DD296419A5 - Neue nicht-ionische carboxamid-kontrastmittel - Google Patents
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Abstract
Es werden neuartige Triiod-5-Aminoisophthaldiamide angegeben, bei denen die Amino- und eine der Amid-Stickstoffgruppen substituiert sind. Die Verbindungen besitzen mindestens zwei Hydroxylgruppen und weisen niedrige Viskositaet und Osmolalitaet auf. Es werden Verfahren fuer die Herstellung der Verbindungen angegeben.{neue nicht-ionische Carboxamid-Kontrastmittel; substituiert; Hydroxylgruppen; niedrig, Viskositaet; Osmolalitaet}
Description
CONH,
CON
R,
worin in R1 und R2 enthaltene Hydroxygruppen gegebenenfalls geschützt sind, durch Umsetzung mit R3CO-X, wobei X für Halogen oder einen Esterrest steht, in katalysierenden Lösungsmitteln wie z. B. Pyridin, DMA oder DMF und gegebenenfalls anschließender Abspaltung der Schutzgruppen in Endprodukte der allgemeinen Formel I mit R4 in der Bedeutung von Wasserstoff oder in Zwischenprodukte der allgemeinen Formel I mit R4 in der Bedeutung von R3CO überführt und diese, gegebenenfalls mit geschützten Hydroxygruppen, anschließend gewünschtenfalls durch Alkylierung unter basischen Bedingungen mit R4-enthaltenden Reagenzien, gegebenenfalls nachfolgender Abspaltung der Schutzgruppen, in Endprodukte der allgemeinen Formel I, in welcher R4 nicht Wasserstoff bedeutet, umwandelt bzw.
Verbindungen der allgemeinen Formel Vl COX
R CON
(Vl)
CON
mit R5 in der Bedeutung von R1 oder Wasserstoff, R6 in der Bedeutung von R2 oder Wasserstoff und X in der Bedeutung von Halogen oder eines Esterrestes,
mit Ammoniakbzw. mitResteRT und R2enthaltenen Hydroxyalkylaminen, deren Hydroxygruppen geschützt sein können, umsetzt und anschließend gegebenenfalls die Schutzgruppen abspaltet.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Gegenstand der Erfindung sind Mittel zur Verwendung als nicht-ionische Kontrastmittel.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Röntgenkontrastmittel zur Darstellung des Herz-Kreislaufsystems und von Körperhöhlen müssen niedrige Viskosität aufweisen, gut wasserlöslich und nichttoxisch sein und einen hohen Jodgehalt besitzen. Geringe Viskosität ist für eine schnelle Applikation, vorübergehenden Ersatz schnell fließenden Blutes, z. B. bei der Kardioangiographie oder hochdosierten Urographie, oder zur Kontrastverstärkung bei der Computertomographie unverzichtbar. Um nichttoxisch zu sein, muß das Mittel stark hydrophil, nicht-ionisch und von einer Osmolalität sein, die nahe dem Körpermilieu liegt. Die bisher bekannten nichttoxischen monomeren Kontrastmittel besitzen zwar eine ausreichende biologische Verträglichkeit und brauchbare Viskosität, sind aber auf das Körpermilieu bezogen hyperosmolal. In der diagnostisch nutzbaren Konzentration von 300 mg l/ml überschreiten sie typischerweise den physiologischen Wert von 310mOsm erheblich. Hyperosmolalität dieser Lösungen treibt zwangsläufig
Wasser aus den Zellen, wodurch die Zellmembranen zerstört, der Gesamtelektrolythaushalt gestört und die Auskleidung von Gefäßen oder Organhohlraumen geschadigt wird Es hat sich auch gezeigt, daß Hyperosmolahtat ein Grund fur die Gefaßschmerzen ist, die bestandig durch hyperosmolale Kontrastmittel hervorgerufen werden Die meisten nicht-ionischen Kontrastmittel, gleichgültig ob monomereroderoligomerer Art, sind aromatische Amide mit einer oder mehreren an Stickstoff gebundenen Polyhydroxy , niederen aliphatischen Alkyl- oder Acyl-Untergruppen Der tniodierte Benzolring enthalt eine Anzahl von raumlich eng miteinander verbundenen Funktionalitäten Der Stand der Technik beschreibt verschiedene als Amide angelagerte Hydroxyalkylamine Als Beispiele fur diese Amine seien genannt Serinol, 1 Amino 2 3 propandiol, N-Methyl-1-amino-2,3-propandiol, Aminotetritole, Ethanolamin, Diethanolamin oderTromethamin Die Substitution der 1 - und 3standigen Carboxylgruppen mit demselben Hydroxyalkylamin schrankt den Aufbau stark ein, da die praktisch verfugbaren Substituenten entweder zu klein sind, um das Molekül löslich zu machen, oder zu groß, um eine Losung von niedriger Viskosität zu ergeben (Nycomed, US 4 021 481 und 3 701 771, Schering AG, U S 4 547 357, Bracco, U S 4 001 323) Aus diesem Grund wurden verbesserte Verbindungen entwickelt, in denen die beiden Hydroxyalkylamine verschieden waren (Schering AG1U S 4 364 921) Derartige Verbindungen sind jedoch in der Synthese kompliziert und nur unter hohen Kosten darzustellen
Die U S Patente Nr 3 701 771,4 001 323,4 021 481,4 364 921,4 547 357 und die gleichzeitig anhangige U S Anmeldung Ser Nr 214 663, eingereicht am 1 Juli 1988, beschreiben verschiedene Verbindungen, von denen berichtet wird, daß sie fur nichtlonische Kontrastmittel nutzbar sind
Durch die Erfindung werden die Nachteile des Standes der Technik vermieden
Der Erfindung hegt die Aufgabe zugrunde, neue nicht-ionische Carboxamid-Kontrastmittel zur Verfugung zu stellen Nicht-ionische Kontrastmittel auf der Grundlage eines asymmetrischen Tniodisophthaldiamids werden zur Verfugung gestellt bei denen die verbleibende Ring-Position durch ein substituiertes Stickstoffatom besetzt ist, wahrend eine der Carboxylgruppen ein nichtsubstituiertes Amid und die andere Carboxylgruppe mindestens ein mono-(Hydroxyalkyl) substituiertes Amid ist Das Molekül hat mindestens zwei Hydroxygruppen
Nicht-ionische Kontrastmittel auf der Grundlage eines acylamid-substituierten Tniodisophthaldiamids werden zur Verfugung gestellt, wobei nur einer der Amid-Stickstoffe zumindest einfach substituiert ist Die Verbindungen lassen sich kostengünstig mit guter Ausbeute herstellen und werden in hoher Reinheit erhalten Die den Gegenstand der Erfindung bildenden Verbindungen erweisen sich als niedrig osmolal, wahrend sie gleichzeitig maßige bis niedrige Viskosität behalten Die erfindungsgemaßen Verbindungen entsprechen vorzugsweise der folgenden Formel (I)
worin
R1 Wasserstoff, ein niederes Alkyl oder Hydroxyalkyl bedeutet, wobei die Alkylgruppe zwischen 1-3, üblicherweise 1-2, Kohlenstoffatome aufweist, und die Hydroxyalkylgruppe mindestens 0,5 Hydroxyle pro Kohlenstoffatom und bis zu η — 1 Hydroxylgruppen enthalt, wobei η die Anzahl der Kohlenstoffatome bezeichnet, und das Hydroxyalkyl zwischen 2-6, üblicherweise 2—4, Kohlenstoffatome aufweist,
R2 ist ein Mono- oder Polyhydroxyalkyl mit 2-6, üblicherweise 2—4, C-Atomen, welches mindestens eine Hydroxylgruppe und mindestens n-2 und höchstens n-1 Hydroxylgruppen aufweist, wobei η die Anzahl der Kohlenstoffatome ist, R3 ist ein niederes Alkyl, hydroxy-substituiertes niederes Alkyl oder niederes alkoxyl-substituiertes niederes Alkyl, wobei das Alkyl 1-4 C-Atome, üblicherweise 1-3 C-Atome, und das Alkoxyl 1-3, üblicherweise 1-2, C-Atome aufweisen und die Anzahl der Oxygruppen zwischen Ound n—1, wobei η die Anzahl der C-Atome darstellt, variiert oder zwei R3-Gruppen zusammengefaßt werden können, um eine Brücke von 0-2 C-Atomen, vorzugsweise 1 C-Atom, zu bilden, d h R3 steht fur
CONH2
-I
CONR1R2
R4 bedeutet Wasserstoff, ein niederes Alkyl oder Mono- oder Polyhydroxyalkyl, wobei die Alkylgruppen und die Hydroxylgruppen der vorstehend fur analoge Gruppen beschriebenen Definition entsprechen Die Alkylgruppen können gerad- oder verzweigtkettig sein, üblicherweise geradkettig, wobei die C Atome normalerweise nicht quaternär sind
Der Alkyl-Rest in den Mono-oder Polyhydroxyalkylgruppen R1 und R2 weist üblicherweise 2-6 C-Atome, vorzugsweise 2-4 C-Atome auf Die Gruppen haben vorzugsweise 1-5, üblicherweise 1-3 Hydroxygruppen Diese Hydroxygruppen können primär, sekundär oder tertiär sein Beispiele sind Tris-Hydroxymethylmethyl, Hydroxyethyl, Dihydroxypropyl und Trihydroxybutyl Die Carbamide können unter Verwendung von 3-Amino-1,2-Propandiol, Serinol oder Amino-Tetritolen, d h Threitol und Erythritol
entweder in D,L-Mischung oder in optisch reinen Formen, Ethanolamin oder Diethanolamin oderTromethamin oder deren Derivaten hergestellt werden, wobei die Hydroxylgruppen in reversibler Form geschützt sind. R1 bedeutet Wasserstoff oder ein niederes Alkyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl. R3 ist ein niederes Alkyl oder Oxyalkyl mit 1-6, üblicherweise 1-4, C-Atomen, vorzugsweise Methyl, Hydroxymethyl oder Hydroxyethyl. Beispielshalber werden Alkoxylgruppen mit 1-3 C-Atomen, vorzugsweise 1-2 C-Atomen, enthaltende Alkoxyalkyle und Alkyle mit 1-3 C-Atomen, insbesondere Methoxymethyl, genannt. Alternativ werden zwei R3-Gruppen zu einer Bindung, Methylen oder Ethylen, insbesondere Methylen, zusammengefaßt. R4 bedeutet Wasserstoff, Alkyl oder Mono- oder Polyhydroxyalkyl mit 1-6, vorzugsweise 1-4, C-Atomen, einschließlich Methyl, Ethyl, Propyl, Hydroxyethyl und Dihydroxypropyl.
Zu den hier interessierenden monomeren Verbindungen gehören 5-[N-(2-Hydroxyethyl)methoxyacetamid]-2,4,6-triiodo-3-[N-(1,3,4-trihydroxybut-2-yl)]carbamoyl-Benzamid; 5-[N-(2-Hydroxyethyl)hydroxyacetamid]-2,4,6-triiodo-3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)]carbamoyl-Benzamid; 5-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)acetamid]-2,4,6-triiodo-3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)lcarbamoyl-Benzamid;5-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)glycolamido-2,4,6-triiodo-3-[N-(2-hydroxyethyl)]carbamoyl-Benzamid; 5-[N-(1,3,4-Trihydroxy-but-2-yl)acetamid]-2,4,6-triiodo-3-[N-(2-hydroxyethyl)lcarbamoyl-Benzamid; 5-[N-(Methyl)glycolamidl-2,4,6-triiodo-3-[N-(1,3,4-trihydroxy-erythro-but-2-yl]carbamoyl-Benzamid; und 5-[N-(Hydroxyethyl)acetamido]-2,4,6-triiodo-3-[N-(1,3,4-trihydroxythreobut-2-yl)]carbamoyl-Benzamid.
Zu den hier interessierenden dimeren Verbindungen gehören bis-[{3-N-(2,3-Dihydroxypropyl-carbamoyl)5-carbamoyl}-2,4,6-triiodo-N-(2,3-dihydroxypropyl)-Malonsäure; bis-[{3-N-(2,3-Dihydroxypropyl-carbamoyl)5-carbamoyl}-2,4,6-triiodo-N-(2-hydroxyethyDanilid-Malonsäure; und bis-KS-N-d^^-Trihydroxy-but^-yl-carbamoyDS-carbamoyl^Ae-triiodo-N-methylanilid-Malonsäure.
Die den Gegenstand der Erfindung bildenden Mittel enthalten zwischen 50 und 52% Jod, üblicherweise etwa 51 %, besitzen in einer Lösung von 300 mg l/ml bei 37°C (cps) eine Viskosität im Bereich von 4-5 undeine Osmolalität in mOsm im Bereich von etwa 275-400, üblicherweise um 285-375, für 300mg l/ml bei 37°C in wäßrger Lösung, während sie bei pharmazeutischen Zubereitungen zwischen ca. 300-400, üblicherweise zwischen 325-390 liegt.
Die erfindungsgemäßen Mittel werden unter konventionellen Bedingungen zubereitet. Üblicherweise werden die Zubereitungen ein wäßriges Medium aufweisen, das ein physiologisch akzeptables chelatgebundenes Kalziumsalz enthält, z. B. EDTA, sowie einen Puffer zur Einstellung auf einen pH-Wert zwischen ca. 6,5 und 7,5, insbesondere etwa 7, bei dem es sich um Tris, Carbonat, Citrat oder Kombinationen derselben handeln kann. Als weitere Zusätze können Bicarbonat, Phosphat usw. verwendet werden.
Das chelatgebundene Kalzium liegt im allgemeinen in einer Menge von 5-15, üblicherweise etwa lOmg/IOOml vor, und der Puffer wird im allgemeinen in Mengen zwischen ungefähr 2-1OmM verwendet.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Verbindungen der allgemeinen Formel V
CONH„
R.
CON
R,
worin in R1 und R2 enthaltene Hydroxygruppen gegebenenfalls geschützt sind, durch Umsetzung mit R3CO-X, wobei X für Halogen oder einen Esterrest steht, in katalysierenden Lösungsmitteln wie z. B. Pyridin, DMA oder DMF und gegebenenfalls anschließender Abspaltung der Schutzgruppen in Endprodukte der allgemeinen Formel I mit R4 in der Bedeutung von Wasserstoff oder in Zwischenprodukte der allgemeinen Formel I mit R4 in der Bedeutung von R3CO überführt und diese, gegebenenfalls mit geschützten Hydroxygruppen, anschließend gewünschtenfalls durch Alkylierung unter basischen Bedingungen mit R4-enthaltenden Reagenzien, gegebenenfalls nach folgender Abspaltung der Schutzgruppen, in Endprodukte der allgemeinen Formel I, in welcher R4 nicht Wasserstoff bedeutet, umwandelt bzw. b) Verbindungen der allgemeinen Formel Vl
COX
R CON
(Vl)
CON
mit R5 in der Bedeutung von R1 oder Wasserstoff, R6 in der Bedeutung von R2 oder Wasserstoff und X in der Bedeutung von Halogen oder eines Esterrestes,
mit Ammoniak bzw. mit Reste R1 und R2 enthaltenen Hydroxyalkylaminen, deren Hydroxygruppen geschützt sein können, umsetzt und anschließend gegebenenfalls die Schutzgruppen abspaltet.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen können herkömmliche Reaktionen zu einem festgelegten Reaktionsweg kombiniert werden. Nach einem erfindungsgemäßen Verfahren können die erfindungsgemäßen Produkte beispielsweise aus der Verbindung der Formel (II) hergestellt werden:
COX
CON,
worin
Rt und R2 die obenangegebene Bedeutung haben und X entweder einen niederen Alkylester oder ein Halogen bedeutet.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) werden dargestellt, indem man ein Hydroxyalkylamin (NHR1, Rj), dessen OH-Gruppen geschützt oder ungeschützt sein können, mit einem handelsüblichen Monoester der 5-Nitroisophthalsäure reagieren läßt und anschließend die verbleibende Carboxylgruppe aktiviert. Diese Aktivierung wird in geeigneter Weise erreicht, wenn X ein Halogen wie Cl, Br, I, oder ein Alkoxy ist, wobei Chlor und Methoxy bevorzugt sind.
Die Estergruppe des 5-Nitroisophthalsäure-Monoesters wird mit dem Hydroxyalkylamin der allgemeinen Formel HNR1R2 gemäß obiger Definition aminolysiert, oder die Aminolysierung kann zunächst mit Ammoniak erreicht werden. Die verbleibende Carboxylgruppe wird dann wie oben beschrieben aktiviert. Wenn die Hydroxylgruppen des NR1R2-ReStS ungeschützt sind und durch die Aktivierung beeinträchtigt werden können, können sie in herkömmlicher Weise, z.B. O-Acetylierung oder Isopropylidierung, in geeigneter Weise geschützt werden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (II) kann in herkömmlicher Weise aus Wasser oder niederen Alkoholen kristallisiert werden.
Nach Reaktion mit wasserfreiem Ammoniakoder Ammoniumhydroxid, wobei das asymmetrische Isophthaldiamid anfällt, wird die Verbindung in herkömmlicher Weise hydrogeniert, triiodiert und acyliert, worauf man zur allgemeinen Formel (III) gelangt:
COKH.
R3COHN
CON,
worin
R1, R2 und R3 die obenangegebene Bedeutung haben. Reduktion und lodierung erfolgen in bekannter Weise nach Standardverfahren unter Verwendung eines Katalysators, Palladium auf Kohle oder Raney-Nickel in Wasser oder niederen Alkoholen, und von Wasserstoff unter niedrigem oder hohem Druck. Das entstehende 5-Aminoisophthalsäure-Diamid wird dann in bekannterWeise iodiert. Die Verbindung erhält man dann in einfacher Weise durch Kristallisation aus dem Reaktionsgemisch, man wäscht, trocknet und acyliert sie nach ebenfalls bekannten Verfahren. So können ein aktiviertes Acyl R3CO-X mit X als Halogen oder dergleichen zur Anhydridbildung verwendeten Acylgruppe, und katalysierende Lösungsmittel wie Pyridin, DMA oder DMF verwendet werden.
Wenn Verbindungen nach Formel (I), wobei R4 kein Wasserstoff ist, hergestellt werden, erfolgt die Alkylierung nach üblichen Verfahren. Die Reaktion mit Hydroxyalkylresten erfolgt, ausgenommen für die niederen Alkyle, die zweckmäßigerweise in einem früheren Syntheseschritt eingeführt werden, typischerweise im letzten Schritt. Die Alkylierung kann in einem Glykolsolvens mit hohem Siedepunkt, z. B. Ethylen- oder Propylenglykol, ausgeführt werden; einen pH-Wert im hochbasischen Bereich erzielt man mit Natriummethoxid, Natriumhydroxid oder anderen anorganischen oder organischen Basen.
Andererseits ist es, wenn Nebenprodukte entstehen, die ansonsten mit herkömmlichen Reinigungsverfahren nur schwer zu entfernen wären, manchmal vorteilhaft, zum Zwecke der Reinigung die Anwesenheit einer Carboxylgruppe bis zu den letzten Stufen der Reaktionsfolge aufrechtzuerhalten, damit die Verbindung leicht als Salz in Wasser gelöst und anschließend mit einer anorganischen Säure ausgefällt oder nochmals ausgefällt werden kann. Zu den bevorzugten Salzen gehören Ammonium, Natrium, Kalium, Kalzium, Barium oder Lithium.
Dieses alternative Verfahren beruht auf der vorstehend beschriebenen Reduktion, lodierung und Acetylierung von Verbindungen der Formel (III) (in denen X = OH ist), womit man zu der Formel (IV) gelangt:
COOH
R3COHN
IV
CON
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben.
Die Hydroxylgruppen werden vor Aktivierung der Carboxylgruppe geschützt. Außerdem muß das Anilid mit R3CO diacyliert werden, da dieser Stickstoff bei der Carboxylaktivierung ebenfalls beeinträchtigt würde. Die Carboxylgruppe wird wie oben beschrieben, vorzugsweise mit Säurechlorid, jedoch können auch gemischte Anhydride wie t-Butyloxycarbonyl verwendet werden, aktiviert.
Verbindungen nach Formel (IV) lassen sich leicht aus einem aprotischen Lösungsmittel kristallisieren, worauf man sie mit Ammoniumhydroxid oder Ammoniak reagieren läßt und als letzten Schritt eine Alkylierung unterzieht.
Eine wirksame Amidierung erfordert normalerweise, daß entweder ein Überschuß einer amidierende Base als Säureakzeptor oder alternativ tertiäre Amine, wie Triethylamin, Tributylamin, Pyridin, oder anorganische Basen, wie Bicarbonat oder Carbonat verwendet werden.
Eine weitere Variante des Syntheseverfahrens läßt sich anwenden, wenn unerwünschte Nebenprodukte auftreten. So kann die Alkylierung des Anilide vor der Amidierung stattfinden. Die Alkylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), in der R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, kann wie oben beschrieben nach bekannten Verfahren durchgeführt werden.
Bei der Alkylierung zur Einführung von R4 gehen die Schutzgruppen R3CO verloren, und daher müssen die Hydroxylgruppen von R, und R2 (wenn vorhanden auch R4) vor der Carboxyl-Aktivierung und anschließenden Amidierung mit Ammoniak neu geschützt werden. Hierfür werden meistens Acetylgruppen verwendet.
Nach dem letzten Schritt können die Schutzgruppen, wenn die Hydroxylgruppen noch geschützt sind, was der Fall ist, wenn die Alkylierung nicht den letzten Schritt bildet, leicht mit Standardmitteln entfernt werden, z.B. durch Behandlung mit lonenaustauscherharzen oder Verwendung von Säuren oder Basen in katalytischen Mengen in alkoholischen oder wäßrigen Lösungsmitteln.
Nach bekannten Verfahren kann man eine Entsalzung erreichen. Typischerweise werden die Salze mittels Ionenaustauschern entweder im Mischbettverfahren oder in getrennten Säulen, die jeweils ein nicht-ionisches bzw. kationisches Austauscherharz enthalten, entfernt. Wahlweise können die Verbindungen der allgemienen Formel (I) auch an einem polystyrolabsorbierenden Neutralharz absorbiert und danach eluiert werden.
Nach Entfernung der Salze kann das Produkt nun aus einer Vielzahl von Lösungsmitteln, vorzugsweise niederen Alkoholen, kristallisiert werden. Entfärbung erreicht man durch Rückflußkochen in wäßriger Lösung über Aktivkohle.
Das Dimer wird zweckmäßigerweise aus dem Benzamid dargestellt, wobei der Aminostickstoff alkyliert und die verbleibende Carbonylgruppe, z. B. als Chlorcarbonyl, aktiviert wird. Die zweibasige Säure wird in der aktivierten Form, insbesondere als Diacyldichlorid in einem organischen, aprotischen polaren Lösungsmittel, verwendet. Das an den Ringkohlenstoff gebundene Chlorcarbonyl wird dann zum Endprodukt hydroxyalkylamidiert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Verbindungen nach der allgemeinen Formel (I) sind in wäßriger Lösung stabil; sie bilden bereitwillig übersättigte Lösungen, die ebenfalls stabil sind. Die Lösungen können mit üblichen Mitteln im Autoklaven behandelt werden. Bei diagnostisch nutzbaren Jodkonzentrationen weisen die Verbindungen Osmolalitäten auf, die typischerweise sehr nahe bei den physiologischen Werten liegen. Gleichzeitig ist die Viskosität der Lösung gering. Das Ziel der Erfindung, nämlich die allgemein bekannte Tatsache der sich gegenseitig ausschließenden Forderungen nach einer niedrigen Osmolalität und niedrigen Viskosität zu überwinden, ist damit erreicht. Die neuartigen Verbindungen besitzen infolgedessen eine ausgezeichnete lokale und systemische Verträglichkeit. Die Verbindungen werden biologisch gut toleriert und haben einen hohen Jodgehalt, insbesondere im Vergleich mit den derzeit verfügbaren nicht-ionischen Röntgenkontrastmitteln.
Als Beispiele für die Eigenschaften der Verbindungen aus der Klasse der Benzamide wurden Daten für die Verbindungen (11) (Anspruch 5) und (19) (Anspruch 6) zusammengestellt. Tabelle I zeigt zum Vergleich außerdem Daten für Verbindungen des bisherigen Stands der Technik.
Tabelle 1 Grundeigenschaften von nicht-ionischen monomeren Röntgenkontrastmitteln
| Jod in % des | Viskosität von | Osmolität von 300 mg l/ml | pharmazeutisch | Näherungsbereich | gl/kg | |
| Molekulargewichts | 300 mg l/ml | Lösungen | formul. Lösung | Lv1LD50 | : männl. Ratte | |
| bei 37 0C | wäßrige | (mOsm) | männl. Maus | 80-10Og | ||
| Lösung | 685 | 16-2Og | ||||
| (mOsm) | 704 | 11,5-12,5 | ||||
| 46,4 | (cps) | 650 | 630 | 16-17 | 12-13 | |
| lohexol | 49 | 6,3» | 671 | 588 | 16-18 | 11-12 |
| lopamidol | 48 | 4,7» | 607 | 390 | 14-16 | 12-13 |
| lopromid | 48 | 4,6* | 560 | 326 | 16-18 | 13-14 |
| loxilan | 51 | 4,7 | 365 | 14-16 | 14,5-15 | |
| Verbindung 19 | 51 | 4,1 | 300 | 14-16 | ||
| Verbindung 11 | 4,2 | |||||
* Laut Literaturangabe; die anderen Daten wurden in unserem Labor ermittelt
Alle Lösungen wurden, soweit nichts anderes angegeben ist, pharmazeutisch formuliert.
Die beobachtete niedrige Osmolalität und gleichzeitige geringe Toxizität wurde bisher nur bei nicht-ionischen Dimeren erreicht, die aber wegen ihrer hohen Viskosität, die bei vergleichbarer Lösungskonzentration mindestens beim Zweifachen liegt, in der allgemeinen Uroangiographie nicht verwendet werden können.
Die neuartigen Verbindungen besitzen eine ausgezeichnete biologische Verträglichkeit, da hohe Osmolalität der ursächliche Faktor von Gefäßschmerzen und erheblichen Nebeneffekten bei der Darstellung der Periphergefäße der Gliedmaßen ist. (Sovak, M., Current Contrast Media and Toxilan, Comparative evaluation of Vascular Pain by Aversion Conditioning, Investigative Radiology, September 1988 Supp). Dies ist eine der bedeutenden diagnostischen Methoden der Gefäßröntgenologie. Es wird erwartet, daß die erfindungsgemäßen neuartigen Verbindungen bei diesen Methoden praktisch schmerzfrei angewendet werden können. Wegen ihrer physiochemischen und pharmakoiogischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen als wasserlösliche Kontrastmittel für die Darstellung der Harnwege und des Herz-Kreislaufsystems, für Körperhöhlen und zur allgemeinen Kontrastverstärkung in der Computertomographie. Die Injektionslösungen der neuen Verbindungen lassen sich durch Auflösen in Wasser und Zugabe von üblichen physiologisch kompatiblen Puffern und Stabilisatoren, wie z.B. Komplexbildner, herstellen. Bei Formulierung mit Trägerstoffen, wie sie in den Pharmakopöen üblicherweise verwendet werden, sind die Verbindungen auch für enterale Anwendung geeignet. Die Dimere finden besonders in der Myelographie Anwendung.
Zur intravaskulären Verwendung enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen 20-80Gew./Vol.-%, wobei Jodkonzentrationen von 150-400mg/ml bevorzugt werden
Die folgenden Beispiele dienen lediglich der Erläuterung und schränken den Erfindungsumfang nicht ein.
Experimenteller Teil
Amidierung von 5-Nitroisophthalsäure-Monomethylester (1) mit (Threo)-2-amino-1,3,4-butantriol zu: 5-Nitro-3{N-(1,3,4-trihydroxythreo-but-2-yl)}-carbamoyl-Benzoesäure(2)
Die Ausgangssubstanz (1,22,5g, 0,1 mol) wurde mit (Threo)-2-Amino-1,3,4-butantriol (30,25g, 0,25 mol) gemischt und die Suspension wurde 30 Minuten lang auf 110-1200C erwärmt. Die DSC zeigte vollständige Umsetzung in das Produkt, und die Lösung wurde in 1 η Salzsäure (200ml) gegeben, um das Produkt auszufällen. Nach Abkühlen über Nacht wurde das Produkt filtriert und mit Eiswasser gewaschen (20ml χ 2). Trocknung im Vakuum ergab eine weiße Festsubstanz (2,21,0g, 67% Ausbeute).
Veresterung von 5-Nitro-3-{N-(1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)}carbamoyl-Benzoesäure (2) mit Dimethylsulfat zu: 5-Nitro-3-{N-(1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)}carbamoyl-Methylbenzoat(3)
Die Titelverbindung (2,15,7g, 0,05 mol) wurde in 1 η Natriumhydroxidlösung (55ml) gelöst und die Lösung auf < 200C gekühlt.
Während 5 Minuten wurde Dimethylsulfat (9,45g, 0,075 mol) zugegeben, und durch gelegentliche Zugabe von 5n Natriumhydroxidlösung wurde der pH-Wert bei 8-10 gehalten. Die Lösung wurde 12h bei Raumtemperatur gerührt, danach wurde der unlösliche Feststoff abfiltriert. Die pastöse Festsubstanz wurde mit kaltem Wasser (50ml x 2) gewaschen und im Vakuum zu einem Pulver getrocknet (3,11,8g, 72% Ausbeute).
Amidierung von 5-Nitro-3-{N-(1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)}carbomoyl-Methylbenzoat (3) mit Ammoniak zu: 5-Nitro-3-{N-(1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)carbamoyl-Benzamid (4)
Der Ester (3,10,0g, 0,0305 mol) wurde in Methanol (50ml) gelöst und mit konzentriertem Ammoniumhydroxid (20ml, ca. 0,3ml) versetzt. Die Suspension wurde in einem geschlossenen Gefäß für 30 Minuten auf 50-600C erwärmt; die anschließende DSC zeigte den Abschluß der Reaktion an. Methanol und Ammoniumhydroxid wurden durch Destillation entfernt und durch H2O (50ml) ersetzt.
Man ließ die Mischung über Nacht abkühlen, anschließend wurde das unlösliche Produkt abfiltriert und mit kaltem Wasser (5ml χ 2) gewaschen. Vakuumtrocknung ergab das weiße, gemischte Amid (4,7,15g, 75% Ausbeute).
Chlorierung von 5-Nitroisophthalsäure-Monomethylester (1) mit Thionylchlorid zu: 5-Nitroisopthalsäure-Monomethylester-Monosäurechlorid (5)
Die Titelverbindung (1,225g, 1 mol) wurde in Ethylacetat (0,5I) gelöst und mit N.N-Dimethylformamid (0,1 ml) als Katalysator versetzt. Die Lösung wurde auf 7O0C erwärmt und mit Thionylchlorid (219ml, 3 mol) innerhalb von 1,25h versetzt. Die Temperatur wurde anschließend 2 Stunden lang auf 700C gehalten.
Das Thionylchlorid wurde zusammen mit Ethylacetat (200ml χ 3) abdestilliert und das Produkt in heißem Ethylacetat (250ml) gelöst und mit Cyclohexan (11) ausgefällt, filtriert und mit Cyclohexan (200ml χ 2) gewaschen. Trocknung im Vakuum bei 500C ergab eine weiße Festsubstanz (5,216g, 89% Ausbeute).
Amidierung von 5-Nitroisophthalsäure-Monomethylester-Monosäurechlorid (5) mit Aminodioxepan zu: 5-Nitro-3-{N-(trans-2,2-dimethyl-6-hydroxy-1,3-dioxepan-5-yl)}carbamoyl-Methylbenzoat (6)
Das Monoester-Monochlorid (5,100g, 0,411 mol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (11) gelöst und über 15 Minuten mit festem Aminodioxepan (132,8g, 0,825 mol) portionsweise versetzt, wobei die Temperatur mit Hilfe eines Eisbades unter 25°C gehalten wurde. Anschließend wurde die heterogene Mischung 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, woraufhin die DSC das Ende der Reaktion anzeigte.
Das unlösliche Aminohydrochlorid wurde abfiltriert und das Tetrahydrofuran durch Destillation aus dem Filtrat entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (400ml) nahe am Siedepunkt gelöst; die Lösung ließ man mehrere Tage stehen, bis die Kristallisation des Produkts abgeschlossen war. Die Festsubstanz wurde abfiltriert, mit kaltem Ethylacetat (50ml x 2) gewaschen und im Vakuumofen getrocknet; man erhielt ein weißliches Produkt (6,82,4 g, 55% Ausbeute).
Amidierung von S-Nitro-S-iN-itrans^^-dimethyl-e-hydroxy-I.S-dioxepan-ö-yDJcarbamoyl-Methylbenzoat (6) mit Ammoniumhydroxid zu: 5-Nitro-3-{N-(trans-2,2-dimethyl-6-hydroxy-1,3-dioxepan-5-yl)}-carbamoyl-Benzamid (7) Ein Parr-Druckreaktor (800ml) wurde mit der Titelverbindung (6,80 g, 0,22 mol), Methanol (110 ml) und 15 η Ammoniumhydroxid (225 ml, 3,38 mol) beschickt. Das Reaktionsgefäß wurde geschlossen und 2 Stunden lang in einem Wasserbad bei 500C untergetaucht; die anschließende DSC zeigte vollständige Umsetzung. Das heterogene Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (100ml) gemischt und dann als Schaum gestrippt. Der Schaum wurde in Wasser (100ml) aufgeschlämmt, filtriert und zweimal mit 50ml H2O gewaschen; man erhielt eine weiße Festsubstanz (7,60,4g, 79% Ausbeute).
Reduktion und Spaltung von 5-Nitro-3-{N-(trans-2,2-dimethyl-6-hydroxy-1,3-dioxepan-5-yl)}-carbamoyl-Benzamid (7) mit Wasserstoff und Palladium auf Kohle und Salzsäure zu: S-Amino-(hYdrochlorid)-3-{N-(1,3>4-trihydroxy-threo-but-2-yl)}carbamoyl-Benzamid (8)
Ein Parr-Druckreaktionsapparat (2,0I) wurde mit der Titelverbindung (7, 58g, 0,16 mol), 1 η Salzsäure (410ml) und Palladium auf Kohle (10% Pd/C, 5,8g, 1 % Gew./Gew. Pd) beschickt. Das Reaktionsgefäß wurde an ein Hydriergerät angeschlossen und 2 h unter Wasserstoffgas bei 50psi (3,5kp/cm2) geschüttelt; die anschließende HPLC zeigte 90%ige Umsetzung in das Produkt (8). Der Palladiumkatalysator wurde abfiltriert, und das bei der Entschützung gebildete Aceton wurde im Vakuum bei 50°C entfernt. Die entstandene klare Lösung (8,450ml, 90% Ausbeute) wurde direkt zur lodierung verwendet.
lodierung von 5-Amino-(hydrochlorid)-3-{N-(1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)}carbamoyl-Benzamid (8) mit lodmonochlorid zu: 5-Amino-2,4>6-triiod-3-{N-(1^,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)}carbamoyl-Benzamid (9) Die Titelverbindung (8,0,14 mol) in 1 η Salzsäure (450ml) wurde auf 850C erwärmt und mit lodmonochlorid (135ml, 0,49 mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden auf 85°C erwärmt; die anschließende HPLC zeigte den Abschluß der Reaktion an. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C gekühlt und mit 2x Cyclohexan(200ml),3x Dichlormethan (300ml) und 5x Chloroform (200 ml) extrahiert, bis die purpurne Farbe der wäßrigen Phase verschwunden war. Die entstandene hellgelbe Lösung wurde in einer Säule mit Duolite-Harz A340 (800g) und Dowex-Harz 50W-X8 (266g) rezirkuliert. Die Harze wurden mit H2O (6I) gespült und die Lösung auf 300ml eingeengt, woraufhin eine weiße, kristalline Festsubstanz auszukristallisieren begann. Nach Filtration des Produkts erhielt man eine weiße Festsubstanz (9,40g, 0,06 mol), 43 % Ausbeute).
Acetylierung von 5-Amino-2,4,6-triiod-3-{N-(1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)}carbamoyl-Benzamid (9) mit Essigsäureanhydrid zu: 5-Diacetylamino-2,4,6-triiod-3-{N-(1,3,4-triacetoxy-threo-but-2-yl)}carbamoyl-Benzamid (10) Die Titelverbindung (9,90g, 0,14 mol) wurde mit Essigsäureanhydrid (500ml, 4,95 mol) bei 700C unter starkem Rühren vermischt. Als Katalysator wurde Perchlorsäure (0,36ml, 0,004 mol) zugegeben, wodurch die Temperatur auf 850C stieg. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 85°C gerührt; es wurde dann homogen, und die DSC zeigte den Abschluß der Reaktion an. Zur Neutralisierung der Perchlorsäure wurde Natriumacetat (0,33 g, 0,004 mol) zugesetzt, das Lösungsmittel wurde entfernt, und man erhielt ein zähflüssiges, braunes Öl. Das Öl wurde bei 70°C mit Butylacetat (200ml) verdünnt und das Lösungsmittel anschließend entfernt. Der Strippvorgang wurde zweimal wiederholt; man erhielt einen braunen Schaum (10,113g, 0,13 mol, 93% Ausbeute).
Deacetylierung und Alkylierung von S-Diacetylamino^^.e-triiod-SiN-d.S^-triacetoxy-threo-but^-yDJcarbamoyl-Benzamid (10) mit Natriummethoxid und 2-Chlorethanol zu: 5-{N-(2-Hydroxyethylacetamido)}-2,4,6-triiod-3-{N-(1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)}carbamoyl-Benzamid (11)
Die Titelverbindung (10,113g, 0,13 mol) wurde in Methanol (500 ml) gelöst, dem bei 500C 25%iges Natriummethoxid (55g, 0,25 mol) zugegeben wurde. Nach 5h zeigte die HPLC den Abschluß der Deacetylierung an, und die Lösung wurde mit Dowex-Harz 50W-X4 (10g) neutralisiert. Das Harz wurde abfiltriert und das Filtrat auf 400ml eingeengt. Die neutrale methanolische Lösung wurde auf 45°C erwärmt und mitTrinatriumphosphatdodecahydrat (129g, 0,34 mol) und 2-Chlorethanol (18,2ml, 0,272 mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 48 h bei 45°C gerührt, dann gab man Clorethanol (4,7 ml, 0,07 mol) und Natriummethoxid (14,7g, 0,07 mol) hinzu. Nach 71 h zeigte dieHPLC den Abschluß der Reaktion an. Die unlöslichen Salze (89g) wurden durch Filtrieren entfernt und die Lösung mit Salzsäure (6N, 7 ml) neutralisiert. Nach Einengen der Lösung erhielt man einen braunen Schaum (11) (94g, 0,12 mol, 92% Ausbeute).
Amidierung von 5-Nitroisophthalsäure-Monomethylester (1) mit 3-Amino-1,2-propandiol zu: 5-Nitro-3-{N-(2,3-dihydroxypropyl)}carbamoyl-Benzoesaure{12)
Die Ausgangssubstanz (1,225g, 1 mol) wurde mit 3 Amino-1,2-propandiol (227,8g, 2,5 mol) gemischt, und das heterogene Gemisch wurde 1 h auf 110-120"C erhitzt. Damit war die Reaktion abgeschlossen, und das homogene Gemisch wurde mit Wasser (11) und konz. HCI (170 ml) gemischt. Das Gemisch wurde mehrere Tage lang gekühlt, um das Produkt vollständig auszufällen, die Festsubstanz wurde abfiltriert und mit kaltem Wasser (50ml χ 2) gewaschen. Nach Vakuumtrocknung erhielt man eine weiße Festsubstanz (12,193g, 68% Ausbeute).
Reduktion von S-Nitro-S-iN-^.S-dihydroxypropyOJcarbamoyl-Benzoesäure (12) mit Wasserstoff und Palladium auf Kohle zu: 5-Amino-(hydrochlorid)-3-{N-(2,3-dihydroxy-propyl)}-carbamoyl-Benzoesäure (13) Die Nitrosäure (12,180g, 0,634 mol) wurde mit Wasser (11) gemischt und mit konzentrierter HCI (60ml) und 10% Palladium auf Kohle (18g) versetzt. Die Suspension wurde bei 2-4 atm. bis zur Druckkonstanz hydriert, zu diesem Zeitpunkt zeigen HPLC und DSC das Reaktionsende an. Der Palladium-Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt, und die homogene Lösung wurde, ohne das Produkt zu isolieren, für die folgende Umsetzung verwendet (13, ungefähre Ausbeute 98%).
lodierung von 5-Amino-(hydrochlorid)-3-{N-(2,3-dihydroxy-propyl)}carbamoyl-Benzoesäure (13) mit lodmonochlorid zu: 5-Amino-2,4,6-triiod-3-{N (2,3-dihydroxypropyl)}-carbamoyl-Benzoesäure(14) Die Titel verbindung (13, ca. 0,62 mol in 1,51 Wasser) wurde mit Wasser weiter auf ein Gesamtvolu men von 41 verdünnt und auf 85°C erhitzt. Während 20 Minuten wurde lodmonochlorid (4,1 molar, 499 ml, 2,05 mol) zugegeben, und die Temperatur wurde 6-8h bei 900C gehalten. Das Ende der Umsetzung wurde durch HPLC nachgewiesen. Das homogene Gemisch wurde gekühlt, mit 1,2-Dichlorehtan:Cyclohexen (9:1,500ml χ 2) und anschließend mit 1,2-Dichlorethan (250ml χ 2) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde dann durch Destillation auf 0,91 eingeengt und mehrere Tage lang bis zur vollständigen Abscheidung des Feststoffes gekühlt. Nach Filtrierung, Waschen mit kaltem Wasser (100ml χ 2) und Vakuumtrocknung erhielt man das gelbbraune Produkt (14, 286g, 73% Ausbeute).
Acetylierung von 5-Amino-2,4,6-triiod-3-{N-(2,3-dihydroxypropyl)}carbamoyl-Benzoesäure (14) mit Essigsäureanhydrid zu: 5-Diacetylamino-2,4,6-triiod-3-{N-(2,3-diacetoxypropyl)}-carbamoyl-Benzoesäure (15) Die Ausgangssubstanz (14,100g, 0,158 mol) wurde mit Essigsäureanhydrid (300ml, 3,16 mol) und 70%iger Perchlorsäure (0,2 ml) gemischt und 8h auf 80-90"C erhitzt. Das Gemisch wurde mit wasserfreiem Natriumacetat (0,25g) neutralisiert, und das Essigsäureanhydrid und die Essigsäure wurden durch Destillation bei 70-800C entfernt. Der ölige Rückstand wurde mit Butylacetat (100 ml x 2) azeotrop destilliert, dann in Ethylacetat (250 ml) gelöst und direkt für die Chlorierung verwendet (15, ungefähre Ausbeute 90%).
Chlorierung von 5-Diacetylamino-2,4,6-triiod-3-{N-(2,3-diacetoxypropyl)}carbamoyl-Benzoesäure (15) mit Thionylchlorid zu: 5-Diacetylamino-2,4,6-triiod-3-{N-(2,3-diacetoxypropyl)}-carbamoyl-Benzoylchlorid (16) Die Ausgangssubstanz (15, ca. 0,142 mol) in Ethylacetat (225ml) wurde bei 65-7O0C mit Thionylchlorid (57 ml, 0,78 mol) versetzt; anschließend wurde die Temperatur für 1 h auf 75-800C erhöht. Thionylchlorid und Ethylacetat wurden unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Butylacetat (100ml χ 2) azeotrop destilliert und vakuumgetrocknet. Der braune Schaum (16, ca. 130 g, geschätzte Ausbeute 95%) wurde direkt in den anschließenden Amidierungsschritt übernommen.
Amidierung von 5-Diacetylamino-2,4,6-triiod-3-{N-(2,3-diacetoxypropyI)}carbamoyl-Benzoylchlorid (16) mit Ammoniakzu:
5-Acetylamino-2,4,6-triiod-3-{N-(2,3-diacetoxypropyl)}carbamoyl-Benzamid(17) Das Säurechlorid (16, ca. 0,135 mol), wurde in trockenem Ν,Ν-Dimethylacetamid (15ml) gelöst. Diese Lösung wurde auf 0-5°C gekühlt, unter Verwendung eines Trockeneis/Aceton-Kühlers wurde wasserfreies Ammoniak (ca. 20 ml) in das Gemisch kondensiert, und das Reaktionsgemisch wurde 24h bei Raumtemperatur unter Verschluß gehalten. Ammoniak und DMA wurden durch Vakuumdestillation entfernt. Mit 1-Pentanol (500 ml) wurde eine Festsubstanz abgeschieden, die abfiltriert und mit 1-Pentanol (150ml x 2) gewaschen wurde. Nach Trocknen im Vakuum erhielt man eine gelbbraune Festsubstanz (17,82 g, 80,2% Ausbeute).
Deacetylierung von 5-Acetylamino-2,4,6-triiod-3-{N-(2,3-diacetoxypropyl)}carbamoyl-Benzamid (17) zu: 5-Acetylamino-2,4,6- triiod-3-{N-(2,3-dihydroxy-propyl)}carbamoyl-Benzamid (18)
Die Titelverbindung (17,81,2g, 0,107 mol) wurde in Wasser (203ml) suspendiert und dann durch Zutropfen von 50% Gew./Gew. Natriumhydroxid in Wasser (16,9ml, 0,322 mol) behandelt. Unter Rühren wurde eine vollständige Lösung erreicht. Die Lösung wurde 30 Minuten lang im Vakuum entgast, woraufhin 12 M HCI (15ml, 0,18 mol) hinzugegeben wurden. Nach Lagerung bei 40C wurde der entstandene feste Niederschlag filtriert, mit Eiswasser (3x 50 ml) und Ethanol (80ml) gewaschen und im Vakuum zum Produkt getrocknet (18,54,1 g, 75% Ausbeute).
Alkylierung von 5-Acetylamino-2,4,6-triiod-3-{N-(2,3-dihydroxypropyl)}carbamoyl-Benzamid (18) zu: 5-{N-(2,3-Dihydroxypropyl)acetamido}-2,4,6-triiod-3-{N-(2,3-dihydroxypropyl)}carbamoyl-Ben2amid (19) Die Titelverbindung (18,39,7g, 0,059 mol) wurde in Propylenglycol (16,7ml), Ethanol (120ml), und 25% Gew./Gew. Natriummethoxid (17,6ml, 0,077 mol) gelöst. Man versetzte mit Chlorpropandiol (9,78g, 0,0885 mol) und rührte die Mischung 1 h bei 25°C. Das Reaktionsgemisch wurde auf 33°C erwärmt und weitere 19h gerührt; während dieser Zeit wurde 25% Gew./ Gew. Natriummethoxid (3,4ml, 0,015 mol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit 12M HCI abgeschreckt, im Vakuum destilliert, mit H2O (200ml) rekonstituiert und nochmals zu einer wäßrigen Lösung destilliert, die mit Dowex-Harz 50H+ Harz (62g) und Duolite-HarzA-340 OH" (170g) entionisiert wurde. Nach Eluierung der Harze mit H2O und Einengung erhielt man 150 g der Lösung, die mit Norit Ultra SX Holzkohle (1,0g) 14h bei 600C behandelt wurde. Nach Abfiltrieren der Holzkohle erhielt man eine wäßrige Lösung, die 2 h mit Dowex 50H+ (1,0g) und Duolite A-340OH" (4g) gerührt wurde. Das Harz wurde abfiltriert und die wäßrige Lösung zu 50,3g eines das Produkt (19,32,8g 74% Ausbeute) in Glyzerin/Propylenglycol enthaltenden Ölen destilliert. Dieses Öl wurde nach dem im folgenden Schritt beschriebenen Verfahren gereinigt.
Peracetylierung, Reinigung über Siligagel und anschließende Deacetylierung von: 5-{N-(2,3-Dihydroxypropyl)acetamido}-2,4,6-triiod-3-{N-(2,3-dihydroxypropyl)}carbamoyl-Benzamid (19)
Die in Glyzerin/Propylenglycolöl {Gesamtmasse 25,15g) gelöste Titelverbindung (19,16,4g, 0,022 mol) wurde mit Pyridin (1,74g, 0,022 mol) und Essigsäureanhydrid (115g, 1,12 mol) verdünnt und dann 18h auf 60°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Unterdruck zu einem Öl destilliert, in CHCI3 (100ml) gelöst und mit 0,1 η HCI (2x 50 ml) und 15% Gew./Vol. Kochsalzlösung (2x 50 ml) extrahiert. Die CHCI3-Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, und zu einem Öl destilliert. Dieses Öl wurde an 900g Silikagel unter Verwendung eines Lösungsmittelgradienten gereinigt, welcher von 5% Essigsäure/95% Chloroform bis 5% Essigsäure/4% Methanol/91 % Chloroform lief. Die gereinigten Fraktionen wurden zusammengefaßt, zu einem Schaum destilliert und dann mit Methanol (30 ml) und 25% Gew./Gew. Natriummethoxid in Methanol (0,98g, 0,0054 mol) behandelt. Nach 30 Minuten wurde die Lösung destilliert, mit Methanol (20ml) rekonstruiert und dann mit Dowex-Harz 50H+ (1,3 g) gerührt. Nach Absenkung des pH-Werts von 12 auf 5 wurde das Harz abfiltriert, und man erhielt eine Lösung, die zu einem Schaum destilliert, mit H2O (25 ml) rekonstituiert und zu der festen Titelverbindung (19,8,12g, 49% Ausbeute) eingedampft wurde.
Deacetylierung von 5-Diacetylamino-2,4,6-triiod-3-{N-(2,3-diacetoxypropyl)}carbamoyl-Benzoesäure (15) zu: 5-Acetylamino-2,4,6-triiod-3-{N-(2,3-dihydroxypropYl)}carbamoyl-Benzoesäure (20)
Die Titelverbindung (15,720g, 0,9 mol) wurde in 50ml Methanol gelöst und mit 25% Gew./Gew. Natriummethoxid in Methanol (345 ml, 1,5 mol) versetzt. Nach 4h bei 45-500C wurde das Reaktionsgemisch bei Unterdruck destilliert und mit 12 M HCI (124 ml, 1,5 mol) angesäuert; die Salze wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde bei Unterdruck destilliert, man erhielt ein Öl, das mit n-Propanol (680 ml) verdünnt wurde. Nach Kristallisierung bei 4°C wurde das erhaltene feste Produkt (20) abfiltriert, mit n-Propanol (2x 300ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute betrug 391 g (64%).
Alkylierung von 5-Acetylamino-2,4,6-triiod-3-{N-(2,3-dihydroxypropyl)}carbamoyl-Benzoesäure (20) zu: 5-{N-(2,3-Dihydroxypropyl)acetamido)-2,4,6-triiod-3-{N-(2,3-dihydroxypropyl)}carbamoyl-Benzoesäure-Natriumsalz (21) Die Titelverbindung (20,100g, 0,148 mol) wurde in 400ml Methanol gelöst. Man gab festes Na3PO4 · 12 H2O (140,6g, 0,37 mol) und anschließend Chlorpropandiol (32,7g, 0,296 mol) und 25% Gew./Gew. Natriummethoxid in Methanol (24,1 g, 0,111 mol) tropfenweise hinzu. Das Reaktionsgemisch wurde 10h auf 40°C erwärmt, wobei weiteres 25%iges Natriummethoxid (8,0g, 0,0368 mol) portionsweise zugegeben wurde. Die Salze wurden abfiltriert und das Methanolfiltrat wurde mit 12 M HCI (3,5 ml) angesäuert, im Vakuum zu einem dickflüssigen, öligen Produkt (21) eingeengt und direkt in die nächste Reaktionsstufe übernommen.
Acetylierung des Natriumsalzes der 5-{N-(2,3-dihydroxy-propyl)acetamido}-2,4,6-triiod-3-{N-(2,3-dihydroxypropyl)}carbamoyl-Benzoesäure (21) zu: 5-{N-(2,3-Diacetoxypropyl)acetamido}-2,4,6-triiod-3-{N-(2,3-diacetoxypropyl)}carbamoyl-Benzoesäure(22)
Die Titelverbindung (21,114g, 0,148 mol) als Öl wurde mit Pyridin (11,7g, 0,148 mol) und Essigsäureanhydrid (605g, 5,92 mol) verdünnt und 2 h bei65-700C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Öl eingeengt, mit Butylacetat (2x 100 ml) azeotrop destilliert und zwischen Wasser (300ml) und 3:1 Toluol/Ethylacetat (200ml) verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit 3:1 Toluol/ Ethylacetat (3x 100ml) extrahiert und mit HCI (22,5ml) in Gegenwart von Ethylacetat (300ml) angesäuert. Die angesäuerte H2O-Phase wurde getrennt und zweimal mit Ethylacetat (100ml) extrahiert. Die drei letzten Ethylacetatauszüge wurden vereinigt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zu einem festen Produkt (22,118g, 87% Ausbeute) eingedampft.
Chlorierung von 5-{N-(2,3-diacetoxypropyl)-acetamido}-2,4,6-triiod-3-{N-(2,3-diacetoxypropyl)}carbamoyl-Benzoesäure (22) zu: 5-{N-(2,3-Diacetoxypropyl)acetamido}-2,4,6-triiod-3-{N-(2,3-diacetoxypropyl)}-carbamoyl-Benzoylchlorid (23) Die Titelverbindung (22,113,6g, 0,124 mol) wurde bei 55°C in Ethylacetat (100 ml) gelöst; man gab tropfenweise Thionylchlorid (44g, 0,37 mol) hinzu und erhitzte das Gemisch 2h unter Rückfluß, engte im Vakuum zu einem Öl ein und destillierte dann azeotrop mit Butylacetat (2x 50 ml) zu einem Schaum, der in Chloroform (200ml) gelöst und mit 0,2M Phosphatpuffer pH 6,7 (100 ml) extrahiert wurde. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und zu einem festen Produkt (23,115g, 98% Ausbeute) eingedampft.
Amidierung von5-{N-(2,3-Diacetoxypropyl)-acetamido}-2,4,6-triiod-3-{N-(2,3-diacetoxypropyl)}carbamoyl-Benzoylchlorid (23) zu: 5-{N-(2,3-Diacetoxypropyl)-acetamido}-2,4,6-triiod-3-{N-(2,3-diacetoxy-propyl)}carbamoyl-Benzamid (24) Die Titelverbindung (23,105g, 0,111 mol) wurde in Acetonitril (400ml) gelöst und unter Verwendung eines Trockeneiskühlers bei 25°C mit wasserfreiem Ammoniak versetzt. Die Umsetzung war nach 3h NH3-Rückfluß abgeschlossen. Die Salze wurden abfiltriert, und nach Verdampfen erhielt man eine Festsubstanz (24,98,8g, 96% Ausbeute).
Deacetylierung von 5-{N-(2,3-Diacetoxypropyl)-acetamido}-2,4,6-triiod-3-{N-(2^-diacetoxypropyl)}-carbamoyl-Benzamid (24) zu: 5-{N-(2,3-Dihydroxypropyl)-acetamido)-2,4,6-triiod-3-{N-(2,3-dihydroxypropyl)}4:arbamoyl-Benzamid (19) Die Titelverbindung (24,98,7g, 0,106 mol) wurde in Methanol (250 ml) gelöst, das bei 25°C mit 25 % Gew./Gew. Natriummethoxid in Methanol (2,30g, 0,0106 mol) versetzt worden war. Nach 15 Minuten wurde die Lösung im Vakuum zu einem Öl eingeengt, mit Methanol (200ml) rekonstituiert und dann mit Dowex-Harz 50H+ (6,0g) gerührt bis der pH-Wert von 12 auf 6 gesunken war. Das
Harz wurde abfiltriert, und man erhielt eine Lösung, die zu einem Schaum destilliert, mit Wasser (320ml) und Norit SX Holzkohle (3,0g) rekonstituiert, 7h unter Rückfluß erhitzt, filtriert, durch Rühren mit Dowex-Harz 50H+ (3g) und Dowex-Harz XUS-40123 OH" (12g) entionisiert, filtriert und zu der Festsubstanz (19,79,2g, 96% Ausbeute) eingedampft wurde.
Methoxyacetylierung von 5-Amino-2,4,6-triiod-3-{N-(1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)}carbamoyl-Benzamid (9) mit Methoxyacetylchlorid zu: 5-Methoxyacetylamino-2,4,6-triiod-3-{N-(1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)}carbamoyl-Benzamid (25) Die Titelverbindung (9,100g, 0,15mol) wurde bei 25°C in Ν,Ν-Dimethylacetamid (250ml) suspendiert und über 30 Minuten mit Methoxyacetylchlorid (68 ml, 0,75mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5h bei 35°C gerührt; die HPLC zeigte das Ende der Umsetzung an. Das Reaktionsgemisch wurde mit Natriummethoxid (97g, 0,45mol) abgeschreckt und 2h bei 400C gerührt. Die Lösung wurde mit Dowex-Harz 50W-X4 neutralisiert, filtriert und mit n-Butanol (700 ml) verdünnt. Es bildete sich unmittelbar ein weißer Niederschlag, der zu einem weißlichen Feststoff (25,80,6g, 0,11 mol, 73% Ausbeute) filtriert wurde.
Alkylierung von loxithalamsäure (26)zu: 5-{N-(2,3-Dihydroxypropyl)acetamido}-2,4,6-triiod-3-{N-(2-hydroxyethyl)}carbamoy!- Natriumbenzoat (27)
loxithalamsäure (26,966g, 1,5mol) wurde bei Raumtemperatur in 1 η Natriumhydroxid (1,51) gelöst, auf 75°C erhitzt und innerhalb 1,25h gleichzeitig mit3-Chlor-1,2-propandiol (223,8g, 2,03mol) und 5η Natriumhydroxid (ca. 0,4I) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für weitere 2,5h auf 80-90°C erhitzt, worauf HPLC den Abschluß der Umsetzung (ca. 90%ige Umsetzung in das Produkt) anzeigte.
Das Reaktionsgemisch wurde mit konzentrierter Salzsäure (ca. 3 ml) neutralisiert und eingedampft. Etwa die Hälfte des schaumförmigen Rückstands wurde in Wasser (0,4I) aufgenommen. Beim Abkühlen wurde eine weiße, kristalline Festsubstanz abgeschieden, die filtriert und mit Eiswasser gewaschen wurde. Nach Trocknung erhielt man das kristalline Produkt (27,249 g).
Acetylierung von 5-{N-(2,3-Dihydroxypropyl)-acetamido}-2,4,6-triiod-3-{N-(2-hydroxyethyl)}carbamoyl-Natriumbenzoat (27) zu: 5-{N-(2,3-Diacetoxypropyl)acetamido}-2,4,6-triiod-3-{N-(2-acetoxyethyl)}carbamoyl-Benzoesäure (28) Die Titelverbindung (27,50g, 0,067mol) wurde bei 250C in Essigsäureanhydrid (102ml, 1,080mol, 16,0Äqu.) eingerührt. Pyridin (5,4 ml, 0,067 mol, 1,0Äqu.) wurde zugegeben und die Temperatur 1 h auf 85°C erhöht: die anschließende DSC zeigte den Abschluß der Umsetzung an. Das homogene Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zu einem dickflüssigen Öl eingedampft, in Butylacetat (50 ml) gelöst und mehrfach eingedampft. Das Öl wurde in H2O (260 ml) gelöst und mitToluol/Ethylacetat (2:1, 4 χ 100ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 12n Salzsäure (11 ml) angesäuertund mit Ethylacetat (3 χ 50ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, zu einem Schaum (28) eingedampft und direkt in den nächsten Reaktionsschritt übernommen (55g, 0,065mol, 97% Ausbeute).
Chlorierung von 5-{N-(2,3-Diacetoxypropyl)acetamido}-2,4,6-triiod-3-{N-(2-acetoxyethyl)}carbamoyl-Benzoesäure (28) zu: 5-{N-(2,3-Diacetoxypropyl)acetamido}-2,4,6-triiod-3-{N-(2-acetoxyethyl)}carbamoyl-Benzoylchlorid (29) Die Titelverbindung (28,55g, 0,065mol) wurde in 1,2-Dichlorethan (170ml) gelöst und auf 850C erhitzt. Man versetzte mit Thionylchlorid (9,8ml, 0,134mol, 2,0Äqu.), und durch DSC wurde nachgewiesen, daß die Umsetzung nach 3h abgeschlossen war. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zu einem Öl eingedampft, in Butylacetat (50ml) nochmals gelöst und mehrfach eingedampft. Das Produkt wurde als gelber Schaum isoliert (29,51,9g, 0,060mol, 92% Ausbeute).
Amidierung von 5-{N-(2,3-Diacetoxypropyl)acetamido}-2,4,6-triiod-3-{N-(2-acetoxyethyl)}carbamoyl-Benzoylchlorid (29) zu:
5-{N-(2,3-Diacetoxypropyl)acetamido}-2,4,6-triiod-3-{N-(2-acetoxyethyl)}carbamoyl-Benzamid (30) Die Titelverbindung (29,51,9g, 0,060mol) wurde in Acetonitril (200ml) gelöst und bei 100C mit wasserfreiem Ammoniak (Überschuß) versetzt. Nach 4h zeigte die DSC den Abschluß der Umsetzung an. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, um die Ammoniumchloridsalze zu entfernen, und nach Entfernen des Lösungsmittels erhielt man ein gelbes Öl (30,47 g, 0,056mol, 93 % Ausbeute).
Deacetylierung von 5-{N-(2,3-Diacetoxypropyl)acetamido}-2,4,6-triiod-3-{N-(2-acetoxyethyl)}carbamoyl-Benzamid (30) zu: 5-{N-(2,3-Dihydroxypropyl)acetamido}-2,4,6-triiod-3-{N-(2-hydroxyethyl)}carbamoyl-Benzamid (31) Die Titelverbindung (30,47g, 0,056mol) wurde in Methanol (240 ml) gelöst und zur Erhöhung des pH-Werts auf ca. 12 mit 25% Natriummethoxid (3,9g, 0,3Äqu.) versetzt. Die Lösung wurde 1 h bei 25°C gerührt, worauf durch HPLC der Abschluß der Deacetylierung angezeigt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 η HCI (10ml) neutralisiert, und nach Entfernung des Lösungsmittels erhielt man einen weißlichen Schaum (31,39g, 0,054mol, 97% Ausbeute, Reinheit 98%), der aus erhitztem Methanol (5 g in 15 ml, mit Impfung) umkristallisiert wurde.
Amidierung von 5-Amino-2,4,6-triiod-isophthaloyl-Chlorid (32) zu: 5-Amino-2,4,6-triiod-3-chlorcarbonyl-Benzamid (33) Die Ausgangssubstanz (32,300g, 0,503mol) wurde in Tetrahydrofuran (900ml) gelöst und die homogene Lösung in Eis auf 5-10°C gekühlt. Innerhalb von 10 Minuten wurde konzentriertes Ammoniumhydroxid (92,3ml, 1,38mol) zugegeben; die Temperatur stieg auf 300C.
Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur insgesamt 90 Stunden lang gerührt, wobei weiter Ammoniumhydroxid (insgesamt 25,2 ml, 0,38mol) zugegeben wurde; dann wurde gekühlt, und die unlöslichen Salze wurden durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde mit gesättigter NaCI (200ml x 2) gewaschen.
Nach Verdampfen des Tetrafuran erhielt man ein zähflüssiges Öl. Mit Ethylacetat (800ml) wurde eine gelbbraune Festsubstanz ausgefällt, filtriert, mit Ethylacetat (100ml χ 2) gewaschen und getrocknet; man erhielt (33,193g, 66,5% Ausbeute).
Dimerisierung von S-Amino^Ae-triiod-S-chlorcarbonyl-Benzamid (33) zu: Bis-{(3-Chlorcarbonyl-5-carbamoyl)-2,4,6-triiodanilid}-Malonsäure (34)
Die Titelverbindung (33,20,0g, 34,7mM) wurde introckenem Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst, auf 45°C erhitzt und innerhalb von 3 Minuten mit Malonyldichlorid (2,53ml, 26mM) versetzt, wodurch man ein heterogenes Gemisch erhielt. Man setzte trockenes THF (100ml) zu und ließ die Suspension 1 h rühren, worauf die DSC anzeigte, daß die Umsetzung abgeschlossen war. Das Gemisch wurde mit Butylacetat (150ml) verdünnt, die Festsubstanz wurde filtriert, mit Butylacetat (50ml χ 2) gewaschen und im Vakuum zum Produkt (34,13,18g, 62% Ausbeute) getrocknet.
Amidierung von Bis-{(3-Chlorcarbonyl-5-carbamoyl)-2,4,6-triiodanilid}-Malonsäure (34) zu: bis-[{3-N-(1,3,4-Trihydroxy-threobut-2-yl-carbamoyl-5-carbamoyl}-2,4,6-triiodanilid]-Malonsäure (35)
Die Titelverbindung (34,8,0g, 6,56mM) wurde in trockenem Ν,Ν-Dimethylacetamid (10 ml) gelöst, mit Triethylamin (1,83ml, 13,12 mM) versetzt und die Lösung auf 200C gekühlt. Über 3 Minuten wurde trans-5-Amino-2,2-dimethyl-6-hydroxy-1,3-dioxepan (2,64g, 16,4 mM) zugesetzt und das homogene Gemisch 6h bei Raumtemperatur gerührt, worauf die DSC den Abschluß der Umsetzung anzeigte. Das Lösungsmittel wurde verdampft, Wasser (50ml) wurde zugesetzt und das Gemisch 15 Minuten auf 75°C erhitzt, um die Acetonide abzuspalten. Nach Eindampfen und Ausfällen mit Isopropanol (100ml) erhielt man das Produkt. Der Feststoff wurde filtriert, mit Isopropanol (20 ml χ 2) gewaschen und getrocknet. Man erhielt 8,6g (35,94% Ausbeute).
Amidierung von S-N-Methylamino^Ae-triiod-isophthaloyl-Chlorid (36) zu: S-N-Methylamino^Ae-triiod-S-chlorcarbonyl-Benzamid (37)
Die Ausgangssubstanz (36,305g, 0,5 mol) wurde in Tetrahydrofuran (11) gelöst und auf 10°C gekühlt. Über 5 Minuten wurde konzentriertes Ammoniumhydroxid (100ml, 1,5mol) hinzugegeben; die Temperatur stieg auf ca. 25°C.
Man Heß das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 65 Stunden rühren, wobei nach 20 Stunden (3,5ml) und 44 Stunden (3,5 ml) weitere konzentrierte NH4OH zugegeben wurde.
Nach dem Abkühlen wurden die unlöslichen Salze und bis-Amide abfiltriert und das THF-Filtrat mit gesättigter Natriumchloridlösung (100ml x 2) gewaschen.
Das THF wurde verdampft und das Produkt mit Ethylacetat (500ml) aus dem dickflüssigen Öl ausgefällt. Nach Filtrierung, Waschen mit Ethylacetat und Trocknen erhielt man (37,132,1 g, 45% Ausbeute).
Dimerisierung von S-N-Methylamino^Ae-triiod-S-chlorcarbonyl-Benzamid (37) zu: Ві5-{(3-СпІогсагЬопуІ-5-сагЬатоуІ)-2,4,6· triiod-N-methyl-Anilid}-Malonsäure(38)
Die Titelyerbindung (37,25g, 42,3mM) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (100ml) gelöst und die homogene Lösung auf 5O0C erhitzt. Über 2 Minuten wurde Malonyldichlorid (3,05 ml, 31,3mM) und anschließend weiteres Tetrahydrofuran (50 ml) zugesetzt und die Suspension 1 h erhitzt, woraufhin die DSC den Abschluß der Umsetzung anzeigte.
Nach Verdünnen mit Butylacetat (50ml) wurde das Produkt filtriert, mit Butylacetat (25ml x 2) gewaschen und getrocknet; man erhielt eine weißliche Festsubstanz (38,15,24g, 58% Ausbeute).
Umwandlung von Bis-{(3-Chlorcarbonyl-5-carbamoyl)-2,4,6-triiod-N-methyl-Anilid}-Malonsäure (38) in: Bis-[{3-N-(1,3,4-Trihydroxy-threo-but^-yl-carbamoylJ-S-carbamoylJ^^^-triiod-N-methyl-Anilidl-Malonsäure (39) Die Ausgangssubstanz (38,10g, 8mM) wurde in trockenem Ν,Ν-Dimethylacetamid (15ml) und Triethylamin (2,23ml, 16mM) gelöst. Über 5 Minuten wurde trans-5-Amino-2,2-dimethyl-6-hydroxy-1,3-dioxepan (Aminodioxepan) (3,22g, 2OmM) zugesetzt, und das homogene Gemisch wurde 8h gerührt, worauf durch DSC nachgewiesen wurde, daß die Umsetzung abgeschlossen
Die DMA wurde durch Destillation im Vakuum entfernt, und die Isopropylidene wurden bei 5O0C mit wäßriger Salzsäure gespalten. Das Wasser wurde im Rotationsverdampfer entfernt, und zur Ausfällung des Produkts wurde Isopropanol zugesetzt.
Nach Filtrieren, Waschen mit Isopropanol (10ml x 3) und Trocknen erhielt man das Dimer (39,9,86g, 87% Ausbeute).
Umwandlung von 5-N-(Methyl)amino-2,4,6-triiod-3-chlor-carbonyl-Benzamid (36) in: 5-{N-(Methyl)-2-acetoxyacetamido}-2,4,6-triiod-3-chlorcarbonyl-Benzamid (40)
Die Ausgangssubstanz (36,25g, 42,3mM) wurde bei Raumtemperatur in Ν,Ν-Dimethylacetamid (50ml) gelöst. Man setzte 2-Acetoxyacetyl-Chlorid (6,83ml, 63,5mM) zu und ließ über Nacht rühren; die anschließende DSC zeigte den Abschluß der Umsetzung an.
Durch Zugabe von Eiswasser (200 ml) wurde das Produkt ausgefällt und filtriert. Nach Waschen mit Wasser wurde der Feststoff in Tetrahydrofuran (200ml) gelöst und die Lösung mit gesättigter NaChgesättigter NaHCO3 (3:1,250ml) und nochmals mit gesättigter NaCI (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel entfernt; man erhielt einen Schaum (40,22,1 g, 77,2 % Ausbeute).
Amidierung und Spaltung von 5-{N-(Methyl)-2-acetoxyacetamido}-2/4,6-triiod-3-chlorcarbonyl-Benzamid (40) zu: 5-{N-(Methyl)-2-hydroxYacetamido}-2,4>6-triiod-3-{N-(1,3.4-trihydroxy-threo-but-2-yl)}-carbamoyl-Benzamid(41) Die Titelverbindung (40,7,0g, 10,35mM) wurde in einem Gemisch von Tetrahydrofuran (40ml) und Triethylamin (1,44ml, 10,35mM) gelöst und auf 100C gekühlt. Man versetzte mit festem Aminodioxepan (2,0 g, 12,41 mM), die Kühlung wurde beendet, und man ließ das Reaktionsgemisch bei 25°C rühren. Nach 18 h zeigte die DSC den Abschluß der Umsetzung an. Das Reaktionsgemisch wurde mit Tetrahydrofuran (40ml) und gesättigter NaCIgesättigter NaHCO3 (3:1,50ml) verdünnt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter NaCI (40 ml χ 2) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel
verdampft; man erhielt einen Schaum (6,9g 82% Ausbeute).
Der Schaum wurde in Methanol (50 ml) und mit 4,6 normaler NaOMe-Lösung (0,5ml) versetzt. Die Lösung wurde bei 500C gestrippt; man erhielt ein Öl, das anschließend mit Wasser (50ml) und Dowex-Harz 50 H+ (10g) gemischt wurde. Nach Erhitzen für 30 Minuten auf 60°C erhielt man schließlich eine homogene Lösung, und die HPLC zeigte, daß die Ester- und Isopropyliden-
Spaltung abgeschlossen war.
Das Harz wurde abfiltriert und die Lösung nacheinander über Duolite A 340 OH~/Dowex 50 H+-Säulen gegeben, bis die Deionisierung abgeschlossen war. Die Verbindung wurde mit Wasser aus den Säulen eluiert und anschließend mit Norit Ultra S-X Kohle (0,4 m) behandelt. Nach 1 h bei 700C wurde die Kohle abfiltriert und das Wasser verdampft; man erhielt einen weißen
Schaum (41,3,8g, 50 % Ausbeute von 40).
Injektionslösungen enthaltend 5-{N-(2,3-dihydroxypropyl)acetamido}-2,4,6-triiod-3-{N-(2,3-dihydroxypropyl)}carbamoyl-
Benzamid (19)
Zusammensetzung von 100ml Aliquote der Lösung
Jodgehalt der Injektionslösung in mg/ml 300 350 400
Verbindung (g)
Dinatrtum, Kalziumsalz der Ethylendiamintetraessigsäure (mg) tris-(Hydroxymethyl)aminomethan(mg) Wasser, injektionsrein, zum Auffüllen (ml) Osmolalität(mOsm/kg) Viskosität bei 37°C (Centipoise)
| 58,87 | 68,68 | 78,49 |
| 10 | 10 | 10 |
| 121 | 121 | 121 |
| 100 | 100 | 100 |
| 399 | 473 | 510 |
| 4,1 | 6,6 | 10,6 |
Verfahrensweise: Das Natrium-Kalzium-Salz der Ethylendiamintetraessigsäure, tris-(Hydroxymethyl)aminomethan und das Kontrastmittel wurden in injektionsreinem Wasser gelöst und durch Versetzen mit 1 η Salzsäure auf pH 7,0 eingestellt. Die Lösungen wurden mit injektionsreinem Wasser auf 100ml aufgefüllt, über eine O,22-pm-Membran in Glasampullen filtriert, verschlossen und 20 Minuten bei 121 "C im Autoklaven behandelt.
Injektionslösungen enthaltend 5-{N-(2-hydroxyethyl)acetamido}-2,4,6-triiod-3-{N-(1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-
yl)}carbamoyl-Benzamid (11)
Zusammensetzung von 100ml Aliquote der Lösung
Jodgehalt der Injektionslösung in mg/ml 300 350 400
Verbindung (g)
Dinatrium, Kalziumsalz der Ethylendiamintetraessigsäure (mg) Trinatriumcitrat(mg) Wasser, injektionsrein, zum Auffüllen (ml) Osmolalität (mOsm/kg) Viskosität bei 37°C (Centipoise)
| 58,87 | 68,68 | 78,49 |
| 56 | 56 | 56 |
| 77 | 77 | 77 |
| 100 | 100 | 100 |
| 301 | 337 | 370 |
| 4,2 | 6,6 | 13,1 |
Verfahrensweise: Das Kalzium-Dinatrium-Salz der Ethylendiamintetraessigsäure, Trinatriumcitrat und das Kontrastmittel wurden in injektionsreinem Wasser gelöst und durch Versetzen mit Natriumkarbonat und Kohlensäure auf pH 5,0 bis 6,0 eingestellt. Die Lösungen wurden mit injektionsreinem Wasser auf 100 ml aufgefüllt, über eine O,22-pm-Membran in Glasampullen filtriert, verschlossen und 20 Minuten bei 1210C im Autoklaven behandelt.
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen deutlich, daß neuartige nicht-ionische Kontrastmittel zur Verfügung gestellt werden, die gegenüber den zur Zeit erhältlichen Verbindungen wesentlich verbesserte Eigenschaften aufweisen. Aufgrund der Verbesserung der physikalischen Eigenschaften, insbesondere der Osmolalhät und der Viskosität, kann bei leichter Verabreichung und größerer Schmerzfreiheit ein weiter Bereich von Körperregionen untersucht werden. Trotz der großen Anzahl von Verbindungen, die bereits hergestellt und erprobt wurden, hat sich herausgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen den bisher offenbarten Verbindungen überlegen sind. Die neuartigen Eigenschaften werden durch Bereitstellung von drei verschiedenen Stickstoffgruppen im Molekül, von denen nur zwei substituiert sind, erreicht. Außerdem werden wirksame und hohe Ausbeuten liefernde Synthesewege angegeben, wobei leicht verfügbare Substanzen eingesetzt werden können. Obwohl die vorstehende Erfindung zum besseren Verständnis durch Erläuterungen und Beispiele ziemlich detailliert beschrieben wurde, wird jedem mit normalen Fachkenntnissen Ausgestatteten anhand der in dieser Erfindung enthaltenen Lehren klar sein, daß gewisse Änderungen und Abwandlungen möglich sind, ohne den Inhalt oder Umfang der beigefügten Patentansprüche zu verlassen.
Claims (12)
- Patentansprüche:1. Nicht-ionisches Kontrastmittel der FormelCONH--IR3CONCONR1R2mit mindestens zwei Hydroxygruppen;worinR1 Wasserstoff, ein niederes Alkyl oder hydroxy-substituiertes niederes Alkyl bedeutet, wobei die Alkylgruppe zwischen 1-6 Kohlenstoffatome aufweist;R2 ist ein Hydroxyalkyl mit 2-6 C-Atomen, das 1 bis n-1 Hydroxylgruppen aufweist, wobei η die Anzahl der Kohlenstoffatome ist;R3 ist ein niederes Alkyl, hydroxy-substituiertes niederes Alkyl oder alkoxy-substituiertes niederes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, oder zwei R3-Gruppen können zusammengefaßt werden, um eine Brücke von 0-2 C-Atomen zu bilden; d. h. R3 steht fürCONH--I-(CH2)0_2-C0NCONR1R2R4 bedeutet Wasserstoff oder ein Alkyl mit 1-6 C-Atomen, das 0 bis η - 1 Hydroxylgruppen aufweist, wobei η die Anzahl der Kohlenstoffatome ist;
- 2. Nicht-ionisches Kontrastmittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R2 4 C-Atome und drei Hydroxylgruppen aufweist, die R3 nicht zur Bildung einer Brücke zusammengefaßt sind und R4 2-3 C-Atome und mindestens eine Hydroxylgruppe aufweist.
- 3. Nicht-ionisches Kontrastmittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R2 3 C-Atome und 2 Hydroxylgruppen aufweist, die R3 nicht zur Bildung einer Brücke zusammengefaßt sind und R4 3 C-Atome und 2 Hydroxylgruppen aufweist.
- 4. Nicht-ionisches Kontrastmittel gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R2 und R4 gleich sind.
- 5. 5-{N-(2-Hydroxyethyl)acetamido)}-2,4,6-triiod-3-{N-(1,3,4-trihydroxy-threo-but-2yl)}carbamoyl-Benzamid.
- 6. 5-{N-(2,3-Dihydroxypropyl)acetamido}-2,4,6-triiod-3-{N-(2,3-dihydroxypropyl)}carbamoyl-Benzamid.
- 7. 5-{N-(2,3-Dihydroxypropyl)acetamido}-2,4,6-triiod-3-{N-(2-hydroxyethyl)}carbamoyl-Benzamid.
- 8. 5-{N-(Methyl)-2-hydroxyacetamido}-2,4,6-triiod-3-{N-(1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)}carbamoyl-Benzamid.
- 9. Bis-p-iN-O.S^-Trihydroxybthreo-but^-yljcarbamoyl-ö-carbamoylJ^Ae-triiod-N-(methyl)anilid-Malonsäure.Ein röntgenologisches Mittel, bestehend aus einem nicht-ionischen Kontrastmittel gemäß Anspruch 1 in einem physiologisch verträglichen Träger.Ein röntgenologisches Mittel, bestehend aus einem nicht-ionischen Kontrastmittel gemäß Anspruch 5 in einem physiologisch verträglichen Träger.
- 12. Ein röntgenologisches Mittel, bestehend aus einem nicht-ionischen Kontrastmittel gemäß Anspruch 6 in einem physiologisch verträglichen Träger.
- 13. Verfahren zur nicht-invasiven Bestimmung eines physiologischen Zustands unter Verwendung von Strahlen und einem nicht-ionischen Kontrastmittel, dadurch gekennzeichnet, daß man ein nicht-ionischen Kontrastmittel nach Anspruch 1 verwendet.
- 14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß mana) Verbindungen der allgemeinen Formel V
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US37571489A | 1989-07-05 | 1989-07-05 |
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|---|---|
| DD296419A5 true DD296419A5 (de) | 1991-12-05 |
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ID=23482006
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| Country | Link |
|---|---|
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1990
- 1990-07-05 DD DD34253590A patent/DD296419A5/de not_active IP Right Cessation
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