyranosylphosphat 914mg der in Beispiel 2(c) erhaltenen Verbindung werden ebenso wie in Beispiel 1 (h) behandelt, wobei 91 mg (Ausbeute 11%) der Titelverbindung erhalten werden. FAB-Massenspektrum m/z 728 (M-H)"
2-Desoxy-2-[(2S,3R)-2-fluor-3-hydroxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(3R)-3-hydroxy-tetradecanoyl]-a-D-glucopyranosylphosphat 3(a) Allyl-2-desoxy-2-[(2S,3R)-2-fluor-3-benzyloxycarbonyloxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(3R)-3-benzyloxycarbonyIoxytetrade-canoyll^.e.O-isopropyliden-D-glucopyranosid 3,5 g Allyl-2-Desoxy-2-[(2S,3R)-2-fluor-3-benzyloxycarbonyloxy-tetradecanoylamino]-4,6,0-isopropyliden-ß-D-glucopyranosid (dargestellt wie in Beispiel 2(a)) werden mit 2,0g (RJ-S-Benzyloxycarbonyloxy-tetradecansäure, 0,7g 4-Dimethylamino-pyridin und 1,36g Dicyclohexylcarbodiimid in 150 ml Methylenchlorid wie in Beispiel 2(b) umgesetzt, wobei 2,7g (Ausbeute 49,3%) der Titelverbindung erhalten werden.
3(b) 2-Desoxy-2-[(2S,3R)-2-fluor-3-benzyloxycarbonyloxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(3R)-3-benzyloxycarbonyloxytetradecanoylJ^.B-O-isopropyliden-D-glucopyranose Die gesamte in Beispiel 3(a) erhaltene Verbindung wird wie in Beispiel 1 (g) behandelt, wobei 1,75g (Ausbeute 67,5%) der Titelverbindung erhalten werden. NMR-Spektrum (CDCI3, 60MHz) δ in ppm 0,81-2,34 (52H, Multiplen); 2,47-2,78 (2 H, Multiple«); 3,00 (1 H, breit); 3,45-5,51 (14H, Multiple«; darin 5,12 [4H, Singulett]); 6,65 (1 H, breit);
7,35 (10H, Singulett). IR-Absorptionsspektrum (CHCI3) vmaxin cm"1 1 745,1 670,1 545.
3(c) Desoxy-2-[(2S<3R)-2-fluor-3-hydroxY-tetradecanolyamino]-3-0-[(3R)-3-hydroxy-tetradecanoyl]-a-D-glucopyranosy !phosphat Die gesamte in Beispiel 3(b) erhaltene Verbindung wird wie in Beispiel 1 (h) behandelt, wobei 190 mg (Ausbeute 29,3%) der Titelverbindung erhalten werden.
2-Desoxy-2-[(2R,3S)-2-fluor-3-hydroxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(3R)-3-hydroxy-tetradecanoyl-a-D-glucopyranose-4-phosphat
4(a) Allyt-2-desoxy-2-[(2R,3S)-2-fluor-3-benzyloxycarbonyloxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(3R)-3-benzyloxycarbonyloxytetradecanoyll^.e-O-isopropyliden-ß-D-glucopyranosid 5,1 g Allyl-2-desoxy-2-[(2R,3S)-2-fluor-3-benzyloxycarbonyloxy-tetradecanolyamino]-4,6-0-isopropyliden-a-D-glucopyranosid (dargestellt wie in Beispiel 2(a)) wird mit 2,9g (Rl-S-Benzyloxycarbonyloxy-tetradecansäure, 1,0g 4-Dimethylamino-pyridin und 2,0g Dicyclohexylcarbodiimid in 200ml Methylenchlorid umgesetzt, analog wie in Beispiel 3(a), wobei 6,1 g (Ausbeute 77,9%) der Titelverbindung erhalten werden.
NMR-Spektrum (CDCI3,6OMHz) δ ίη ppm 0,86-2,23 (52H, Multiplen); 2,45-2,84 (2 H, Multiplen); 3,17-6,30 (19H, Multiple«; darin 5,12 [4H, Singulett]) 6,58(1 H, breit);
7,33(1OH, Singulett). IR-Absorptionsspektrum (KBr) vmax in cm"1 1745,1671,1545.
4 (b) Allyl-2-desoxy-2-[(2 R,3S)-2-fluor-S-benzyloxycarbonyloxy-tetradecanoylamino-S-O-tfS R)-3-benzyloxycarbonyloxytetradecanoyl]-ß-D-glucopyranosid
5 g (5,24mMol) der in Beispiel (4a) erhaltenen Verbindung werden in 50 ml 80 Vol.-%iger wäßriger Essigsäure suspendiert und die Suspension 30min bei 5O0C gerührt. Dann wird die Essigsäure im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan-Essigester 1:1 Vol. als Laufmittel gereinigt, wobei 4,55g (Ausbeute 94,8%) der Titelverbindung erhalten werden.
NMR-Spektrum (CDCI3, 270MHz) δ in ppm 0,88 (6 H, Triplett, J = 6,9 Hz); 1,08-1,84 (40H), Multiple«); 2,47 (1 H, Düble« von Dubletts, J = 8,1 und 15,0Hz); 2,58 (1 H, Düble« von Dubletts, J = 3,7 und 15,0Hz); 3,26(1 H, breit); 3,40-3,45 (1 H, Multiple«); 3,61 (1 H, Triplett, J =9,2Hz); 3,75-3,94 (3H, Multiple«); 4,00-4,31 (2 H, Multiple«); 4,63 (1 H, Düble«, J = 8,4Hz); 4,82-5,28 (11 H, Multiplett); 6,00 (1 H, Düble« von Dubletts, J = 4,4 und 8,4Hz);
7,33-7,38 (10H, Multiplett). Analyse Berechnet für C53H80FNO13 (Molekulargewicht 958,2)
C 66,43; H 8,42; N1,46; F 1,98; Gefunden: C66,48; H8,72; N1,60; F1,96%. IR-Absorptionsspektrum (CHCI3) vma!< in cm"1 1 745,1 695,1 535.
4(c) AllyI-2-desoxy-[(2R,3S)-2-fluor-3-benzyloxycarbonyloxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(3R)-3-benzyloxycarbonyloxytetradecanoyl]-6-0-benzyloxycarbonyl-ß-D-glucopyranosid 4,3g (4,5mMol) der in Beispiel 4 (b) erhaltenen Verbindung werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst und 822 mg 4-Dimethylamino-pyridin werden zugesetzt. Dann werden tropfenweise 916mg Chlorameisensäurebenzylester zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Dann wird das Gemisch im Vakuum eingeengt und mit Essigester verdünnt. Die Essigesterschicht wird nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird sie filtriert und der Essigester im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan Essigester 5:1 Vol. als Laufmittel gereinigt, wobei 2,43g (Ausbeute 49,6%) der Titelverbindung erhalten werden. NMR-Spektrum (CDCI3,60MHz) δ in ppm 0,64-1,89 (46H, Multiplett); 2,37-2,64 (2 H, Multiplett); 3,09-6,20 (22H, Multiplett; darin 5,09 [4H, Singulett] und 5,13 [2 H, Singulett]) 6,49(1 H, breit);
7,32 (15H, Singulett). IR-Absorptionsspektrum (CHCI3) vmax in cm"1 1 745,1 695,1 533.
4 (d) Allyl-2-desoxy-2-[(2 R,3 S)-2-fluor-3-benzyloxycarbonyloxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(3 R)-3-benzy!oxycarbonyloxytetradecanoyl]-4-0-diphenylphosphoryl-6-0-benzyloxycarbonyl-ß-D-glucopyranosid 2,2g (2,01 mMol) der in Beispiel 4(c) erhaltenen Verbindung werden in 30ml Methylenchlorid gelöst und 1,47g 4-Dimethylaminopyridin zu der entstehenden Lösung zugesetzt. Dann werden 1,62 g Diphenyl-chlorophosphat tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch im Vakuum eingeengt und mit Essigester verdünnt. Die Essigesterschicht wird nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird sie filtriert und der Essigester im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Cyclohexan-Essigester-Gemisch 3:1 Vol. als Laufmittel gereinigt, wobei 2,65g (Ausbeute 99,3%) der Titelverbindung erhalten werden. NMR-Spektrum CDCI3, 60MHz) δ in ppm
0,64-2,05 (46H, Multiple«);
2,25-2,51 (2 H, Multiple«);
3,00-6,15 (21 H, Multiple«; darin 5,08 [6H, Singulett])
6,63(1 H, breit);
7,18-7,33 (25H, Multiple«)
IR-Absorptionsspektrum (CHCI3) vmax in cm""1
1 747,1 690,1 590,1 530.
4(e) 2-Desoxy-2-[(2 R,3S)-2-fluor-S-benzyloxycarbonyloxy-tetradecanoylaminol-S-O-tP R)-3-benzyloscycarbonyIoxytetradecanoyll^-O-diphenylphosphoryl-e-O-benzyloxycarbonyl-D-glucopyranose 2,50g der in Beispiel 4(d) erhaltenen Verbindung werden wie in Beispiel 1 (g) umgesetzt, wobei 1,68g (Ausbeute 69,3%) der Titelverbindung erhalten werden
NMR-Spektrum (CDCI3, 270MHz) δ in ppm
0,88 (6 H, Triplett, J =6,2Hz);
1,13-1,71 (40H, Multiple«);
2,37 (1 H, Düble« von Dubletts, J = 7,33 und 17,22Hz);
2,55(1 H, Düble« von Dubletts, J = 5,13 und 17,22Hz);
3,61 (1 H, breit);
3,83-3,90 (1 H, Multiple«);
4,16-4,37(3 H, Multiple«);
4,64-4,81 (2 H, Multiple«);
4,96-5,28 (9 H, Multiple«);
5,56(1 H, Düble« von Dubletts, J = 9,2 und 11,0Hz);
6,84 (1 H, Düble« von Dubletts, J = 3,3 und 7,7 Hz);
7,09-7,37 (25H, Multiple«)
IR-Absorptionsspektrum (CHCI3) vmax in cm""1
4(f) 2-Desoxy-2-t(2R,3S)-2-fluor-3-hydroxy-tetradecanoy!amino]-3-0-[(3R)-3-hydroxy-tetradecanoyl]-D-glucopyranose-4-phosphat
1,3g (1,01 mMol) der in Beispiel 4(e) erhaltenen Verbindung werden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und 1,0g 10Gew.-%iges Palladium auf Kohle der Lösung zugesetzt. Dann erfolgt die katalytische Reduktion in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur innerhalb 3 h. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert und dem Filtrat 200mg Platinoxid zugesetzt, um die weitere katalytische Reduktion bei Raumtemperatur innerhalb von 2 h zu bewirken. Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Tetrahydrofuran im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel, zuerst mit Chloroform-Methanol 9:1 Vol. und dann Chloroform-Methanol 5:1 Vol. als Lauf mittel gereinigt, wobei 490 mg (Ausbeute 66,3%) der Titelverbindung erhalten werden
IR-Absorptionsspektrum (KBr) vmax in cm"1
1710,1660
FAB-Massenspektrum, m/z 728 (M-H)".
2-Desoxy-2-[(2S,3R)-2-fluor-3-hydroxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(3R)-3-hydroxy-tetradecanoyl]-D-glucopyranose-4-phosphat 5(a) Allyl^-desoxy^-PS.SRJ^-fluor-S-benzyloxycarbonyloxy-tetradecanoylaminol-S-O-tfSRl-S-benzyloxy-tetradecanoyl]^^- O-isopropyliden-ß-D-glucopyranosid
4,5g (7,06mMol) Allyl-2-desoxy-2-[(2S,3R)-2-fluor-3-benzyloxycarbonyloxy-tetradecanoylamino]-4,6-0-isopropyliden-ß-D-glucopyranosid (dargestellt in Beispiel 2(a)) werden in 100ml Tetrahydrofuran gelöst und 857ml Triethylamin zu der entstehenden Lösung zugegeben. 2,86g 3-Benzyloxy-tetradecanoylchlorid werden dann dem Gemisch tropfenweise zugegeben und das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch im Vakuum eingeengt und mit Essigester verdünnt. Die Essigesterschicht wird dann nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird sie filtriert und der Essigester im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Cyclohexan-Essigester-Gemisch5:1 Vol. als Laufmittel gereinigt, wobei 5,1g (Ausbeute 75,7%) der Titelverbindung erhalten werden. NMR-Spektrum (CDCI3,60MHz) δ in ppm
0,65-2,08 (52H, Multiple«; darin 1,43 [3H, Singulett]);
2,43-2,72 (2 H, Multiple«);
3,05-6,21 (19H, Multiple«, darin 4,48 [2H, Singulett] und 5,12 [2H; Singulett]);
6,31-6,67 (1 H, Multiplen); 7,28 (5H, Singulett); 7,30(5H,Singulett).
IR-Absorptionsspektrum (KBr) vmax in cm" 1 745,1670,1 545, 1 268, 1 089.
5 (b) Allyl-2-desoxy-2-[2S,3Rl^-fluor-S-benzyloxycarbonyloxy-tetradecanoylaminoJ-S-O-KSR)-3-benzyloxy-tetradecanoyl]-ß-D-glucopyranosid
4,50g der in Beispiel 5 (a) erhaltenen Verbindung werden wie in Beispiel 4(b) behandelt, wobei 4,14g (Ausbeute 96%) der Titelverbindung erhalten werden. NMR-Spektrum (CDCI3, 60MHz) δ in ppm 0,62-2,18 (46H, Multiple«); 2,32-2,91 (4H, Multiple«); 3,20-4,25 (8 H, Multiplen); 4,28-4,71 (3 H, Multiplen; darin 4,48 [2H, Singulett]); 4,86-6,19 (8 H, Multiplen); 6,45-6,85 (1 H, Multiplen); 7,28 (5H, Singulett);
7,31 (5H, Singulett). IR-Absorptionsspektrum (KBr) vmax in cm"1 1742,1669,1578,1271.
5 (c) Allyl-2-desoxy-2-[(2S,3 R)-2-fluor-3-benzyloxycarbonyloxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(3 R)-3-benzyioxy-tetradecanoyl]-6-O-benzyloxycarbonyl-ß-D-glucopyranosid 3,80g der in Beispiel 5(b) erhaltenen Verbindung werden wie im Beispiel 4(c) behandelt, wobei 2,85g (Ausbeute 65,4%) der Titelverbindung erhalten werden. NMR-Spektrum (CDCI3, 60MHz) δ in ppm 0,85-2,08 (46H, Multiplen; 2,41-2,64 (2 H, Multiplen); 3,00(1 H, breit); 3,48-6,08 (21 H, Multiplen; darin 4,45 [2H, Singulett] und 5,15 [4H, Singulett]); 6,18-6,72(1 H, Multiplen);
7,26-7,56 (15H, Multiplen). IR-Absorptionsspektrum (KBr) vma)[ in cm"1 1750,1727,1 676,1 548.
5(d) Allyl-2-desoxy-2-[(2S,3R)-2-fluor-3-benzyloxycarbonyloxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(3R)-3-benzyloxy-tetradecanoyl]-4-O-diphenylphosphoryl-e-O-benzyloxycarbonyl-ß-D-glucopyranosid 2,60g der in Beispiel 5(c) dargestellten Verbindung werden wie in Beispiel 4(d) behandelt, wobei 3,16g (Ausbeute 99,5%) der Titelverbindung erhalten werden. NMR-Spektrum (CDCI3,60MHz) δ in ppm; 0,72-1,87 (46H, Multiplen); 2,26-2,49 (2H, Multiplen); 3,45-6,05 (21 H, Multiplen; darin 4,30 [2 H, Singulett] und 5,05 [4H, Singulett]); 6,18-6,50 (1 H, Multiple«);
6,89-7,49 (25H, Multiplen); Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) vmax in cm"1 1743,1679,1541,1494.
5(e) 2-Desoxy-2-[(2S,3R)-2-fluor-3-benzyloxycarbonyloxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(3R)-3-benzyloxy-tetradecanoyl]-4-0-diphenylphosphoryl-e-O-benzyloxycarbonyl-D-glucopyranose 2,80g der in Beispiel 5(d) erhaltenen Verbindung werden wie in Beispiel 1 (g) behandelt, wobei 1,8g (Ausbeute 66,4%) der Titelverbindung erhalten werden. NMR-Spektrum (CDCI3,60MHz) δ in ppm 0,66-2,01 (46H, Multiplen); 2,16-2,56 (2H, Multiple«); 2,89(1H,Dublett,J = 5Hz); 3,38-5,71 (16H, Multiplen; darin 4,32 [2H, Singulett], 5,10 [4H, Singulett]); 6,45-6,81 (1 H, Multiple«);
7,08-7,45 (25H, Multiple«). IR-Absorptionsspektrum (KBr) vmax in cm"' 1747,1 685,1 590.
5(f) 2-Desoxy-2-[(2S#3R)-2-fluor-3-hydroxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(3R)-3-hydroxy-tetadecanoyl]-4-04iiphenylphosphoryl-D-glucopyranose
880mg (0,6mMol) der in Beispiel 5(e) erhaltenen Verbindung werden in 30ml Tetrahydrofuran gelöst und zu der Lösung 1 g 10Gew.-%iges Palladium auf Kohle zugegeben. Die katalytische Reduktion erfolgt dann unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur innerhalb von 2h. Danach wird das Gemisch filtriert. Das Tetrahydrofuran wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigester als Laufmittel gereinigt, wobei 340mg (Ausbeute 56,2%) der Titelverbindung erhalten werden.
Analyse
Berechnet für C46H73FNO12P (Molekulargewicht 882,1)
C62,64%; H 8,34%; N1,59%; F2,15%; P3,51%; Gefunden: C62,89%; H8,24%; N1,47%; F2,15%; P 3,41%.
5(g) 2-DesoKy-2-[(2S,3R)-2-fluor-3-hydroxy-tetradecanovlamino]-3-0[{3R)-3-hydroxv-tetradecanoyl]-D-glucopvranose-4-phosphat
490 mg (0,56 mMol) der in Beispiel 5 (f) erhaltenen Verbindung werden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und 80 g Platinoxid zu der Lösung zugesetzt; die katalytische Reduktion erfolgt unter einer Wasserstoff atmosphäre bei Raumtemperatur innerhalb von 3 h.
Dann wird das Reduktionsgemisch filtriert und das Tetrahydrofuran im Vakuum abgedampft, wobei 380mg (93,7%) der Titelverbindung erhalten werden.
Analyse:
Berechnet für C34H66FNO2P (Molekulargewicht 729,9)
C 55,95%; H 8,98%; N1,92%; F2,60%; P4,24%; Gefunden: C55,84%; H9,22%; N1,94%; F2,51%; P4,09%. FAB-Massenspektrum m/z: 728 (M-H)", 502.
2-Desoxy-2-[(2R,3S)-2-fluor-3-tetradecanoyloxy-tetradecanoylamino]-3-0-tetradecanoyl-D-glucopyranose-4-phosphat 6(a) Allyl-2-desoxy-2-[(2R,3S)-und(2S,3R)-2-fluor-3-tetradecanoyIoxy-tetradecanoylamino]-4,6-0-isopropyliden-ß-D-glucopyranosid
5,18g (2OmMoI) Allyl-2-desoxy-2-amino-4,6-0-isopropyliden-ß-D-glucopyranosid (dargestellt wie in Beispiel 1 (d)) werden in 150ml Methylenchlorid gelöst und 9,93g (+J-syn^-Fluor-S-tetradecanoyloxy-tetradecansäurezu der Lösung zugesetzt. Danach werden 4,95g Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben und das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch filtriert, im Vakuum eingeengt und mit Essigester verdünnt. Die Essigesterschicht wird nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird der Essigester im Vakuum abgedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Cyclohexan-Essigester-Gemisch 3:1 Vol. gereinigt, wobei zuerst 5,65 g (Ausbeute 39,6%) des (2R,3S)-lsomeren und danach 5,55g (Ausbeute 38,9%) des (2S,3R)-lsomeren der Titelverbindung erhalten werden.
(2R,3S)-Verbindung
NMR-Spektrum (CDCI3, 270MHz) δ in ppm 0,88 (6H, Triplett, J = 6,9Hz); 1,20-1,38 (38H, Multiplen); 1,44(3H, Singulett); 1,52(3H,Singulett); 1,60-1,84 (5 H, Multiple«); 2,30 (2H, Triplett); 3,23-3,33 (1 H, Multiplen); 3,58-3,85 (4H, Multiplen); 3,93(1 H, DublettvonDubletts, J = 5,5 und 10,6Hz); 4,07(1 H, DublettvonDubletts,J = 6,2 und 12,8Hz); 4,30^1,37 (1 H, Multiplen); 4,76 (1 H, Dublett, J = 7,7 Hz); 4,93(1 H, DublettvonDubletts, J = 2,9 und 48,0Hz); 5,20-5,36(3 H, Multiplen); 5,79-5,94 (1 H, Multiplen);
6,44(1 H, Triplett, J = 5,5Hz). IR-Absorptionsspektrum (CHCI3) vmax in cm"1 1 735,1 680,1 535.
(2S,3R)-Verbindung
NMR-Spektrum (CDCI3, 270MHz) δ in ppm 0,88 (6H, Triplett, J = 6,9Hz); 1,20-1,38 (38H, Multiplen); 1,45 (3H, Singulett); 1,52 (3H, Singulett); 1,56-1,76 (5H, Multiplen); 2,29 (2H,Triplett); 3,30-3,41 (2 H, Multiple«); 3,57(1 H, Triplett, J =9,2Hz); 3,80(1 H, Triplett, J = 10,6Hz); 3,93 (1H, Dublett von Dubletts, J = 5,5 und 11,0 Hz); 4,05-4,16 (2 H, Multiplen); 4,29^1,36(1 H, Multiplen); 4,77(1 H, Dublett, J = 8,1 Hz); 4,89(1 H, DublettvonDubletts, J = 2,2 und 48,0Hz);
5,20-5,34(3H, Multiple«);5,80-5,89 (1 H, Multiplen);
6,52 (1 H, Triplett, J = 5,5 Hz). IR-Absorptionsspektrum (CHCI3) vmax in cm"11735,1680,1535.
6(b) Allyl-2-desoxy-2-[(2R,3S)-2-fluor-3-tetradecanovloxy-tetradecanoylamino]-3-0-tetradecanoyl-4,G-0-isopropyliden-ß-D-glucopyranosid
g (2,8 mMol) der (2 R,3 S)-Verbindung aus Beispiel 6 (a) werden in 30 ml Methylenchlorid gelöst und 728 g Tetradecanoylchlorid der Lösung zugesetzt. Dann werden 313 mg Triethylamin zugegeben und das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch im Vakuum eingeengt und mit Essigester verdünnt. Dann wird es nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Gemisch filtriert und der Essigester im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Cyclohexan-Essigester-Gemisch 5:1 Vol. als Laufmittel gereinigt, wobei 1,35g (52,1 %) der Titelverbindung erhalten werden. NMR-Spektrum (CDCI3, 270MHz) δ in ppm0,88 (9H, Triplett, J = 6,6Hz);1,13-1,67(7OH, Multiplett; darin 1,36 [3H, Singulett]; 1,46 [3H, Singulett]);2,25-2,35 (4H, Multiplen);3,32-3,41 (1 H, Multiplen);3,66-3,85(3 H, Multiplen);3,95 (1 H, Dublett von Dubletts, J = 5,5 und 10,6Hz);4,05(1 H, DublettvonDubletts, J = 6,2 und 12,8Hz);4,26-4,34(1 H, Multiplen);4,74^,93 (2H, Multiple«);5,16-5,29 (4H, Multiplen);5,75-5,89 |1 H, Multiplen);
6,34 (1 H, Dublett von Dubletts, J = 4,4 und 8,8 Hz). Analyse Berechnet für C54H98FNO9 (Molekulargewicht 924,4)
C70,17%; H 10,69%; N1,52%; F2,06%; Gefunden: C70,41%; H 10,48%; N1,47%; F 1,99%; IR-Absorptionsspektrum (CHCI3) vmax in crrT1
1 740,1 695
Massenspektrum, m/z:
924 (M+ + 1), 909, 883, 867, 737,724, 655, 638, 610, 526, 513, 452.
(c) Allyl-2-desoxy-2-[(2 R,3 S)-2-fluor-3-tetradecanoyloxy-tetradecanoylamino]-3-0-tetradecanoyl-ß-D-glucopyranosid2,6g der Verbindung aus Beispiel 6(b) werden wie in Beispiel 4(b) behandelt, wobei 2g (Ausbeute 80,4%) der Titelverbindungerhalten werden.
NMR-Spektrum (CDCI3, 60MHz) δ in ppm 0,66-1,91 (74H, Multiple«);2,09-2,55 (4H, Multiple«);2,87-6,16 (15H; Multiple«);
6,54(1 H, Multiple«). IR-Absorptionsspektrum (KBr) vmaxin cm"1 1739, 1668, 1 553, 1468,1 175.
6(d) Allyl-2-desoxy-2-[(2R,3S)-2-fluor-3-tetradecanoyloxy-tetradecanoylamino]-3-0-tetradecanoyl-6-0-benzyloxycarbonyl-ß-D-glucopyranosid
1,9g(2,15mMol)derVerbindungausBeispial6(c) werden in 20ml Methylenchlorid gelöst und 550mg Ch Io rameisensäurebenzylester zu der Lösung zugesetzt. Dann werden 327 mg Triethylamin zugegeben und das Gemisch 5h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch im Vakuum eingeengt und mit Essigester verdünnt. Die Essigesterschicht wird nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird sie filtriert und der Essigester im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Cyclohexan-Essigester-Gemisch 3:1 Vol. als Lauf mittel gereinigt, wobei 660 mg (Ausbeute 30,2%) der Titel verbindung erhalten werden. NMR-Spektrum (CDCI3, 270MHz) δ in ppm 0,88 (9H, Triplett, J = 6,9Hz); 1,25-1,65 (66H, Multiplen); 2,25-2,36 (4H, Multiplen); 2,82(1 H, Singulett); 3,59-3,66 (2 H, Multiple«); 4,03 (IH, Dublett von Dubletts, J = 6,2 und 12,3HzS; 4,27 (IH, Dublett von Dublette, J ^ 5,1 und 12.3Hz!; 4,42-4,52 (1 H, Multiplen); 4,81 (1 H, Dublett von Dubletts, J = 4,7 und 47,6Hz); 4,84(1 H, Dublett, J = 8,1 Hz); 5,14-5,27 (6H, Multiplen);
5,76-5,89 (1 H, Multiple«);
6,37 (IH, DublettvonDubletts,J = 4,4 und 8,1 Hz); 7,34-7,40 (5OH, Multiple«). IR-Absorptionsspektrum (KBr) vmaxin cm -1 1 737,1 673,1 550, 1 285.
6(e) Allyl-2-desoxy-2-[(2R,3S)-2-fluor-3-tetradecanoyloxy-tetradecanoylamino]-3-0-tetradecanoyl-4-0-diphenylphosphorvl-6-O-benzyloxycarbonyl-ß-D-glucopyranosid 600mg (0,589mMol) der Verbindung aus Beispiel 6(d) werden in 20ml Methylenchlorid gelöst und 474,8mg Diphenylchlorophosphatzu der Lösung zugegeben. Dann werden 62,6mg Triethylamin zugesetzt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Essigester verdünnt. Die Essigesterschicht wird nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird sie filtriert und der Essigester im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Cyclohexan-Essigester-Gemisch 5:1 Vol. als Laufmittel gereinigt, wobei 600mg (Ausbeute 81,4%) der Titelverbindung erhalten werden. NMR-Spektrum (CDCI3, 270MHz) δ in ppm 0,88 (9H, Triplett, J = 6,9Hz); 1,05-1,73 (64H, Multiple«); 2,11-2,3 (4H, Multiple«); 3,46-3,56 (1 H, Multiple«); 3,77-3,82 (1 H, Multiple«); 4,03 (1 H, Düble« von Dubletts, J = 6,2 und 12,8Hz); 4,19-4,38(3 H, Multiple«); 4,63-4,89 (2 H, Multiple«); 5,01-5,26 (6H, Multiple«); 5,64-5,87 (2 H, Multiple«); 6,37 (1 H, Düble« von Dubletts, J = 4,4 und 7,7 Hz);
7,11-7,34 (15H, Multiple«). Analyse Berechnet für C71H109FNO14P (Molekulargewicht 1 250,6)
C68,19%; H8,79%; N1,12%; F1,52%; P2,48%; Gefunden: C67,97%; H8,56%; N1,21%; F 1,47%; P2,47%. IR-Absorptionsspektrum (CHCI3) vmax in cm"1 1 743,1 690.
6 (f) 2-Desoxy-2-[(2R,3Sl^-fluor-S-tetradecanoyloxy-tetradecanoylaminol-S-O-tetradecanoyl-^O-diphenylphosphoryl-S-O-benzyloxycarbonyl-D-glucopyranose 600 mg der Verbindung aus Beispiel 6 (e) werden wie in Beispiel 1 (g) behandelt, wobei 490 mg (Ausbeute 84,3%) der Titelverbindung erhalten werden. NMR-Spektrum (CDCI3, 270MHz) δ in ppm 0,88 (9H,Triplett, J =7,0Hz); 1,11-1,66 (64H, Multiple«); 2,11-2,29 (4H, Multiple«); 3,36(1 H, Singule«); 4,13-4,39 (4H, Multiple«); 4,71-5,56 (7 H, Multiple«); 6,70 (1 H, Düble« von Dubletts, J = 3,3 und 8,1 Hz);
7,11-7,35 (15H, Multiple«). IR-Absorptionsspektrum (CHCI3) vmax in cm"1 1751,1711,1658.
6(g) 2-Desoxy-2-[(2R,3S)-2-fluor-3-tetradecanoyloxy-tetradecanoylamino]-3-0-tetradecanoyl-4-0-diphenylphosphoryl-D-glucopyranose
490 mg der Verbindung aus Beispiel 6(f) werden wie in Beispiel 5(f) behandelt, wobei 270 mg (Ausbeute 75,9%) der Titelverbindung erhalten werden.
Analyse
Berechnet für C60H99FNO12P (Molekulargewicht 1 076,4)
C66,95%; H9,27%; N1,30%; F 1,76%; P2,88%; Gefunden: C67,23%; H9,27%; N1,35%; F1,91%; P 2,81%. IR-Absorptionsspektrum (CHCI3) vmax in cm"1 1735,1685.
6(h) 2-Desoxy-2-[(2R,3S)-2-fluor-3-tetradecanoyloxy-tetradecanoylamino]-3-0-tetradecanoyl-D-glucopyranose-4-phosphat 230 mg der Verbindung aus Beispiel 6(g) werden wie in Beispiel 5(g) behandelt, wobei 190mg (Ausbeute 96,2%) der Titelverbindung erhalten werden. FAB-Massenspektrum m/z: 922 (M-H)"
2-Desoxy-2-[(2S,3R)-2-fluor-3-tetradecanoyloxy-tetradecanoylamino]-3-0-tetradecanoyl-D-glucopyranose-4-phosphat 7(a) Allyl-2-desoxy-2-[(2S,3R)-2-fluor-3-tetradecanoyloxy-tetradecanoylamino]-3-0-tetradecanoyl-4,6-0-isopropyliden-ß-D-glucopyranosid
2,9g (4,06mMol) Allyl-2-desoxy-2-[(2S,3R)-2-fluor-3-tetradecanoyloxy-tetradecanoylamino]-4,6-0-isopropyliden-ß-D-glucopyranosid (dargestellt wie in Beispiel 6(a)) werden in 30ml Methylenchlorid gelöst und 1,02g Tetradecansäure zu der Lösung zugesetzt. Dann wird 1 g Dicyclohexylcabodiimid zugegeben und das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Da die Reaktion jedoch nicht abläuft, werden 50mg4-Dimethylamino-pyridin zugesetzt und das Gemisch eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch im Vakuum eingeengt und mit Essigester verdünnt. Die Essigesterschicht wird nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird sie filtriert und der Essigester im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Cyclohexan-Essigester-Gemisch5:1 Vol. als Laufmittel gereinigt, wobei 3,8g der Titelverbindung quantitativ erhalten werden. NMR-Spektrum (CDCI3, 60MHz) δ in ppm 0,66-2,01 (79H, Multiplen); 2,05-2,61 (4H, Multiple«); 3,30-6,23 (14H, Multiplett);
6,85 (1 H, Multiplett). IR-Absorptionsspektrum (KBr) vmax in cm"11741,1666,1544,1468.
7(b) Allyl-2-desoxy-2-[(2S,3R)-2-fluor-3-tetradecanoylo>iy-tetradecanoylamino]-3-0-tetradecanoyl-ß-D-glucopyranosid 3,8 g der Verbindung aus Beispiel 7 (a) werden wie in Beispiel 4 (b) behandelt, wobei 3,08 g (Ausbeute 84,7%) der Titel verbindung erhalten werden.
IR-Absorptionsspektrum (KBr) vmax in cm"1 1736,1671,1553,1467.
7(c) Allyl-2-desoxy-2-[(2S,3R)-2-fluor-3-tetradecanoyIoxy-tetradecanoylamino]-3-0-tetradecanoyl-6-0-benzyloxymethyl-ß-D-glucopyranosid
2,7 g (3,05 mMol) der Verbindung von Beispiel 7 (b) werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und 0,525g Benzyl-chlormethylether zu der Lösung zugegeben. Danach werden 0,355 g Tetramethylharnstoff zugegeben und das Gemisch 6 h unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Methylenchlorid im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Cyclohexan-Essigester-Gemisch 3:1 Vol. als Laufmittel gereinigt, wobei 2,08g (Ausbeute 67,8%) der Titelverbindung erhalten werden. NMR-Spektrum (CDCI3, 270MHz) δ in ppm 0,88 (9H, Triplett, J = 6,9 Hz); 1,20-1,73 (65 H, Multiple«); 2,24-2,37 (4H, Multiple«); 3,47-3,51 (1 H, Multiple«); 3,74(1 H, Triplett, J = 9,5Hz); 3,89-4,11 (4H, Multiple«); 4,26-4,33 (1 H, Multiple«); 4,59(1 H, Düble«, J = 8,4Hz); 4,63 (2H, Singulett); 4,79 (1 H, Düble« von Dubletts, J = 4,3 und 48,4Hz); 4,81 (2H, Singulett); 5,03 (1 H, Düble« von Dubletts, J = 9,2 und 10,6Hz); 5,15-5,30(3 H, Multiple«); 5,80-5,88(1 H, Multiple«); 6,36(1 H, Düble« von Dubletts, J = 4,4 und 9,2Hz);
7,29-7,36 (5 H, Multiple«). IR-Absorptionsspektrum (CHCI3) vm3X in cm"1
3430, 1738, 1695. Massenspektrum, m/z 986, 928, 834, 775, 717, 596, 509, 456,383, 354, 298, 285, 268.
7(d) Allyl-2-desoxy-2-[(2S,3R)-2-fluor-3-tetradecanoyloxy-tetradecanoylamino]-3-0-tetradecanoyl-4-0-diphenylphosphoryl-6-O-benzyloxymethyl-ß-D-glucopyranosid 2,0 g der Verbindung von Beispiel 7 (c) werden wie in Beispie! 6(e) behandelt, wobei 2,5 g derTitelverbindung quantitativ erhalten werden.
NMR-Spektrum (CDCI3, 270MHz) δ in ppm 0,38 (9 H, Triplett, J = 6,9Hz); 1,10-1,68 (5H, Multiple«); 2,03-2,31 (3H, Multiple«); 3,65-3,69 (2 H, Multiple«); 3,78-3,84 (1 H, Multiple«!; 4,03-4,11 (2 H, Multiple«); 4,25-4,32 (1 H, Multiple«); 4,50-4,85 (7 H, Multiple«); 5,15-5,39 (4H, Multiple«);
5,76-5,83 (1 H, Multiple«); 6,38 (1 H, Dublett von Dublette, J = 4,8 und 9,2 Hz);
7,13-7,44 (15H, Multiple«). IR-Absorptionsspektrum (CHCI3) vmax in cm"1
3430,1740,1695. Massenspektrum, m/z
1014,994,758,670, 580,440,322, 268.
7 (e) 2-Desoxy-[(2 S,3 R}-2-fluor-S-tetradecanoyloxy-tetradecanoylaminol-S-O-tetradecanoyM-O-diphenylphosphoryl-e-O-benzyloxymethyl-D-glucopyranose 2,3g der Verbindung von Beispiel 7 (d) werden wie in Beispiel 1 (g) behandelt, wobei 1,58 g (Ausbeute 71 %) der Titelverbindung erhalten werden.
NMR-Spektrum (CDCI3, 60MHz) δ in ppm 0,63-2,42 (77H, Multiple«); 3,55-5,78 (14H, Multiple«; darin4,54(2H,Singulett),4,66 (2H, Singulett»; 6,70(1 H, Multiple«); 7,00-7,53 (15H, Multiple«).
7(f) 2-Desoxy-2-[(2S,3R)-2-fluor-3-tetradecanoyloxy-tetradecanoylamino]-3-0-tetradecanoyl-4-0-diphenylphosphoryl-D-glucopyranose
1,44g (1,2mMol) der Verbindung von Beispiel 7 (e) werden in 30 ml Methanol gelöst und 1g 10Gew.-%iges Palladium auf Kohle zu der Lösung zugesetzt. Die katalytische Reduktion erfolgt dann unter einer Wasserstoffatmosphäre innerhalb 3 h bei 40 bis 45°C. Dann wird das Gemisch filtriert und das Methanol im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Cyclohexan-Essigester-Gemisch 1:1 Vol. als Laufmittel gereinigt, wobei 715mg (Ausbeute 55,2%) der Titelverbindung erhalten werden. IR-Absorptionsspektrum (CHCI3) vmax in cm"1
3440,1 740,1 690. Analyse Berechnet für C60H99FNO12P (Molekulargewicht 1076,4)
C66,95%; H9,27%; N1,30%; F 1,76%; P2,88%; Gefunden: C66,96%; H9,30%; N1,17%; F 1,74%; P 2,81%.
7(g) 2-Desoxy-2-[(2S,3R)-2-fluor-3-tetradecanoyloxy-tetradecanoylamino]-3-0-tetradecanoyl-D-glucopyranose-4-phosphat 550mg der Verbindung von Beispiel 7(f) werden wie in Beispiel 5(g) behandelt, wobei 420mg (Ausbeute 89%) der Titelverbindung erhalten werden. FAB-Massenspektrum m/z: 922 (M-H)"
2-Desoxy-2-[(2S,3R)-2-fluor-3-hydroxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(3R)-3-tetradecanoyloxy-tetradecanoyl]-D-glucopyranose-4-phosphat
8(a) Allyl-2-desoxy-2-[(2S,3R)-2-fluor-3-benzyloxycarbonyloxytetradecanoylamino]-3-0-[(3R)-3-tetradecanoyloxytetradecanoyn^^-O-isopropyliden-a-D-glucopyrartosid 33,1 g Allyl-2-desoxy-2-[(2S,3R)-2-fluor-3-benzyloxycarbonyloxy-tetradecanoylamino]-4,6-0-isopropyliden-ß-D-glucopyranosid (dargestellt wie in Beispiel 2(a)) werden in 700ml Methylenchlorid gelöst und 25,9g S-Tetradecanoyloxy-tetradecansäure werden zu der Lösung zugegeben. Dann werden 7g 4-Dimethylaminopyridin und 12,8g Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt und das Gemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch filtriert, im Vakuum eingeengt und mit Essigester verdünnt.
Die Essigesterschicht wird dann nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit gesättiger wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird sie filtriert und der Essigester im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Cyclohexan-Essigester-Gemisch 5:1 Vol. gereinigt, wobei 47,7g (Ausbeute 85,5%) der Titelverbindung erhalten werden. NMR-Spektrum (CDCI3, 270MHz) δ in ppm 0,86-0,90 (9H, Multiplen); 1,25-1,77 (68H, Multiplen; darin 1,37 (3H, Singulett) und 1,48 (3H, Singulett); 2,26 (2H, Multiple«); 2,49(1 H, Dublett von Dubletts, J - 6,3 und 15,1 Hz); 2,62 (1 H, Dublett von Dubletts, J = 6,3 und 15,1 Hz); 3,70-3,86 (5 H, Multiplen); 3,93-3,98(1 H, Multiple«); 4,21-4,27(1 H, Multiple«); 4,63(1 H, Dublett, J = 39, Hz); 4,90 (1 H, Dublett von Dubletts, J = 2,4 und 47,4 Hz); 5,09-5,21 (7 H, Multiple«); 5,74-5,84(1 H, Multiplen); 6,63(1 H, Dublett von Dubletts, J = 3,9 und 9,8Hz);
7,26-7,36 (5H, Multiplen). IR-Absorptionsspektrum (CHCI3) vmax in cm"' 3340, 1745, 1695, 1530.
Analyse
Berechnet für C62H104NFO12
C 69,30%; H 9,76%; N1,30%; F 1,77 ί Gefunden: C 69,39%; H 9,86%; N1,31%; F 1,75 =
8(b) tetradecanoyll-a-D-glucopyranosid g der Verbindung von Beispiel 8(a) werden wie in Beispiel 4(b) behandelt, wobei 42 g (Ausbeute 94,8%) der Titel verbindung erhalten werden.
NMR-Spektrum (CDCI3, 270MHz) δ in ppm 0,85-09,0 (9H, Multiplen);1,04-1,78 (64H, Multiple«);2,26-2,31 (2H, Multiple«);2,47-2,59 (2H, Multiple«);3,63-3,88 (5 H, Multiple«);3,96-4,02 (1 H, Multiple«);4,16-4,23(1 H, Multiple«);4,66 (1 H, Dublett, J = 3,7 Hz);4,89 (1 H, Düble« von Dubletts, J = 2,2 und 47,6Hz);5,09-5,21 (7 H, Multiple«);5,73-5,87 (1 H, Multiple«);6,66 (1 H, Düble« von Dubletts, J = 3,7 und 9,5 Hz);
7,26-7,37 (5 H, Multiple«). IR-Absorptionsspektrum (KBr) vmax in cm"1
1 741,1 719,1 703,1 670, 1 545, 1 468. Analyse Berechnet für C69H100NFOi2
C68,51%; H9,74%; N1,35%; F 1,84%; Gefunden: C 68,62%; H 9,70%; N1,55%; F 1,80%.
8(c) Allyl-2-desoxy-2-[(2S,3R)-2-fluor-3-benzyloxycarbonyloxytetradecanoylamino]-3-0-[(3R)-3-tetradecanoyloxytetradecanoylJ-e-O-benzyloxycarbonyl-a-D-glucopyranosid 23,1 g der Verbindung von Beispiel 8(b) werden wie in Beispiel (4c) behandelt, wobei 10,6g (Ausbeute 40,6%) der Titelverbindung erhalten werden. NMR-Spektrum (CDCI3, 270MHz) δ in ppm 0,85-0,90 (9 H, Multiple«); 1,02-1,77 (62H, Multiple«); 2,25-2,31 (2 H, Multiple«); 2,46-2,59 (2 H, Multiple«); 3,31 (1 H, Düble«, J = 4,2Hz);
3.61 (1 H, Triplett von Dubletts, J = 9,3 und 4,2 Hz); 3,76-3,86 (2 H, Multiple«); 3,93-4,00 (1 H, Multiple«); 4,16-4,24(1 H, Multiple«); 4,38-4,48 (1 H, Multiple«); 4,88(1 H, Düble« von Dubletts, J = 2,2 und 47,6Hz); 5,07-5,19 (9 H, Multiple«); 5,70-5,85(1 H, Multiple«);
6.62 (1 H, Düble« von Dubletts, J = 3,7 und 9,5Hz); 7,26-7,40 (10H, Multiple«);
IR-Absorptionsspektrum (KBr) vmax in cm"1
1 747, 1 738, 1 724, 1 712, 1 678, 1 547. Analyse Berechnet für C67H105NFO14
C68,86%; H9,14%; N1,20%; F1,63%; Gefunden: C68,77%; H9,18%; N1,42%; Fi,64%.
8(d) Allyl-2-d'esoxy-2-[(2S,3R)-2-fluor-3-benzyloxy carbonyloxytetradecanoylaminol-S-O-ftSRJ-S-tetradecanoyloxytetradecanoyl]-4-0-diphenylphosphoryl-6-0-benzyloxycarbonyl-a-D-giucopyranosid 10,47 g der Verbindung von Beispiel 8 (c) werden wie in Beispiel 4(d) behandelt, wobei 11,46g (Ausbeute 91,3%) der Titelverbindung erhalten werden. NMR-Spektrum (CDCI3, 270MHz) б in ppm 0,35-0,90 (9H, Multiple«); 1,03-1,80 (62H, Multiplen); 2,13-2,19 (2H, Multiple«); 2,33 (1 H, Düble« von Dubletts, J = 7,3 und 15,8Hz); 2,42 (1 H, Dublett von Dubletts, J - 5,1 und 15,8Hz); 3,75-3,82(1 H, Multipleu); 3,89-4,02 (2 H, Multiple«);
4,17-4,36 (3H, Multiple«); 4,64 (1 H, Düble«, J = 3,7Hz); 4,72 (1 H, Düble« von Dubletts, J = 9,2 und 18,7Hz); 4,85-5,22 (9 H, Multiple«); 5,42 (1 H, Dublett von Dubletts, J = 9,2 und 11,0Hz); 5,70-5,84 (1 H, Multiple«); 6,56(1 H, Dublett von Dubletts, J = 3,7 und 9,5Hz);
7,12-7,65 (2OH, Multiple«). IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) vmax in cm"1
1750,1 690,1 590. Analyse Berechnet für C79H115NFO17P
C 67,74%; H 8,28%; N1,00%; F 1,36%; P 2,21%; Gefunden: C68,77%; H9,18%; N1,42%; F1,64%; P2,14%.
8(e) 2-Desoxy-2-[(2S,3R)-2-fluor-3-benzyloxycarbonyloxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(3R)-3-tetradecanoyloxy-tetradecanoyl]-4-0-diphenylphosphoryl-6-0-benzyloxycarbonyl-D-glucopyranose
.,4 g der Verbindung aus Beispiel 8 (d) werden wie in Beispiel 1 (g) behandelt, wobei 0,77 g (Ausbeute 56,6%) der Titel verbindung erhalten werden.
NMR-Spektrum (CDCI3,270MHz) δ ppm 0,85-0,90 (9H, Multiple«); 1,18-1,82 (62H, Multiple«); 2,12-2,18 (2H, Multiple«); 2,32 (1 H, Dublett von Dubletts, J = 7,3 und 15,8Hz); 2,41(1 H, Dublett von Dubletts, J = 5,5 und 15,8Hz); 2,70 (1 H, Dublett von Dubletts, J = 1,5 und 4,8 Hz); 4,09-^4,18 (3H, Multiple«); 4,29-4,34 (1 H, Multiple«); 4,67(1 H, Dublett von Dubletts, J = 9,2 und 18,7Hz); 4,87 (1 H, Multiple«); 4,89(1 H, Dublett von Dubletts, J = 1,8 und 47,3Hz); 5,61-5,25 (6H, Multiple«); 5,46 (1 H, Dublett von Dubletts, J = 9,2 und 11,0Hz); 6,63(1 H, Dublett von Dubletts, J = 3,3 und 8,8Hz);
7,12-7,38 (20H, Multiple«). IR-Absorptionsspektrum (KBr) vmax in cm"1
1739,1 660,1 290,1 266,1 250,1195. Analyse Berechnet für C76H111FNO17P
C67,09%; H8,22%; N1,03%; F 1,40%; P2,28%; Gefunden: C67,04%; H7,97%; N1,64%; F 1,35%; P 2,15%.
8(f) 2-Desoxy-2-[(2S,3R)-2-fluor-3-hydroxY-tetradecanoylamino]-3-0-[(3R)-3-tetradecanoYloxY-tetradecanoyl]-4-0-diphenylphosphoryl-D-glucopyranose
6.5 g der Verbindung von Beispiel 8(e) werden wie in Beispiel 5 (f) behandelt, wobei 4,89 g (Ausbeute 93,7%) der Titelverbindung erhalten werden.
NMR-Spektrum (CDCI3, 60MHz) δ in ppm 0,85-0,90 (9H, Multiple«); 1,18-1,80 (62H, Multiple«); 2,13-2,21 (2 H, Multiple«); 2,37-2,39 (2 H, Multiple«); 3,50-3,61 (4H, Multiple«); 3,97-4,06 (2H, Multiple«); 4,21-4,28 (1 H, Multiple«); 4,65-4,83 (2 H, Multiple«); 5,04-5,13 (1 H, Multiple«); 5,24-5,28 (2H, Multiple«); 5,49-5,57 (1 H, Multiple«); 6,80-6,85(1 H, Multiple«);
7,14-7,38 (10H, Multiple«). IR-Absorptionsspektrum (KBr) vmax in cm"1
1735,1671,1289,1202,1060. Analyse Berechnet für C60H99FNO3P
C 65,97%; H 9,13%; N1,28%; F 1,74%; P 2,84%; Gefunden: C65,93%; H9,25%; N1,48%; F 1,63%; P2,84%.
8(g) 2-Desoxy-2-[(2S^R)-2-fluor-3-hydroxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(3R)-3'tetradecanoyloxy-tetradecanoyl]-D-glucopyranose-4-phosphat 4,59 g der Verbindung aus Beispiel 8 (f) werden wie in Beispiel 5 (g) behandelt, wobei 3,9 g (Ausbeute 98,7 %) derTitelverbindung erhalten werden.
NMR-Spektrum (Deuteropyridin, 270MHz) δ in ppm 0,85-0,90 (9 H, Multiplen); 1,03-2,15 (62 H, Multiple«); 2,43-2,49 (2 H, Multiple«); 3,08-3,25 (2 H, Multiplen); 4,09-4,13(1 H, Multiplen); 4,52-4,56 (2 H, Multiplen); 4,62-4,65 (1 H, Multiplen); 4,99-5,08 (1 H Multiplen); 5,21-5,49 (2 H, Multiplen); 5,63-5,74 (2 H, Multiplen); 6,24-6,31 (1 H, Multiplen);
8,03-8,72 (6 H, Multiplen). IR-Absorptionsspektrum (KBr) vmax in cm"1
1 734,1661,1 550,1465,1 224,1182,1171,1 063. Analyse Berechnet für C48H91FNO13P
C61,32%; H9,76%; N1,49%; F2,02%; P3,29%; Gefunden: C60,66%; H9,87%; N1,68%; F 1,91%; P3,10%.
2-Desoxy-2-[(2R,3S)-2-fluor-3-hydroxy-tetradecanoytamino]-3-0-t(3R)-3-tetradecanoyloxy-tetradecanoyl]-D-glucopyranose-4-phosphat
9(a) Allyl-2-desoxy-2-[(2R^S)-2-fluor-3-benzyloxycarbonyloxytetradecanoylamino]-3-0-[(3R)-3-tetradecanoyloxytetradecanoylJ-^e-O-isopropyliden-a-D-glucopyranosid 1,1 g Allyl-2-desoxy-2-[(2R,3S)-2-fluor-3-benzyloxycarbonyloxytetradecanoylamino]-4,6-0-isopropyliden-a-D-glucopyranosid (dargestellt wie in Beispiel 2 [a]) werden wie in Beispiel 8 (a) behandelt, wobei 1,36g (Ausbeute 73,8%) derTitelverbindung erhalten werden.
IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) vmax in cm"1
1 740,1 685,1 530,1460. Analyse Berechnet für C62H104FNO12
C 69,30%; H 7,96%; N1,30%; F 1,77%; Gefunden: C68,94%; H9,58%; N1,26%; F1,76%.
9(b) Allyl-2-desoxy-2-[(2R^S)-2-fluor-3-benzyloxycarbonyloxytetradecanoylamino]-3-0-[(3R)-3-tetradecanoyloxytetradecanoyl]-a-D-glucopyranosid 57,6g der Verbindung von Beispiel 9 (a) werden wie in Beispiel 4(b) behandelt, wobei 42,6g (Ausbeute 76,8%) der Titelverbindung erhalten werden. NMR-Spektrum (CDCI3, 270MHz) δ in ppm 0,86-0,90 (9H, Multiplen); 1,25-1,76 (64H, Multiplen); 2,25-2,45 (4H, Multiplen); 3,64-3,76 (3H, Multiplen); 3,85-3,90 (2 H, Multiplen); 3,95-4,00 (1 H, Multiplen); 4,14-4,21 (2 H, Multiplen); 4,84-5,32 (8 H, Multiplen); 5,83-5,87 (1 H, Multiplen); 7,07-7,10(1 H, Multiplen);
| 7,26-7,38 (5 H, | Analyse | Multiplen); | H 9,74%; | N1,35 | %; | F 1,84 | %; |
| Berechnet für СбэНюоО^ | H 9,97%; | N1,48 | %; | F 1,92 | %. | ||
| C 68,51%; | JF | ||||||
| Gefunden: C£8,27%; | |||||||
9(c) Allyl-2-desoxy-2-[(2R^S)-2-fluor-3-benzyloxycarbonyloxytetradecanoylamino]-3-0-[(3R)-3-tetradecanoyloxytetradecanoyl]-6-0-benzyloxycarbonyl-a-D-glucopyranosid 0,83 g der Verbindung von Beispiel 9 (b) werden wie in Beispiel 4 (c) behandelt, wobei 0,6 g (Ausbeute 63,6%) derTitelverbindung erhalten werden.
NMR-Spektrum (CDCI3, 270MHz) δ in ppm 0,86-0,90 (9H, Multiplen); 1,25-1,76 (63H, Multiplen); 2,23-2,45 (4 H, Multiplen); 3,63-3,65 (2 H, Multiplen);
3,85-3,98 (2 H, Multiple«); 4,11-4,19 (2H, Multiplen); 4,43-4,93 (2 H, Multiple«); 4,89(1H,DublettvonDubletts,J = 2,6 und 47,3Hz); 4,93 (1 H, Dublett, J = 3,3Hz); 5,01-5,30 (8H, Multiple«); 5,76-5,92 (1 H, Multiplen); 7,03-7,07(1 H, Multiplen); 7,26-7,41 (10H, Multiplen);
IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) v№ax m cm"1 1750,1 690.
| Analyse | C 68,86%; | slF | H 9,14%; | N1,20%; | F 1,63%; |
| C 68,69%; | H 9,21%; | N1,40%; | F 1,63%. | ||
| Berechnet für C67H106CUr | |||||
| Gefunden: |
9(d) Allyl^-desoxy-Z-HZR^SJ^-fluor-S-benzyloxycarbonyloxytetradecanoylaminoJ-S-O-KSRJ-S-tetradecanoyloxytetradecanoyn^-O-diphenylphosphoryl-e-O-benzyloxycarbonyl-a-D-glucopyranosid 30,5g der Verbindung von Beispiel 9 (c) werden wie in Beispiel 4(d) behandelt, wobei 31 g (Ausbeute 96%) der Titelverbindung erhalten werden.
NMR-Spektrum (CDCI3,270MHz) δ in ppm 0,85-0,90 (9H, Multiple«); 1,12-1,72 (62H, Multiple«); 2,06-2,12 (2 H, Multiple«); 2,35 (1 H, Dublett von Dubletts, J - 7,7 und 17,6Hz);
2.52 (1 H, Dublett von Dubletts, J = 5,5 und 17,6Hz); 3,90^1,35 (6H, Multiple«); 4,73 (1 H, Dublett von Dubletts, J =* 9,2 und 18,7Hz); 4,89 (1 H, Dublett von Dubletts, J => 2,6 und 47,6Hz); 4,95 (1 H, Dublett, J = 3,7 Hz); 5,04-5,29 (8H, Multiple«); 5,47 (1 H, Dublett von Dubletts, J = 9,2 und 11,0Hz); 5,77-5,84 (1 H, Multiple«); 6,81 (1 H, Dublett von Dubletts, J = 3,3 und 8,1 Hz);
7,11-7,37 (20H, Multiple«). IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) V1118x in cm"1
1 745,1 690,1 590,1 530. Analyse Berechnet für C79H115O17NFP
C67,74%; H8,28%; N1,00%; F 1,36%; P 2,21%; Gefunden: C67,37%; H8,25%; N0,87%; F1,31%; P2,27%.
9(e) 2-Desoxy-2-[(2R,3S)-2-fluor-3-benzyloxycarbonyloxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(3R)-3-tetradecanoyloxy-tetradecanoyl]-4-0-diphenylphosphoryl-6-0-benzyloxycarbonyl-D-glucopyranose 15g der Verbindung von Beispiel 9 (d) werden wie in Beispiel 1 (g) behandelt, wobei 11,6g (Ausbeute 79,6%) der Titelverbindung erhalten werden.
NMR-Spektrum (CDCI3, 270MHz) δ in ppm 0,85-0,90 (9 H, Multiple«); 1,14-1,75 (62H, Multiple«); 2,08-2,13 (2 H, Multiple«); 2,33 (1 H, Dublett von Dubletts, J = 7,7 und 16,9Hz); 2,51 (1 H, Dublett von Dubletts, J = 4,8 und 16,9Hz); 3,63 (1 H, Dublett von Dubletts, J = 1,1 und 4,03Hz); 3,97 (1 H, Multiple«); 4,14^4,36(3H, Multiplen); 4,66-4,77 (1 H, Multiplen); 4,89(1 H, Dublett von Dubletts, J = 2,7 und 47,6Hz); 5,02-5,20 (6H, Multiple«); 5,30(1 H, Triplett, J = 3,7Hz);
5.53 (1 H, Dublett von Dubletts, J = 9,2 und 11,0Hz); 6,92 (1 H, Dublett von Dubletts, J = 2,9 und 7,7Hz); 7,12-7,34(20H, Multiple«);
IR-Absorptionsspektrum (CHCI3) wmax in cm"1
3420, 1 750, 1 690, 1 590, 1 530, 1 490, 960. Analyse Berechnet für C70H111NO17FP
C 67,09%; H 8,22%; N1,03%; F 1,40%; P 2,28%; Gefunden: C 67,20%; H 8,29%; N0,97%; F 1,28%; P 2,21%.
9(f) 2-Desoxy-2-[(2Rr3S)-2-fluor-3-hydroKy-tetradecanovlamino]-3-0-[(3R)-3-tetradecanoyloxy-tetradecanoyl]-4-0-diphenylphosphoryl-D-glucopyranose 11,6g der Verbindung von Beispiel 9 (e) werden wie in Beispiel 5 (f) behandelt, wobei 8,14g (Ausbeute 87,4%) der Titelverbindung erhalten werden.
NMR-Spektrum (CDCI3, 270MHz) δ in ppm 0,85-0,90 (9 H, Multiple«); 1,19-1,63 (62H, Multiple«); 2,15-2,20 (2 H, Multiple«); 2,37(1 H, DublettvonDubletts,J = 8,4 und 17,2Hz); 2,68(1H,Dublett,J = 8,8Hz); 3,38(1 H, Multiple«); 3,59-3,62 (2 H, Multiple«); 4,02-4,05 (3H, Multiple«); 4,33-4,40 (1 H, Multiple«); 4,74(1 H, Düble« von Dubletts, J = 1,1 und 48,0Hz); 4,77 (1 H, Düble« von Dubletts, J = 9,5 und 19,1 Hz); 5,11-5,15(1 H, Multiple«); 5,30(1 H, Triplett, J = 3,7Hz); 5,54(1 H, Dublettvon Dubletts, J = 9,5 und 10,3Hz); 6,83 (IH, Düble« von Dubletts, J = 3,3 und 9,2Hz);
7,15-7,39 (10H, Multiple«); IR-Absorptionsspektrum (KBr) vmax in cm"1 1736,1661,1585,1560,1492.
9(g) 2-Desoxy-2-[(2R,3S)-2-fluor-3-hydroxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(3R)-3-tetradecanoyloxy-tetradecanoyl]-D-glucopyranose-4-phosphat 7,72g der Verbindung von Beispiel 9(f) werden wie in Beispiel 5(g)'behandelt, wobei 6,7g der Titelverbindung quantitativ erhalten werden.
NMR-Spektrum (CDCI3, 270MHz) δ in ppm 0,85-0,91 (9 H, Multiple«); 1,25-2,01 (62H, Multiple«); 2,38-2,44 (2 H, Multiple«); 3,19 (2H, Düble«, J = 5,86Hz); 4,11-4,18(1 H, Multiple«); 4,43^1,59(3 H, Multiple«); 4,99-5,07 (1 H, Multiple«); 5,15-5,33 (2H, Multiple«; darin 5,24 [1 H, Dublettvon Dubletts, J = 2,0 und 48,8Hz]); 5,74-5,81 (2 H, Multiple«); 6,28(1 H, Triplett, J =9,8Hz); 8,02(1 H, Dublettvon Dubletts, J = 2,7 und 9,8Hz);
8,61 (5 H, breites Singulett). IR-Absorptionsspektrum (KBr) vmax in cm"'
1 753,1 716,1 657,1184,1138,1117,1 068. Analyse Berechnet für C48H91FNOi3P
C 61,32%; H 9,76%; N1,49%; F 2,02%; P 3,29%; Gefunden: C61,04%; H9,92%; N1,60%; F1,92%; P3,27%.
2-Desoxy-2-[(2S,3R)-2-fluor-3-tetradecanoyloxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(3R)-3-hydroxy-tetradecanoyl]-D-glucopyranose-4-phosphat
10(a) Allyl-2-desoxy-2-[(2S,3R)-2-fluor-3-tetradecanoyloxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(3R)-3-benzyloxy-tetradecanoyl]-4,6-0-isopropyliden-ß-D-glucopyranosid 3,2g Allyl-2-desoxy-2-[(2S,3R)-2-fluor-3-tetradecanoyloxy-tetradecanoylamino]-4,6-0-isopropyliden-ß-D-glucopyranosid (dargestellt wie in Beispiel 6[a]) werden wie in Beispiel 2 (b) behandelt, wobei 4,12g (Ausbeute 89,2%) der Titelverbindung erhalten werden.
10(b) Allyl-2-desoxy-2-[(2S,3R)-2-fluor-3-tetradecanoyloxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(3R)-3-benzyloxy-tetradecanoyl]-ß-D-glucopyranosid
g der Verbindung von Beispiel 10(a) werden wie in Beispiel 4 (b) behandelt, wobei 2,94 g (Ausbeute 75,4%) der Titelverbindung erhalten werden.
NMR-Spektrum (CDCI3,60MHz) δ in ppm 0,5-2,0 (71 H, Multiple«); 2,1-2,8 (4H, Multiple«); 3,0-5,9 (18H, Multiple«); 6,3-6,6 (2H, Multiple«); 7,1-7,3 (5H, Multiple«).
10(c) benzyloxymethyl-ß-D-glucopyranosid 2,73 g der Verbindung von Beispiel 10(b) werden wie in Beispiel 7 (c) behandelt, wobei 1,7 g (Ausbeute 55,5%) der Titelverbindung erhalten werden. NMR-Spektrum (CDCI3,60MHz) δ in ppm 0,7-2,0 (71 H, Multiplen); 2,1-2,7 (4H, Multiple«); 2,90 (1 H, breites Singulett); 3,4-5,5 (20H, Multiple«); 6,2-6,6 (2 H, Multiple«); 7,1-7,4(1OH, Multiple«).
(d) Ällyl^-desoxy-a-KZS.aRl^-fluor-S-tetradecanoyloxy-tetradecanoylaminol-S-O-IORl-S-benzyloxy-tetradecanoyn^-O-diphenylphosphoryl-B-O-benzyloxymethyl-ß-D-glucopyranosid 1,65 g der Verbindung von Beispiel 10(c) werden wie in Beispiel 4 (d) behandelt, wobei 2,0 g der Titelverbindung quantitativ erhalten werden.
NMR-Spektrum (CDCI3,60MHz) δ in ppm 0,5-2,0 (71 H, Multiple«); 2,1-2,7 (4H, Multiple«); 3,5-5,6(2OH, Multiple«); 6,2-6,7 (2 H, Multiple«); 7,1-7,5(2OH, Multiple«).
10(e) 2-Desoxy-2-[(2S,3R)-2-fluor-3-tetradecanoyloxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(3R)-3-benzyIoxy-tetradecanoyl]-4-0-diphenylphosphoryl-e-O-benzyloxymethyl-D-glucopyranose 1,9g der Verbindung von Beispiel 10(d) werden wie in Beispiel 1 (g) behandelt und liefern 0,88 g (Ausbeute 47,5%) der Tttelverbindung.
NMR-Spektrum (CDCI3, 270MHz) δ in ppm 0,88 (9H, Triplett, J = 6,2-7,0Hz); 1,15-1,70 (62H, Multiple«); 2,20-2,45 (4H, Multiple«); 3,07(1 H, Multiple«); 3,60-3,82(3H, Multiple«); 4,20-4,90 (10H, Multiple«); 5,17(1 H, Multiple«); 5,30(1 H, Triplett, J =3,3-3,7 Hz); 5,57 (1 H, Düble« von Dubletts, J = 9,4 und 10,8Hz); 6,68 (1 H, Düble« von Dubletts, J = 4,5 und 8,6Hz);
7,1-7,35 (20H, Multiple«). IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) vmax in cm"1 3450-3300,2920, 2860,1740,1680.
10(f) diphenylphosphoryl-D-glucopyranose 0,78g der Verbindung von Beispiel 10 (e) werden wie in Beispiel 7(f) behandelt, wobei 0,37 g (Ausbeute 51,4%) der Titelverbindung erhalten werden. NMR-Spektrum (CDCI3,270MHz) δ in ppm 0,88 (9H, Triplett, J = 6,2-7,0Hz); 1,10-1,30 (58H, Multiplen); 1,40-1,75 (4H, Multiple«); 2,10-2,33 (4H, Multiple«); 3,50-4,10 (7 H, Multiple«); 4,70-4,98 (3H, Multiple«); 5,13-5,40 (2 H, Multiple«); 5,56(1 H, Triplett, J = 9,5-10,3Hz); 6,77(1 H, Düble« von Dubletts, J = 3,7 und 9,2Hz); 7,15-7,38 (10H, Multiple«).
10(g) 2-Desoxy-2-[(2S,3R)-2-fluor-3-tetradecanoyloxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(3R)-3-hydroxY-tetradecanoyl]-D-glucopyranose-4-phosphat 0,29 g der Verbindung aus Beispiel 10 (f) werden wie in Beispiel 5(g) behandelt, wobei 0,25 g der Titel verbindung quantitativ erhalten werden.
NMR-Spektrum (CF3COOD, 270MHz) δ in ppm
0,87-0,98 (9H, Multiple«); 1,20-1,55 (58H, Multiple«); 1,55-2,00 (4H, Multiple«); 2,43-2,64 (2H, Multiplen); 2,73-2,94 (2H, Multiplen); 4,14-4,65 (5 H, Multiplen);
4,79(1 H, DublettvonDubletts, J = 9,3 und 18,5Hz); 5,15(1H,DublettvonDubletts,J = 1,0 und 46,9Hz); 5,40-5,78(3H, Multiplen). FAB-Massenspektrum m/z: 938 (M-H)"
2-Desoxy-2-[(2R,3S)-2-fluor-3-tetradecanoyloxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(3R)-3-hydroxy-tetradecanoyl]-D-glucopyranose-4-phosphat
11(a) Ällyl-2-desoxy-2-[(2R,3S)-2-fluor-3-tetradecanoyloxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(3R)-3-benzyloxy-tetradecanoyl]-4,6-0-isopropyliden-ß-D-glucopyranosid 3,4 g Allyl-2-desoxy-2-[(2R,3S)-2-fluor-3-tetradecanoyloxy-tetradecanoylamino]-4,6-0-isopropyliden-ß-D-glucopyranosid (dargestellt wie in Beispiel 6[a]) werden wie in Beispiel 2 (b) behandelt, wobei 3,8g (Ausbeute 77,4%) der Titelverbindung erhalten werden.
NMR-Spektrum (CDCI3,60MHz) δ in ppm 0,5-2,0 (77H, Multiplen); 2,0-2,8 (4H, Multiplen); 3,2-5,6 (16H, Multiplen); 6,1-6,4 (2H, Multiplen); 7,1-7,4 (5H, Multiplen).
Allyl-2-desoxy-2-[(2R,3S)-2-fluor-3-tetradecanoyloxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(3R)-3-benzyloxy-tetradecanoyl]-ß-D-glucopyranosid
3,68 g der Verbindung von Beispiel 11 (a) werden wie in Beispiel 4 (b) behandelt, wobei 2,97 g (Ausbeute 84%) der Titelverbindung erhalten werden.
Allyl-2-desoxy-2-[(2R^S)-2-fluor-3-tetradecanoyloxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(3R)-2-benzyloxy-tetradecanoyl]-6-0-benzyloxymethyl-ß-D-glucopyranosid 2,77 g der Verbindung aus Beispiel 11 (b) werden wie in Beispiel 7 (c) behandelt, wobei 2,36 g (Ausbeute 76%) der Titelver bindung erhalten werden.
NMR-Spektrum (CDCI3,60MHz) δ in ppm 0,6-2,0 (71 H, Multiplen); 2,0-2,7 (4H, Multiplen); 3,4-6,2 (21 H, Multiplen); 6,2-6,6 (2H, Multiplen); 7,1-7,5 (10H, Multiplen).
11 (d) Allyl-2-desoxy-2-[(2R,3S)-2-fIuor-3-tetradecanoyloxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(3R)-3-benzyloxy-tetradecanoyl]-4-0-diphenylphosphoryl-6-O-benzyloxymethyl-ß-D-gIucopyranosid 2,25g der Verbindung von Beispiel 11 (c) werden wie in Beispiel 4 (d) behandelt, wobei 2,36 g (Ausbeute 86,4%) der Titelverbindung erhalten werden. NMR-Spektrum (CDCI3, 60MHz) δ in ppm 0,6-2,0 (71 H, Multiplen); 2,1-2,4 (4H, Multiplen); 3,5-6,1 (20H, Multiplen); 6,1-6,6 (2H, Multiplen); 7,1-7,5(2OH, Multiplen).
11 (e) 2-Desoxy-2-[(2R,3S)-2-fluor-3-tetradecanoyloxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(3R)-3-benzyloxy-tetradecanoyl]-4-0-diphenylpriosphoryl-6-O-benzyIoxymethyl-D-glucopyranose 2,2g der Verbindung aus Beispiel 11 (d) werden wie in Beispiel 1 (g) behandelt, wobei 1,83g (Ausbeute 85,7%) der Titelverbindung erhalten werden. NMR-Spektrum (CDCI3, 60MHz) δ in ppm 0,5-2,0 (71 H, Multiplen); 2,1-2,6 (4H, Multiplen); 3,6-5,9 (17 H, Multiplen); 6,75 (1 H, breites Singulett); 7,1-7,4(2OH, Multiplen).
2-Desoxy-2-[(2R,3S)-2-fluor-3-tetradecanoyloxY-tetradecanoylamino]-3-0-[(3R)-3-hYdroxy-tetradecanoyl]-4-0-diphenylphosphoryi-D-glucopyranose 1,7 g der Verbindung von Beispiel 11 (e) werden wie in Beispiel 7 (f) behandelt, wo bei 0,6 g (Ausbeute 42,1 %) der Titel verb in du ng erhalten werden.
11 (g) 2-Desoxy-2-[(2R,3S)-2-fluor-3-tetradecanoyloxy-tetradedanoylamino]-3-0-[(3R)-3-hydroxy-tetradecanoyä]-D-glucopyranose-4-phosphat 0,54g der Verbindung von Beispiel 11 (f) werden wie in Beispiel 5(g) behandelt, wobei 0,45g (Ausbeute 96,8%) der Titelverbindung erhalten werden. NMR-Spektrum (CF3COOD, 270MHz) δ in ppm 0,87-0,98 (9H, Multiple«); 1,27-1,60 (58H, Multiple«); 1,65-1,93 (4H, Multiple«); 2,50-2,60 (2 H, Multiple«); 2,80-2,90 (2H, Multiple«); 4,12-4,62 (5H, Multiple«); 4,80(1 H, DublettvonDubletts,J = 9,5 und 18,3Hz); 5,18 (1 H, Düble« von Dubletts, J = 2,7 und 48,6Hz);
5,40-5,93 (3 H, Multiple«). FAB-Massenspektrum m/z 938 (M-H)"
2-Desoxy-2-[(R)-und(S)-2^-difluor-3-hydroxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(R)-3-tetradecanoyloxy-tetradecanoyl]-D-glucopyranose-4-phosphat 12(a) Allyl-2-desoxv-2-[(RS)-2,2-difluor-3-benzyloxycarbonyloKytetradecanovlamino]-4,6-0-isopropvlidenß-D-giucopy[anosid 2,2g (RSJ-S-Benzyloxycarbonyloxy^^-difluor-tetradecansäure werden in 20ml trockenem Methylenchlorid gelöst und der Lösung 2 ml Oxalylchlorid zugesetzt. Dann wird 1 Tropfen Dimethylformamid zugegeben und das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Methylenchlorid im Vakuum abgedampft und es wird ein Säurechlorid erhalten. Inzwischen werden 1,51 g Allyl-2-desoxy-2-amino-4,6-0-isopropyliden-ß-D-glucopyranosid (dargestellt wie in Beispiel 1 [d]) in 20 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und zu der Lösung 700 mg Triethylamin zugesetzt. Dann wird die Gesamtmenge des oben dargestellten Säurechlorids zugegeben unter Eiskühlung. Das Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und danach das Methylenchlorid im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird mit Essigester verdünnt und nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird der Essigester im Vakuum abgedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Cyclohexan-Essigester-Gemisch 2:1 Vol. als Laufmittel gereinigt, wobei 2,64g (Ausbeute 75,8%) der Titelverbindung erhalten werden. NMR-Spektrum (CDCI3, 270MHz) δ in ppm 0,88 (3H,Triplett, J = 6,2-7,0Hz); 1,25-1,61 (24H, Multiple«; darin 1,45 (3H, Singulett) und 1,52 (3H, Singulett); 1,72-1,79 (2 H, Multiple«); 2,95 (0,5H, Düble«, J = 3,3Hz); 3,11 (0,5H, Dublett,J = 3,3Hz); 3,21-3,60(3 H, Multiple«); 3,76-4,13 (4H, Multiple«); 4,23-4,33 (1 H, Multiple«); 4,70 (0,5H, Düble«, J = 8,4Hz); 4,81 (0,5H, Düble«, J = 8,4Hz); 5,14-5,31 (5H, Multiple«); 5,75-5,91(1 H, Multiple«); 6,47-6,54(1 H, Multiple«);
7,30-7,40 (5H, Multiple«). IR-Absorptionsspektrum (CHCI3) vmax in cm"1
3430,2925,2850,1755,1705, 1535, 1380, 1263. Massenspektrum m/z
655 (M"), 640, 597, 532,468, 385, 360, 242, 227, 184,143, 108, 101, 91, 69, Analyse Berechnet für C34H51F2NO9
C 62,27%; H 7,84%; N2,14%; F 5,79%; Gefunden: C 62,20%; H 7,76%; N2,06%; F 5,74%.
12(b) AHyl-2-desoxy-2-[(RS)-2,2-difluor-3-benzyloxycarbonyloxytetradecanoylamino]-4,6-0-isopropyliden-3-0-[(R)-3-tetradecanoyloxy-tetradecanoyll-ß-D-glucopyranosid 230mg (0,5mMol) (R)-3-Tetradecanoyloxy-tetradecansäure werden in 4ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung dann mit 0,5ml Oxalylchlorid 2h umgesetzt, wobei das entsprechende Säurechlorid gebildet wird. Das überschüssige Oxalylchlorid und das Lösungsmittel werden dann im Vakuum abgedampft und der Rückstand über wasserfrei em Magnesiumsulfat getrocknet. Inzwischen werden 262 mg (0,4 mMol) der Verbindung von Beispiel 12 (a) und 50 mg Triethylamin in 5ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung gründlich mit Eisgekühlt. Die Gesamtmenge des oben dargestellten Säurechlorids wird dann in Methylenchlorid gelöst und auf5 ml aufgefüllt. Diese Lösung wird dann der obigen eisgekühlten Lösung zugesetzt. Das Ausgangsmaterial ist nach 3 h verschwunden. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird mit Essigester verdünnt und das Gemisch dann nacheinander mit einer 5Gew./Vol.-%igen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird das Gemisch durch Säulenchromatographie an 20g Kieselgel mit einem Cyclohexan-Essigester-Gemisch 5:1 Vol. als Lauf mittel gereinigt, wobei 325,8 mg (Ausbeute 74,3%) der Titel verbindung erhalten werden.
0,85-0,90 (9 H, Multiple«);1,20-1,80 (68 H, Multiple«);2,20-2,31 (2 H, Multiple«);2,43-2,66 (2 H, Multiple«);3,35(1 H, Multiple«);3,68-4,07 (5 H Multiple«);4,26(1 H, Multiple«);4,58(1 H, Multiple«);5,11-5,41 (7H, Multiple«);5,74(1 H, Multiple«);6,58(1 H, Multiple«);
7,29-7,38 (5 H, Multiple«). IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) vmax in cm"13 350, 2 925, 2 850,1780,1710.
(с) AIIyl-2-desoxy-2-[(RS)-2,2-difluor-3-benzyloxYcarbonyloxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(R)-3-tetradecanoyloxytetradecanoyll-ß-D-glucopyranosidml 85%ige Essigsäure werden zu 0,2 g der Verbindung von Beispiel 12 (b) zugegeben und das Gemisch wird 50 min bei 600C gerührt. Dann wird die Essigsäure im Vakuum abgedampft und der Rückstand im Vakuum getrocknet, anschließend wird das Gemisch durch Säulenchromatographie an 15g Kieselgel mit einem Cyclohexan-Essigester-Gemisch 2:1 Vol. als Laufmittel gereinigt, wobei 0,11 g (Ausbeute 57,9%) der Titelverbindung erhalten werden. NMR-Spektrum (CDCI3, 270MHz) δ in ppm0,85-0,90 (9 H, Triplett, J = 6,4-6,8Hz);1,18-1,42 (47 H, Multiple«);1,43-1,80 (14H, Multiple«);1,90-2,00(1 H, Multiple«);2,09 (1 H,Triplett, J = 5,9-6,4Hz);2,25-2,32 (2 H, Multiple«);2,41-2,50 (2H, Multiple«);3,37-3,53 (1 H, Multiple«);3,63-3,70 (2 H, Multiple«);3,78-4,08 (4H, Multiple«);4,21-4,34(1 H, Multiple«);4,53 (0,4H, Düble«, J = 8,3Hz);4,59 (0,6H, Düble«, J = 8,3 Hz);4,92-5,36 (7 H, Multiple«);5,74-5,88 (1 H, Multiple«);6,59 (0,6 H, Düble«, J = 8,8 Hz);6,69 (0,4 H, Düble«, J = 8,8 Hz);
7,35-7,39 (5H, Multiple«). IR-Absorptionsspektrum (Nujol) vmax in cm~'
3350, 3450, 3300, 2950,1760,1 690,1 620,1 550. Analyse Berechnet für C53H99F2NO12
C 67,33%; H 9,48%; N1,33%; F 3,61 %; Gefunden: C67,24%; H9,04%; N1,68%; F 3,41%.
12(d) tetradecanoyloxy-tetradecanoyll-ß-D-glucopyranosid mg (0,11 mMol) der Verbindung von Beispiel 12(c) und 25,4 mg (1,3 Äquivalent) Benzyloxycarbonylchlorid werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und das Gemisch eisgekühlt. Dann werden 17,2mg (1,5 Äquivalent) 4-Dimethylaminopyridin zu der Lösung zugegeben und das Gemisch 30min gerührt. Danach läßt man das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührt weitere 2 h. Dann wird es durch Säulenchromatographie an 100g Kieselgel mit einem Cyclohexan-Essigester-Gemisch 2:1 Vol. als Laufmittel gereinigt, wobei 80 mg (Ausbeute 59,2%) der Titelverbindung und 36 mg (Ausbeute 26,7%) einer Verbindung erhalten werden, die sowohl in 4- als auch 6-Stellung geschützt ist. NMR-Spektrum (CDCI3, 270MHz) δ in ppm 0,88 (9 H, Triplett, J = 6,35-6,83Hz); 1,25-1,73 (62H, Multiple«); 2,24-2,31 (2 H, Multiplen); 2,41-2,48 (2 H, Multiplen); 3,52-3,69 (4H, Multiplen); 3,90-4,02 (3 H, Multiple«); 4,18-4,30(1 H, Multiplen); 4,42-4,57 (3 H, Multiplen); 5,02-5,25 (7 H, Multiplen); 5,68-5,85 (1 H, Multiplen); 6,48-6,65(1 H, Dublett); 7,32-7,40 (10H, Multiplen).
3500,3300, 2900, 2850,1720,1 690,1 540. Analyse Berechnet für C67Hi0BF2NO14
С 67,82%; H 8,92%; N1,18%; F 3,20%;
12(e) Allyl-e-O-benzyloxycarbonyl^-ttRSJ-Z^-difluor-S-benzyloxvcarbonyloxy-tetradecanoylaminol^-O-diphenvIphosphorvI-2-desoxy-3-0-[(R)-3-tetradecanoyloxy-tetradecanoyl]-ß-D-glucopyranosid0,5g der Verbindung aus Beispiel 12(d) werden in 50ml Tetrahydrofuran gelöst und je 1 g Diphenylphosphorylchlorid und 4-Dimethylamino-pyridm (jeweils im Überschuß) werden zu der Lösung zugegeben. Das Gemisch wird dann 3h unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Essigester verdünnt. Das Gemisch wird dann nacheinander mit einer 5%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Das entstehende Gemisch wird durch Säulenchromatographie an 30g Kieselgel mit einem Cyclohexan-Essigester-Gemisch 3:1 Vol. als Lauf mittel gereinigt, wobei 0,62 g (Ausbeute 97,5%) der Titelverbindung erhalten werden. NMR-Spektrum (CDCI3, 270MHz) δ in ppm0,90 (9 H, Triplett, J = 6,8Hz);1,14-1,75 (62H, Multiple«);2,12-2,41 (3 H, Multiple«);3,61-3,83(3H, Multiple«);3,91-4,04 (1 H, Multiple«);4,13-4,23 (2 H, Multiple«);4,30-4,38 (1 H, Multiple«); 4,69 (1 H, doppeltes Düble« von Dubletts, J = 9,0, 9,0 und 18,0Hz);4,85 (1 H, Düble«, J = 7,0Hz);4,99-5,39 (7 H, Multiple«);5,47-5,63 (2 H, Multiple«);5,67-5,85 (1 H, Multiple«); 6,80 (0,5H, Düble«, J = 7,0Hz); 6,95 (0,5 H, Düble«, J = 7,0Hz);
7,10-7,36(2OH, Multiple«). IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) vmax in cm"1
3 300, 2 900, 2 850,1750,1 700,1 590,1 540. Analyse Berechnet für C79H114F2NO17P
C 66,88%; H 8,10%; N0,99%; F 2,68%; P 2,15%; Gefunden: C66,15%; H7,92%; N1,03%; F2,45%; P2,13%.
12(f) e-O-BenzyloxycarbonyW-O-diphenylphosphoryl^-desoxy^-KRSJ^^-difluor-S-benzyloxycarbonyloxytetradecanoyIamino]-3-0-[(R)-3-tetradecanoyloxy-tetradecanoyl]-D-glucopyranose 50mg der Verbindung von Beispiel 12(e) und 30mg (5Mol-%) Cycloocta-i.ö-dienbis-fmethyldiphenylphosphinliridiumhexafluorophosphat werden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst. Das Reaktionsgefäß wird zuerst mit Stickstoff und dann mit Wasserstoff gespült. Nach der Farbveränderung der Lösung wird die Atmosphäre im Reaktionsgefäß durch Stickstoff ersetzt. Dann wird das Gemisch 3 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 1 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Dann wird das Gemisch 2h bei 500C gerührt. Anschließend wird das Gemisch durch präparative Dünnschichtchromatographie (1 mm) gereinigt, wobei ein Cyclohexan-Essigester-Gemisch 3:1 Vol. als Lauf mittel benutzt wird und 40 mg (Ausbeute 82,1 %) der Titelverbindung (als Gemisch von R- und S-Isomer) erhalten wird. NMR-Spektrum (CDCI3, 270MHz) δ in ppm 0,83-0,90 (9 H, Triplett, J = 6,5-6,8Hz); 1,16-1,74 (62H, Multiple«); 2,09-2,18 (2 H, Multiple«); 2,32-2,49 (2 H, Multiple«); 2,73-2,74 (0,5H, Düble«, J = 3,9Hz); 3,28-3,29 (0,5 H, Düble«, J = 3,9Hz); 4,01^4,38 (4H, Multiple«); 4,63-4,74(1 H, Multiple«); 4,89-5,23 (7 H, Multiple«); 5,33-5,47(1 H, Multiple«); 6,72-6,73 (1 H, Multiple«);
7,12-7,37(20H, Multiplen). IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) vmax in cm"1
3350,2925,2850, 1750, 1710, 1590, 1 540, 1490,1460. Analyse Berechnet für C76H110F2NO17P
C66,21%; H8,04%; N1,01%; F2,75%; P2,24%; Gefunden: C66,73%; H 7,37%; N0,71%; F2,43%; P2,05%.
(g) 4-0-Dipheny!phosphoryl-2-desoKV-2-[(RS)-2,2-difluor-3-hydroxy-ietradecanoylamino]-3-0-[(R)-3-ietraclecanovloxvtetradecanoyll-D-glucopyranose
mg der Verbindung aus Beispiel 12 (f) werden in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst und 20 mg 10Gew.-%iges Palladium auf Kohle zugesetzt. Die Atmosphäre in Reaktionsgefäß wird mit einem Sauggebläse durch Wasserstoff ersetzt. Das Reaktionsgemisch wird 6h bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Danach wird das Gemisch durch präparative Dünnschichtchromatographie (1 mm) gereinigt, wobei ein Cyclohexan-Essigester-Gemisch 1:1 Vol. als Laufmittel eingesetzt wird und 10 mg (Ausbeute 41,2%) jeder der beiden Titelverbindungen erhalten werden (mit R-bzw. S-Konfiguration des 2-Substituenten).
(2R)-Verbindung (niedriger R,-Wert) NMR-Spektrum (CDCI3, 270MHz) δ in ppm 0,85-0,90 (9H,Triplett, J = 6,34-6,36); 1,20-1,68 (62H, Multiplen); 2,17-2,23 (2 H, Multiplen); 2,34-2,47 (2H, Multiplen); 3,10(1H,Dublett,J=4,5Hz); 3,18-3,27 (2 H, Multiplen); 3,54-3,61 (1 H, Multiplen); 3,92-4,03 (3H, Multiplen); 4,27-4,36 (1 H, Multiplen);
4.78 (1 H, Quartett, J = 9,2Hz); 5,02-5,11 (1 H, Multiplen); 5,36 (1 H, Triplett, J = 3,4 Hz); 5,53 (1 H, Triplett, J= 9,3Hz); 6,87-6,91 (1 H, Multiplen); 7,14-7,39 (10H, Multiplen).
IR-Absorptionsspektrum (Nujol) vmax in cm"1 3500, 3450,3375, 2900, 2850,1730,1 680,1 600.
(2S)-Verbindung (höherer RrWert)
NMR-Spektrum (CDCI3,270MHz); δ in ppm 0,85-0,90 (9H,Triplett, J = 6,3-6,41 Hz); 1,21-1,68 (62H, Multiple«); 2,17-2,23 (2 H, Multiple«); 2,34-2,50 (2 H, Multiple«); 3,08(1 H, Dublett,J = 4,4Hz); 3,18-3,29(2H,Multiplett); 3,54-3,61 (1 H, Multiple«); 3,94-4,00 (3 H, Multiple«); 4,27-4,36 (1 H, Multiple«);
4.79 (1H, Quartett, J = 9,4Hz); 5,02-5,12(1 H, Multiple«); 5,36 (1 H, Triplett, J = 3,4 Hz); 5,53 (1 H, Triplett, J = 9,7 Hz); 6,92-7,01 (1H,Multiplett); 7,14-7,39 (10H, Multiple«).
IR-Absorptionsspektrum (Nujol) vmax in cm"1 3500, 3450,3375, 2900, 2850,1730,1 680,1 600.
(h) 2-Desoxy-2-[(R- oder S)-2,2-difluor-3-hydroxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(R)-3-tetradecanoyloxy-tetradecanoyl]-D-glucopyranose-4-phosphat
Separat werden je 60 mg der Verbindungen von Beispiel 12(g) in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst und 5 mg Platinoxid zugesetzt. Die Atmosphäre im Reaktionsgefäß wird dann mit einem Sauggebläse durch Wasserstoff ersetzt und anschließend wird das Gemisch 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Platinoxid abfiltriert und das Tetrahydrofuran im Vakuum abgedampft, wobei die Titelverbindungen erhalten werden, in denen der 2-Substituent jeweils die (R) oder (S)-Konfiguration hat. Die Verbindung mit dem höheren Rf-Wert wird in einer Menge von 50 mg (Ausbeute 95%) aus der Ausgangsverbindung mit dem höheren RrWert erhalten, und die Verbindung mit dem niedrigeren Rf-Wert wird in einer Menge von 52 mg (Ausbeute 97%) aus der Ausgangsverbindung mit dem niedrigeren RrWert erhalten. Das Laufmittel war ein Gemisch von Chloroform, Ethanol, Essigsäure und Wasser im Volumenverhältnis 8:5:2:1.
(2 R)-Verbindung (niedrigerer R(-Wert)
NMR-Spektrum (Deuteropyridin + D2O, 270MHz) δ in ppm 0,85-0,90 (9 H, Multiple«); 1,14-2,04 (62H, Multiple«); 2,39-2,48 (2 H, Multiple«); 3,05-3,14 (1 H, Multiple«); 3,28-3,37(1 H, Multiple«); 4,07-4,11 (1 H, Multiple«);
4,49-4,66 (3 H, Multiple«); 4,88-4,98 (1 H, Multiple«); 5,18-5,29 (1 H, Multiple«); 5,71-5,81 (2 H, Multiple«); 6,17-6,32 (1 H, Multiple«). IR-Absorptionsspektrum (Nujol) vmax in cm"1 3 500,3 350, 2 900, 2 850, 1 720, 1 680,1 590, 1 540,1 490, 1460.
(2S)-Verbindung (höherer RrWert) NMR-Spektrum (Deuteropyridin + D2O, 270MHz) δ in ppm 0,88-0,97 (9H,Multiple«); 1,24-2,02 (62H, Multiple«); 2,33-2,48 (2 H, Multiple«); 2,92-3,01 (1 H, Multiple«); 3,36-3,59(1 H, Multiple«); 4,11-4,22(1 H, Multiple«); 4,53-4,69 (3H, Multiple«); 4,93-5,04 (1 H, Multiple«); 5,49-5,56 (1 H, Multiple«); 5,68-5,74(1 H, Multiple«); 5,82-5,83 (1 H, Multiple«);
6,26-6,38 (1 H, Multiple«). IR-Absorptionsspektrum (Nujol) vmax in cm"1 3 500,3 350, 2 900, 2 850, 1 720, 1 680, 1 590, 1 540,1 490, 1 460.
i^-Didesoxy-i-fluor^-tfRl-S-hydroxy-tetradecanoylaminol-S-O-ilRl-S-tetradecanoyloxy-tetradecanoyn-a-D-glucopyranose^-phosphat
13 (a) Allyl-2-desoxy-2-amino-4,6-0-isopropyliden-a-D-glucopyranosid 10g Allyl^-desoxy^-trifluoracetylamino-^e-O-isopropyliden-a-D-glucopyranosid (dargestellt wie in Beispiel 1 [с]) werden in 200ml 99,5%igem Ethanol gelöst und 100ml einer wäßrigen 1 N Natriumhydroxidlösung werden zugegeben. Dann wird das Gemisch 4h unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Gemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Essigester verdünnt.
Die Essigesterschicht wird nacheinander mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird sie filtriert und der Essigester im Vakuum abgedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigester als Laufmi«el gereinigt, wobei 6,6g (Ausbeute 90,5%) der Titelverbindung erhalten werden. NMR-Spektrum (CDCI3, 60MHz) δ in ppm 1,42(4H,Singulett); 1,50 (3H, Singulett); 2,98 (2H, breit); 3,5-4,4 (5H, Multiple«);
4,6-6,3 (7H, Multiple«); Analyse
Berechnet für C12H21NO5 (Molekulargewicht 259,3) C 55,58%; H 8,16%; N5,40%;
Gefunden: C55,37%; H8,05%; N5,40%.
13 (b) Allyl-2-desoxy-2-[(3R)-3-benzyloxy-tetradecanoylamino]-4,6-0-isopropyliden-a-D-glucopyranosid und Allyl-2-desoxy-2-[(3S)-4-benzyloxy-tetradecanoylamino]-4,6-0-benzyliden-a-D-glucopyranosid 5 g (19,3 mMöl) der Verbindung von Beispiel 13(a) werden in 100ml Methylenchlorid gelöst. Dann werden 6,8g (±)-3-Benzyloxytetradecansäure und anschließend 4,78 g Dicyclohexylcarbodiimid zu der Lösung zugegeben und das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Essigester verdünnt. Die Essigesterschicht wird nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, anschließend filtriert und der Essigester im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Cyclohexan-Essigester-Gemisch9:11 Vol. als Lauf mittel gereinigt, wobei 4,1 gdes (3R)-lsomers der Titelverbindung (Rf = 0,289) und 4,2 g des (3S)-lsomers der Titelverbindung (R, = 0,196) erhalten werden.
(3R)-Verbindung
IR-Absorptionsspektrum (KBr) vmax in cm"1
3510,3280,1643. NMR-Spektrum (CDCI3, 270MHz) δ in ppm 0,38 (3H,Triplett, J = 6,9Hz); 1,20-1,41 (18H, Multiplen); 1,45 (3H, Singulett); 1,52 (3H, Singulett); 1,56-1,70 (2H, Multiplen);
2,43(1 H, DublettvonDubletts,J = 6,9 und 15,4Hz); 2,56(1 H, DublettvonDubletts,J = 3,7 und 15,0Hz); 3,19-3,29 (1 H, Multiple«); 3,46-3,63 (2H, Multiple«); 3,75-3,94 (5H, Multiple«); 4,18-4,24(1 H, Multiple«); 4,36 (1 H, Dublett, J = 2,6Hz); 4,45-4,62 (3H, Multiple«); 5,12-5,26 (2 H, Multiple«); 5,70-5,88 (IH, Multiple«); 6,72 (1 H, Dublett, J = 5,9Hz); 7,30-7,37 (5H, Multiple«).
(3S)-Verbindung
IR-Spektrum (KBr) vmax in cm"1
3510,3280,1643
NMR-Spektrum (CDCI3,270MHz) δ in ppm 0,88 (3H,Triple«, J = 6,6Hz); 1,15-1,73 (2OH, Multiple«); 1,45(3 H, Singulett);
1,53(3 H, Singulett);
2,35-2,62 (2 H, Multiple«); 3,02(1 H, Dublett, J = 2,6Hz); 3,55-4,25 (9H, Multiple«); 4,54,4,59 (2H, AB Quartett, J = 11,4Hz); 4,78 (1 H, Dublett, J = 3,7Hz); 5,10-5,28 (2 H, Multiple«); 5,66-5,84 (1 H, Multiple«); 6,77(1 H, Dublett, J= 8,8Hz); 7,25-7,37 (5H, Multiple«).
13(с) Allyl^-tfRJ-S-benzyloxy-tetradecanoylaminol^-desoxy-S-O-CtRl-S-tetradecanaoyloxY-tetradecanoy^^.e-O-isopropyliden-a-D-glucopyranosidund Allyl-Z-ttSl-S-benzyloxy-tetradecanoylaminoJ^-desoxy-S-O-tfRJ-S-tetradecanoyloxytetradecanoyll-^e-O-isopropyliden-a-D-glucopyranosid g der Verbindung von Beispiel 13(b) (jeweils die (3R)-Verbindung und die (3S)-Verbindung) werden in 20ml Tetrahydrofuran gelöst und 0,869g ßRl-Tetradecanoyloxy-tetradecansäurezu der Lösung zugesetzt. Dann werden 0,466g Dicyclohexylcarbodiimid und 0,233g 4-Dimethylamino-pyridin dem Gemisch zugesetzt und dieses 4h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Essigester verdünnt. Danach wird das Gemisch nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Dann wird die Lösung filtriert und der Essigester im Vakuum abgedampft. DerRückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Cyclohexan-Essigester-Gemisch 85:15 Vol. als Laufmittel gereinigt, wobei 1,23g (Ausbeute 70%) des (3R)-lsomers der Titelverbindung und 1,27g (Ausbeute 73%) des (3S)-lsomers der Titelverbindung erhalten werden.
(3R)-Verbindung
IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) vma)< in cm"1
3350, 1 730,1 650,1 530,1 470, 1 370. NMR-Spektrum (CDCI3, 270MHz) δ in ppm 0,80-1,00 (9H, Multiple«); 1,00-1,80 (68H, Multiplen); 2,10-2,70 (6H, Multiple«); 3,60-4,40 (8H, Multiple«); 4,49, 4,54 (2H, Dublett, J = 11,7 Hz); 4,65-4,90 (1 H, Multiple«); 5,03-5,35 (4H, Multiple«); 5,60-5,95 (1 H, Multiple«); 6,25(1 H, Dublett, J = 9,5Hz); 7,25-7,65 (5 H, Multiple«).
(3S)-Verbindung
IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) vmax in cm"1
3400,1730,1670,1650
NRM-Spektrum (CDCI3, 270MHz); δ in ppm
0,80-0,97 (9H, Multiplen); 1,10-1,70 (68H, Multiple«); 2,12-2,64 (6H, Multiple«); 3,63-3,90 (6H, Multiple«); 3,95-4,05 (1 H, Multiple«); 4,22-4,34 (1 H, Multiple«); 4,49,4,60 (2H, Düble«, J = 11,4Hz); 4,78 (1 H, Düble«, J = 3,7Hz); 5,05-5,23 (4H, Multiple«); 5,60-5,77(1 H, Multiple«); 6,85 (1 H, Düble«, J = 9,2Hz); 7,25-7,40 (5H, Multiple«).
13(d) AIIyl^-iiRJ-S-benzyloxy-tetradecanoylaminoJ^-desoxy-S-O-HRI-S-tetradecanoylexy-tetradecanoyll-a-D-glucopyranosid und Allyl-2-[(S)-3-ben2yIoxy-tetradecanoyIamino]-2-dexoxy-3-0-[(R)-3-tetradecanoyloxy-tetradecanoyl]-a-D-glucopyranosidJe 1 g des (3 R)- und des (3S)-lsomeren der Verbindung von Beispiel 13(c) werden getrennt in je 20 ml 90%iger Essigsäure gelöst, und die Lösung wird 1 h bei 55-5O0C gerührt. Dann wird die Essigsäure im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Essigester verdünnt. Das verdünnte Gemisch wird nacheinander mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, und anschließend durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Cyclohexan-Essigester-GemischS^ Vol. als Laufmittel gereinigt, wobei 0,6g (Ausbeute 57%) des (3R)-lsomeren der Titelverbindung und 0,66g (Ausbeute 69%) des (3S)-!someren der Titelverbindung erhalten werden.
(3R)-Verbindung
3480, 3400,3300,1 735,1 720,1 700,1 650, 1 550,1 465, 1 380,1 310. NMR-Spektrum (CDCI3,270MHz) δ in ppm0,82-0,95 (9H, Multiple«);1,15-1,70 (64H, Multiple«);2,24-2,58 (6H, Multiple«);3,62-3,92 (6H, Multiple«);4,00-4,10(1 H, Multiple«);4,20-4,30 (1 H, Multiple«);4,50-4,55 (2H, Düble«, J = 11,5Hz);4,97 (1 H, Düble«, J = 3,3Hz);5,03-5,24 (4H, Multiple«);5,65-5,82 (1 H, Multiple«);6,33(1 H, Düble«, J = 9,5Hz);7,22-7,36 (5H, Multiple«);
(3S)-Verbindung
3280,1 737,1 722,1 643,1 550,1 466,1 177,1103,1 053. NMR-Spektrum (CDCI3,270MHz) δ in ppm0,80-0,95 (9H, Multiple«);1,15-1,72 (62H, Multiple«);2,24-2,50 (6H, Multiple«);3,62-3,92 (6H, Multiple«);4,00-4,10(1 H, Multiple«);4,18-4,30 (1 H, Multiple«);4,50-4,57 (2H, Düble«, J = 11,4Hz);4,86(1 H, Düble«, J = 3,3Hz);5,02-5,27 (4H, Multiple«);5,64-5,81 (1 H, Multiple«);6,80(1 H, Düble«, J = 8,8Hz);7,25-7,40 (5H, Multiple«).
13(e) Allyl-e-O-benzyloxycarbonyl^-tfRl-S-benzyloxy-tetradecanoylaminol^-desoxy-S-O-CIRl-S-tetradecanoyloxytetradecanoyl]-a-D-glucopyranosidund Allyl-e-O-benzyloxycarbonyl^-USl-S-benzyloxy-tetradecanoylaminoJ^-desoxy-S-O-[(Rl-S-tetradecanoyloxy-tetradecanoyn-a-D-gliicopyranosid0,645g des (3R)-lsomeren und des (3S)-lsomeren von Beispiel 13(d) werden getrennt in 10ml Methylenchlorid gelöst. Dann werden 0,136g Benzyloxycarbonylchlorid und 0,122g 4-Dimethylamino-pyridin unter Eiskühlung der Lösung zugesetzt und das Gemisch anschließend bei Raumtemperatur 2 h gerührt.
Danach wird das Methylenchlorid im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Essigester verdünnt. Das verdünnte Gemisch wird nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird es filtriert und der Essigester im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Cyclohexan-Essigester- Gemisch4:1 Vol. als Laufmittel gereinigt, wobei 0,46g (Ausbeute 63%) jeweils des (3R)-lsomeren und des (3S)-lsomeren der Titelverbindung erhalten werden.
(3R)-Verbindung
IR-Absorptionsspektrum (Nujol) vmax in cm"1
3 500,3310, 1 730, 1 650,1 545,1 465,1 380,1 305,1 280. NMR-Spektrum (CDCI3, 270MHz) δ in ppm 0,80-0,96 (9 H, Multiple«); 1,10-1,70 (62 H, Multiple«); 2,22-2,60 (6 H, Multiplen); 3,34 (1 H, Dublett, J = 4,0Hz); 3,53-3,66 (1 H, Multiple«); 3,72-3,90 (3 H, Multiple«); 3,95-4,05 (1 H, Multiple«); 4,20-4,32 (1 H, Multiple«); 4,35-4,52 (2 H, Multiple«); 4,49-4,56 (2 H, Dublett, J = 11,7Hz); 4,77 (1 H, Dublett, J = 3,7Hz); 5,00-5,25 (6 H, Multiplett); 5,62-5,78 (1 H, Multiplett); 6,29 (1H, Multiplett); 7,22-7,43 (10H, Multiplett).
(3S)-Verbindung
IR-Absorptionsspektrum (Nujol) vmax in cm"'
3500,3290,1 737,1 720,1 647,1 546,1 466,1 282. NMR-Spektrum (CDCI3,270MHz) δ in ppm 0,82-0,93 (9H, Multiplett); 1,15-1,65 (62H, Multiplett); 2,22-2,50 (6H, Multiplett); 3,33 (1 H, Dublett, J = 4,0Hz); 3,55-3,67 (1 H, Multiplett); 3,67-3,90 (3H, Multiplett); 3,96-4,05 (1 H, Multiplett); 4,18-4,30(1 H, Multiplett); 4,37-4,52 (2H, Multiplett); 4,49-4,57 (2 H, Dublett, J = 11,4Hz); 4,83(1 H, Dublett, J = 3,3Hz); 5,00-5,22 (6 H, Multiplett); 5,60-5,77 (1 H, Multiplett); 6,76(1 H, Dublett, J = 8,8Hz); 7,25-7,42 (10H, Multiplett).
(f) Allyl^-desoKy-e-O-benzyloxycarbonyl^-CIRJ-S-benzyloxy-tetradecanoylaminol^-O-diphenylphosphoryl-S-O-tlRl-S-tetradecanoyloxy-tetradecanoyl]-a-D-glucopyranosid und Allyl-a-desoxy-S-O-benzyloxycarbonyl^-KSJ-S-benzyloxytetradecanoylamino]-4-0-diphenylphosphoryl-3-0-[(R)-3-tetradecanoyloxy-tetradecanoyl]-a-D-glucopyranosid Je 11,3g des (3R)-lsomers und des(3S)-lsomers der Verbindung von Beispiel 13 (e) werden getrennt in 230ml Methylenchlorid gelöst und 8,22g Diphenyl-chlorophosphat und 7,48g 4-Dimethylamino-pyridin der Lösung zugesetzt. Das Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt.
Danach wird das Methylenchlorid im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Essigester verdünnt. Das verdünnte Gemisch wird nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und der Essigester im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Cyclohexan-Essigester-Gemisch 7:3 Vol. gereinigt, wobei 6,12 g (Ausbeute 45%) des (3R)-lsomers der Titelverbindung und 11,34g (Ausbeute 83%) des (3S)-Isomers derTitelverbindung erhalten werden.
(3R)-Verbindung
IR-Absorptionsspektrum (Nujol) vmax in cm"1
1 735,1 720,1 665,1 590,1 485,1 255,1 066, 965. NMR-Spektrum (CDCI3, 270MHz) δ in ppm 0,82-0,94 (9 H, Multiplett); 1,10-1,60 (62H, Multiplett); 2,10-2,20 (2 H, Multiplett); 2,30-2,46 (4H, Multiplett); 2,67-3,78 (1 H, Multiplett); 3,78-3,90 (1 H, Multiplett); 3,90^1,03(1 H, Multiplett); 4,15-4,37 (3H, Multiplett); 4,48-4,54 (2H, AB Quartett, J = 11,4Hz); 4,72 (1 H, Dublett von Dubletts, J = 9,2 und 19,1 Hz); 4,80 (1 H, Dublett, J = 3,3Hz); 5,00-5,20 (5H, Multiplett); 5,40 (1 H, Dublett von Dubletts, J = 9,2 und 10,6Hz); 5,62-5,77 (1 H, Multiplett); 6,22 (1 H, Dublett, J = 8,8Hz); 7,10-7,38 (20H, Multiplett).
(3R)-Verbindung
IR-Absorptionsspektrum (Nujol) vma* in cm"1
3350,1 745,1 590, 1490,960, 1650. NMR-Spektrum (CDCI3,270MHz) δ in ppm 0,80-0,93 (9 H, Multiplett); 1,10-1,65 (62 H, Multiple«); 2,08-2,20 (2 H, Multiplett); 2,30-2,52 (4H, Multiplett); 3,65-3,87 (2 H, Multiplett); 3,93-4,05 (2 H, Multiplett); 4,16-4,35 (3H, Multiplett); 4,49-4,61 (2H, Dublett, J = 11,4Hz); 4,72 (1 H, Dublett von Dubletts, J = 9,2 und 4,7 Hz);
4.85 (1 H, Dublett, J = 3,3Hz); 5,01-5,20 (5 H, Multiplett); 5,39 (1 H, Dublett von Dubletts, J = 9,2 und 10,6Hz); 5,59-5,74 (1 H, Multiplett);
6.86 (1 H, Dublett, J = 8,8Hz); 7,10-7,20 (20H, Multiplett).
13(g) 2-Desoxy-6-0-benzyloxycarbonyl-2-[(R)-3-benzyloxY-tetradecanoylamino]-4-0-diphenylphosphoryl-3-0-[(R)-3- tetradecanoyloxy-tetradecanoyO-Deglucopyranosid und 2-Desoxy-6-0-benzyIoxycarbony!-2-[(S)-3-benzyloxytetradecanoylamino]-4-0-diphenylphosphoryl-3-0-[(R)-3-tetradecanoyloxy-tetradecanoyl]-D-glucopyranosid Jeweils 0,28 g des (3R)-lsomers und des (3S)-lsomers der Verbindung von Beispiel 13(f) werden getrennt in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst und 8,9 mg Cycloocta-I.S-dienbisfmethyldiphenylphosphinliridium-hexafluorophosphat der Lösung zugesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch zuerst mit Stickstoff und dann mit Wasserstoff gespült, um den Iridiumkomplex zu aktivieren. Danach wird die Atmosphäre im Reaktionsgefäß durch Stickstoff ersetzt. Das Gemisch wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt, und anschließend werden 0,5ml Wasser, 0,1 Iod und 0,066g Pyridin zugesetzt. Danach wird das Gemisch weitere 30min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Tetrahydrofuran im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Essigester verdünnt. Die Essigesterschicht wird nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann wird der Essigester im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Cyclohexan-Essigester-Gemisch 7:3 Vol. als Laufmittel gereinigt, wobei 0,23g (Ausbeute 84%) des (3R)-lsomeres der Titelverbindung und 0,24 (Ausbeute 88%) des (3S)-lsomers der Titelverbindung erhalten werden.
(3)-Verbindung
IR-Absorptionsspektrum (Nujol)max in cm"'
3320,1 735, 1 650, 1 590, 1 535,1490,1 455. NMR-Spektrum (CDCI3, 270MHz) δ in ppm 0,82-0,93 (9H, Multiplett); 1,08-1,70 (62H, Multiplett); 2,10-2,22 (2 H, Multiplett); 2,27-2,35 (2 H, Multiplett); 2,38-2,44 (2 H, Multiplett); 2,50(1 H, Dublett von Dubletts, J = 1,1 und 4,4 Hz); 3,82-3,93 (1 H, Multiplett); 4,10-4,39 (4H, Multiplett); 4,39-4,60 (2 H, AB Quartett, J = 11,0Hz); 4,68(1 H, Dublett von Dubietts, J = 9,2 und 18,3Hz); 5,00-5,13 (4H, Multiplett); 5,39 (IH, Dublett von Dubletts, J = 9,2 und 11,6Hz); 6,22 (1 H, Dublett, J = 8,8Hz); 7,09-7,39 (2OH, Multiplett).
(3S)-Verbindung
IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) vmax in cm"1
3600-3200, 1 748, 1 640, 1 540, 1 490, 961. NMR-Spektrum (CDCI3, 270MHz) δ in ppm 0,82-0,96 (9H, Multiplett); 1,07-1,65 (62H, Multiplett); 2,12-2,22 (2H, Multiplett); 2,32-2,46 (4H, Multiplett); 2,99 (1 H, Dublett von Dubletts, J = 1,5 und 4,0); 3,70-3,82(1 H, Multiplett); 4,13-4,38 (4H, Multiplett); 4,52-4,57 (2 H, Dublett, J = 11,0Hz); 4,71 (1 H, Dublett von Dubletts, J = 9,2 und 18,7Hi); 4,98-5,25 (4H, Multiplett); 5,46(1 H, Dublett von Dubletts, J = 9,2 und 10,6Hi); 6,86(1 H, Dublett, J = 8,4Hz); 7,08-7,40 (20H, Multiple«);
13(h) e-O-benzyloxycarbonyl-a-KRl-S-benzyloxy-tetradecanoylaminol-i^-didesoxy^-O-diphenylphosphoryl-i-fluor-S-O-UR)-tetradecanoyloxy-tetradecanoyll-a-D-glucosopyranose
1,36g (8,44 mMol) Diethylaminoschwefeltrichlorid (DAST) werden in 30 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und 25 ml einer Lösung von 2,74g (2,11 mMol) 2-Desoxy-6-0-benzyloxycarbonyl-2-[(R)-3-benzyloxytetradecanoylamino]-4-0-diphenylphosphoryl-S-O-KRl-S-tetradecanoyloxy-tetradecanoyll-D-glucopyranose (dargestellt in Beispiel 13 [g]) in trockenem Methylenchlorid werden der Lösung langsam zugesetzt. Dann wird das Gemisch unter Eiskühlung 1 h gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 130ml Eiswassergegossen und die Methylenchloridschicht gewonnen. Die wäßrige Schicht wird mit Methylenchlorid extrahiert und mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen sowie anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel mit einem Cyclohexan-Essigester-Gemisch 8:2 Vol. als Laufmittel gereinigt, wobei 1,10g (Ausbeute 40%) des a-Fluor-Isomers der Titelverbindung und 1,14g (Ausbeute 42%) des ß-Fluor-lsomers der Titelverbindung als weiße Feststoffe erhalten werden.
α-Fluor-Verbindung
IR-Absorptionsspektrum (Nujol) v« in cm"1
3380,1740,1660,1590
Analyse Berechnet für C75Hn1NO14FP
C69,26%; H8,60%; N1,08%; F1,46%; P2,38%; Gefunden: C69,11%; H8,62%; N1,02%; F1,42%; P2,35%.
ß-Fluor-Verbindung
IR-Absorptionsspektrum (Nujol) v„,M in cm"1
3320,1745,1725,1662,1590
Analyse: Berechnet für C75H111NO14FP
C69,29%; H8,60%; N1,08%; F 1,46%; P2,38%; Gefunden: C69,25%; H8,53%; N1,07%; F 1,44%; P 2,51%.
13(i) i^-Didesoxy^-O-diphenylphosphoryl-i-fluor^-KRl-S-hydroxy-tetradecanoylaminol-S-O-tfRJ-S-tetradecanoyloxytetradecanoylj-a-D-glucopyranose
0,4g des Glucopyranosylfluorids von Beispiel 13(h) werden in 6ml Tetrahydrofuran gelöst und 0,4g 10Gew.-%iges Palladium auf Kohle zu der Lösung zugegeben. Dann werden 24ml Methanol und 50mg Ameisensäure zugesetzt und das Gemisch 4h bei Raumtemperatur im Wasserstoffstrom gerührt. Danach wird das Palladium auf Kohle über ein Celite-Filter abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Cyclohexan-Essigester-Gemisch 6:4 Vol. als Laufmittel gereinigt, wobei 0,1 g (Ausbeute 30%) der Titelverbindung als Pulver erhalten werden.
IR-Absorptionsspektrum (Nujol) vmax in cm"1 3 550,3420,1 732,1 646,1 590.
13(j) i^-Didesoxy-i-fluor^-ttRl-S-hydroxy-tetradecanoylaminol-S-O-KRl-S-tetradecanoyloxy-tetradecanoyn-a-D-glucopyranose-4-phosphat
85 mg der Verbindung von Beispiel 13(i) werden in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und 17 mg Platinoxid zugesetzt. Dann wird das Gemisch 4h im Wasserstoffstrom bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 450C erhitzt, um ungelöste Bestandteile zu lösen, und anschließend über ein Celite-Filter filtriert. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, wobei 72mg (Ausbeute 97%) der Titelverbindung als Pulver erhalten werden. NMR-Spektrum (Deuteropyridin, 270MHz) δ in ppm
0,82-0,95 (9 H, Multiple«);
1,15-1,90 (62 H, Multiplen);
2,48 (2 H, Triplett, J = 7,3 Hz);
2,80-2,90 (2 H, Multiple«);
3,06-3,30 (2H, Multiple«);
4,01-4,60 (7H, Multiplen);
5,00-5,50 (2 H, Multiplen);
5,71 (1 H, Triplett, J =5,9Hz);
5,97 (1 H, Dublen von Dubletts, J = 2,4 und 52,5Hz);
6,06(1 H, Triplett, J = 10,3Hz);
9,56 (1 H, Dublett, J = 9,3Hz)
IR-Absorptionsspektrum (Nujol)max in cm"1
3250,1722,1645,1550.
i^-Didesoxy-i-fluor^-tlSl-S-hydroxy-tetradecanoylaminol-S-O-tlRl-S-tetradecanoyloxy-tetradecanovlJ-a-D-glucopyranose-A-phosphat
14(a) 6-0-Benzyloxycarbonyl-2-[(S)-3-benzyloxy-tetradecanoyl-amino]-1,2-didesoxy-4-0-diphenylphosphoryl-1-fluor-3-0-[(R)-S-tetradecanoyloxy-tetradecanoylJ-a-D-glucopyranose
1,49g Diethylaminoschwefeltrifluorid werden in 30 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und 30 ml einer Lösung von 3,0 g (2,31 mMol) 2-Desoxy-6-0-benzyloxycarbonyl-2-[(S)-3-benzyloxytetradecanoylamino]-4-0-diphenylphosphoryl-3-0-[(R)-3-tetradecanoyloxy-tetradecanoyll-D-glucopyranose (dargestellt wie in Beispiel 13[g]) in trockenem Methylenchlorid werden der Lösung langsam unter Eiskühlung zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch unter Eiskühlung 1 h und anschließend bei Raumtemperatur weitere 30 min gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 150ml Eiswasser gegossen
und die Methylenchloridschicht gewonnen. Die wäßrige Schicht wird mit Methylenchlorid extrahiert, mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend im Vakuum eingeengt. Dem Rückstand werden 5g Kieselgel (Merck Nr.9385) und 100ml Methylenchlorid zugesetzt und das Gemisch wird über Nacht gerührt, um die α,β-Fluorverbindung in die a-Fluorverbindung umzuwandeln. Dann wird das Kieselgel abfiltriert und das Methylenchlorid im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird dann durch Flash-Chromatographie an Kieselgel mit einem Cyclohexan-Essigester-Gemisch 85:15 Vol. als Laufmittel gereinigt, wobei 2,4g (Ausbeute 80%) der Titelverbindung erhalten werden.
IR-Absorptionsspektrum (Nujol) vmax in cm"1 3390,1740,1650,1590.
14(b) i^-Didesoxy^-O-diphenylphosphoryl-i-iluor-Z-tlSJ-S-hydroxy-tetradecanoylaminol-S-O-KRl-S-tetradecanoyloxytetradecanoylJ-a-D-glucopyranose 1,82 g der Verbindung von Beispiel 14 (a) werden in 12 ml Tetrahydrofuran gelöst und der Lösung 1,8g 10Gew.-%iges Palladium auf Kohle zugesetzt. Dann werden dem Gemisch 45ml Methanol und 70mg Ameisensäure zugesetzt und das Gemisch im Wasserstoffstrom 5h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Palladium auf Kohle über ein Celite-Filter abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zurTrockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel mit einem Cyclohexan-Essigester-Gemisch 6:4 Vol. als Laufmittel gereinigt, wobei 0,38g (Ausbeute 25%) der Titelverbindung als Feststoff erhalten werden
IR-Absorptionsspektrum (Nujol) vmax in cm"1
3 600-3100,1 740,1720,1 645,1 590. Analyse Berechnet für C60Hg9NO12FP
C66,95%; H9,27%; N1,30%; F 1,76%; P2,88%; Gefunden: C67,04%; H8,98%; N1,37%; F1,59%; P3,06%.
14(c) !, glucopyranose-4-phophat 80 mg der Verbindung von Beispiel 14(d) werden in 3 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und 16 mg Platinoxid der Lösung zugesetzt. Dann wird das Gemisch 4 h im Wasserstoffstrom bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 45 0C erhitzt, um ungelöste Bestandteile zu lösen, und über ein Celite-Filter filtriert. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, wobei 60mg (Ausbeute 87%) der Titelverbindung als Feststoff erhalten werden. NMR-Spektrum (Deuteropyridin, 270MHz) δ in ppm 0,80-0,97 (9 H, Multiple«); 1,10-1,90 (62 H, Multiple«); 2,46 (2H, Triplett, J =7,3Hz); 2,82 (2H, Düble«, J = 5,9Hz); 3,04-3,25 (2 H, Multiplen); 3,60-3,70 (1 H, Multiple«); 3,80-4,55 (6 H, Multiple«); 5,65-7,77 (1 H, Multiple«); 6,00-6,10 (1 H, Multiple«); 6,10 (Düble« von Dubletts, J = 2,9 und 53,7Hz);
9,47(1 H, Düble«, J = 9,3Hz). IR-Absorptionsspektrum (Nujol) vmax in cm"1 3 550,3300,1730, 1650.
2,6-Didesoxy-6-fluor-2-[(R)-3-hydroxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(R)-3-tetradecanoyloxy-tetradecanoyl]-D-glucopyranose-4-phosphat
15(a) Allyl-a-CfRJ-S-benzyloxy-tetradecanoylaminol^-desoxy-e-O-tert-butyldimethylsilyl-S-O-ifRl-S-tetradecanoyloxytetradecanoyl]-a-D-glucopyranosid 0,49g (0,5mMol) Allyl-2-[(R)-2-benzyloxy-tetradecanoylamino]-2-desoxy-3-0-[(R)-3-tetradecanoyloxy-tetradecanoyl]-a-D-glucopyranosid (dargestellt wie in Beispiel 13[d]) werden in 10ml trockenem Methylenchlorid gelöst und 0,15g (1,25mMol) 4-Dimethylamino-pyridin und 0,11 g (0,75mMol)tert-Butyldimethylsilylchloridzu der Lösung zugesetzt. Dannwird dasGemisch 4 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend das Methylenchlorid im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird mit Essigester verdünnt und nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumchlorid getrocknet. Dann wird das Gemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel mit einem Cyclohexan-Essigester-Gemisch 85:15 Vol. als Lauf mittel gereinigt, wobei 0,53 g (Ausbeute 97%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten werden
NMR-Spektrum (CDCI3, 270MHz) δ in ppm 0,08 (6H, Singulett); 0,82-0,94 (18H, Multiple«); 1,16-1,67 (62H, Multiple«); 2,28(2H, Triplett, J = 7,6Hz); 2,35 (2H, Düble«, J = 5,9Hz); 2,42-2,63 (2 H, Multiple«); 3,30 (1 H, breites Singulett); 3,60-4,10 (7 H, Multiple«); 4,18-4,30(1 H, Multiple«);
4,49-4,54(2H,AB-Quartett,J = 12,0Hz); 4,77 (1 H, Dublett, J = 3,9Hz); 5,04-5,22 (4H, Multiple«); 5,65-5,82 (1 H, Multiple«); 6,27 (1 H, Dublett, J = 9,3Hz); 7,22-7,35 (5 H, Multiple«)
IR-Absorptionsspektrum (Nujol) vmax in cm"1 3550-3150,1730,1650.
15(b) Allyl^-tlRl-a-benzyloxy-tetradecanoylaminol-a-desoxy^-O-diphenylphosphoryl-e-O-tert-butyldimethylsilyl-a-O-tfR)^- tetradecanoyloxy-tetradecanoyll-a-D-glucopyranosid
100mg (0,09 mMol) der Verbindung von Beispiel 15(a) und 34mg (0,27 mMol)4-Dimethylamino-pyridin werden in 2ml trockenem Methylenchlorid gelöst und 1 ml einer Lösung von 70 mg (0,27 mMol) Diphenylchlorophosphat in trockenem Methylenchlorid der Lösung langsam zugesetzt. Dann wird das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend das Methylenchlorid im Vakuum abgedampft; dann wird der Rückstand mit Essigester verdünnt und nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel mit einem Cyclohexan-Essigester-Gemisch 9:1 Vol. als Laufmittel gereinigt, wobei 110mg (Ausbeute 94%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten werden
NMR-Spektrum (CDCI3, 270 MHz) δ in ppm
0,013 (6H, Singulett);
0,82-0,95 (18H, Multiple«);
1,10-2,66 (62H, Multiple«);
2.14 (2H, Triplett, J = 6,3-8,3Hz); 2,35 (2H, Dublett, J = 5,9Hz); 2,44 (2H, Dublett, J = 6,8Hz); 3,65—4,12 (7 H, Multiple«); 4,23-4,35 (1 H, Multiple«); 4,53,4,57(2H,AB-Quartett,J = 11,5Hz);
4,67 (1 H, Dublett von Dubletts, J = 9,3 und 18,6Hz); 4,80 (1 H, Dublett, J = 3,4Hz); 5,05-5,25(3 H, Multiple«);
5,43(1 H, Dublett von Dubletts, J = 9,3 und 10,7Hz); 5,67-5,85 (1 H, Multiple«); 6,23(1 H, Dublett, J = 9,3Hz); 7,12-7,40 (15H, Multiple«).
IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) vm8X in cm"1 3350,1740,1675,1590.
15 (c) Allyl-a-tfRJ-S-benzyloxy-tetradecanoylaminol^-desoxy^-O-diphenylphosphoryl-S-O-ftRj-S-tetradecanoyloxytetradecanoylJ-a-D-glucopyranosid
100 mg der Verbindung von Beispiel 15(b) werden in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst und der Lösung 0,4 ml 3 N wäßrige Salzsäure zugesetzt. Dann wird das Gemisch 3h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Tetrahydrofuran im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in Essigester gelöst und nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel mit einem Cyclohexan-Essigester-Gemisch 7:3 Vol. als Laufmittel gereinigt, wobei 90 mg (Ausbeute 95%) der Titelverbindung als Feststoff erhalten werden. IR-Absorptionsspektrum (Nujol) vmax in cm"1
3470, 3330, 1 735, 1 720, 1 650, 1 590
Analyse Berechnet für C70Hi1OO13NP
C 69,80%; H 9,20%; N1,16%; P 2,57%; Gefunden: C70,07%; H9,20%; N1,21%; P2,30%.
15(d) Allyl-2-[(R)-3-benzyloxy-tetradecanoylamino]-2,6-didesoxy-4-0-diphenylphosphoryl-6-fluor-3-0-[(R)-3-tetradecanoyloxytetradecanoyl]-a-D-glucopyranosid
0,7 ml einer Lösung von 70 mg (0,06 mMol) der Verbindung von Beispiel 15(c) in trockenem Methlyenchlorid werden langsam zu 0,8ml einer Lösung von 40mg (0,23mMol) Diethylaminoschwefeltrifluorid in trockenem Methylenchlorid zugegeben unter Eiskühlung und das Gemisch unter Eiskühlung 3 h gerührt. Dann wird das Gemisch bei Raumtemperatur weitere 30 min gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in 40 ml Eiswassergegossen und die Methylenchloridschicht gewonnen. Die wäßrige Schicht wird mit Methlyenchlorid extrahiert, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, anschließend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel mit einem Cyclohexan-Essigester-Gemisch 8:2 Vol. als Laufmittel gereinigt, wobei 60mg (Ausbeute 87%) der Titelverbindung als Feststoff erhalten werden
NMR-Spektrum (CDCI3, 270MHz) δ in ppm
0,88 (9H, Triplett, J = 7,3-7,8Hz);
1,10-1,65 (62H, Multiple«);
2.15 (2H, Triplett, J =7,6Hz); 2,34 (2 H, Dublett, J = 5,9Hz); 2,42 (2H1 Dublett, J = 6,3Hz);
3,70-4,07 (4H, Multiple«); 4,27-4,55(3H, Multiple«); 4,49,4,55(2H,AB-Quartett,J = 11,5Hz); 4,69 (1 H, Dublett von Dubletts, J = 9,3 und 19,0Hz); 4,84 (1 H, Dublett, J = 3,9Hz); 5,03-5,24(3 H, Multiple«);
5,43(1 H, Dublett von Dubletts, J = 9,3 und 10,7Hz); 5,63-5,80 (1 H, Multiple«); 6,25(1 H, Dublett, J = 8,8Hz); 7,12-7,38 (15H, Multiple«). IR-Absorptionsspektrum (Nujol) vmax in cm"1 3330,1 740,1 730,1 660,1 600.
15 (e) 2-[(R)-3-Benzyloxy-tetradecanoylamino]-2,6-didesoxy-4-0-diphenylphosphoryl-6-fluor-3-0-[(R)-3-tetradecanoyloxytetradecanoyll-D-glucopyranose 16mg (0,019 mMol) BislmethyliphenylphosphinlcyclooctadieniridiumOJ-hexafluorophospriat werden zu 10 ml einer Lösung von 460 mg (0,37 mMol) der Verbindung von Beispiel 15(d) in trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt, der Iridiumkomplex mit Wasserstoff aktiviert und das Gemisch 3 h im Stickstoffstrom gerührt. Danach werden 0,19g (0,74mMol) Iod, 1 ml Wasser und 0,12 g (1,48 mMol) Pyridin dem Reaktionsgemisch zugesetzt und das Gemisch 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 80ml Essigester gelöst und mit einer 5Gew./Vol.-%igen wäßrigen Natriumthiosulfatlösung, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel mit einem Cyclohexan-Essigester-Gemisch 75:25 Vol. als Laufmittel gereinigt, wobei 370mg (Ausbeute 85%) der Titelverbindung als blaßgelber Feststoff erhalten werden. NMR-Spektrum (CDCI3,270MHz) δ in ppm 1,07-/72 (62 H, Multiple«); 2,15 (2 H, Triplett, J= 7,6Hz); 2,25-2,45 (6H, Multiple«); 3,82-4,25(3 H, Multiple«); 4,39,4,62(2H,AB-Quartett,J = 11,2Hz); 4,42 (2 H, Dublett von Dubletts, J = 2,4 und 46,9Hz); 4,67(1 H, Dublett von Dubletts, J = 9,3 und 19,1 Hz); 5,04(1 H, Dublett, J = 3,4Hz); 5,04-5,15 (IH, Multiple«); 5,41 (1 H, Dublett von Dubletts, J = 9,3 und 10,7Hz); 6,22 (1 H, Dublett, J = 8,8Hz);
7,12-7,40 (15H, Multiple«); IR-Absorptionsspektrum (Nujol) vmax in cm"1 3400,1740,1720,1 665,1 590.
15(f) 2,6-Didesoxy-4-0-diphenylphosphoryl-6-fluor-2-[(R)-3-hydroxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(R)-3-tetradecanoyloxytetradecanoyl]-D-glucopyranose 370 mg der Verbindung von Beispiel 15 (e) werden in 4 ml Tetrahydrofuran gelöst und 0,37 g 10GEw.-%iges Palladium auf Kohle werden der Lösung zugesetzt. Dann werden 24ml Methanol und 2 Tropfen Ameisensäure zugegeben und das Gemisch im Wasserstoffstrom unter Erhitzen auf 35°C3h gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Tetrahydrofuran verdünnt und das Palladium auf Kohle über ein Celite-Filter abfiltriert. Dann wird das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel mit einem Cyclohexan-Essigester-Gemisch 65:35 Vol. als Laufmittel gereinigt, wobei 220mg (Ausbeute 65%) der Titelverbindung als Feststoff erhalten werden. IR-Absorptionsspektrum (Nujol) vmax in cm"1
3450-3200,1740,1642,1 595. Analyse Berechnet für C60H99NOi2FP
C 66,95%; H 9,27%; N1,30%; F 1,76%; P 2,88; Gefunden: C 67,00%; H 9,01%; N1,39%; F 1,73%; P 2,88%.
15(g) 2,6-Didesoxy-6-fluor-2-[(R)-3-hydroxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(R)-3-tetradecanoyloxy-tetradecanoyl]-D-glucopyranose-4-phosphat 0,135g der Verbindung von Beispiel 15 (f) werden in 8 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und 27 mg Platinoxid zugesetzt. Anschließend wird das Gemisch bei Raumtemperatur 1 h im Wasserstoffstrom gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Tetrahydrofuran verdünnt, um ungelöste Bestandteile zu lösen, und das Platin abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, wobei 107 mg (Ausbeute 92%) der Titel verbindung als Pulver erhalten werden. NMR-Spektrum (Deuteropyridin, 270MHz) δ in ppm 0,80-0,98 (9 H, Multiple«); 1,12-1,95 (62H, Multiplett); 2,47 (2 H, Triplett, J = 7,3Hz); 2,77-2,92 (2H, Multiple«); 2,97-3,36 (2H, Multiple«); 3,62-3,70 (1 H, Multiple«); 4,45-5,80 (7H, Multiple«);
6,24(1 H, DublettvonDubletts,J = 8,8 und 10,7Hz);
8,88 (1 H, Dublett, J = 9,8Hz); IR-Absorptionsspektrum (Nujol) vmax in cm"1
3600-3200,1 730, 1 640,1 380
Analyse Berechnet für C48H91NOi2FP
С 62,38%; H 9,92%; N1,52%; F 2,06%; P 3,35%; Gefunden: C61,56%; H9,75%; N1,50%; F1,91%; P3,09%.
2,6-Didesoxy-6-fluor-2-[(S)-3-hydroxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(R)-3-tetradecanoyloxy-tetradecanoyl]-D-glucopyranose-4-phosphat
16(a) Allyl^-tlSl-S-benzyloxy-tetradecanoylaminol^-desoxy-e-O-tert-butyldimethylsilyl-S-O-EIRl-S-tetradecanoyloxytetradecanoyl]-a-D-glucopyranosid
0,5g (0,51 mMol) Allyl^-ilSl-S-benzyloxy-tetradecanoylaminol^-desoxy-S-O-llRl-S-tetradecanoyloxy-tetradecanoyll-a-D-glucopyranosid [dargestelltwie in Beispiel 13(d)] werden in lOmltrockenem Methylenchlorid gelöst und 0,16g (1,29mMol) 4-Dimethylamino-pyridin (DMAP) und 0,12g (0,78 mMol) tert-Butyldimethylsilylchlorid der Lösung zugesetzt und das Gemisch 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Methylenchlorid im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Essigester verdünnt. Dann wird das Gemisch nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel mit einem Cyclohexan-Essigester-Gemisch9:1 Vol. als Lauf mittel gereinigt, wobei 0,56 g (Ausbeute 99%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten werden.
IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) vmax in cm"1
3600-3150,1730,1650
Analyse Berechnet für C64Hn6NO10Si
C70,74%; H 10,67%; N1,29%; Gefunden: C70,93%; H 10,40%; N1,24%.
16(b) Allyl^-flSJ-S-benzyloxy-tetradecanoylaminoJ^-desoxy-^O-diphenylphosphoryl-e-O-tert-butyldimethylsilyl-S-O-ffRJ-S-tetradecanoyIoxy-tetradecanoyl]-a-D-glucopyranosid
0,56 g (0,51 mMol) der Verbindung von Beispiel 16(a) und 0,19g (1,54mMol) 4-Dimethylamino-pyridin werden in 12 ml trockenem Methylenchlorid gelöst, und 4 ml einer Lösung von Diphenylchlorophosphat in trockenem Methylenchlorid langsam zu der Lösung zugesetzt. Dann wird das Gemisch 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Methylenchlorid im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Essigester verdünnt. Dann wird das Gemisch nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel mit einem Cyclohexan-Essigester-Gemisch als Laufmittel gereinigt, wobei 0,63g (Ausbeute 93%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten werden
IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) vmax in cm"1
3350,1735,1670,1590
Analyse: Berechnet für C76H124NO13PSi
C 69,21%; H 9,48%; N1,06%; P 2,35%; Gefunden: C 69,37%; H 9,22%; N1,05%; P 2,29%.
16(c) Allyl-2-[(S)-3-benzyloxy-tetradecanoylamino]-2-desoxy-4-0-diphenylphosphoryl-3-0-[(R)-3-tetradecanoyloxytetradecanoyl]-a-D-glucopyranosid
0,56g (0,42mMol) der Verbindung von Beispiel 16(b) werden in 10ml Tetrahydrofuran gelöst und 2ml 3N wäßrige Salzsäure zugesetzt. Dann wird das Gemisch 4h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Tetrahydrofuran im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Essigester gelöst. Dann wird das Gemisch nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel mit einem Cyclohexan-Essigester-Gemisch 7:3 Vol. als Laufmittel gereinigt, wobei 0,45g (Ausbeute 89%) der Titelverbindung als Pulver erhalten werden
IR-Absorptionsspektrum (Nujol) vmax in cm"'
3450,3320,1730,1650,1585
Analyse Berechnet für C70H110NO13P
C 69,80%; H 9,20%; N1,16%; P 2,57%; Gefunden: C70,07%; H9,13%; N1,16%; P2,53%.
16(d) AIIyl-2-[(S)-3-benzyloxy-tetradecanoylamino]-2,6-didesoxy-4-0-diphenylphosphoryl-6-fluor-3-0-[(R)-3-tetradecanoyloxytetradecanoylJ-a-D-glucopyranosid
4 ml einer Lösung von 0,39g (0,32 mMol) der Verbindung von Beispiel 16(c) in trockenem Methylenchlorid werden langsam zu 4ml einer Lösung von 0,21 g (1,3 mMol) Diethylaminoschwefeltrifluorid in trockenem Methylenchlorid unter Eiskühlung zugegeben und das Gemisch unter Eiskühlung 3h gerührt; danach wird das Gemisch weitere 30min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in 40ml Eiswasser gegossen und die Methylenchloridschicht gewonnen. Die wäßrige Schicht wird mit Methylenchlorid extrahiert, mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumchlorid getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an
Kieselgel mit einem Cyclohexan-Essigester-Gemisch 8:2 Vol. als Laufmittel gereinigt, wobei 0,36g (Ausbeute 91 %) der Titelverbindung als Pulver erhalten werden
IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) vmax in cm"1
3350,1740,1675,1590
Analyse Berechnet für C70HiO9O12NPF
C 69,68%; H 9,11%; N1,16%; P 1,57%; F 2,57%; Gefunden: C69,88%; H9,09%; N1,19%; P 1,60%; F2,58%.
16(e) Z-CfSJ-tetradecanoylJ-O-glucopyranose
3,6mg (0,004mMol) Bisfmethyldiphenylphosphinlcyclooctadieniridiumfll-hexafluorophosphat werden zu 2ml einer Lösung von 100mg (0,08mMol) der Verbindung von Beispiel 16(d) in trockenem Tetrahydrofuran zugegeben, der Iridiumkomplex mit Wasserstoff aktiviert und das Gemisch im Stickstoffstrom 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 40 mg (0,17 m Mol) Iod, 0,2 ml Wasser und 30 mg (0,33mMol) Pyridin zugegeben und das Gemisch 30min bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml Essigester gelöst und die Lösung nacheinander mit einer 5%igen wäßrigen Natriumthiosulfatlösung, einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel mit einem Cyclohexan-Essigester-Gemisch 3:1 Vol. als Laufmittel gereinigt, wobei 90 mg (Ausbeute 90%) der Titelverbindung als hellgelbes Pulver erhalten werden. IR-Absorptionsspektrum (Nujol) vmax in cm"1
3400,1 735,1 720, 1 665, 1 590
Analyse Berechnet für C67H105NO12PF
C 68,98%; H 9,07%; N1,20%; F 1,63%; P 2,66%; Gefunden: C69,04%; H9,16%; N1,12%; F 1,60%; P2,53%.
16(f) Z
tetradecanoylj-D-glucopyranose
0,20g der Verbindung von Beispiel 16(e) werden in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst und 0,2 g 10Gew.-%iges Palladium auf Kohle zu der Lösung zugegeben. Dann werden 12 ml Methanol und 1 Tropfen Ameisensäure zugegeben und das Gemisch 5 h bei 35°C im Wasserstoffstrom gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Tetrahydrofuran verdünnt und das Palladium auf Kohie über ein Celite-Fi lter abfiltriert. Das Filtratwird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel mit einem Cyclohexan-Essigester-Gemisch 7:3 als Laufmittel gereinigt, wobei 0,15g (Ausbeute 81 %) der Titelverbindung als Feststoff erhalten werden
IR-Absorptionsspektrum (Nujol) vmax in cm"1
3600-3100,1 730,1 660,1 590
Analyse Berechnet für C60H99NO12PF
C 66,95%; H 9,27%; N1,30%; F 1,76%; P 2,88%; Gefunden: C 67,03%; H 9,22%; N1,38%; F 1,71%; P 2,70%.
16(g) 2,6-Didesoxy-6-fluor-2-[(S)-3-hydroxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(R)-3-tetradecanoyloxy-tetradecanoyl]-D-glucopyranose-4-phosphat
72mg der Verbindung von Beispiel 16(f) werden in 4ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und 15mg Platinoxid zugegeben. Dann wird das Gemisch 30 min im Wasserstoffstrom bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Tetrahydrofuran verdünnt und auf 45°C erhitzt, um eine Substanz zu lösen, die wie Agar-Agar aussieht. Dann wird das Platin abfiltriert, und das Filtrat im Vakuum getrocknet. Dabei werden 62 mg der Titel verbindung quantitativ erhalten. NMR-Spektrum (Deuteropyridin, 270 MHz) δ in ppm
0,80-0,97 (9 H, Multiple«);
1,10-1,90 (62H, Multiple«);
2,45 (2 H, Triplett, J =7,3Hz);
2,84 (2H, Düble«, J = 5,9Hz);
3,11 (1 H, Düble« von Dubletts, J = 6,4 und 16,3Hz);
3,27(1 H, DublettvonDuble«s,J = 6,4 und 16,3Hz);
3,62-3,70(1 H, Multiple«);
4,38-5,50 (7 H, Multiple«);
6,25(1 H, Düble« von Dubletts, J = 9,3 und 10,9Hz)
IR-Absorptionsspektrum (Nujol) vmax in cm"1
3600-3200,1730,1650.
2-Desoxy-2-[(3R)-3-hydroxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(3R)-3-(2,2-difluor-tetradecanoyloxy)tetradecanoyl]-D-glucopyranose-4-phosphat
17(a) Allyl-2-desoxy-2-[(3R)-3-benzyloxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(3R)-3-(2,2-difluor-tetradecanoyloxy)tetradecanoyl]-4,6-0-isopropyliden-ß-D-glucopyranosid
4,1 g (7,12 mMol) Allyl-2-desoxy-2-[(3R)-3-benzyloxy-tetradecanoylamino]-4,6-0-isopropyliden-ß-D-glucopyranosid [dargestellt wie in Beispiel 1 (e)] werden in 100ml Diethylether gelöst. Dann werden 4,54g (9,26mMol) (3R)-3-(2,2-difluortetradecanoyloxy)tetradecansäure und anschließend 1,9g (9,26mMol) Dicyclohexylcarbodiimid und 0,087g (0,712mMol) 4-Dimethylamino-pyridin zugegeben. Das Gemisch wird dann 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und Essigester zugesetzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und die
Essigesterschicht nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird der Essigester im Vakuum abgedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Cyclohexan-Essigester-Gemisch 5:1 Vol. als Lauf mittel gereinigt, wobei 5,5g (Ausbeute 74%) der Titelverbindung erhalten werden. NMR-Spektrum (CDCI3, 27OMHz) δ in ppm 0,88 (9H, Triplett, J = 6,6Hz); 1,16-1,72 [66H, Multiple«; darin 1,36 (3H, Singulett) und 1,45 (3H, Singulett)]; 1,93-2,08 (2 H, Multiplett); 2,32-2,45 (2 H, Multiple«); 2,55 (1 H, Dublett von Dubletts, J = 5,9 und 16,1 Hz); 2,69 (1 H, Dublett von Dubletts, J = 7,3 und 16,1 Hz); 3,18-3,28(1 H, Multiple«); 3,64-3,82 (4H, Multiple«); 3,85-3,99 (3H, Multiple«); 4,18-4,17(1 H, Multiple«);
4.34 (1 H, Dublett, J = 8,1 Hz); 4,47 (1 H, Dublett, J = 11,7Hz); 4,59 (1 H, Dublett, J = 11,7Hz); 5,05-5,36 (3H, Multiplett); 5,71-5,83 (1 H, Multiplett);
6.33 (1 H, Dublett, J = 9,5Hz); 7,23-7,41 (5 H, Multiplett).
IR-Absorptionsspektrum (CHCI3) vmax in cm"1
1765,1675
Massenspektrum (m/z)
1 048 (M+ +1), 1 032,1 006,941,822,806,780,742,715, 677, 657,634, 596, 558, 516,502,472,388,361,334,318,276,
350,209,151,101,91,55,41. Analyse Berechnet für C61Hi03F2NO10 (Molekulargewicht 1048,5)
C69,88%; H9,90%; N1,34%; F3,62%; Gefunden: C70,04%; H9,74%; N1,45%; F3,55%.
(b) Allyl-2-desoxy-2-[(3R)-3-benzyloxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(3R)-3-(2^!-difluor-tetradecanoyloxy)tetradecanoyl]-ß-D-glucopyranosid
4,8 g (4,58 mMol) der Verbindung von Beispiel 17(1) werden in 200 ml 90%iger wäßriger Essigsäure suspendiert. Die Suspension wird 2h bei 5O0C gerührt. Dann wird die Essigsäureim Vakuum abgedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Cyclohexan-Essigester-Gemisch 1:1 Vol. als Laufmittel gereinigt, wobei 3,1 g (Ausbeute 67%) der Titelverbindung erhalten werden.
NMR-Spektrum (CDCI3, 270MHz) δ in ppm 0,82-0,95 (9H, Multiplett); 1,15-1,77 (6OH, Multiplett); 1,91-2,12(3 H, Multiplett); 2,31-2,48 (2H, Multiplett); 2,55 (1 H, Dublett von Dubletts, J = 4,4 und 16,1 Hz); 2,68 (1 H, Dublett von Dubletts, J = 8,3 und 16,1 Hz); 2,73 (1 H, Dublett, J = 4,4Hz); 3,29-3,38 (1 H, Multiplett); 3,66 (1 H, doppeltes Dublett von Dubletts, J = 4,4,9,3 und 9,3Hz); 3,70^1,00 (5 H, Multiplett); 4,18-4,28(1 H, Multiplett);
4.35 (1 H, Dublett, J = 8,3Hz); 4,47 (1 H, Dublett, J = 11,7 Hz); 4,60(1 H, Dublett, J = 11,7Hz); 4,97-5,33 (4H, Multiplett); 5,71-5,88(1 H, Multiplett);
6.34 (1 H, Dublett, J = 8,8Hz); 7,28-7,41 (5 H, Multiplett).
IR-Absorptionsspektrum (CHCI3) vmax in cm"1
1 760,1 673
Analyse Berechnet für C68H99F2NO10 (Molekulargewicht 1 008,4)
C 69,08%; H 9,90%; N1,39%; F 3,77%; Gefunden: C69,17%; H9,85%; N1,38%; F3,62%.
(c) Allyl-2-desoxy-2-[(3 R)-2-benzyloKy-ietradecanoylamino]-3-0-[(3R)-3-(2,2-difluor-tetradecanoyloKy)tetradecanoyl]-6-0-benzyloxymethyl-ß-D-glucopyranosid 2,5 g (2,48 mMol) der Verbindung von Beispiel 17 (b) werden in 50ml Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung werden 500 mg (3,22 mMol) Benzyl-chtormethylether und anschließend 374mg (3,22mMol) Tetramethylharnstoff zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Essigester gelöst.
Die Essigesterschicht wird nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird der Essigester im Vakuum abgedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Cyclohexan-Essigester-Gemisch 3:1 Vol. als Laufmittel gereinigt, wobei 1,65g (Ausbeute 59%) der Titelverbindung und 0,95g Ausgangsmaterial erhalten werden.
NMR-Spektrum (CDCI3, 270MHz) δ in ppm 0,84-0,94 (9 H, Multiplen); 1,16-1,75 (6OH, Multiple«); 1,91-2,11 (2 H, Multiple«); 2,32-2,46 (2 H, Multiplen); 2,51-2,73(3 H, Multiplen); 3,35-3,46 (1 H, Multiplen); 3,60-3,99 (6H, Multiplen); 4,18-4,30(1 H, Multiplen); 4,34 (1 H, Dublett, J = 8,3Hz);4,44-4,66 (4 H, Multiplen);4,79(2H,Singulett);4,98-5,38 (4H, Multiplen); 5,69-5,87 (1 H, Multiplen); 6,89 (1 H, Dublett, J = 8,8Hz);
7,23-7,43 (10H, Multiple«). IR-Absorptionsspektrum (CHCI3) vmax in cm'1
1 760,1 675
Analyse: Berechnet für C66Hi07F2NO1I (Molekulargewicht 1128,6)
C70,24%; H9,56%; N1,24%; F3,37%; Gefunden: C70,03%; H9,49%; N1,29%; F3,38%.
17(d) Allyl-2-desoxy-2-[(3R)-3-benzyloxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(3R)-3-(2,2-difluor-tetradecanoyloxy)tetradecanoyl]-4-0-diphenylphosphoryl-e-O-benzyloxymethyl-ß-D-glucopyranosid 610 mg (0,54 mMol) der Verbindung von Beispiel 17 (c) werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst. Dann werden 100 mg (0,59 mMol) Diphenylchlorophosphat und anschließend 33mg (0,27 mMol) 4-Dimethylamino-pyridin zugegeben. Das Gemisch wird 3h bei Raumtemperatur gerührt. Im Verlaufe der Reaktion werden insgesamt 640 mg (2,38 mMol) Diphenylchlorophosphat und 198 mg (1,62 mMol) 4-Dimethylamino-pyridin in 4 Portionen zugesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch nacheinander mit 1 N wäßriger Salzsäure, einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Methylenchlorid im Vakuum abgedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Cyclohexan-Essigester-Gemisch 4:1 Vol. als Laufmittel gereinigt, wobei 530 mg (Ausbeute 72%) der Titelverbindung erhalten werden. NMR-Spektrum (CDCI3, 270MHz) δ in ppm 0,83-0,94 (9 H, Multiple«); 1,08-1,75 (60H, Multiplen); 1,87-2,09 (2 H, Multiple«); 2,29-2,55 (4H, Multiplen); 3,56-3,87 (4H, Multiple«); 3,94 (1 H, Dublett von Dubletts, J = 6,4 und 12,7Hz); 4,24(1 H, Dublett von Dubletts, J = 5,4und 12,7Hz); 4,43-4,81 (8H, Multiple«); 5,03-5,29 (4 H, Multiplen); 5,50(1 H, Dublett von Dubletts, J = 9,3 und 9,8Hz); 5,69-5,87(1 H, Multiple«); 6,34(1 H, Dublett, J = 8,3Hz);
7,18-7,39 (20H, Multiple«), IR-Absorptionsspektrum (CHCI3) vmax in cm"1
1 760,1 678,1 597, 1496, 960. Analyse Berechnet für C78H1I6NO14F2 (Molekulargewicht 1 360,7)
C68,85%; H8,59%; N1,03%; F2,79%; P2,28%; Gefunden: C68,15%; H8,32%; N0,92%; F2,60%; P2,72%.
17(e) 2-Desoxy-2-[(3R)-3-benzyloxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(3R)-3-(2,2-difluor-tetradecanoyloxy)tetradecanoyl]-4-0-diphenylphosphoryl-D-glucopyranose 530mg (0,39mMol) der Verbindung von Beispiel 17 (d) werden in 5ml Tetrahydrofuran gelöst. Dann werden 33mg (10%mMol) Cycloocta-I.S-dienbistmethyldiphenylphosphinHridium-hexafluorophosphat zugesetzt und die Atmosphäre im Reaktionsgefäß durch Stickstoff und danach durch Wasserstoff ersetzt. Wenn sich die Farbe des Katalysators von rot nach farblos verändert hat, wird die Aktivierung des Katalysators konstatiert und die Atmosphäre im Reaktionsgefäß erneut durch Stickstoff ersetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch 3h bei Raumtemperatur gerührt und 2ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Dem Rückstand wird Essigester zugesetzt und das Gemisch wird nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann
wird der Essigester im Vakuum abgedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Cyclohexan-Essigester-Gemisch 1:2 Vol. als Laufmittel gereinigt, wobei 258 mg (Ausbeute 55%) der Titelverbindung erhalten werden.
NMR-Spektrum (CDCI3, 270MHz) δ in ppm 0,82-0,98 (9 H, Multiplen); 1,07-1,77 (6OH, Multiple«); 1,84-2,09 (2 H, Multiple«); 2,21-2,50 (5 H, Multiple«); 3,26 (1 H, Triplett, J = 7,3 Hz); 3,52-3,62 (2 H, Multiple«); 3,81-3,91 (2 H, Multiple«); 4,19-4,30(1 H, Multiple«); 4,39(1 H, Düble«, J = 11,2Hz); 4,61 (1 H, Düble«, J = 11,2Hz); 4,67-4,78 (1 H, Multiple«); 4,98(1 H, Triplett, J =3,9Hz); 5,19-5,29(1 H, Multiple«); 5,41 (1 H, Dublett von Dubletts, J = 9,3 und 10,7Hz); 6,23(1 H, Düble«, J = 9,3Hz);
7,13-7,38 (15H, Multiplett). IR-Absorptionsspektrum (CHCI3) vmax in cm"1
1750,1660
Analyse Berechnet für C67H104NOi3FP (Molekulargewicht 1 200,5)
C67,03%; H 8,73%; N1,17%; F3,16%; P2,58%; Gefunden: C66,91%; H8,61%; N1,13%; F3,04%; P2,46%.
17(f) 2-Desoxy-2-[(3 R)-3-hydroxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(3R)-3-(2,2-difluor-tetradecanoyloxy)tetradecanoyl]-4-0-diphenylphosphoryl-D-glucopyranose 250mg (0,21 mMol) der Verbindung von Beispiel 17 (e) werden in 10 ml Methanol gelöst. Dann werden 100 mg 10Gew.-%iges Palladium auf Kohle zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre katalytisch hydriert. Dann wird das Methanol im Vakuum abgedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigester als Laufmittel gereinigt, wobei 122 mg (Ausbeute 53%) der Titelverbindung erhalten werden. IR-Absorptionsspektrum (CHCI3), vmax in cm"1
3 425,2 925,2 855,1 760,1 660,1 590,1 490,1180,1157, 965. NMR-Spektrum (CDCI3, 270MHz) δ in ppm 0,82-0,95 (9 H, Multiplett); 1,07-1,63 (6OH, Multiplett); 1,80-2,11 (2 H, Multiplett); 2,17-2,53 (4H, Multiplett); 3,20-3,39 (2 H, Multiplett); 3,55-3,66 (2H, Multiplett); 3,70 (1 H, Dublett, J = 3,4Hz); 3,38-4,04 (2H, Multiplett); 4,21^1,33 (1 H, Multiplett); 4,76 (1 H, Dublett von Dubletts, J = 9,3 und 9,8Hz); 5,18-5,28 (1 H, Multiplett); 5,31 (1 H, Dublett von Dubletts, J = 3,4 und 3,9 Hz); 5,48 (1 H, Dublett von Dubletts, J = 9,8 und 10,3Hz); 6,25(1 H, Dublett, J = 8,8Hz); 7,13-7,42 (10H, Multiplett).
17(g) 2-Desoxy-2-[(3R)-3-hydroxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(3R)-3-(2^-difluor-tetradecanoyloxy)tetradecanoyl]-D-glucopyranose-4-phosphat
mg (0,08 mMol) der Verbindung von Beispiel 17(f) werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Dann werden 15 mg Platinoxid zugesetzt und das Reaktionsgemisch unter einer Wasserstoffatmosphäre 5h bei Raumtemperatur hydriert. Danach wird das Tetrahydrofuran im Vakuum abgedampft, wobei 72 mg (Ausbeute 98%) der Titelverbindung erhalten werden. IR-Absorptionsspektrum (KBr) vmax in cm"1 2956, 2923,2853, 2761, 2644,1 549,1 467,1188,1128,1 058,972.
Triethylaminsalze phosphorylierter Verbindungen Wenn ein wasserlösliches Triethylaminsalz einer phosphorylierten Verbindung aus einem der vorhergehenden Beispiele benötigt wird, kann folgendes Verfahren durchgeführt werden.
mg der phosphorylierten Verbindungen werden in 8 ml 0,1 N wäßriger Salzsäure suspendiert und 30 ml eines 1:2 VoI.-Gemisches von Chloroform und Methanol zugesetzt. Dann wird das suspendierte Material mit Hilfe von Ultraschall gelöst.
Danach werden 10ml Chloroform und 10ml 0,1 N wäßrige Salzsäure zugesetzt, wodurch sich das Gemisch in zwei Schichten trennt.
Die Chloroformschicht wird gewonnen und das Chloroform im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in 0,1 % wäßrigem Triethylamin gelöst, wobei eine wäßrige Lösung erhalten wird, die als Probe für Aktivitätsbestimmungen verwendet werden kann.
Claims (18)
- worinR1 eine Hydroxygruppe, eine geschützte Hydroxygruppe gemäß nachfolgender Definition, ein Fluoratom oder eine Gruppe der Formel -OP(O)(OH)2 ist,R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils eine aliphatische carboxylische Acylgruppe mit 6-20 Kohlenstoffatomen sind, welche unsubstituiert sind oder mit mindestens einem Substituenten (a) gemäß nachfolgender Definition substituiert sind, R4 eine Hydroxygruppe, eine geschützte Hydroxygruppe gemäß nachfolgender Definition oder eine Gruppe der Formel -OP(O)(OH)2 ist, wobei mindestens eine der Gruppen R1 und R4 eine Gruppe der Formel -OP(O)(OH)2 ist,R5 eine Hydroxygruppe, eine geschützte Hydroxygruppe gemäß nachfolgender Definition oder ein Fluoratom ist, wobei, außer wenn mindestens eine der Gruppen R1 und R5 ein Fluoratom ist, entweder mindestens eine der Gruppen R2 und R3 eine substituierte aliphatische carboxylische Acylgruppe mit 6—20 Kohlenstoffatomen ist, welche substituiert ist mit (1) mindestens einem Halogensubstituenten und (ii) mindestens einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe oder einer aliphatischen carboxylischen Acyloxygruppe mit 6-20 Kohlenstoffatomen, oder mindestens eine derGruppen R2 und R3einesubstituiertealiphatischeAcylgruppe mit6-20 Kohlenstoffatomen ist, welche mit mindestens einer halogensubstituierten aliphatischen carboxylischen Acyloxygruppe mit 6—20 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei die genannten geschützten Hydroxygruppen gewählt werden aus aliphatischen carboxylischen Acyloxygruppen mit 1-20 Kohlenstoffatomen, halogenierten carboxylischen Acyloxygruppen mit 2-6 Kohlenstoffatomen, alkoxysubstituierten carboxylischen Acyloxygruppen, in denen der Alkoxyteil 1—6 Kohlenstoffatome und der Acylteil 2—6 Kohlenstoffatome hat, carbocyclischen aromatischen carboxylischen Acyloxygruppen, in denen der aromatische Teil 6-14 Ringkohlenstoffatome hat und unsubstituiert ist oder mit mindestens einem Substituenten (b) gemäß nachfolgender Definition substituiert ist, Gruppen der Formel Het-O—, worin Het eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen ist, von denen 1-3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelatome sind, wobei die genannte heterocyclische Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem Substituenten (c) gemäß nachfolgender Definition substituiert ist, Gruppen der Formel RaRbRcSi-O-, worin Ra, Rb und Rc gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder eine carbocyclische Arylgruppe mit 6-10 Kohlenstoffatomen, welche unsubstituiert ist oder mit mindestens einem Substituenten (b) gemäß nachfolgender Definition substituiert ist, bedeuten, Alkoxyalkoxygruppen, in denen die beiden Alkoxyteile gleich oder verschieden sind und jeweils 1-6 Kohlenstoffatome haben, Aralkoxygruppen, in denen eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen mit 1-3 Arylgruppen substituiert ist, welche unsubstituiert sind oder mit mindestens einem Substituenten (b) gemäß nachfolgender Definition substituiert sind, Alkoxycarbonyloxygruppen, in denen der Alkoxyteil 1-6 Kohlenstoffatome hat, substituierten Alkoxycarbonyloxygruppen, in denen der Alkoxyteil 1-6 Kohlenstoffatome hat und der Substituent mindestens ein Substituent (d) gemäß nachfolgender Definition ist, Alkenyloxycarbonyloxygruppen, in denen der Alkenylteil 2-6 Kohlenstoffatome hat, Alkenyloxygruppen mit 2-6 Kohlenstoffatomen, carboxy-substituierten aliphatischen carboxylischen Acyloxygruppen, in denen der Acylteil 1-6 Kohlenstoffatome hat und im weiteren unsubstituiert ist oder mindestens einen Hydroxy-Substituenten trägt, Acyloxymethoxycarbonyloxygruppen, in denen die Acylgruppe eine carboxylische Acylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist, (Arylselenyl)ethoxygruppen, in denen der Arylteil6-14 Ringkohlenstoffatome hat und unsubstituiert ist oder mit mindestens einem Substituenten (b) gemäß nachfolgender Definition substituiert ist, Alkoxyalkoxymethoxygruppen, in denen jeder Alkoxyteil 1-6 Kohlenstoffatome hat, Methoxygruppen, die mit einem, zwei oder drei Halogenalkoxysubstituenten substituiert sind, wobei der Alkoxyteil 1-6 Kohlenstoffatome hat und mit mindestens einem Halogenatom substituiert ist, Halogenethoxygruppen, in denen der Ethylteil mit mindestens einem Halogenatom substituiert ist, und Aralkyloxycarbonyloxygruppen, in denen der Aralkylteil aus einer Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen besteht, die mit 1-3 Arylgruppen substituiert ist, welche unsubstituiert sind oder mit mindestens einem Substituenten (b) gemäß nachfolgender Definition substituiert sind:Substituenten (a)Halogenatome, Arylgruppen mit 6-14 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert sind oder mit mindestens einem Substituenten (b) gemäß nachfolgender Definition substituiert sind, Aralkylgruppen, in denen eine Alkylgruppe mit 1—6 Kohlenstoffatomen mit 1-3 Arylgruppen substituiert ist, welche ihrerseits unsubstituiert sind oder mit mindestens einem Substituenten (b) gemäß nachfolgender Definition substituiert sind, Aliphatische carboxylische Acyloxygruppe mit 6-20 Kohlenstoffatomen und halogensubstituierte aliphatische carboxylische Acyloxygruppen mit 6-20 Kohlenstoffatomen,Substituenten (b)Halogenatome, Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, halogensubstituierte Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen, Alkoxycarbonylgruppen, in denen der Alkoxyteil 1-6 Kohlenstoffatome hat, Arylgruppen mit 6-14 Ringkohlenstoffatomen, die unsubstituiert sind oder mit mindestens einem Substituenten (b) gemäß hier erfolgender Definition, mit Ausnahme von Arylgruppen, substituiert sind, Cyangruppen, Alkylendioxygruppen mit 1—4 Kohlenstoffatomen, Gruppen der Formel —NRdRe, worin Rd und Re gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeuten, Halogenalkoxycarbonylgruppen, in denen der Alkoxyteil 1—6 Kohlenstoff atome hat, Aralkoxycarbonylgruppen, in denen der Aralkylteil aus einer Alkylgruppe mit 1—6 Kohlenstoffatomen besteht, die mit 1—3 Arylgruppen substituiert ist, welche ihrerseits unsubstituiert sind oder mit mindestens einem Substituenten (b) gemäß hier erfolgender Definition substituiert sind, Gruppen der Formel -CO-NRdRe, worin Rd und Re wie oben definiert sind und aliphatische Acylgruppen mit 1-20 Kohlenstoffatomen,Substituenten (c)Halogenatome, Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, halogensubstituierte Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Arylgruppen mit 6-14 Ringkohlenstoffatomen, die unsubstituiert sind oder mit mindestens einem Substituenten (b) gemäß obiger Definition, mit Ausnahme von Arylgruppen, substituiert sind und Sauerstoffatome,Substituenten (d)Halogenatome, Gruppen der Formel RaRbRcSi-O-, worin Ra, Rb und Rc wie oben definiert sind und Alkanoyloxygruppen, worin die Alkanoylgruppe 1-6 Kohlenstoff atome hat, und Salze derselben und, wenn die Verbindung der Formel I eine Carboxygruppe enthält, Ester derselben, welches Verfahren umfaßt
(a) die Umsetzung einer Verbindung der Formel IlOR3worineine der Gruppen R1 und R4 eine Hydroxygruppe ist und die andere im Falle von R1 eine geschützte Hydroxygruppe oder ein Fluoratom oder im Falle von R4' eine Gruppe der Formel -OP(=O)(OH)2oder eine geschützte Hydroxygruppe ist, R2' und R3 unabhängig gewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus R2 und R3 gemäß obiger Definition, den Gruppen R2 und R3, in denen eine vorhandene reaktive Gruppe geschützt ist, und Hydroxy- oder Aminoschutzgruppen, R5 eine geschützte Hydroxygruppe oder ein Fluoratom ist, mit einer Verbindung der Formel IIIΟ-R10worin die Gruppen R10gleich oderverschieden sind und jeweils eine Phosphorsäureschutzgruppe bedeuten, und X ein Halogenatom ist,
zu einer Verbindung der Formel IV„w'AA,·'-1' (iv)OR1worin eine oder beide der Gruppen R1" und R4" eine Gruppe der Formel -O-P(=O)(O-R10)2 bedeuten, worin R10 wie oben definiert ist, und wenn nur eine der beiden Gruppen der genannten Gruppe entspricht, die andere im Falle von R1 eine geschützte Hydroxygruppe oder ein Fluoratom oder im Falle von R4 eine geschützte Hydroxygruppe ist und R2, R3 und R5 wie oben definiert sind und anschließend, wenn gewünscht, Entfernung der Schutzgruppen und gegebenenfalls Ersatz einer oder mehrerer der Gruppen R1", R2', R3', R4" und R5' durch eine der Gruppen R1, R2, R3, R4 und R5 in der obigen Definition von Formel I und gegebenenfalls Veresterung oder Salzbildung des Produkts.Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Reagenzien und Reaktionsbedingungen so gewählt werden, daß eine Verbindung der Formel I oder ein Salz oder ein Ester derselben dargestellt wird, worineine der Gruppen R1 und R4 eine Hydroxygruppe, eine geschützte Hydroxygruppe gemäß Anspruch 1 oder eine Gruppe der Formel -OP(O)(OH)2 ist und die andere eine Gruppe der Formel -OP(O)(OH)2ist,eine der Gruppen R2 und R3 eine aliphatische Acylgruppe mit 6-20 Kohlenstoffatomen ist, welche mit 0 oder mindestens einem Halogenatom substituiert ist oder mit 0 oder 1 Hydroxygruppe substituiert ist, eine aliphatische carboxylische Acyloxygruppe ist, welche 6-20 Kohlenstoffatome hat, oder eine halogensubstituierte aliphatische carboxylische Acyloxygruppe ist, welche 6-20 Kohlenstoffatome hat, und die andere der Gruppen R2 und R3 eine aliphatische carboxylische Acylgruppe mit 6-20 Kohlenstoffatomen ist, welche (i) mit mindestens einem Halogensubstituenten und mit 1 Hydroxygruppe oder aliphatischen carboxylischen Acyloxygruppe mit 6-20 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder (ii) mit mindestens einer halogensubstituierten aliphatischen carboxylischen Acyloxygruppe mit 6-20 Kohlenstoffatomen, welche zusätzlich mit 0 oder 1 Halogenatom,Hydroxygruppe oder aliphatischen carboxylischen Acyloxygruppe mit 6-20 Kohlenstoffatomen substituiert ist, substituiert ist,R5 eine Hydroxygruppe oder geschützte Hydroxygruppe gemäß Definition in Anspruch 1 ist.Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Reagenzien und Reaktionsbedingungen so gewählt werden, daß eine Verbindung der Formel I oder ein Salz oder ein Ester derselben dargestellt wird, worineine der Gruppen R1 und R5 eine Hydroxygruppe oder geschützte Hydroxygruppe gemäß Definition in Anspruch 1 ist und die andere ein Fluoratom ist, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils eine aliphatische carboxylische Acylgruppe mit 6-20 Kohlenstoffatomen bedeuten, welche unsubstituiert ist oder mit mindestens einem Substituenten (a) gemäß Definition in Anspruch 1 substituiert ist, R4 eine Gruppe der Formel -OP(O)(OH)2 ist.4. Verfahren gemäß Anspruch 2, worin die Reagenzien und Reaktionsbedingungen so gewählt werden, daß eine Verbindung der Formel I oder ein Salz oder Ester derselben dargestellt wird, worin eine der Gruppen R1 und R4 eine Gruppe der Formel -OP(O)(OH)2 ist und die andere eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe der Formel -OP(O)(OH)2 ist. - 5. Verfahren gemäß Anspruch 2 oder Anspruch 4, worin die Reagenzien und Reaktionsbedingungen so gewählt werden, daß eine Verbindung der Formel I oder ein Salz oder ein Ester derselben dargestellt wird, worineine der Gruppen R2 und R3 eine aliphatische Acylgruppe mit 10-16 Kohlenstoffatomen, welche mit mindestens einem Halogenatom und O oder 1 Hydroxygruppe oder aliphatischen carboxylischen Acyloxygruppe mit 10-16 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeutet, und die andere der Gruppen R2 und R3 eine aliphatische carboxylische Acylgruppe mit 10-16 Kohlenstoffatomen, welche mit mindestens einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe oder einer aliphatischen carboxylischen Acyloxygruppe mit 10-16 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeutet.
- 6. Verfahren gemäß Anspruch 5, worin die Reagenzien und Reaktionsbedingungen so gewählt werden, daß eine Verbindung der Formel I oder ein Salz oder ein Ester derselben dargestellt wird, worin R2 eine aliphatische Acylgruppe mit 10-16 Kohlenstoffatomen ist, welche mit mindestens einem Halogenatom und 0 oder 1 Hydroxygruppe oder aliphatischen carboxylischen Acyloxygruppe mit 10-16 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
- 7. Verfahren gemäß Anspruch 2, worin die Reagenzien und Reaktionsbedingungen so gewählt werden, daß eine Verbindung der Formel I oder ein Salz oder ein Ester derselben dargestellt wird, worin R5 ein Wasserstoffatom oder eine carboxy-substituierte aliphatische carboxylische Acyloxygruppe ist, worin der Acylteil 1-6 Kohlenstoffatome hat und der Carboxy-Substituent sich am entgegengesetzten Ende der Oxygruppe des Acyloxyrestes befindet.
- 8. Verfahren gemäß Anspruch 3, worin die Reagenzien und Reaktionsbedingungen so gewählt werden, daß eine Verbindung der Formel I oder ein Salz oder ein Ester derselben dargestellt wird, worin R1 eine Hydroxygruppe oder eine geschützte Hydroxygruppe gemäß Definition in Anspruch 3 ist.
- 9. Verfahren gemäß Anspruch 3, worin die Reagenzien und Reaktionsbgedingungen so gewählt werden, daß eine Verbindung der Formel I oder ein Salz oder ein Ester derselben dargestellt wird, worineine der Gruppen R2 und R3 eine aliphatische carboxylische Acylgruppe mit 12-16 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte aliphatische carboxylische Acylgruppe ist, welche 12-16 Kohlenstoffatome hat und mit mindestens einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer aliphatischen carboxylischen Acyloxygruppe mit 12-16 Kohlenstoffatomen oder einer halogensubstituierten aliphatischen carboxylischen Acyloxygruppe mit 12-16 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei sie mit nicht mehr als einer Hydroxygruppe und mit nicht mehr als einer der genannten Acyloxygruppen substituiert ist, und die andere der Gruppen R2 und R3 eine substituierte aliphatische carboxylische Acylgruppe mit 12-16 Kohlenstoffatomen ist, die mit mindestens einem Halogenatom und mit 0 oder 1 Hydroxygruppe oder aliphatischen carboxylischen Acyloxygruppe mit 12-16 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
- 10. Verfahren gemäß Anspruch 3, worin die Reagenzien und Reaktionsbedingungen so gewählt werden, daß eine Verbindung der Formel I oder ein Salz oder Ester derselben dargestellt werden, in denen R5 ein Fluoratom ist.
- 11. Verfahren gemäß Anspruch 3, worin die Reagenzien und Reaktionsbedingungen so gewählt werden, daß eine Verbindung der Formel I oder ein Salz oder Ester derselben dargestellt werden, in denenR1 eine Hydroxygruppe oder eine geschützte Hydroxygruppe gemäß Definition in Anspruch 3 ist eine der Gruppen R2 und R3 eine aliphatische carboxylische Acylgruppe mit 12-16 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte aliphatische carboxylische Acylgruppe mit 12-16 Kohlenstoffatomen ist, welche mit mindestens einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe oder aliphatischen carboxylischen Acyloxygruppe mit 12-16 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei sie mit nicht mehr als einer Hydroxygruppe und nicht mehr als einer der genannten Acyloxygruppen substituiert ist, die andere der Gruppen R2 und R3 eine substituierte aliphatische carboxylische Acylgruppe mit 12-16 Kohlenstoffatomen ist, die mit mindestens einemHalogenatom und 0 oder 1 Hydroxygruppe oder aliphatischen carboxylischen Acyloxygruppe mit 12—16 Kohlenstoffatomen substituiert ist,R4 eine Gruppe der Formel -OP(O)(OH)2 ist undR5 ein Fluoratom ist.
- 12. Verfahren gemäß Anspruch 3, worin die Reagenzien und Reaktionsbedingungen so gewählt werden, daß eine Verbindung der Formel I oder ein Salz oder Ester derselben dargestellt wird, in der R1 eine Hydroxygruppe ist.
- 13. Verfahren gemäß Anspruch 3, worin die Reagenzien und Reaktionsbedingungen so gewählt werden, daß eine Verbindung der Formel I oder ein Salz oder Ester derselben dargestellt wird, worineine der Gruppen R2 und R3 eine substituierte aliphatische Acylgruppe mit 10-16 Kohlenstoffatomen ist, die mit mindestens einem Halogenatom und mit 0 oder 1 Hydroxygruppe oder aliphatischen carboxylischen Acyloxygruppe mit 10-16 Kohlenstoffatomen substituiert ist, unddie andere der Gruppen R2 und R3 eine substituierte aliphatische carboxylische Acylgruppe mit 10-16 Kohlenstoffatomen ist, die mit mindestens einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe oder einer aliphatischen carboxylischen Acyloxygruppe mit 10-16 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
- 14. Verfahren gemäß Anspruch 3, worin die Reagenzien und Reaktionsbedingungen so gewählt werden, daß eine Verbindung der Formel I oder ein Salz oder Ester derselben dargestellt wird, worinR1 eine Hydroxygruppe ist,eine der Gruppen R2 und R3 eine substituierte aliphatische Acylgruppe mit 10-16 Kohlenstoffatomen ist, die mit mindestens einem Halogenatom oder 0 oder 1 Hydroxygruppe oder aliphatischer carboxylischer Acyloxygruppe mit 10-16 Kohlenstoffatomen substituiert ist,die andere der Gruppen R2 und R3 eine substituierte aliphatische carboxylische Acylgruppe mit 10-16 Kohlenstoffatomen ist, die mit mindestens einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe oder einer aliphatischen carboxylischen Acyloxygruppe mit 10—16 Kohlenstoffatomen substituiert ist, R4 eine Gruppe der Formel -OP(O)(OH)2 ist undR5 ein Fluoratom ist.
- 15. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Reagenzien und Reaktionsbedingungen so gewählt werden, daß eine Verbindung der Formel I oder ein Salz oder Ester derselben dargestellt wird, worinR1 eine Hydroxygruppe, ein Fluoratom oder eine Gruppe der Formel -OP(O)(OH)2 ist, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils eine aliphatische carboxylische Acylgruppe mit 6-20 Kohlenstoffatomen sind, welche unsubstituiert ist oder mit mindestens einem Substituenten (a') gemäß nachfolgender Definition substituiert ist, R4 eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe der Formel -OP(O)(OH)2 ist, wobei mindestens eine der Gruppen R1 und R4 eine Gruppe der Formel -OP(O)(OH)2 ist, R5 eine Hydroxygruppe oder ein Fluoratom ist,wobei, außer wenn mindestens eine der Gruppen R1 und R5 ein Fluoratom ist, entweder mindestens eine der Gruppen R2 und R3 eine substituierte aliphatische carboxylische Acylgruppe mit 6-20 Kohlenstoffatomen ist, welche substituiert ist mit (i) mindestens einem Halogenatom und (ii) mindestens einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe oder aliphatischen carboxylischen Acyloxygruppe mit 6-20 Kohlenstoffatomen odermindestens eine der Gruppen R2 und R3 eine substituierte aliphatische Acylgruppe mit 6-20 Kohlenstoffatomen ist, die mit mindestens einer halogensubstituierten aliphatischen carboxylischen Acyloxygruppe mit 6-20 Kohlenstoffatomen substituiert ist,Substituenten (a')Halogenatome, Hydroxygruppen, aliphatische carboxylische Acyloxygruppen mit 6-20 Kohlenstoffatomen und halogensubstituierte aliphatische carboxylische Acyloxygruppen mit 6-20 Kohlenstoffatomen.
- 16. Verfahren gemäß Anspruch 15, worin die Reagenzien und Reaktionsbedingungen so gewählt werden, daß eine Verbindung der Formel I oder ein Salz oder Ester derselben dargestellt wird, worineine der Gruppen R1 und R4 eine Hydroxygruppe oder eine G Gruppe der Formel -OP(O)(OH)2 ist und die andere eine Gruppe der Formel -OP(O)(OH)2 ist,eine der Gruppen R2 und R3 eine substituierte aliphatische carboxylische Acylgruppe mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen ist, die mit 0 oder mindestens einem Halogenatom substituiert ist und mitO oder 1 Hydroxygruppe, aliphatischen carboxylischen Acyloxygruppe mit6—20 Kohlenstoffatomen oder aliphatischen halogensubstituierten carbocyclischen Acyloxygruppe mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist, die andere der Gruppen R2 und R3 eine substituierte aliphatische carboxylische Acylgruppe mit 6-20 Kohlenstoffatomen ist, die (i) mit mindestens einem Halogensubstituenten und 1 Hydroxy-Substituenten und aliphatischen carboxylischen Acyloxygruppen mit 6-20 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder (ii) mit mindestens einer halogensubstituierten aliphatischen carboxylischen Acyloxygruppe mit 6—20 Kohlenstoffatomen und 0 oder 1 Halogenatom, Hydroxygruppe oder aliphatischer carboxylischer Acyloxygruppe mit 6-20 Kohlenstoffatomen substituiert ist, R5 eine Hydroxygruppe ist.
- 17. Verfahren gemäß Anspruch 15, worin die Reagenzien und Reaktionsbedingungen so gewählt werden, daß eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder Ester derselben dargestellt wird, worineine der Gruppen R1 und R5 eine Hydroxygruppe ist und die andere ein Fluoratom ist, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils eine aliphatische carboxylische Acylgruppe mit 6-20 Kohlenstoffatomen sind, welche unsubstituiert ist oder mit mindestens einem Substituenten (a') gemäß nachfolgender Definition substituiert ist, R4 eine Gruppe der Formel -OP(O)(OH)2 ist,Substituenten (a')Halogenatome, Hydroxygruppen, aliphatische carboxylische Acyloxygruppen mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen und halogensubstituierte aliphatische carboxylische Acyloxygruppen mit 6-20 Kohlenstoffatomen.
- 18. Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, in dem die Reagenzien und Reaktionsbedingungen so gewählt sind, daß eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder Ester derselben dargestellt wird, in der die Glucopyranoseeinheit die D-Konfiguration hat.
- 19. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Reagenzien und Reaktionsbedingungen so gewählt werden, daß dargestellt wird:2-Desoxy-2-(2-fluor-3-hydroxy-tetradecanoylamino)-3-0-(3-tetradecanoyloxytetradecanoyl)glucopyranose-4-phosphat, 2-Desoxy-2-(3-hydroxy-tetradecanoylamino)-3-O-[3-(2,2-difluortetradecanoyloxyjtetradecanoyllglucopyranose^-phosphat, 2-Desoxy-2-(3-hydroxy-tetradecanoylamino)-3-0-(2,2-difluor-3-tetrdecanoyloxytetradecanoyDglucopyranose-4-phosphat, 2-Desoxy-2-(2,2-difluor-2-hydroxy-tetradecanoylamino)-3-0-(3-tetradecanoyloxytetradecanoyl)glucopyranose-4-phosphat, 2-Desoxy-2-(2,2-difluor-3-hydroxy-tetradecanoylamino)-3-0-(3-dodecanoyloxytetradecanoyOglucopyranose-4-phosphat, 2-Desoxy-2-(2,2-difluor-3-hydroxy-tetradecanoylamino)-3-0-(2,2-difluor-3-tetradecanoyloxytetradecanoyl)glucopyranose-4-phosphat, 2-Desoxy-2-(2,2-difluor-3-hydroxy-tetradecanoylamino)-3-0-(2,2-difluor-3-dodecanoyloxytetradecanoyl)glucopyranose-4-phosphat, 2,6-Didesoxy-6-fluor-2-(3-hydroxy-tetradecanoylamino)-3-0-(3-tetradecanoyloxytetradecanoyDglucopyranose-4-phosphat, 2,6-Didesoxy-6-fluor-2-(3-hydroxy-tetradecanoylamino)-3-0-(2,2-difluor-3-tetradecanoyloxytetradecanoyOglucopyranose-4-phosphat, 2,6-Didesoxy-6-fluor-2-(2,2-difluor-3-hydroxy-tetradecanoylamino)-3-0-(3-tetradecanoyloxytetradecanoyl)glucopyranose-4-phosphat, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben.
- 20. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Reagenzien und Reaktionsbedingungen so gewählt werden, daß dargestellt wird:2-Desoxy-2-[(3R)-3-hydroxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(3R)-3-(2,2-difluortetradecanoyloxyHetradecanoylj-D-glucopyranose-^phosphat, 2-Desoxy-2-[(R)-2,2-difluor-3-hydroxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(R)-3-tetradecanoyloxytetradecanoyl]-D-glucopyranose-4-phosphat,2-Desoxy-2-[(S)-2,2-difluor-3-hydroxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(R)-3-tetradecanoyloxytetradecanoyl]-D-glucopyranose-4-phosphat,2,6-Didesoxy-6-fluor-2-[(R)-3-hydroxy-tetradecanoylamino]-3-0-[(R)-3-tetradecanoyloxytetradecanoyll-D-glucopyranose-^-phosphat,
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben. - 21. Verfahren zur Herstellung einer Rezeptur zur Behandlung, Prophylaxe, Diagnose und Unterstützung von Patienten mit Krankheiten oder Störungen auf Grund von Defekten im Immunsystem, bestehend im Mischen mindestens einer der Verbindungen gemäß einem der vorstehenden Ansprüche mit einem pharmazeutischen verträglichen Träger, Verdünnungsmittel oder Vehikel.
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