JPH07501809A - 非イオン性ｘ線造影剤組成物およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 非イオン性Ｘ線造影剤組成物およびその製造方法本発明は、１９８９年１２月１ ３日出願の米国特許出願第４５０．１ｉ９３号の分割出願である１９９１年９月 ２４日出願の米国特許出願第７６４．［＋４４号の一部継続出願である。

灸！上Ω■里立野 本発明は、ｆｒ規なＸ線造影剤、その製造方法、この造影剤を含む放射線医学組 成物、およびこの組成物を用いたｘＩＪｉｌ可視化方法に関する。

■咀Ω亘塁 血管や中枢神経系の可視化用の非イオン性造影剤は、複雑な分子である。よく知 られているように、ヨウ素が分子中に存在すると、Ｘｉに対して不透明になり１ 分子の残りの部分は、身体中におけるヨウ素原子輸送の骨組みを形成する。しか し１分子の横這は１手術の器官における安定性１，６解性および生物学的な安全 性を与える−にで重要である。安定な炭素−ヨウ素結合は、これに芳香族核に結 合させれば、多くの化合物において達成できる。適当な溶解性および解毒性を有 する基を付加すれば、安全性だけでなく高い溶解性も得られる。さらに、適当な 溶解性を有する低毒性の基を付加すれば、非イオン性造影剤は、現在使用されて いるイオン性の造影剤に比べ１例えば浸透圧濃度（ｒＲ重量オスモル濃度などの 束−性に関連した薬理学的な効果を最小にするため、特に好ましいところで、ｔ ｔｎ管および中枢神経系用の非イオン性１ｌｔｉｌε剤にとって好ましい性質の いくつかは、互いに両立し得ないことがあるため、このような造影剤は妥協を強 いられている。その中でも最もましな妥協を探る上で重要な因子は、薬理学的に 不活性であること、すなわち生体内（ｉｎ　ｖｉｖｏｌで安全であることと、水 への溶解度が高いことである。したがって、理想的な血管あるいは中枢神経系用 の非イオン性造影剤は、次の要件をほどよく満たしているものである：（１）Ｘ ｉｉに対する不透明性が最大であること；　（２）薬理学的に不活性であること ；　（３）水に対する高い溶解度；　（４）安定性；　（５）選択的に排出され ること：　（６）低粘度；そして（７）浸透圧効果が最小であること。

非イオン性造影剤には、例えばＮ、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル ）−５−Ｎ−（２−ジヒドロキシエチル）グリコールアミド−２，４，６−１− リョードイソフタルアミド（Ｌｉｎの米国特許第４，３９６，５９８号）や５− Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アセタミド−２゜４．６−１−リョード ーＮ、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）イソフタルアミド（Ｎｏｒ ｄａｌ他の米国特許第４，２５０，１１３号およびＲａｋｌｉ他の米国特許第４ ，３９６，５９５号）がある。

しかし、前述の要件のすべてまたはほとんどすべてを満たすような非イオン性造 影剤をめる声は、引き続き存在する。そこで、本発明の目的は、これらの要件を ほとんどすべて満たす非イオン性造影剤を提供することである。本発明はまた。

薬理学的な不活性性、すなわち低毒性を、親水性の高い側鎖を導入することによ って改善した非イオン性Ｘ線造影剤を提供する。本発明はさらに、重量オスモル 濃度が低い化学的に安定な非イオン性ＸＩＩ造影剤を提供する。本発明の他の目 的および特徴は、以下の記載により明らかになり、また示されるであろう。

１咀の恵叉 簡単に言えば、本発明は次の式の化合物に関する。

ここでＲ１はＮ　ｆｃＨ２ｃＨｔＯＨＩ　Ｃｌ２ＣＨＯＨＣＨ−ＯＨ；　Ｒｔは Ｒ、、ＮＨ，、ＮＨＣ，、ＮＨＣＨ，ＣＨ−ＯＨ，ＮＩＣＨ＊ｌＣＨ＊ＣＨ−Ｏ ＨまたはＮＨＣＨｓＣ）ｌＯＨｃＨｚＯＨ；　ＲｓはＣＨ，、ＣＨ，Ｃ）１．、 ＣＩｌＯＨ。

ＣＨｆＣＨｊｌｏＨ，ＣＩｆＣＨｌｌｏＣＨ，、ＣＨＯＨＣＨ，ＯＨ，Ｃ）１． ０Ｃ１，、またはＣ）１２０ＣＨＩＣＨ＄　；　Ｒ，はＨ，ＣＨ，、Ｃ１，Ｃ１ ，ＯＨ，ＣＨ２Ｃｌ、ＯＣＨ，、Ｃｌ２ＣＨＯＨＣＨ，ＯＨまたはＣＨ，ＣＨＯ ＨＣＨ，０Ｃ）１．　；またはＲ，、Ｒ，および５−Ｎは一緒に次の基をつくる 。ここでｎはＯ〜３、好ましくは０またはｌである。

本発明はまた、ジアミドによって５−Ｎ位で結合した上記化合物の二量体（次式 ）をも包含する。

ここでＲ１とＲ２は上述の通りであり、ＲｓはＨ，Ｃ１（１，ＣＨ，＋ＣＩ！Ｏ Ｈ，Ｃｌ２ＣＨＯＨＣＨ，ＯＨおよびＣＨａＯＣＩ＋、＋、そしてｍは０〜４． このましくは０〜２である本発明はさらに、アミノアルコールすなわち３−　（ Ｎ−２−ジヒドロキシエチル）アミノ−１，２−プロパンジオールを導入して上 記化合物を製造する方法、およびこのアミノアルコールを製造する方法も提供す る。本発明はまた。この化合物を含む放射線医学組成物およびこの化合物をＸｌ ｉによる可視化に利用する方法を提供する。

トリヨード化芳香族化合物の水に対する溶解性および安全性は、適当な極性の親 木性ＩＩ＋鎖を付加することによって得られる。このような側鎖に当る他のアミ ノ−ポリヒドロキシル基としては、３−　（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミノ −１，２−プロパンジオールがあるが、これには例えばＮ、　Ｎ’−ビス（２， ３−ジヒドロキシプロピル３−５−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グリコールア ミド−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドおよび５−Ｎ−ｆ２，３−ジヒ ドロキシプロピル）アセタミド−２，４，６−ドリヨードーＮ、Ｎ’−ビス（２ ，３−ジヒドロキシプロピル）イソフタルアミドに用いられる３−アミノ−１， ２−プロパンジオールや、Ｎ、Ｎ’−ビス（ｌ、３−ジヒドロキシプロピル）Ｌ −５−〇−ヒドロキシプロピオニルアミノ−２，４，６−１−リョードイソフタ ルアミドに用いられる２−アミノ−１３−プロパンジオールがある。３−　（Ｎ −２−ヒドロキシエチル）アミノ−１，２−プロパンジオールは、Ｘ線造影剤に 水に対する良好な溶解性と生体内での安全性を与える。しかし、３−　（Ｎ−２ −ヒドロキシエチル）アミノ−１，２−プロパンジオールを用いることの利点は 、さらにヒドロキシル基を導入することにより、造影剤分子の親水性をより高く することである。この高い親水性を有するアミノ−トリオールは、水に対する溶 解性を与え、Ｘ線造影剤の安全性を向上させる。

Ｘ肌Ｏ肛坦ｌ説団 本発明によれば、上述の構造式を有する化合物は、非イオン性ｘＩＩ造影剤とし て適当であることが明らかになった。より積極的に言えば、上述の化合物は、非 イオン性Ｘ線造影剤として使用する個とができる。これらの造影剤は、種々のＸ 線による可視化、例えば心臓損影、冠状動脈撮影、大動脈撮影、大脳毛細血管場 影、間節盪影、腎孟尿管撮影および尿路撮影に適用することができる。

本発明の各化合物は、アミノアルコール、すなわち３−　（Ｎ−２−ヒドロキシ エチル）アミノ−１，２−プロパンジオールから誘導される少なくとも一個のア ミド基を有する。この出発物質は、エボギシド開唄条件の下で、グリシドールを エタノールアミンと反応させるか、または第二アミン生成条件の下で３−クロロ −１，２−プロパンジオールをエタノールアミンと反応させ、得られた塩化水素 塩な中和することによって調製される６ ５−ヒドロキシアセチルアミノ基（すなわち５−ヒドロキシアルキルドまたは５ −グリコールアミド基）は、塩基性の条件下で不安定であり、フェノールエーテ ルへの構造の組み替えが起こる（この場合はスマイルズ転位として知られる）。

スマイルズ転位による生成物は一般的に水に不溶であるため、Ｘ１１造影剤とし ては用いることができない。本発明によれば、スマイルズ転位は、５−アミノ基 が、Ｒ５がＣＩｌ、０Ｃ１１１，またはｃｏｔｏｃｏｘｃｏｓである本発明の化 合物を与える５−メトギシアセチルアミノ（メトキシアセタミド）または５−エ トキシアセデルアミノ成分である場合には、避けることができると分った。得ら れる化合物には、スマイルズ転位は起こらない。

これらメトキシあるいはエトキシ化造影剤における第２の効果である安定性の増 大については、米国特許第４，３９６，５９７号に、５−　［Ｎ−（β−ヒドロ キシアルキル）アセチルアミノ］基を有する化合物は不安定で、塩基による触媒 作用を受ける環化反応とヨウ素の分離反応を生ずるとある。こうなると、この種 の化合物はＸ線造影剤としての有用性を失う。そのような化合物には１例えば５ ７Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アセタミド−２，４，６−ドリヨード ーＮ、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）イソフタルアミドがある。

先の米国特許第４゜３９６．５９７号はさらに、この問題は温度依存性の緩衝剤 を用いれば解決されるとも記載している。本発明によれば、感化と脱ヨウ素化の 問題は、５−Ｎ−ＣＢ−ヒドロキシアルキル）基を５−Ｎ−（β−メトキシアル キル）基で置き換えることによっても回避されることが分った。本発明において は、この置き換え（Ｒ４がＣＨｉＣＨ＊０ＣＨｚの場合に相当）は、中性から塩 基性にかけてのｐＨ領域で、感化と脱ヨウ素化に対して安定な化合物を与える。

本発明による置換された５位のラクタム環式構造を有する化合物は（Ｒ３，Ｒ４ および５−アミドが次式 を形成するように結合されているもの）、不安定性および転位・■量化の両方の 問題を避けることができる。ラククム構造物のヒドロキシル置換は、Ｘ線造影剤 に要求される水に対する溶解度を増大させる。

非イオン性Ｘ線造影剤の浸透圧効果を改善するため、本発明は二量体化合物をも 包含する。３畳透圧濃度（重量オスモル濃度）が過剰であると、Ｘ線造影剤を注 射したとき血管に痛みを感する。さらに、高い重量オスモル濃度は、心臓血管撮 影の際に正常な心機能のブレに対して重要な要因となることが知られている。本 発明の二量体の主な利点は１重量オスモル濃度が低いことと、それに付随して毒 性が低いことである。これは、一分子当り６個のヨウ素原子を有して溶解度が高 い二量体化合物なればこそ達成される。固定ヨウ素濃度においては、ヨウ素濃度 が一定の下では、これらの化合物は、対応するモノマーの造影剤に比べ、溶液中 の（８媒和物粒子の数が減少するため、かなり低いオスモル効果を示す。

本発明の二量体化合物は、この利点を、アミン−アルコール側鎖の高い親水性の おかげで、適当な（容解度特性を保持しながら達成することができる。

さらに本発明によれば、上述の化合物を一種含む放射線医学組成物は、薬理学的 に認容可能な放射線医学担体と一緒にして、Ｘ線造影剤として調製される。

薬理学的に認容可能な担体は、例えばトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン （およびその塩）、リン酸塩、クエン酸塩、重炭酸塩等の緩衝剤の水溶液のよう な注射に適したもの、注射用の殺菌済の水、生理食塩水、およびＣａ、Ｎａ、に およびＭｇ等正常な血漿カチオンの塩化物および／または重炭酸塩を含む中性の イオン性水溶液を含む。使の緩衝溶液は、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのｒＰｒａｃｔｉ ｃｅ　ｏｆ　ＰｈａｒｍａｃｙＪ　、第１１版の例えば１７０頁に記載されてい る。担体には、キレートＩ（例えば少量）のエチレンジアミン四酢酸、カルシウ ム二ナトリウム塩あるいは他の薬理学的に認容可能なキレート剤がある。

本発明によるＸ線造影剤の薬理学的に認容可能な担体（例えば水溶性の媒体）中 における濃度は、用途によって異なるが、満足のいくｘ綿による可視化を得るに は十分な量が存在する。例えば、血管造営用に水溶液を用いる場合には、ヨウ素 の濃度は、通常１４０−４４０ｍｇ／ｍｌで、服用量は２５〜３００ｍ１となる 。

本発明の放射線医学組成物は、通常のＸ線盪影手続に則って使用される。例えば 、選択的冠状動脈撮影の場合は、適当な映像を得るためには本発明の放射線医学 組成物を十分な量環状血管系に注射し、次いでこの系をフルオロスコープのよう な適当な装置を用いて走査する。

本発明においてＲ１とＲ２が同じ化合物の例としては、　Ｎ、　Ｎ“−ビス［（ ２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチル］−５−アセタミド− ２，４，６−トリヨードイソフタルアミド、Ｎ、Ｎ’　−ビス［（２，３−ジヒ ドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチル］−５−ヒドロキシアセタミド−２ ，４，６−ドリヨードイソフタルアミド；Ｎ、Ｎ’−ビス［（２，３−ジヒドロ キシプロピル）−２−ヒドロキシエチル］　−５−（２−ヒドロキシ）プロピオ ンアミド−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド；Ｎ、Ｎ’−ビス［（２， ３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチル］−５−メトキシアセタミ ド−２，４，６−１−リョードイソフクルアミド；Ｎ、Ｎ’−ビス［（２，３− ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチル］　−５−［Ｎ−（２−ヒドロ キシエチル）ヒドロキシアセタミド］−２，４，６−１−リョードイソフタルア ミド；Ｎ、Ｎ’−ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエ チル］　−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセタミド］−２．４．６−１ −リョードイソフタルアミド、Ｎ、Ｎ’　−ビス［（２，３−ジヒドロキシプロ ピル）−２−ヒドロキシエチル］−５−［Ｎ−（２−メトキシエチル）アセクミ ド］−２．４．６−１−リョードイソフタルアミド；Ｎ、Ｎ’−ビス［（２，３ −ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチル］　−５−［Ｎ−（メチル） ヒドロキシアセタミド］−２，４，６−ドリヨードイソフタルアミド；Ｎ、Ｎ’ 　−ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチル１−５− ［Ｎ−（メチル）アセクミド］−２，４，６−ドリヨードイソフタルアミド；Ｎ 、Ｎ’−ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチル］　 −５−［Ｎ−（２−ヒドロキシブチロールアセタミド）−２，４，６−トリヨー ドイソフタルアミド；Ｎ、Ｎ’−ビス［（２゜３−ジヒドロキシプロピル）−２ −ヒドロキシエチル］　−５−［Ｎ−（Ｓ−２−ヒドロキシブチロールアセタミ ド）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド、および５−Ｎ−プチロールア セクミドーＮ、Ｎ’　−ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロ キシエチル］−２，４，６−１−リョードイソフタルアミドがある。

これらの化合物はすべて、５−アミノ−２，４，６−１−リョードイソフタロイ ルクロリドを出発物質として製造されるが、この出発物質は米国特許第４．３９ ６．５９８号に開示されている５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル 酸から調製される。５−アミノ基は、　１ｆｌＱ的にまずアミド形成条件下で置 換され、所望のアミド、およびｌおよび３位のカルボニル基に所望のアミドを付 加するアミド形成条件下で３−　（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミノ−１，２ −プロパンジオールと反応する化合物を形成する。５−アミンと反応するのに使 用される化合物の例としては、塩化アセチル、塩化アセトキシアセチル、２−ア セトキシプロピオニルクロリドおよび塩化メトキシアセチルがある。アセトキシ 基は、後に酸加水分解またはイオン交換樹脂を含む種々の方法で加水分解されて ヒドロキシ基を生成する。

５−アミン基（すなわちＲ４が水素以外の場合）の二次的な置換は、普通アミノ −アルコールの付加の後に行うのが好ましい。塩基性のアルキル化条件下で５− アミド基と反応するのに使用される化合物の例としては、例えばヨウ化メチルな どハロゲン化メチルのようなハロゲン化アルキル、２−ブロモエチルアセタート のような２−ハロエチルアセタート、２−クロロエタノールのような２−へロエ タノール、および２−ブロモエチルメチルエーテルのような２−へロエチルメチ ルエーテルがある。

ｂｉ式ジブチロールアセタミド形成するための５−アミノ基の置換は、通常アミ ノ−アルコールの付加の後に行うのが好ましい。アミンの置換は、アミド生成条 件下において、４−クロロブチリルクロリド、２−アセトキシ−４−（メチルチ オ）ブチリルクロリドあるいは２，４−ジブロモブチリルプロミドのような種々 のブチリル酸ハリドの付加によって達成される。後二者を使用すると、加水分解 の後にヒドロキシ置換ラクタミドが得られる。ブチルアミド鎖の環化は、出発物 質にふされしい環化条件に曝すことにより得られる。例えば、２−クロロブチリ ルクロリドを出発物質として用いる場合は、環化は、メタノールと水酸化ナトリ ウム水溶液の咬合物のようなアルカリ性アルコール混合物を用いれば生じる。２ −アセトキシ−４−（メチルチオ）ブチリルクロリドを用いる場合には、好まし くはブグ・ルアミドのヨウ化メチルを最初に形成し、ついでアルカリ性のアルコ ールで処理する。

ブチリル基の付加に先立って、アミドのヒドロキシル基を、好ましくはアセター ト基で保護するのがよい。これは、例えばピリジン等の塩基が存在するなどのエ ステル形成条件において無水酢酸を用いるなど適当な保護条件下でアセタート付 加法を使用すれば簡単に行うことができる。これらアセタート基と、もし２−ア セトキシ−４−（メチルチオ）ブチリルクロリドを使用する場合はこれから得ら れる基は、加水分解によって除去することができる。水酸化ナトリウム水溶液と メタノールの混合物を用いるなど種々の条件を利用して加水分解によって除去す ることができる。

Ｒ２がＲ７と同じでない場合には、これとは異なる合成方法が好ましい。すなわ ち、Ｒ２による置換を好ましくは最初に行い、ついで５−アミノ基において置換 を行う。例えばＲ２がＮＨＣＨ，の場合は、最終化合物を生成するための中間化 合物として５−アミノ−２，４，６−１−リョードー３−Ｎ−メチルアミノカル ボニル安息香酸クロリドを用いることができる。またＲ２がＮＨＣＨ，ＣＨ２０ Ｈの場合は、中間化合物として５−アミノ−２，４，６−ドリヨードー３−Ｎ− （２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル］安息香酸または安息香酸クロリド を使用することができる。後者の場合、ヒドロキシル基は、後の工程においては 上述のアセタ−ト基で保護するのが好ましい。

中間化合物は、５−ニトロイソフタル酸モノメチルエステルがら周知の合成ルー ト（例えば米国特許第３，２９０，３６６号および欧州特許出願筒０３０８３６ ４号参照）で調製することができる。

Ｒ２がＲ，と同じでない化合物の例としては、　［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ プロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）］　−］ＤＬ−５−α−ヒドロキシ プロピオニルアミノ２．４．６−１−リョードー３−Ｎ−メチルアミノカルボニ ルベンズアミド、　［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒド ロキシエチル）］−］５−ヒドロキシアセチルアミノー２４．６−ｈリョードー ３−Ｎ−メチルアミノカルボニルベンズアミド、［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ プロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）１−ＤＬ−５−α−ヒドロギブロビ オニルアミノー２．４．６−ドリヨードー３−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ア ミノカルボニルベンズアミド、［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル＞−Ｎ− （２−ヒドロキシエチル）］　−］３−−　（２−ヒドロキシエチルアミノカル ボニル）−５−ヒドロギアセチルアミノ−２，４，６−１−リョードベンズアミ ド、　［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）　−Ｎ−４２−ヒドロキシエチ ルＮＤＬ−５−（Ｎ−メチル−ａ−ヒドロキシプロピオニルアミノｌ−２，４， ６−ドリヨードー３−Ｎ−メチルアミノカルボニルベンズアミド、　［Ｎ−（２ ，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）］　−−５−（ Ｎ−メチル−２−ヒドロキシアセチルアミノｌ−２，４，６−ドリヨードー３− Ｎ−メチルアミノカルボニルベンズアミド、　［Ｎ−４２，３−ジヒドロキシプ ロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）］ＤＬ−５−（Ｎ−メチルーａ−ヒド ロキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−ドリヨードー３−Ｎ−（２−ヒドロ キシエチル）アミノカルボニルベンズアミド、ＥＮ−（２，３−ジヒドロキシプ ロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）］　−］３−−（２−ヒドロキシエチ ルアミノカルボニル）−５−（Ｎ−メチル−２−ヒドロキシアセチルアミノ−２ ，４，６−トリヨードベンズアミド、［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル） −Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）］　−ＤＬ−５−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル −〇−ヒドロキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−ドリヨードー３−Ｎ−メ チルアミノカルボニルベンズアミド、［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル３ −Ｎ−（２−ヒドロキシエチルｌ　］　−５−ｆＮ−２−ヒドロキシエチル−２ −ヒドロキシアセチルアミノ）−２，４，６−ドリヨードー３−Ｎ−メチルアミ ノカルボニルベンズアミド、（Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（ ２−ヒドロキシエチル）］−ＤＬ−５−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル−α−ヒド ロキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−ドリヨードー３−Ｎ−（２−ヒドロ キシエチル）アミノカルボニルベンズアミド、［Ｎ−Ｔ２，３−ジヒドロキシプ ロピルｌ　−Ｎ−（２−ヒドロキシエチルｊ　］　−］３−−　（２−ヒドロキ シエチルアミノカルボニル）−５−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル−２−ヒドロキ シエチルアミノ）−２，４，６−トリヨードベンズアミド、　［Ｎ−（２，３− ジヒドロキシプロピルｊ　−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）］　−］ＤＬ−５− Ｎ−プチロラクタミド２．４．６−ドリヨードー３−Ｎ−メチルアミツキカルボ ニルベンズアミド、　［Ｎ−４２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒ ドロキシエチル）］−］５−Ｎ−プチロラクタミドー２．４６−ドリヨードー３ −Ｎ−メチルアミツキカルボニルベンズアミド、［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ プロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）］−］ＤＬ−５−Ｎ−プチロラクタ ミド２．４．６−１−リョードー３−Ｎ−（ヒドロキシエチル）アミツキカルボ ニルベンズアミド、［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピルｌ　−Ｎ−（２−ヒ ドロキシエチル）］−３Ｎ（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）５−Ｎ− プチロラククミド−２，４，６−１−リョードベンズアミド、　［Ｎ−（２，３ −ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）］　−］５−ヒドロ キシアセチルアミノー２４．６−）−リョードー３−アミノカルボニルベンズア ミド、　［Ｎ−４２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ ル）］　−Ｆｌ−［（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）ヒドロキシアセチルアミノ１ ２，４．６−ドリヨードー３−アミノカルボニルベンズアミド、　［Ｎ−（２， ３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）］　５−［（Ｎ− ２，３−ジヒドロキシプロピル）ヒドロキシアセデルアミノ］−２，４，６−１ −リョードー３−アミノカルボニルベンズアミド、［Ｎ−（２，３−ジヒドロキ シプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）１−５−アセチルアミノ−２，４ ，６−１−リョードー３−アミノカルボニルベンズアミド、［Ｎ−（２，３−ジ ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル１　］　−５−［（Ｎ−２ −ヒドロキシエチル）アセデルアミノ−２，４，６−ドリヨードー３−アミノカ ルボニルベンズアミド、および［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ− （２−ヒドロキシエチル）］　−５−［（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル） アセチルアミノ−２，４，，６−１−リョードー３−アミノカルボニルベンズア ミドがある。

Ｒ２とＲ５が同じである本発明化合物の二量体の例としては、Ｎ、　Ｎｏ−ビス ［３，５−ビスｆＮ−２．３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−２−ヒドロキシエチ ルアミノカルボニル）　２，４．６−トリヨードフエニル］マロンジアミド、Ｎ 、Ｎ’−ビス［３，５−ビス（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−２−ヒ ドロキシエチルアミノカルボニル）−２，４，６４リヨードフエニル１オキサミ ド、Ｎ、Ｎ’　−ビス［３，５−ビスｆＮ２．３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ− ２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードフエニル］ スクシナミドがある。これらの化合物は、最初に２モルの５−アミノ−２，４， ６−トリヨードイソフタロイルクロリドをアミド形成条件下で、オキサリルクロ リド、マロニルクロリドあるいはスクシニルクロリドのような塩化物二酸１モル と反応させて二量体を生成することによって、調製する。３−　（Ｎ−２−ヒド ロキシエチル）アミノ−１，２−プロパンジオールは、ついで中間体物質たる二 量体と反応し、本発明の化合物を生成する。

Ｒ２がＲ３と同じでない本発明化合物の二量体の例としては、　Ｎ、　Ｎｏ−ビ ス［３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−５−（Ｎ−２，３− ジヒドロキシプロピル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−２，４ ，６−トリヨードフエニル］マロンジアミド、Ｎ、Ｎ’−ビス［３−ｆＮ−２− ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−５−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピ ル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードフ ェニル１オキサミド、Ｎ、Ｎ’−ビス［３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノ カルボニルｊ　−５−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−２−ヒドロキ シエチルアミノカルボニルｌ−２，４，６−トリヨードフエニル］スクシナミド 、Ｎ、Ｎ’　−ビス［３−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニ ル）　−５−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−２−ヒドロキシエチル アミノカルボニルＩ−２，４，６−トリヨードフエニル］オキサミド、Ｎ、Ｎ’ 　−ビス［３−ＴＮ−２，３−ジヒドロキシエチルアミノカルボニル）　−５− （Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノカルボ ニル）−２，４，６−トリヨードフエニル］マロンジアミド、Ｎ、　Ｎ’−ビス ［３−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシエチルアミノカルボニル１−５−　ｌＮ−２ ，３−ジヒドロキジプロピル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル３− ２．４゜６−トリヨードフエニル］スクシナミド、Ｎ、Ｎ’　−ジメチル−Ｎ、 　Ｎｏ−ビス［３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−５−（Ｎ −２，３−ジヒドロギシブロビルーＮ−２−ヒドロギシエグールアミノ力ルポニ ル）−２，４，Ｇ−トリヨードフェニル］マロンジアミド。

Ｎ、Ｎ’−ジメチル−Ｎ、Ｎ’　−ビス［３−ｆＮ−２−ヒドロキシエチルアミ ノカルボニル）−５−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ＝２−ヒドロキ シエチルアミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードフエニル］オキサミド、 Ｎ、Ｎ“−ジメチル−Ｎ、Ｎ’−ビス［３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノ カルボニル）−５−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−２−ヒドロキシ エチルアミノカルボニル）−２，４，６−１−リョードフェニル１スクシナミド 、Ｎ、Ｎ’　−ジメチル−Ｎ、Ｎ’−ビス［３−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプ ロピルアミノカルボニル）−５−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−２ −ヒドロキシエチルアミノカルボニルｌ−２，４，６−トリヨードフエニル］オ キサミド、Ｎ、Ｎ’−ジメチル−Ｎ、Ｎ’　−ビス［３−（Ｎ−２，３＝ジヒド ロキシプロピルアミノカルボニル）　−５−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピ ル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−２，４，６−１−リョード フェニル］マロンジアミド、およびＮ、Ｎ’　−ジメチル−Ｎ、Ｎ’−ビス［３ −ｆＮ−２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−５−（Ｎ−２，３ −ジヒドロキシプロピル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−２， ４，６−トリヨードフエニル］スクシナミドがある。

これらの化合物は、最初に所望のＲ２置換を行い１次いでオキサリルクロリド、 マロニルクロリドあるいはスクシニルクロリド等の所望の塩化二酸との反応によ って二量体を形成する。そして、ジアミド形成条件の下でアミノ−アルコールを 添加する。もしジアミドの窒素の二次的な置換を行う場合（Ｒ，が水素以外の場 合に相当）は、この工程は最後に行う。塩基性のアルキル化条件の下で所望の置 換基を添加するのに用いられる化合物の例には、ヨウ化メチルなどハロゲン化メ チルのようなハロゲン化アルキル、２−ブロモエチルアセタートのような２−ハ ロエチルアセタート、２−クロロエタノールのような２−ハロエタノール、およ び２−ブロモエチルメチルエーテルのような２−ハロエチルメチルエーテルがあ る。

本発明の化合物製造に必要な反応は、大気圧および室温などの得やすい圧力・温 度の下で行うことができる。なかでも、アミド化およびアルキル化反応は、室温 で行うのが好ましい。しかし、加水分解工程は、十分な加水分解速度を得るため 、９０〜１００″Ｃの高温で行うのが好ましい。

Ｘ線造影剤としての使用を考えると、本発明の化合物は精製するのが好ましい。

精製は、再結晶や逆相ＨＰＬＣなとの調製用ＨＰＬＣ１あるいはこれらの組合せ など標準的な単離方法により行うことができる。

以下の実施例は説明のためであって、本発明を制限する意味に解されることがあ ってはならない。

夫血豊土 Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３− Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−５−（ヒドロキシア セチルアミノ）−２，４，６−）−リョードベンズアミドの調製 Ａ、　３−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−５−アセ トキシアセチルアミノ−２４Ｇ−１−リョードベンゾイルク旦ユ上 ５−アセトキシアセチルアミノ−２，４，６−トリヨードイソフタロイルクロリ ド（１００ｇ、０．１４３７モル）に無水ＤＭＡｃ　（３６０ｍｌ）を添加した 。反応混合物は、２０℃に冷却し、ついで３−アミノ−１，２−プロパンジオー ル（２７，４９ｇ、０．３０１８モル）をＤＭＡｃ（１０８ｍ１３の溶液して、 温度が２５°Ｃ以下に保たれるようにして添加した。反応混合物は室温で２．５ 時間攪拌し１反応進展の度合いは、残留する出発物質の痕跡を示すＥｔＯＡｃ／ ＣＨ２Ｃｌ。／ＨＯＡｃｉ３０：２０：１　ｖ／ｖ／ｖｌ移動層を利用したＴＬ Ｃ（１層クロマトグラフィー）によって調べた。この時点で、濃い油状物質が得 られるまで、ＤＭＡｃ溶媒を高真空下で除去した。この油状物質にはジオキサン （Ｉ　Ｅ＋を加え、濁った混合物を８０°Ｃまで加熱した。ついで、黄色の油状 不純物をｌ８液から分離した。

すなわち、溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３９）に勢いよく攪拌しながらデカントして、 油状不純物を除いた。ＣＨ２Ｃｌ２スラリーは攪拌しながら１０〜１５°Ｃに冷 却した。生成物は、Ｗｈａｔｍａｎ　１４瀘紙を用いて吸引濾過で集め、集めた 固体は強制空気オープン中で４５℃で３時間乾燥して、黒色粉末（６１ｇ、収率 ５７％）の形で所望の生成物を得た。８液と乾燥した固体生成物を、ＥｔＯＡｃ ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＨＯＡｃｆ３０：２０：ｌ　ｖ／ｖ／ｖｌの溶媒系を用いたＴ ＬＣにかけてみたところ、出発物質の痕跡のない単一のスポットがみられるだけ エチル）３Ｎ（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル３−Ｎ−（２， ３−ジヒドロキシプロピル−アミノカルボニル）−５−アセトキシアセチルアミ ノ−２，４，６−１−リョードベンゾイルクロリド（６０ｇ、０．０８１７モル ）にＤＭＡｃ　（１５０ｍ１）を添加し、完全に溶解するまで混合物を攪拌した 。３−　（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミノ−１，２−プロパンジオール（４ １％ｗ／ｖＤＭＡｃ溶液８゜１４ｎ＋１＋３３．３７ｇ　（ＨＥ３　ＡＰＤ、０ ．２４５モル］をついで一気に添加した。反応開始時の温度は２３℃で、最終的 な温度は２４℃であった。添加に使った漏斗は３０ｍ１のＤＭＡｃで洗浄し、こ の洗浄物も反応混合物に加えた６冷浴を取り出し１反応混合物を室温で１６時間 攪拌した６反応混合物はついで、高真空下において、反応フラスコを温浴中で７ ０℃に温めながら、ＤＭＡｃを除去するためロークリエバポレータで濃縮し、油 状（１１５ｇ）の粗生成物を得た。この生成物は精製せずに、直ちに次の反応に 用いた。

−５−（ヒドロキシアセチルアミノ　−２　４　６＝トリヨードベンズヱユ上 Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル−３〜Ｎ 　（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−５−（アセトキシアセ チルアミノ−２，４，６−トリヨードベンズアミドに脱イオン水（２００ｍｌ） を添加し、混合物を油状成分がすべて溶解するマチ攪拌した。ｐＨは、ａ硫酸（ ９，８ｇ、０．１００５モル）を添加して、はぼ１以内に調整した（最初はｐＨ ＝８．５４；最終的にはｐＨ＝０．９４５）。反応混合物は蒸留し、蒸留物は、 定期的に脱イオン水を添加して当初の反応混合物量を維持しながら収集した０反 応の進捗具合は、ＨＰＬＣ［水−アセトニ１−リル（７０：　３０　ｖ／ｖ）の 移動層（移動速度２　ｍｌ／ｍｉｎ、　２５４　ｎｍで検出）を収めた１０ｕｍ のＣ１８逆相シリカゲルカラムを用いた］によって監視した。蒸留を開始してか ら６時間後に、ＨＰＬＣは、所望の生成物に対して８４．５％のエリアを示した 。この時点でａ硫酸を少１　（３，７ｇ、０．０３７７モル）加え、さらに蒸留 をもう２時間続けた。そして、蒸留を停止し、溶液を室温まで冷却した。反応混 合物を１１　Ｐ　Ｌ　Ｃで監視したところ、所望の生成物に対して８５．２％の エリアを示した。この粗生成物は、次の工程りに従って精製した。

Ｄ、　倚毀掬の精１ Ｄ−１，脱イオン化と脱色 上述の通り、５ｃｍのフリットガラス製クロマトグラフィーカラムに、ＴＲ−＋ ２０Ｈｆ湿潤時で１７２ｍ１）とＩＲＡ−６８（湿潤時で２０８ｍ１）イオン交 換樹脂（Ｒｏｈｍ　ａ面ｌ１ａａｓ　Ｃｏｍｐａｎｙ製）を収めた。カラム床に は洗浄した砂を敷き詰めた。粗生成物の酸性溶液を、２９ｍｌ／ｍｉｎより遅（ ない速度でこのカラムを通して溶出させた。カラムは、溶出液が生成物を含まな くなるまで、脱イオン水で洗浄した。蕩出液のｐＨは、ＩＲＡ−６８１８１脂を 追加しながら攪拌・濾過してほぼ４に調整した。濾過物にＤａｒｃｏ　Ｇ−６０ （４ｇ　）を添力［比、その結果生ずる懸濁液をさっと攪拌して濾過した（ｉ１ ！過物のｐＨは４５であった）。淡黄色の濾過液は、高真空の下でロータリーエ バポレータで蒸留しくロータリーフラスコは７０°Ｃの馬ｌ谷に浸した）、租税 イオン生成物（７５ｇ）を得た。

Ｄ−２，クロマｌ−グラフィーの調整 粗膜イオン生成物（７Ｆ’１　ｇ）　に脱イオン水（９１ｍｌ）を加え、約６５ ％Ｗ／Ｖの１客液を得た。λ１−７０ステンレススチールのカラム（Ｗａｔｅｒ ｓ。

Ｉｎｃ製）にＣ−１８結合相シリカゲルを充填し、＋０９のメタノールで洗浄し 、さらに２０Ｉ２の脱イオン水で平衡状態にした。上述の租税イオン生成物を上 記のカラムに注入し、水とともに２５０ｍｌ／ｍｉｎの速度で溶出させた。１５ 個の分画（各４２）を収集した。分画番号４〜１１について、ＨＰＬＣ分析（２ ５４ｎｍの地点で検出）により所望の生成物を含んでいるかどうかを調べた。そ の後、これらの分画は一緒にして、減圧下に最終容量的１εまで濃縮した。この 溶液は０．２２ｕｍの微孔性濾紙にかけ、減圧下で十分に濃縮して、精製した白 色固体状の生成物を得た（４１　ｇ、収率５５％）。この生成物についてＮＭＲ スペクトルをとったところ、痕跡量のＤＭＡｃを含むが所望の生成物のそれと一 致した。生成物は上述のクロマトグラフィーを介して繰り返し精製した。こうし て得た生成サンプル（４１ｇ）を脱イオン水（５０ｍｌ）に溶解し、上述のＭ− ７０逆相ＨＰＬＣカラム（事前に脱イオン水で平衡状態にしておく）に注入した 。カラムは脱イオン水により１５０ｍｌ／ｍｉｎの速度で溶出させた。精製され た生成物を含む各分画は一緒にして、減圧下に最終容量的２５０ｍ１まで濃縮し た。そしてこの溶液を１．２ｇの活性炭とともに１時間攪拌し、ついで０．２２ ＬＬｍの微孔性濾膜を通して濾過した。濾過した溶液は、減圧下で十分に濃縮し て、２２．４５ｇ　（収率３９５％）のＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピルア ミノカルボニル）−５−（ヒドロキシアセチルアミノ）−２，４，６−トリヨー ドベンズアミドを得た。分析結果は以下の通りである　融点２３５℃、Ｃ＋ａＨ ＊４Ｉ３Ｎ３０９に対して、計算値：（：、２６．４５；Ｈ，３，０９，Ｎ、５ ．１６：　１．４７．０７゜ｉ＋＋定値・Ｃ，２６，４５；Ｈ，３，０９；Ｎ、 ５．１６：　１．４７．０７゜１３ｃについてのＮＭＲスペクトルは、想定した 構造のそれと一致した。３５％Ｉ　（ｗ／ｖｌの溶液を注射したマウスにおける ＬＤもｏ（ｌ　ｖ　）は、ｌ　６−１７．５ｇＩ／Ｍであった。

実施例２ Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）　−Ｎ−２−ヒドロキシエチル−５−ヒ ドロキシアセデルアミノ−３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチルアミノ カルボニル）−２，４，６−トリヨードベンズアミドの調製 Ａ　５−アミノ−３−（Ｎ−２−アセトギシエチルーＮ−メチルアミノ力ルポニ ル−２，４，６トリヨード安、９、酸４−ジメチルアミノピリジン（８，１ｇ、 ０．０６６ｇ−モル）を含む５−アミノ−３−（Ｎ−２−アセトギシェヂルーＮ −メチルアミノカルポニル−２，４，６−１−リョード安息香酸（２０３ｇ、０ ．３３ｇ−モル）のＤ　Ｍ　Ａ　ｃ　（容７ｆｉ（３８５ｍｌ）に、攪拌しなが ら、温度２５〜３５°Ｃの下で無水酢酸（１３５ｇ、１．３２ｇ−モル）を添加 した。攪拌は、反応が完結するまで、室温下で１６時間続けた。

ついで、この溶液は、真空下で法留して３５０ｍ１の溶媒を揮発させ、薄い油状 の物質を得た。油状物質は次に１５０ｍ１のＤＭＡｃに溶解し。

？８液を攪拌しながら徐々に２Ｉ２の水に加え、黄色の固体を沈殿させた。

得られたスラリーは、６Ｎのｔ（Ｃ８１５０ｍｌでｐＨをｌにした。固体は、収 集して、１５０ｍ１の水で再度スラリーにする。そして、Ｎ　ａ　ｔ（Ｓ　０３ ｉ２０ｇｌで処理して、収集した後、各回５０ｍ１の水で３回洗浄した。

乾燥したところ、１８０ｇの所望の生成物が得られた（収率８３％）。

Ｂ　５−アミノ−３−ｆＮ−２−アセトギシエチルーＮ−メチルアミム左西工三 四エニ］−」ユ」辷ヨヨ月辷二しΣ乙スエ土之旦丑上先の工程Ａで得られた生成 物（４９ｇ、　０．０７５　ｇ−モル）とチオニルクロリド（８９ｇ、０．７５ ｇ−モル）を混合し、４時間還流させた。その結果過剰のチオニルクロリドは大 発し、濃い油状物質が得られた。油状物質を溶解するため、Ｔｔ（Ｆ　（１５０ ｍ１）とＥｔＯＡｃ　（５０ｍｌ）の混合物を添加し、得られた溶液を１ｏ％Ｎ ａＣｆｆで２度洗浄した（それぞれ２００ｍ１と１００ｍ１を使用した）。無水 Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で吸水させた後、溶液はロータリーエバポレータにかけて、所 望の生成物４６゜２ｇを得た（収率９１．７％）。得られた生成物は、溶出溶媒 としてＥｔＯＡｃを用いたＴＬＣにおいて大きなスポットを１例示した。生成物 の構造は＋ｉＣについてのＮＭＲで確認した。

Ｃ，５−アセトキシアセチルアミノ−３−Ｎ−２−アセｌ−キシェチ生二Ｎニノ ｌ丑１ユソ＃ＪＬｉ：己叶２仏二５−１ニし±ジニ旦べｚノイ亜クロリド 工程Ｂで得られた生成物（４６ｇ、０．０６８ｇ−モル）をＴＨＦｌｏｏｍｌに 溶解した溶液に対して、アセ１−キシアセチルクロリド（２８゜１ｇ、０．２０ ６ｇ−モル）を添加し、／８液を５５℃に加熱して２０時間攪拌した。ついで溶 媒を薄発させ、ＤＭＡｃ　（５０ｍｌ）を添加した。

攪拌と加熱（６０°Ｃ）をさらに１６時間続けたところ、反応が完結したＤＭＡ ｃを蒸発させ、ＴＨＦ　（５０ｍｌ）を添加したところ、薄いスラリーが得られ た。このスラリーをメタノール（Ｉ　Ｒ）と水（０，４１２）の勘合物に添加し １０°Ｃで激しく攪拌したところ、所望の生成物が沈殿し６た（１５ｇ、ｉｔソ 率２８％）。生成物の構造は１３ＣについてのＮＭＲで確認した。なお、メタノ ール−水溶液はまだ生成物を含んでいたが、さらなる単離は行わなかった。

夾二Ｎ二スニよ」」」」タゴワヒョし！シー［二しエジニ旦き乞ス１互上工程Ｃ で得られた生成物（１４，９ｇ、０．０２ｇ−モル）をジオキサン（４０ｍｌ） に溶解し、６ｇ　（０，０４４ｇ−モル）の３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル） アミノ−１，２−プロパンジオールを含むＤＭＡｃ　（１４，５ｍ１）の溶液を 添加した。？８液は室温で一晩攪拌し１反応を完結させた。ついで溶媒を蒸発さ せたところ、所望の粗生成物を得た。

この生成物は精製を行わずに、直ちに次の反応で使用した。

Ｅ、Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−２−ヒドロキシエチル−５−ヒド ロキシアセチルアミノ−３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチルアミノカ ルボニル　−２４６−トリヨードベンズミドエ程りで得られた粗生成物をメタノ ール（１００ｍｌ）に溶解し、溶液を水（１００ｍｌ）で希釈した６（容液のｐ Ｈは、１ｍｌの濃硫酸で約１に調整した。得られた溶液は９０°Ｃに加熱して一 晩攪拌し、アセタート基の加水分解を完結させた。

？８液はイオン交換樹脂（ＩＲＡ−６８を５０ｍ１．Ｉ　ＲＡ−４５８を４０　 ｍｌ、そしてＩＲ−１２０Ｈを５０ｍ１含む）を通し、樹脂はメタノールと水の 混合物（混合比１　：　ｌ）５０ｍｌで４回洗浄した。溶液は一緒にして蒸発さ せたところ、黄色ガラス状の固体（１３，７ｇ、ＨＰＬＣによると純度８０％） が得られた。この粗生成物はついで逆相ＨＰＬＣで精製し、精製された所望の生 成物を得た。

５−アミノ−２，４，６ｈリヨードイソフタル酸（２３４，５ｇ。

０４２ｇ−モル）を５０°Ｃで２００ｍ１の酢酸エチルと混合しスラリー状にし た。このスラリーに、チオニルクロリド（３９９，５ｇ、２４３８ｍ１．３．３ ６ｇ−モル）を１時間かけて滴下した。温度はついで６８℃に上げ、溶液は７時 間攪拌した。そしてさらに室温（２０〜２５℃）で１６時間攪拌した。ＥｔＯＡ ｃと過剰のチオニルクロリドを減圧蒸留（真空下でポット温度は３５℃）によっ て一部除去し、黄色のペースト状物質を得た。このペースト状物質は、０〜５° Ｃの温度下で２００ｍ１のｌ、ｌ、１−１−リクロロエタン（ＴＣＥ）で１時間 攪拌し、この冷温を保ちながら吸引濾過で収集した。黄色の微粉末は１００ｍ１ の冷たいｌ、１．１−ＴＣＥで２回洗浄し、濾過、さらに真空デシケータ中で乾 燥して所望の生成物（１２，５ｇ、収率５０％）を得た。生成物はＴＬＣ（Ｅｔ ＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ　；　１０１５／１　）で展開したところ、スポッ トを１例示した。この１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは予想した構造と一致した。

Ｘ血桝豆 Ｎ、Ｎ’−ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチル］ −５−アセタミド−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドの調製 実施例１で調製したアミノ−２，４，６−４リヨードイソフクロイルクロリド（ １９０ｇ、０．３２ｇ−モル）を４７５ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルアセタミド（Ｄ ＭＡｃ）（分子ふるいにかけて乾燥済）に溶解し、溶液を攪拌して水浴中で０〜 ３℃に冷却した。ついでこの温度を保ちながら、アセチルクロリド（７５，１ｇ 、６８ｍ１，０．９６ｇ−モル）を１００分かけて滴下した。水浴を除去し、溶 液を一晩室温（２０〜２５℃）下で攪拌した。アセチルクロリド（８，５ｇ、０ １．ｌ１ｇ−モル）を追加し、混合物を一晩（２３時間）攪拌した。この間に生 成物（クリーム状の白色固体）が沈殿した。混合物を０〜５°Ｃに冷却し、冷却 したままで濾過した。？８液を漏斗上で１００ｍ１のヘキサンで３回洗浄した後 、冷ヘキサン２００ｍ１とともに３回（各回１０分間）攪拌し、吸引濾過で生成 物を収集した。真空デシケータで乾燥したところ、１８３ｇ（収率９０％）の生 成物が得られた。この生成物はＴＬＣ分析においては。

大きなスポットを一例示した。

Ｂ、Ｎ、Ｎ’　−ビス　（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエ チル　−５−アセタミド−２，４，６−１−リョードイソフタルヱ互上 ５−アセタミド−２，４，６−トリヨードイソフタロイルクロリド（９２，０ｇ 、０．１４ｇ−モル）と無水Ｎａ２ＣＯ：＋（３８ｇ、０．３６ｇ−モル）およ び２００ｍ１の乾燥ＤＭＡｃを収めたフラスコを水浴に浸漬した。このフラスコ に、０〜５℃において、３−　ｌＮ−２−ヒドロキシエチル）アミノ−１，２− プロパンジオール（４８ｇ、０．３６ｇ−モル）（５０％ｗ／ｖのＤＮＴＡｃ溶 液（９６ｍｌ）を攪拌しながら１時間かけて滴下した。混合物は、０〜５°Ｃで この後１時間攪拌し、室温（２０〜２５°Ｃ）でさらに４８時間攪拌した。無機 塩を除去するため混合物を濾過し、さらにロータリーエバポレータ（高真空、８ ０″Ｃ）でＤＭＡｃを除去したところ、橙黄色のガム状物質（７８，１４ｇ）が 得られた。ガムは水に溶解して２５０ｍ１の溶ｍｔ（ｐＨは１０５）をつくり、 ついでＩＲＡ−１１８Ｈの強力チオンイオン交換樹脂ｆ６２ｍｌ、］　、　３ｍ ｅｑ、／ｍ１）に通した。この樹脂はついで１００ｍ１の水で２回洗浄した。洗 浄物および瀉出物は、−緒にして法定させ、やや白色がかったＣ包（４９，８ｇ ）を得た。生成物は逆相調製ＨＰＬＣで精製し、３７．５ｇの白いガラス状の固 体（ＨＰＬＣによる純度９９６％；収率３１％）を得た。１３Ｃ−ＮＭＲスペク トルは、構造の通りであった。Ｃ２，Ｈ，，１，Ｎ８０゜組成比の計算値（％） 、Ｃ・２８．７６；　Ｈ：３．３８；　［５０４；　Ｉ　：４５．８０゜水に対 する溶解度（ｖ／ｖｌは１００％であった。

マウスにおけるｉ、ｖ、ＬＤｓｏは１３．８ｇＩ／ｋｇであった。重量オスモル 濃度は５９０ｍ０５ｍ／ｋｇ　、　３２％丁であった。

実施例５ Ｎ、Ｎ”−ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチル］ −５−ヒドロキシアセタミド−２，４，６−）リョードイソフクルアミドの調製 Ａ　ミニ」一旦！Ａづ乙ＺよプＬ辷上二２４工」Ｌ−上辺−ヨードイソフタロイ ルクロリド 実施例１で調製したアミノ−２，４，６−１−リョードイソフタロイルクロリド （５９，６ｇ、Ｏ，Ｉｇ−モル）をｌｏｏｍｌのＤＭＡｃに７容解し、ン容液の ｉ品度を２５〜３５°Ｃに（呆ちながら、アセトアセチルクロリド（２７，３ｇ 、０．２ｇ−モル）を添加した。この後、溶液を攪拌し３５〜４０°Ｃに４時間 加熱状態において反応を完結させた。ついで溶液を室温まで冷却し、攪拌しなが らゆっくりと１ｐの冷水（０〜５℃）に注ぎ、生成物を沈殿させた。白色の固体 は濾過し、冷水で洗浄した後乾燥したところ、所望の生成物が６９ｇ（収率９９ ％）得られた。生成物はＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ，Ｃ９，２１にかけたと ころ、スポットを１例示した。”ＣＮＭＲデータは構造と一致した。

Ｂ　５−アセトキシアセタミド−Ｎ、Ｎ”　−ビス　（２３−ジヒドロキシプロ ピル）−２−ヒドロキシエチル　−２４，６−トリヨードイソフタルアミド　５ 〜アセトキシアセタミド−２，４，６−トリヨードイソフタロイルクロリド（６ ９ｇ、０．１ｇ−モル）を１４０ｍ１のＤＭＡｃに溶解し、無水Ｎａ２Ｃ０３１ ３１８ｇ、０．３ｇ−モル）を添加した。そしてこの溶液に、３−　（Ｎ−２− ヒドロキシエチル）アミノ−１，２−プロパンジオール（２６，２ｇ、０．３ｇ −モル）　を含むＤＭＡｃ溶液（９６ｍｌ）を加エタ。混合物は加熱し、Ｔ　Ｌ 、　Ｃ分析（ＥｔＯＡＣ／ＣＨ２Ｃｊ２２で監視しながら、反応が完結するまで ３５〜４０″Ｃで攪拌した。反応が完結した後、無機塩を濾過し、所望の生成物 を含む濾液を蒸発・乾燥させてガム状の物質を得た。このガム状物質は、イソプ ロピルアルコールとともにすりつぶし、過剰のアミノ−トリオールを溶解させた 。ついで透明な」二ずみ液をデカントし、残留した固体を水（１５０ｍｌ）に溶 解させ、さらにＡｍｂｅｒｌｉＬｅ　ＲＩ　Ｒ−１２０Ｈイオン交換樹脂で処理 した。そして（各課を蒸発・乾燥させたところ、所望の生成物（７７ｇ、収率８ ６％）を得た。

Ｃ，ＮＮ’　−ビス　（２３−ジヒドロキシプロピル　−２−ヒドロキシエチル 　−５−ヒドロキシアセタミド−２４６−トリヨードイソフクルアミド　５−ア セトキシアセタミド−Ｎ、Ｎ’−ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２ −ヒドロキシエチル］−２．４．６＝トリヨードイソフタルアミド（７７ｇ、０ ．０８６ｇ−モル）を、８．２ｇ　（０，０８ｇ−モル）の硫酸を含む２７０ｍ １の熱湯に溶解した。

溶液は攪拌し、酢酸エステルを加水分解するため９５〜１００’Ｃに加熱した。

反応の終わりに、溶液を室温に冷却し、硫酸を除去するためアニオン性イオン交 換樹脂Ｉ　ＲＡ　−９３ｆＲｏｈｍ　ａｎｄ　１ｌａａｓ　Ｃｏ製）を使って脱 イオン化した。（７Ｊ液は濃縮し、液体調製クロマトグラフィーを使って粗生成 物を精製し、所望の生成物（５１ｇ＋０．０６ｇ−モル；収率７゜％）を得た。

”Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、構造通りのものであった。ＨＰ　Ｌ　Ｃで測った純 度は９９．１％であった（Ｃｐｓ、Ｈ２０／ＭｅＯＨ；９５１５）。水に対する 忍解度（ｗ／ｖｌは１００％、マウスにおける１ｖＬＤ５ｏは５　ｇ　Ｉ　／ｋ ｇ（ヨウ素の含有量に基づく）であった。重量オスモル濃度：　６７６＋＋＋Ｏ ｓｍ／ｋｇ（３２％Ｉ）；粘度：　８．　１２ｃｐｓ（３７℃）、１０．０ｃｐ ｓ（２５℃）　（３２％Ｉ）ｅ叉施豊互 Ｎ、Ｎ’−ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチル］ 　−５−（２−ヒドロキシ）プロピオンアミド−２，４，６−トリヨードイソフ クルアミドの調製 この化合物は、５−アミノ−２，４，６−１−リョードイソフタロイルクロリド および（±）−２−アセトキシプロピオニルクロリドを用いて、実施例３と同様 の方法で調製した。

支血皿ユ Ｎ、Ｎ’−ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチル］ 　−５−（２−ヒドロキシ）プロピオンアミド−２，４，６−トリヨードイソフ タルアミド、Ｄ−およびＬ−光学異性体の調製標記の化合物のＤ−およびＬ−光 学異性体は、５−アミノ−２，４゜６−トリヨードイソフタロイルクロリドと、 ２−アセトキシプロピオニルクロリドのＤ−およびＬ−光学異性体から、実施例 ４に記載した方法により調製した。

大施桝旦 Ｎ、Ｎ”−ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチル］ −５−メトキシアセタミド−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドの調製 実施例１で調製した５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタロイルクロリ ド（５９，６ｇ、Ｏ，Ｉｇ−モル）をＤＭＡｃ　（１００ｍ１）に溶解した。溶 液は５℃に冷却し、５〜１０℃の温度を保ちながら、メトキシアセチルクロリド （２１，７ｇ；０．２ｇ−モル）をゆっくりと添加した。添加が終了したら１反 応混合物を室温まで温め、反応が完結するまで攪拌した。溶液はついで室温まで 冷却し、ＩＪ２の冷水（０〜５℃）に攪拌しながらゆっ（つと注ぎ、生成物を沈 殿させた。

白色の固体は濾過し、冷水で洗浄した後乾燥して所望の生成物を得たロキシエチ ル　−５−メトキシアセタミド−２４６−トリヨードイソフタルアミド メトキシアセタミドー２．４．６−トリヨードイソフタロイルクロリド（５６， ７ｇ、０．０８５ｇ−モル）と無水Ｎａ＊ＣＯｍ　（１８ｇ。

０．１７ｇ−モル）をＤＭＡｃ　（７０ｍｌ）中で混合した。ついで３−（Ｎ− ２−ヒドロキシエチル）アミノ１，２−プロパンジオール（３４゜５ｇ、０．２ ５５ｇ−モル）を含むＤＭＡｃの溶液（５７ｍｌ）を追加した。混合物は１反応 が完結するまで３５〜４０℃で攪拌した。混合物はついで、無機塩を除去するた め濾過し、所望の生成物を含む濾液を蒸発させてガム状の物質を得た。この物質 はイソプロピルアルコールとともにすりつぶして、過剰のアミノ−アルコールを 溶解させた。透明な上澄み液はデカントし、残留した固体を蒸発・乾燥させて粗 生成物を得た。

粗生成物は水に溶解させ、逆相調製ＨＰＬＣを用いて精製し、生成物を得た。

夾血豊ユ Ｎ、Ｎ’−ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチル］ 　−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ヒドロキシアセタミド−２，４，６− １−リョードイソフクルアミドの調製実施例３の工程Ｂで調製した５−アセトキ シアセタミド−Ｎ、　Ｎ’　−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒ ドロキシエチル］−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド（８９ｇ、Ｏ，Ｉ ｇ−モル）を、に２　Ｃｏｘ　（２７，７ｇ、０．２ｇ−モル）および２−プル モエチルアセタート（３３，４ｇ、０．２ｇ−モル）とともに、ＤＭＡｃ　（２ ００ｍｌ）に溶解した。混合物は１反応が完結するまで３５〜４０℃で攪拌した （約８〜１２時間）。溶液は室温まで冷却し、無機塩を濾過した。

濾液はついで、真空下において７０℃で蒸発させ、濃い油状の物質を得た。この 油状物質はイソプロピルアルコールとともにすりつぶして、残留したＤＭＡｃお よび酢酸ブロモエチルを溶解した。上澄み液はデカントし、残留した固体を蒸発 ・乾燥させて所望の生成物を得た。

この化合物は、上記工程Ａの生成物を、実施例３の工程Ｃに記載した手順に従っ て加水分解して調製した。

夫血皿上旦 Ｎ、Ｎ’−ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチル］ 　−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセタミド］−２，４，６−トリヨー ドイソフクルアミドの調製実施例２の工程Ｂで調製した５−アセタミド−Ｎ、　 Ｎ’−ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチル］−２ ，４，６−ドリヨードイソフクルアミド（８３，５ｇ、Ｏ，Ｉｇ−モル）をＩＮ のＮａＯＨ（１４０ｍｌ、０．１４ｇ−モル）にン容解し、？容液を室温で１時 間攪拌して、さらに２−クロロエタノール（１３，７ｇ、０．１７ｇ−モル）を 添加した。溶液は５０°Ｃで５時間攪拌して反応を完結させた。溶液は次いで、 硫酸を用いて酸性にし、減圧下で蒸発・乾燥させた。

残留物はメタノールですりつぶし、沈殿した固体を濾過した。母液を真空下で１ 縮し、粗生成物を逆相（Ｃ，６）ＨＰＬＣで精製して最終生成物を得た。この反 応および精製による収率は８０％であった。

夫血拠上± Ｎ、Ｎ’−ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチル］ 　−５−［Ｎ−（２−メトキシエチル）アセタミド］−２，４゜６−トリヨード イソツクルアミドの調製実施例２の工程Ｂで調製した５−アセタミド−Ｎ、　Ｎ ’−ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチル］−２， ４，６−ドリヨードイソフタルアミドから、実施例８に記載した手順で２−ブロ モエチルメチルエーテルＩＢｒＣＨ２ＣＨｚＯＣＨｉｌを用いて調製した。

実施例１２ Ｎ、Ｎ’−ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチル］ 　−５−（Ｎ−（メチル）ヒドロキシアセタミド］−２，４，６−トリヨードイ ソツクルアミドの調製 実施例３の工程Ｃで調製したＮ、Ｎ’−ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル ）−２−ヒドロキシエチル］−５−ヒドロキシアセタミド−２，４，６−トリヨ ードイソツクルアミド（８５，１ｇ、０．１−一モル）を２００ｍ１の水にＣ８ 解し、さらに１１０ｍ１の１ｎ−ＮａＯＨ（０゜１１ｇ−モル）を添加した。（ ８液は室温で１時間攪拌し、真空下で蒸発・乾燥させた。残留物はついでｌｏＯ ｍｌのＤＭＡｃに溶解し、溶液は３５°Ｃまでｃ晶めた。ヨウ化メチル（１７ｇ 、０．１２ｇ−モル）を滴下し、ＨＰＬＣで監視しながら反応が完結するまで、 溶液を３５°Ｃで１２〜１６時間攪拌した。溶液を蒸発させ、残留物を水に溶解 させた。溶液はついで、塩を除去するため、カチオン性イオン交換樹脂ｔＡｍｂ ｅｒｌｉｔｅＲＩＲ−１２０ＨｉＲｏｈｍ　＆　ＨａａｓＣｏ、ｌで処理した。

ｌ客演は蒸留し、残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して所望の精製物を得た。

実施例１３ Ｎ、Ｎ’−ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチル］ −５−Ｎ−メー１ルアセタミド］−２，４，Ｇ−トリヨードイソツクルアミドの 調製 実施例２の工程Ｂで調製した５−アセタミド−Ｎ、Ｎ’−ビス［（２，３−ジヒ ドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチル］−２，４，６−ドリヨードイソフ タルアミドから、実施例１０に記載した手順で調製した。

１血血工Ａ Ｎ、Ｎ’−ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチル］ 　−５−［Ｎ−ｆ２−ヒドロキシブチロラクタミド−２，４，６−トリヨードイ ソツクルアミドの調製 Ａ　５−アミノ−Ｎ　Ｎ’　−ビス　（２−アセトキシエチル）　２ユニ２旦上 二まＥｙ７’ｏｔｌｒユニ≦Ｌ！払」計重り史ジニ旦頂ヱスクル１よ実施例１で 調製した５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタロイルクロリド（５９， ６ｇ、Ｏ，Ｉｇ−モル）と無水Ｎａ２ｃｏｌｔ：３１．８ｇ、０．３ｇ−モル） をＤＭＡｃ　（２００ｍｌ）中でン昆合した。そして３（Ｎ２−ヒドロキシエチ ル）アミノ−１，２−プロパンジオール（４０，５ｇ、０．３ｇ−モル）を含む ＤＭＡｃ　（１００ｍ１）の溶液をゆっくりと加え、混合物を３５〜４０℃で一 晩攪拌した。混合物はついで、無機塩を除去するため、濾過した。濾液は真空下 で蒸発させ、ガム状の残留物をイソプロピルアルコールですりつぶして精製物を 沈殿させた。沈殿した固体を収集・乾燥して、５−アミノ−Ｎ、Ｎ’　−ビス［ （２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチル］−２，４，６−ト リヨードイソツクルアミドを得た。

この化合物（７９ｇ、０．１ｇ−モル）をピリジン中でスラリー状態にし、攪拌 ・冷却（反応（高度が３０°Ｃ未満になるようにする）しながら、無水酢酸（７ １，４ｇ、０．７ｇ−モル）を滴下した。この後、混合物を室温で一晩攪拌し、 反応を完結させた。

反応溶液をＥｔＯＡｃ　（３５０ｍｌ）で希釈し、氷水（３５０ｍ１）を添加し て混合物を３０分間攪拌した。氷水（３５０ｍｌ）とａ塩酸（７０ｍｌ）の混合 物を３０分間攪拌した。各相を分離し、有機相を集めて希塩酸（］０００ｍで２ 回）と１０％のＮ　ａ　ＣＱ　ｉ８液（１００ｍｌ）で洗浄した。

有機相はついで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて所望の生成 物を得た。生成物はＴＬＣ分析（Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ　／　ＣＨ２ＣＱ　２．３０ ／２０）においてスポットを１っこ示す、ＨＰ　Ｉ−Ｃによる純度は９７％を越 えた。収量は９１ｇ、収率は９５％であった。

Ｂ　２，４−ジブロモブチリルプロミドこの化合物は、ｒＯｒｇ、　Ｓｙｎ、　 Ｃｏ１１Ｊ、第５巻、第２５５頁にある一般的な手順に従って調製した。漏斗と 自動攪拌機、温度計および還流コンデンサを備えた２氾のフラスコに、赤いリン 酸塩４０ｇとブチロラクトン３００ｇを入れた。この系は、コンデンサを会して ガストラップに接続した。反応混合物は、水浴で冷却した。臭素（１８８，４ｍ ｌ、５８４ｇ）を３５分間かＧづて添加した。反応混合物は、最大で５４℃にな った。

反応混合物は、蒸気浴で７０°Ｃまで温めた。その後温度を７０〜８０℃に維持 するため、反応混合物を水浴で冷却しながら、さらに残った臭素（１８８，４ｍ １．５８４ｇ）を添加した。反応混合物は蒸気浴で３時間８０°Ｃまで加執した 。ついで蒸気浴を停止し、反応混合物中で３．５時間窒素を泡立て、臭化水素と 過剰の臭素を追い出した。この際は、窒素の流れをゆっくりと導入して反応混合 物を一晩泡立てた。反応混合物はガラスウールを介して濾過し、ガム状の残留物 を分離した。そして残留物を真空下で１５５〜１７０°Ｃで蒸留したところ、淡 黄色の２．４−ジブロモブチリルプロミド９５８．１７ｇ　（収率８９％）が得 られた。このＮＭＲスペクトルは、想定する構造のものと一致した。

Ｃ，Ｎ、Ｎ’　−ビス　（２−アセトキシエチル）−２，３−ジヒドロキシプロ ピル　−５−Ｎ−（２４−ジブロモブチルアミド−２４６−トリヨードイソツク ルアミド ２．４−ジブロモブチリルプロミド（９２ｇ、０．３ｇ−モル）を、自動攪拌機 、温度計および乾燥デユープを備えたフラスコに注いだ。このフラスコに、工程 Ａで調製した化合物（７８，５ｇ、０．０７５ｇ−モル）をＤＭＡｃ　（２００ ｍｌｌに溶解したものを加え１反応混合物は水浴で室イ品まで冷却した。混合物 は、反応が完結するまで室温で攪拌した。この後、混合物はゆっくりとＩＲの氷 水に注ぎ、混合物は固体の形で３０分間攪拌した。混合物の本／８液はＥｔＯＡ ｃ　（各回５００ｍ１）で３回抽出した。ＥｔＯＡｃの抽出物はまとめて、水（ ５００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍｌで２回）、水（４００ ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍｌ）の順で洗浄した。有機相は 無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させたところ、次の工程で 使う粗生成物が得られた。

Ｄ、　５−Ｎ−（２−プロモブチロラクタミド　−Ｎ、Ｎ’　−ビス　２３−ジ ヒドロキシプロピル　−２−ヒドロキシエチル　−２４６−トリヨードイソフタ ルアミド 工程Ｃで得た粗生成物（９４ｇ、０．０７４ｇ−モル）を、自動攪拌機を備えた フラスコに収めた４５０ｍ１のメタノールに溶解した。水酸化ナトリウム溶ａ（ ５０％；　７６ｍ１）を４５０ｍ１の水で希釈し、水浴で冷却した状態で、先の メタノール溶液に添加した。添加が終わったら、冷却を止めて１反応（酢酸エス テルの加水分解とｆｉ化）が完結するまで溶液を１．５時間攪拌した。反応混合 物はついで、塩酸でｐＨが３になるまで酸性にした。ン客演は約４００ｍ１まで 濃縮し、エタノール（６００ｍｌ）を添加して無Ｗ＆塩を沈殿させた。この塩は 濾過によって除去し、濾液を減圧下で蒸発・乾燥させて粗生成物を得た。粗生成 物４５ｇを５０ｍ１の水にヨウ化し、調製ＨＰＬＣで精製して、２８ｇの生成物 を得た（収率４０％）。

Ｅ、Ｎ、Ｎ’　−ビス　２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチ ル　−５−Ｎ−（２−ヒドロキシプチロラクタミド　−２，４工ｉ二土」二辷ニ ド−ＩＴ／）づすに乙ユ上自動攪拌機、還流用コンデンサおよび温度計を備えた ５２ｊ２のフラスコ中で、工程りで調製した化合物（２８ｇ、０．０３ｇ−モル ）、蒸留エタノール（５００ｍｌ）および酢酸カリウム（１１，８ｇ、０．１２ ｇ−モル）を混合した。Ｉ８液は、反応が完結するまで還流させた。溶媒は真空 下で除去し、固体を得た。固体は水（２００ｍ１）にヨウ化し、溶液は予め洗浄 しておいたイオン交換樹脂の混合床（１５０ｇ）で処理した。

１５分間攪拌した後、樹脂を濾過で除き、溶液を真空下で蒸発させたところ、粗 生成物の泡状の固体を得た。この物質を水（４０ｍｌ）にヨウ化し、調製ＨＰＬ Ｃで精製したところ、８ｇの生成物を得た（収率は全体として３２％）であった 。

実施例１５ Ｎ、Ｎ’−ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチル］ 　−５−Ｎ−（Ｓ−２−ヒドロキシブチロラクタミド）−２，４，６−トリヨー ドイソフタルアミドの調製Ａ、ＤＬ−２−アセトキシ−４−メチルチオ　ブチル 酸２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブチル酸カルシウム（３３，８ｇ、０． １ｇ−モル）と塩化アセチル（１１０ｇ）を２５０ｍ１の丸底フラスコで２．５ 時間還流した。混合物はシロップ状になるまで蒸発させ、１５０ｍ１のアセトン で処理した。褐色の混合物は３０分間攪拌し、濾過した後、濾液を蒸発・乾燥さ せ３７ｇ、９６．４％の褐色・粘着性の油状物質を得た（ＴＬＣとＮＭＲで同定 した）。

Ｂ、　ＤＬ−２−アセトキシ−４−（メチルチオ）ブチル酸のラセミ公開 ラセミ体分割はブルシンを使って行った。すなわち、光学異性体の混合物４８６ ｇ　（２，５３モル）を５００ｍ１のエタノールに溶解した溶液を１２ρの樹脂 ポットで濾過し、ブルシン（１ｋｇ、２．５３モル；Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃ ａｌ製）を３２のエタノールに溶解した熱い濾過溶液で処理した。得られた沈殿 物は一晩室温下で放置し、濾過した後、２εのエタノールおよびｌβのエーテル で洗浄して９００ｇの物質を得た。この物質は６２のエタノールで結晶化させ、 ６４０ｇの固体（融点１８４〜１８６’Ｃ１を得た。そしてもう一度６Ｑのエタ ノールから再結晶させ、５７０ｇ（収率３８．３％）（７）固体（融点１８５〜 １８７°Ｃ；　［ａ］　−３１゜（１％Ｈ２０））を得た。

上述の固体５７０ｇを、ｌ：ｌの樹脂ポット中で５．５℃の水に溶解すると、遊 離酸はブルシン塩から故山される。この後、ａ塩酸（２００１Ｔｌｌ）でｐｔ− ＋を０７までもっていき、薄い褐色の液体を２５ｇ、の酢酸エチルで２回抽出し た。抽出液は水（各回３００ｍ１）で３度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥さ せた後、蒸発・乾燥させたところ、褐色の濃い油状物質１８２．２ｇ、９７．８ ％、［ａ］−３３，７８’　（［ＣＨＣ１２３１０ｍｌに０．１２５８ｇ？容解 したもの］）を得た。

ｃ、３−異性　の純度の確認 この手続は、上述の化合物の光学異性体としての純度を確認するためＬ−２−ヒ ドロキシ−４−（メチルチオ）ブチル酸およびアセチル化１ρの三つ首フラスコ において、Ｌ−２−アミノ−４−（メチルチオ）ブチル酸（１４，９ｇ、Ｏ，Ｉ ｇ−モル）を硫酸溶液（８０ｍｌ）に溶解し、−５°Ｃまで冷却した。そしてこ の溶液をＮ　ａ　Ｎ　Ｏ２を３０ｍ１の水に溶かした溶液で処理した。混合物は 室温下で一晩攪拌し１００關のエーテルで３回抽出した。そして無水硫酸ナトリ ウムで乾燥させた後、蒸発・乾燥して油状物質（１，４ｇ、収率９．３％）を得 た。ＴＬＣ分析においては大きなスポットを１個示し、ＩＲ分析結果は予想した 構造と一致した。化合物日　５ｇ、０．０１モル）のアセチル化は、塩化アセチ ル（０，０７モル、　６．５ｍ１）を用いて行った。混合物は１時間還流し、法 定・乾燥させた。残留物はＣＨＣＥ２に溶解させた。溶液は３０ｍ１の炭酸水素 ナトリウム溶液（５％）で３回抽出し、３０ｍ１のＣＨＣｉ２で２回洗浄した後 濾過して濃塩酸（ｐＨはｌ）で酸性にした。沈殿した油状物質はクロロホルムで 抽出し、３０Ｍ１の水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。そして 蒸発・乾燥させたところ、褐色の油状物質（１，７６ｇ；収率９１．６％）が得 られた。

上述の化合物のブルシン塩は、上述のＬ−２−アセトキシ−４−（メチルチオ） −ブチル酸１．１ｇ　（０，００５７ｍ１）を１０ｍ１のエタノールに（容解し 、ブルシン（０，００５７モル、２．２６ｇを２０ｍ１のエタノールに溶解した もの）の熱い濾過済溶液で処理して得た。得られた塩は濾過し、エタノール（４ ０ｍｌ）で３度再結晶させて純粋な塩を得た（融点１８４〜１８６℃；　［α］ −３１°　（１％Ｈ２０）。これらの融点（混合融点）と旋光度は、工程Ａおよ びＢで調製した化合物と一致した１ｅの三つ首フラスコにおいて、工程Ｂで調製 した化合物１７３ｇを５００ｍ１のＣ８２Ｃβ２に溶解させ、氷−メタノール浴 で冷却しながら、５ＯＣｆｆ２　（１２０ｇ）、　ついで３ｍｌのＤＭＦで処理 した。混合物は、室温下で一晩攪拌した。溶媒は蒸留し、残留物は８４〜８６° Ｃ（０゜１〜０　、０５ｍｍＨｇ）で蒸留によって精製し、薄い黄色の油状物質 １５７ｇ（収率８３％）を得た。ＩＲおよびＮＭＲのデータは、所望の酸塩化物 の構造と一致した。

Ｅ、Ｎ、Ｎ”　−ビス　２−アセトキシエチル−２３−ジアセトキシプロピル　 −５−Ｎ−（ｓ−２−アセトキシ−４−メチルチオブチルアミド）　−２，４， ６−トリヨードイソフクルアミドエ程Ａで調製した５−アミノ−Ｎ、Ｎ’−ビス ［（２−アセトキシエチル）（２，３−ジアセトキシプロピル）］−２，４，６ −ドリヨードイソフタルアミド（２００ｇ、０．２ｇ−モル）をＤＭＡｃ　（１ ７５ｍ１）に溶解し、氷−メタノール浴で冷却しながら、工程りで調製した酸塩 化物（８４，２ｇ、０．４ｇ−モル；８４ｍ１のＤＭＡｃに溶解したもの）で処 理した。溶液は室温で一晩攪拌し、ついで炭酸水素ナトリウム（５０，４ｇ、０ ．６ｇ−モル）を７５０ｍ１の水に溶解したものに注いで濾過した。得られた固 体をｌｏｏｍｌの水で２回洗浄し、乾燥したところ、ガラス状の所望の化合物（ ２４１ｇ、収率９９％）が得られた。

Ｆ、ＮＮ’　−ビス　２−アセトキシエチル−２３−ジアセトキシプロピル　− ５−Ｎ−（Ｓ−２−アセ１−キシ−４−メチルチオブチルアミド）　−２，４， ６−１−リョードイソフタルアミド、ヨウ化メチル工程Ｅで調製した化合物（２ ３２ｇ、０．１９ｇ−モル）をＤＭＦ　（４７５ｍｌ）に溶解したものを、ヨウ 化メチル（１００ｇ、１１．６ｇ−モル）とともに室温で一晩攪拌した。混合物 は蒸発・乾燥し、残留物は１ｐのエーテルとともにすりつぶした（３回行った） 。残留物はアセトン（１７０ｍ１）に溶解させ、冷エーテルで沈殿させて生成物 を得た。結晶は濾過し、エーテルで洗浄してほぼ１００％の収率で所望の生成物 を得た（２５５　ｇ）。

Ｇ、Ｎ、Ｎ’　−ビス　（２，３−ジヒドロキシプロピル　−２−ヒト旦工之玉 去土二旦二Ｎニュ旦二λ二旦上旦土２１ユユ二２上Ａ上二ヱー４６−トリヨード イソフタルアミド 水浴で冷却しながら、工程Ｆで調製した化合物（１３６ｇ、Ｏ，Ｉｇ−モル）を ５００ｍ１のメタノールおよびＮａＯＨン容液（客演ｇを６４０ｍ１の水に溶解 したもの）と混合した。混合物は室温で一晩攪拌し、ついで６５ｍ１の酢酸で処 理した。メタノールは減圧下で除去し、溶液はイオン交換樹脂の混合床で処理し た。溶液は濾過・濃縮したところ、粗生成物が得られた。粗生成物は水に溶解し 、調製ＨＰＬＣ（Ｃ，、、移動層として水を用いる）にかけたところ、精製され た物質を得た。

実施例１６ ５−Ｎ−ブグーロラクタミドーＮ、Ｎ’−ビス（（２，３−ジヒドロキシプロピ ル）−２−ヒドロキシエチル］−２，４，６−１−リョードイソフタルアミド Ａ、Ｎ、Ｎ’　−ビス　（２−アセトキシエチル）−２３−ジアセトキシプロピ ル　−５−（４−クロロブチルアミド　−２４６−トリヨードイソフタルアミド 自動攪拌機、漏斗、温度計および乾燥チューブを備えたフラスコで、実施例１２ の工程Ａで調製した５−アミノ−Ｎ、Ｎ’−ビス［（２−アセトキシエチル）（ ２，３−ジアセトキシプロピル）］　−２，４，６−ドリヨードイソフタルアミ ド（４８ｇ、０．０４６ｇ−モル）を、ＤＭＡｃ（１２０ｍｌ）に溶解した。溶 液は１５℃に冷却し、攪拌しなから４−クロロブチルアミド（１３ｇ、０．０９ ２ｇ−モル）を徐々に加えた。反応溶液はついで、反応が完了するまで（Ｔ１． 、Ｃで確認する）、室温で攪拌した。溶液を攪拌しながら１℃の水浴に注いだと ころ、ガム状の物質が沈殿した。１０分間攪拌した後、酢酸エチル（１回目は３ ５０ｍ１．２回目と３回目は１５０ｍ１）を添加してガム状の物質を溶解し、溶 液を抽出した。抽出液はまとめて、水（２００ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム 溶液（２００ｍｌで２回）、および飽和塩化ナトリウム溶液（１５０ｍｌで２回 ）で洗浄した。その後無水硫酸すトリウム（１００ｇ）で乾燥し、蒸発させたと ころ、固体の粗生成物が得られた。この粗生成物は精製せずに、次の工程に用い た。

８．５−Ｎ−プチロラクタミド−Ｎ　Ｎ’　−ビス　２３−ジヒドロキシプロピ ル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドエ程Ａ　（１８，４ｇ、０．０ １６ｇ−モル）で調製した粗生成物を、自動攪拌機、漏斗および温度計を備えた フラスコ内でメタノール（１００ｍｌ）に懸濁させた。！！！！濁液は１０’Ｃ に冷却し、水酸化ナトリウム溶液（ＩＮのｌ８液９８ミリリ）を、を高度が１０ 〜２０°Ｃに（呆たれるよう、徐々に添加した。この水酸化ナトリウム溶液は２ ５ｍ１を加えた時点で懸濁は消失し、透明な液体になった。添加が終わ−）たら 、水浴から取り出し、溶液は室温下で一晩攪拌した。

溶液はＡｍｂｅｒｌｉｔｅ　Ｉ　Ｒ−１２０８樹脂（１２０ｍ１ｌとともに２時 間攪拌し、濾過した。そして、濾液を蒸発・乾燥させたところ、はぼ１００％の Ｌ１２率で粗生成物か得られた。生成物の生成は、ＣＩ８カラムを用いた調製！ −１Ｌｃ（移動層として水／メタノールを用いる）によって行った。所望の生成 物を晶出液はまとめて蒸発さ也精製した生成物（８，２ｇ、ｔｌｖ率６０％）を 得た。

実施例１７ ［Ｎ−（２，３−シヒ１和キシプロピル１−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル］−Ｄ Ｌ−５−ａ−ヒドロキシプロピオニルアミノ−２，４，６−ドリヨードー３−Ｎ −メチルアミノカルボニルベンズアミドＡ　旦旦ユ旦ニュニ１」１コ匹≦ひ見Ｓ し譚区乙よＬ点−生一旦二上ユヨードー３−Ｎ−メチルアミノカルボニルベンゾ イルクロリド５−アミノ−２，４，６−１−リョードー３−Ｎ−メチルアミノカ ルボニルベンゾイルクロリド（５９ｇ、０．１ｇ−モル）を３５〜４０°ＣでＤ 〜ｉＡｃ　（１１０ｍ１）と混合してスラリー状にした。ＤＬ−２−アセ１−キ シプロピオニルクロリド（３０，２ｇ、０．２ｇ−モル）を、？高度４０〜４８ °Ｃを保ちながら、滴下した。このスラリーは、４０℃で３０分間攪拌したとこ ろ、透明な褐色の溶液になった。４０°Ｃで一晩攪拌した後、ＨＰＬＣ分析をし たところ、反応の終結が確認された。ついで溶液を攪拌しながら、ゆつ（つと１ ．１℃の冷水（０〜５℃）に注いだところ、白色の固体が沈殿した。沈殿物を収 集して５０ｍ１の水で３回洗浄し、乾燥したところ、所望の生成物（６２，４ｇ 、収率８８．６％）が得られた（ＴＬＣとＮＭＲで確認した）。

Ｂ、　ＤＬ−５−α−アセトキシプロピオニルアミノ−Ｎ−（２３−ジヒドロキ シプロピル）−Ｎ−２−ヒドロキシエチル　−２４６−ドリヨードー３−Ｎ−メ チルアミノカルボニルベンゾイルクロリド　４０°Ｃにおいて、工程Ａで調製し た化合物（６０ｇ、０．０８５ｇ−モル）を３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル） アミン緒−１，２−プロパンジオールをＤＭＡｃに混合した混合物（２３ｇ、０ ．１７ｇ−モル；５６．４ｍｌ、４０．８７％ｗ／ｖ）に添加し、さらにＤＭＡ ｃ　（７０ｍｌ）および炭酸ナトリウム（１８ｇ、０．１７ｇ−モル）を加えた 。混合物は室温下で２０時間攪拌し、ついで４０℃で５時間暖めた。そして再度 室温下で一晩攪拌した。混合物は濾過して、得られた固体を収集し、５０ｍ１の ＤＭＡｃで２回洗浄した。濾液と洗浄液はまとめて蒸発させ、濃い油状物質（１ ０５，８ｇ）を得た。この油状物質は２００ｍ１のイソプロピルアルコールです りつぶし、いくらかの固体を得た。その後再度７００ｍ１のアセトンですりつぶ し、さらに固体を得た。上澄み液はデカントして、固体を２００ｍ１のアセトン で洗浄した。そしてアセトンはデカン１−シ、残った固体を蒸発・乾燥させて、 ３２ｇの所望の生成物を得た。デカント・シた液体、すりつぶしに使ったイソプ ロピルアルコールおよびアセトンをまとめて蒸発させたところ、濃い油状物質が 得られた。

これは１００ｍ１のアセトンですりつぶしたところ、ガム状の固体が得られた。

この固体を乾燥させたところ、４４ｇの粗生成物が得られ、先の生成物と合わせ て、７６ｇとなった。

Ｃ，Ｎ−（２３−ジヒドロキシプロピル　−Ｎ＝（２−ヒドロキシエチル−ＤＬ −５−α−ヒドロキシプロピオニルアミノ−２４６−ドリヨードー３−Ｎ−メチ ルアミノカルボニル　ベンズアミド工程Ｂで得た粗生成物（理論上は０．０８５ ｇ−モル）を３００ｍ１の水に溶解した（ｐ）ｌは９．２になった）。そしてｐ Ｈを１に調製するためａ硫酸（５ｍｌ）を添加した。溶液は７時間還流させ、つ いで蒸発・乾燥させた。そして残ったガム状の固体を３００ｍ１の水に溶解し、 溶液を１００℃で一晩攪拌した。ＨＰ　Ｌ　Ｃ分析を行ったところ、約８０％の 純度が確認された。溶液はイオン交換樹脂（ＩＲＡ−６８，ＩＲＡ−４５８およ びＩＲ−２３０Ｈ各１００ｍ１からなる）で処理し、その後樹脂は水（各１００ ｍ１）で４回洗浄した。洗浄液と樹脂で処理した溶液はまとめて蒸発・乾燥させ 、黄色・ガラス状の固体（４８ｇ、純度８０．５％）を得た。粗生成物はついで 、逆相調製ＨＰＬＣで精製し、３４ｇの精製された生成物を得た。生成物の構造 はＮＭＲにより確認した。この生成物は１００％水に溶解する。マウスにおける ｉ、ｖ、ＬＤｓ。は、１３．１ｇＩ／ｋｇ；重量オスモル濃度は５０６　ｍｏｓ ｍ／ｋｇ　（３２％Ｉ）、粘度、４゜９ｃｐｓｆ３７°）　、　８．　１ｃｐｓ ｆ２５度）（３２％Ｉ）であった。

丈施拠上旦 ［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）］− ］５−ヒドロキシアセチルアミノー２４．６−ドリヨードー３−Ｎ−メチルアミ ノカルボニルベンズアミドＡ、　５−アセトキシアセチルアミノ−２４６−ドリ ヨードー３−Ｎ−メチルアミノカルボニルベンゾイルクロリド５−アミノ−２， ４，６−４リョード−３−Ｎ−メチルアミノカルボニルベンゾイルクロリド（６ １ｇ、０．１０３３ｇ−モル）を攪拌しながらＤＭＡｃ　（ｌＯＯｍｌｌに加え 、さらに３０”Ｃに加熱した。ついで塩化アセトキシアセチルを攪拌しながら徐 々に添加した。４０″Ｃで４時間、そして室温で一晩攪拌した後、生成物を固体 の形で溶液から分離した。つぎにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ　；　２００ｍ１ ）を加え、スラリー状となったものを室温下で１時間攪拌した。白色の固体を濾 過し、ＴＨＦ（３０〜４０ｍ１）で３回乾燥した後、真空下・５０’Ｃで乾燥し 、粗生成物を得た。

８、５−アセトキシアセチルアミノ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピルｌ　 −Ｎ−（−ヒドロキシエチル　−２４６−ドリヨードー３−Ｎ−メチルアミノカ ルボニルベンズアミド工程Ａで調製した粗生成物（理論上は０．１０３３ｇ−モ ル）を、３−　（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミノ−１，２−ブ岬くンジオー ル（２８ｇをＤＭＡｃ　１１　Ｏｍｌに溶解したもの）と炭酸水素ナトリウム（ １７７，７ｇ、０．２１ｇ−モル）の混合物に攪拌しながら添加し、５５°Ｃに 加熱した。すると二酸化炭素が発生した。５５〜６０℃で５時間攪拌した後、溶 液を室温下で一晩攪拌し、濾過した。得られた固体を５０ｍ１のメタノールで３ 回洗浄し、洗浄液は濾液とまとめた。まとめた溶液は、真空下・７０℃で蒸発さ せ、ａい油状物質を得た。この油状物質は６５°Ｃにおいて、５００ｍ１のイソ プロピルアルコールで３０分かけてすりつぶした後冷却した。−ヒ澄み液はデカ ントした。残留物は、再度３５０ｍ１のイソプロピルアルコールですりつぶした 後冷却した。上澄み液はデカントし、残留物を真空下・７５℃で蒸発・乾燥させ たところ、所望の生成物［５７ｇ、収率７ｏ％）を得た（構造はＮＭＲで確認し た）。

Ｃ，Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−ヒドロキシアセチルアミノ− ２，４，Ｇ−ｈリョードー３−Ｎ−メチルアミノカルボニルベンズアミド 工程Ｂの生成物を、実施例１５の工程Ｃに記載したように加水分解し、１０．８ ｇｒ純度９９．８％）まで精製した。しかし、水に対する溶解度（ｗ／ｖｌは、 ２５％未満であった。

災施輿土旦 ［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル３］− ５−［（ヒドロキシアセチルアミノ）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２． ４．６−ｔ−リョードー３−Ｎ−メチルアミノカルボニルベンズアミドの調製 標記の化合物を［Ｎ−ｆ２．３−ジヒドロキシプロピル）　−Ｎ−（２−ヒドロ キシエチル）］−５−［（アセトキシアセデル）（２−アセトキシエチル）アミ ン］−２．４．６−１−リョード−３−Ｎ−メチルアミノカルボニルベンズアミ ドの加水分解（実施例１５の工程Ｃと同様のもの）によって調製した。この化合 物の二酢酸エステルは、５−［（アセトキシアセチルアミノ−［Ｎ−（２，３− ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２，４，６ −ドリヨードー３−Ｎ−メチルアミノカルボニルベンズアミド（実施例１６の工 程ＡとＢで調製したもの）を、炭酸カリウムのような塩基の存在下で、ＤＭＳＯ に溶解した２−ブロモエチルアセタートと反応させて調製した。

亙血皿λ氾 ［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチルＩ］− ５−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−２，４，６−１−リョードー３−Ｎ−（ ２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニルベンズアミドの調製 ５−アミノ−２，４，０−トリヨード−３−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミ ノカルボニル安息香酸（１０７，２４ｇ、０．１７８ｇ−モル）の、触媒量の４ −ジメヂルアミノビリジン（６００ｍｇ、５ミリモル）を含むＤＭＡｃＡ　ｆｌ ｏＯｍｌ）溶液に、攪拌しながら無水酢酸（２９１０ｇ、０．２８５ｇ−モル、 １．６当量）を、室（昼下で２０分かけて滴下した。室温でさらに１６時間攪拌 した後、２００ｍ１の水を激しく攪拌しながら添加した。得られた懸濁液は濾過 し、収集した固体を１゜Ｏｍｌの水で洗浄した。そして真空オーブン（７０℃、 １４０ｍｍＨｇ）中で２４時間乾燥し、９８．２３ｇ　（収率８６％）の所望の 生成物を得た。

この生成物は、酢酸エチル／メタノール（９５：　５　ｖ／ｖ３の溶媒系を採用 したＴ　Ｌ　Ｃ分析においてスポットを１例示した。　’ＨとＩＩＣのＮＭＲス ペクトルは、予想した構造と一致した。

工程Ａで得た生成物（７５，０ｇ、０．１１７ｇ−モル）に、塩化クロリドｆ２ ０７．９ｇ、１．７５ｇ−モル、１５当ｍｌを、室温下で攪拌しながら添加した 。得られた浦波は攪拌しながら３時間、加熱・還流した。過剰の塩化チオニルは 、減圧下で蒸留（一部Ｔ　ＨＦとの共沸蒸留）によって除去した。残留物は塩化 メチレン（１ｇ、）で取り出し、水（２５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水 、８液（２５０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶′ａ（１００ｍ１ｌで洗浄 した。有機溶液は分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後真空下で 濃縮し、所望の生成物（７４，２５ｇ、収率９６％）を得た。この生成物は、酢 酸エチル／へキサン（７０：　３０　ｖ／ｖ３の溶媒系を採用したＴＬＣ分析に おいてスポットをＩＩＩＵ示した。　１Ｈと１３０のＮＭＲスペクトルは、予想 した構造とチル　アミノカルボニル　−２４Ｇ−１−リョードベンゾイルクロリ 上 工程Ｂの生成物（６０ｇ、０．０９１ｇ−モル）のＤＭＡｃ　（Ｃｏｉｌ）／８ 液に、塩化アセトキシアセチルｆ２４．７３ｇ、０．１８ｇ−モル、２当量）を 、室温下で攪拌しながら２０分かけて添加した。ついで室温下で１６時間攪拌を 続けた後１反応混合物を激しく攪拌しながら氷水に注いだ。得られた固体生成物 を吸引濾過で収集し、真空オーブン中で乾燥したところ、６６．９５ｇ　（収率 ９６％）の所望の生成物を得た（構造はＴＬＣとＮＭＲで確認した）。

Ｄ、　［Ｎｉ２．３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチルｌ 　］　−５−（アセトキシアセチルアミノ）−２，４，６−ドリヨードー３−Ｎ −（２−ア七トキシエチル）アミノカルボニルベンズアミド 工程Ｃで得た生成物（６６，６５ｇ、０．０８７ｇ〜モル）を、無水炭酸ナトリ ウム（９，２２ｇ、０．０８７ｇ−モル、ｌ当量）を含むＤＭＡｃ　（６０ｍｌ ）に溶解した溶液に、窒素雰囲気下において、室温で、３−　（Ｎ−２−ヒドロ キシエチル）アミノ−１，２−プロピオンジオール（ＤＭＡｃの４１％ｗ／ｖｉ 容液４３．５客演、１．５当量）を攪拌しながら加えた。室温で１６時間撹拌し た後、無機塩を除くため混合物をセライトを通して濾過し、ついで高真空下で蒸 留した。その結果、１０２゜８ｇの粗生成物が得られた。

Ｂ、　［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル ）］　−５７−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ−２，４，６−ドリヨードー ３−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニルベンズアミド 工程りで得た粗生成物の二酢酸エステルをメタノール（９０ｍｌ）に溶解し、水 （９０ｍｌ）を加えた。ｐＨを硫酸で１に調整した後、混合物を攪拌し、２時間 加熱・還流した。混合物はついで蒸留によって濃縮した後イオン交換樹脂と調製 ＨＰ　Ｌ　Ｃで精製し、２２．７７ｇの生成物（純度９８％）を得た（ＨＰＬＣ ，ＴＬＣおよびＮＭＲで確認した）。この生成物は１００％（ｗ／ｖｌ水に溶解 した。重量オスモル濃度：　５９７ｍ０ｓｒａ／ｋｇｆ３２％Ｉ）；粘度：５． ３ｃｐｓ（３７”　）　、　７．４ｃｐｓｆ２５”　）　（３２％Ｉ）、マウス におけるｉ、ｖ、　Ｌ　Ｄｓｏは２０．６ｇｌ／ｋｇであった。

叉施炭ヱ↓ Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチルＩ　３− ３−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニルＤＬ−５−ａ−ヒドロキシ プロピオニルアミノ−２，４，Ｇ−トリヨードベンズアミドの調製 実施例１８に示したように、標記の化合物は、実施例１８・工程Ｂの化合物を、 同実施例の工程Ｃに示したように、（±）−２−アセトキシプロピオニルクロリ ドと反応させ、順を追って調製し、合成を完結させた。

叉施五ヱユ Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）］　− ］５−−　（２−ヒドロキシブチロラクタムアミド）−２，４，６−ドリヨード ー３−Ｎ−メチルアミノカルボニルベンズアミドの調製実施例１２に示したよう に、標記の化合物は、まず５−アミノ−２゜４．６−１−リョードー３−Ｎ−メ チルアミノカルボニルベンゾイルクロ１／ドを、ＤＭＡｃに溶解させた３−（Ｎ −２−とドロキシエチル）アミノ−１，２−プロパンジオールと、炭酸ナトリウ ムの存在下で反応させて調製した。そして、生成物である５−アミノ−［Ｎ−（ ２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）］−］２．４ ．６−ドリヨードー３−Ｎメチルアミノカルボニルベンズアミドは、ピリジンの 存在下で、無水酢酸と反応させ、三酢酸エステルたる［Ｎ−（２−アセトキシエ チル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−アミノ−２，４，６−） −リョードー３−Ｎ−メチルアミノカルボニルベンズアミドを調製した。この化 合物はついで実施例１２の工程Ｂで調製したような２，４−ジブロモブチリルボ ロミドと反応させた。そして生成物は、実施例１２の工程りとＥで行ったような 結晶化、加水分解そして精製を施し、最終生成物を得た。

叉施皿ヱ旦 Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）］−］ ５−−（２−ヒドロキシブチロラクタムアミド）−２，４，６＝トリヨード−３ −［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニルベンズアミドの調製 標記の化合物は、３−ｎ−（２−アセトキシエチル）アミノカルボニル−５−ア ミノ−２，４，６−１−リョードベンゾイルクロリドを出発物質とし、実施例１ ２と１９に示した手順で調製した。

叉血廻２４ Ｎ、Ｎ’−ビス［３，５−ビス（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（ ３−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨードフエニル］ マロンジアミドの調製Ａ、　Ｎ、Ｎ’　−ビス　３，５−ビス（クロロカルボニ ル　−２４６−トリヨードフェニル　マロンジアミド５−アミノ−２，４，６− トリヨードイソフタロイルクロリド（５９，５８ｇ、Ｏ，Ｉｇ−モル）を１３０ ｍ１のジオキサン（分子ふるいで乾燥済）に溶解した。溶液は９０℃に加熱し、 塩化マロニル（８，５ｇ。

００６ｇ−モル）を滴下しながら攪拌した。そして、混合物を９０℃で３時間攪 拌したところ、ペースト状の物質が沈殿した。固体を濾過し、濾紙上で２５ｍ１ のジオキサンで３回洗浄した。そして吸引乾燥し、さらに６０℃で真空乾燥して 所望の生成物（５１，４ｇ、収率８１％）を得た。二量体の構造はＮＭＲで確認 した。

Ｂ、ＮＮ’　−ビス　３，５−ビス（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ− ２−ヒドロキシニゲ−ルアミノカルボニル　−２，４，Ｇ−トリヨードフェニル 　マロンシアミド 工程Ａで得た生成物（５０，ｇ、０．０４ｇ−モル）を、攪拌しながら徐々に、 ３−Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミノ−１，２−プロパンジオール（３２，４ ｇ、０．２４ｇ−モル；　ｌ　ｌ　５ｍｌのＤＭＡｃに溶解したもの）と炭酸ナ トリウム（１７ｇ、０．１６ｇ−モル）の混合物に添加した。室温で７時間攪拌 した後、ＨＰＬＣにより反応の完結を確認した。反応混合物は２００ｍ１のＤＭ Ａｃで希釈し、塩を除くため濾過した。透明な濾液は蒸発・乾燥させて透明な黄 色のガム状の固体（８６，５ｇ）を得た。固体は、６０°Ｃにおいて５０ｍ１の イソプロパツールで、１０分かけてすりつぶした。−晩ｈり置してから、上澄み 液をデカン都市。

固体成分を蒸発・乾燥させた。固体は６０〜６５°Ｃにおいて１５０ｍ１の水に 洛解し、ｐＨｌ０の透明な液体を得た。溶液は、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＩＲ−１ ２０ｐｌｕｓ　Ｈ樹脂とともに３０分間攪拌しくｐ＋（は１〜２）、濾過した。

濾液は蒸発・乾燥して、粗生成物（６１４ｇ、ＨＰＬＣによる純度９５％）を得 た。粗生成物は、調製逆相ＨＰＬＣで精製し、３７ｇ、純度９８％（収率５６％ ）の精製された精製物を得た。化合物は１００％（ｗ／Ｖ）水に溶解した。重量 オスモル１度＋　２１３ｍＯｓ＋ｎ／ｋｇ４３２％Ｉｌ　、　１９１　ｍ０５ｍ ／ｋｇｆ２８％■）：粘度：　１８．８ｃｐｓｆ３７°、３２％ｒ）、１４．４ ｃｐｓ（３７°、２８％■）：マウスにおけるｉ、ｖ、ＬＤｓ。：　１７．５ｇ ｌ／ｋｇ　−亙旌桝λ立 Ｎ、Ｎ’−ビス［３，５−ビス（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−２− ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−２，４，６−１−リョードフェニル１オ キサミドの調製 この化合物は、実施例２２において塩化マロニルの代りに塩化オキサリルを用い て調製した。

叉施皿ヱ旦 Ｎ、Ｎ’−ビス［３，５−ビス（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−２− ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−２，４，６−１−リョードフェニル１ス クシナミドの調製 この化合物は、実施例２２において塩化マロニルの代りに塩化スクシニルを用い て調製した。

実施例２７ Ｎ、Ｎ’−ビス［３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−５−（ Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノカルボニ ル）−２，４，６−１−リョードフェニル］オキサミドの調製 標記の化合物は、まず実施例１８の工程Ｂで調製した３−Ｎ−（２−アセトキシ エチル）アミノカルボニル−５−アミノ−２，４，６−トリヨードベンゾイルク ロリドを、ジオキサンに（８解した塩化オキサリルと反応させ、つぎに得られた 生成物を、３−　（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミノ−１，２−プロパンジオ ールのＤＭＡｃ（客演と反応させ、最後に（実施例１８の工程Ｅで行ったように ）硫酸の水溶液でアセタート基を加水分解して調製した。

叉血豊旦旦 Ｎ、Ｎ”　−ビス［３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−５− （Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノカルボ ニル）−２，４，６−１−リョードフェニル〕マロンジアミドの調製 この化合物は、実施例２５において塩化オキサリルの代りに塩化マロニルを用い て調製した。

実施例２つ Ｎ、Ｎ“　−ビス［３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−５− ｆＮ−２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノカルボ ニルｌ−２，４，６−１−リョードフェニル］スクシナミドの調製 この化合物は、実施例２５において塩化オキサリルの代りに塩化スクシニルを用 いて調製した。

実施例３Ｏ Ｎ、Ｎ’−ビス［３−ｌＮ−２，３−ジヒドロキシプロピオニルアミノカルボニ ル）−５−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルア ミノカルボニルｌ−２，４，６−１−リョードフェニル］マロンジアミドの調製 この化合物は、２当責の５−アミノ−３−（Ｎ−２，３−ジアセトキシプロピオ ンアミノカルボニル）−２，４，０−トリヨードベンゾイルクロリドを塩化マロ ニルと反応させ、ついで得られた二量体を２当量の３−　（Ｎ−２−ヒドロキシ エチル）アミノ−１，２−プロパンジオールと反応させ、最後に加水分解によっ てアセタート基を分離させて調製する。

夫血皿旦ユ Ｎ、Ｎ’−ビス［３−ｌＮ−２，３−ジヒドロキシプロピオニルアミノカルボニ ル）−５−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルア ミノカルボニル）−２，４，６−ドリヨードフエニル１オキサミドの調製 この化合物は、実施例２８において塩化マロニルの代りに塩化オキサリルを用い て調製した。

叉施拠旦ｌ Ｎ、Ｎ’−ビス［３−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピオニルアミノカルボニ ル）−５−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルア ミノカルボニルｌ−２，４，６−トリヨードフェニル１スクシナミドの調製 この化合物は、実施例２８において塩化マロニルの代りに塩化スクシニルを用い て調製した。

亙塵皿旦旦 Ｎ、Ｎ’−ジメチル−Ｎ、Ｎ’−ビス［３，５−ビス（Ｎ−２，３−ジヒドロキ シプロピル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−２，４，６−トリ ヨードフエニル］マロンジアミドの調製Ｆ！配の化合物は、実施例２２の生成物 を、塩基性のアルキル化条件の下で、ヨウ化メチルと反応させて調製した。

Ｘ麿例旦豆 Ｎ、Ｎ’−ジメチル−Ｎ、Ｎ’−ビス［３，５−ビス（Ｎ−２，３−ジヒドロキ シプロピル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−２，４，６−トリ ヨードフエニル］オキサミドの調製簿記の化合物は、実施例２３の生成物を、塩 基性のアルキル化条件の下で、ヨウ化メチルと反応させて調製した。

叉亘豊旦二 Ｎ、Ｎ’−ジメチル−Ｎ、Ｎ’−ビス［３，５−ビス（Ｎ−２，３−ジヒドロキ シプロピル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−２，４，６−１− リョードフェニル］スクシナミドの調製簿記の化合物は、実施例２４の生成物を 、塩基性のアルキル化条件の下で、ヨウ化メチルと反応させて調製した。

実施例３６ Ｎ、Ｎ’−ジメチル−Ｎ、Ｎ’−ビス［３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル−アミ ノカルボニル）−５−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−２−ヒドロキ シエチルアミノカルボニルｌ−２，４，６−トリヨードフェニル１オキサミドの 調製 標記の化合物は、実施例２５の生成物を、塩基性のアルキル化条件の下で、ヨウ 化メチルと反応させて調製した。

叉施皿旦ユ Ｎ、Ｎ’−ジメチル−Ｎ、Ｎ’　−ビス［３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル−ア ミノカルボニル）　−５−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−２−ヒド ロキシエチルアミノカルボニル”ｌ−２，４，６−トリヨードフエニル］マロン ジアミドの調製 標記の化合物は、実施例２６の生成物を、塩基性のアルキル化条件の下で、ヨウ 化メチルと反応させて調製した。

夫血皿旦互 Ｎ、Ｎ’−ジメチル−Ｎ、Ｎ’−ビス［３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル−アミ ンカルボニル）−５−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−２−ヒドロキ シエチルアミノカルボニル）−２，４，６−１−リョードフェニル］スクシナミ ドの調製 標記の化合物は、実施例２７の生成物を、塩基性のアルキル化条件の下で、ヨウ 化メチルと反応させて調製した。

実施例３９ Ｎ、Ｎ’−ジメチル−Ｎ、Ｎ’−ビス［３−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピ オンアミノカルボニル）　−５−（Ｎ−２，３−ジヒドロギシブロビルーＮ−２ −ヒドロギシエチルアミノ力ルボニル）−２，４，６−トリヨードフエニル］マ ロンジアミドの調製は記の化合物は、実施例２８の生成物を、塩基性のアルキル 化条件の下で、ヨウ化メチルと反応させて調製した。

衷践呵丘旦 Ｎ、Ｎ’−ジメチル−Ｎ、Ｎ’　−ビス［３−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロ ピオンアミノカルボニル）−５−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−２ −ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードフエニル］オ キサミドの調製標記の化合物は、実施例２９の生成物を、塩基性のアルキル化条 件の下で、ヨウ化メチルと反応させて調製した。

実施皿豆１ Ｎ、Ｎ’−ジメチル−Ｎ、Ｎ’−ビス［３−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピ オンアミノカルボニル）−５−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−２− ヒドロキシエチルアミノカルボニル）　−２，４，６−トリヨードフエニル］ス クシナミドの調製標記の化合物は、実施例３０の生成物を、塩基性のアルキル化 条件の下で、ヨウ化メチルと反応させて調製した。

叉施豊丘１ ３−　（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミノ−１，２−プロパンジオールの調製 （２つの方法） Ａ、　温度を１０’Ｃ以下に保ちながら、グリシドール（１２８ｇ、１１５ｍ１ ，１．７３ｇ−モル）を１時間かけてエタノールアミン（８５４ｇ、８４３ｍ１ ．１４．０ｇ−モル）に攪拌しながら滴下した。添加が終わったら、温度を室温 まで上げ、溶液を２０時間攪拌した。黄色の溶液についてＴＬＣ分析を行ったと ころ、反応は完結したことが分った。生成物は過剰のエタノールアミンをキュー ゲルロール蒸留（沸点１７０〜１８２℃、１〜１．２ｍｍＨｇ）で分離し、無色 の濃い油状物質（やがて固化した）を得た。”Ｃ−ＮＭＲスペクトルと元素分析 のデータは、予想した構造と一致した。

Ｂ　３−クロロ−１，２−プロパンシール（１１０，５ｇ、Ｉｇ−モル）を３時 間かけて、　ｔｉｔ拌しながらエタノールアミン（３０５，４ｇ。

５．０ｇ−モル）に滴下した。反応の温度は１０−１５°Ｃに保った。添加が終 わったら、溶液を室温まで上昇させ、−晩攪拌した。過剰のエタノールアミンは 、キューゲルロール蒸留で除去し、１４５ｇの濃い油状物質、所望の生成物の塩 化水素塩を得た。この油状物質は１６０ｍ１の水に溶解した。温度を２０°Ｃ以 下に保ちながら、この溶液に５０％ｗ／ｗ　ＮａＯＨ店ｆｉ（４４，２１ｍｌ、 ３３．８ｇ、０．８５ｇ−モル）を攪拌しながら添加した。添加が終わった後、 溶液を室温で一晩攪拌した。ついでロータリーエバポレータ（真空下、８０℃） を使って水を除き、オレンジ色の油状物質を得た。この油状物質を１２５ｍ１の メタノールに溶解して塩化ナトリウムを沈殿させた。塩は濾過し、濾液を蒸発さ せてオレンジ色の油状物質９８３ｇを得た。所望の生成物はこの油状物質から、 キューゲルロール蒸留（１４８〜１６８℃、０．８〜０．９關Ｈｇ）によって単 離し、無色の油状物質（７１ｇ＋収率５３％）を得た（やがて固化した）。”Ｃ −ＮＭＲデータは、予想した構造と一致した。

フロントページの続き （７２）発明者　リン、ユーリシ アメリカ合衆国、６３０１７　ミズーリ州、チェスターフイールド、ポーティコ ・コート（７２）発明者　ウィートレイ、ジェイムズアメリカ合衆国、６３０４ ２　ミズーリ州、ヘイゼルウッド、ノルウッド・パークウェイ・コート５３６５ エイ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次式で表される化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ１はＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ；Ｒ２はＲＮ Ｈ２；Ｒ３はＣＨ３，ＣＨ２ＯＨ，ＣＨ（ＣＨ２）ＯＨ，ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ， ＣＨ２ＯＣＨ２またはＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３；Ｒ４はＨ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ２ ＯＨ，ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨＯＨ ＣＨ２ＯＣＨ３；またはＲ３およびＲ４は一緒に次の基 ▲数式、化学式、表等があります▼ をつくる。ここでｎは０〜３である）。 ２．次式で表される化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ１はＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ；Ｒ２はＮＨ ２；Ｒ５はＨ，ＣＨ３，ＣＨ２ＣまたはＣＨ２ＯＣＨ３、そしてｍは０〜４であ る）。 ３．Ｒ４は水素である請求の範囲第１項記載の化合物。 ４．Ｒ４はＣＨ３，ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，ＣＨ２ＣＨＯＨ ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＣＨ３からなる群より選ばれる請求の 範囲第１項記載の化合物。 ５．Ｒ３とＲ４は一緒に次の基 ▲数式、化学式、表等があります▼ をつくる請求の範囲第１項記載の化合物。 ６．Ｒ３とＲ４は一緒に次の基 ▲数式、化学式、表等があります▼ をつくる請求の範囲第１項記載の化合物。 ７．Ｒ２はＮＨ２であり、ｍは０に等しい請求の範囲第２項記載の化合物８．Ｒ ２はＮＨ２であり、ｍは１に等しい請求の範囲第２項記載の化合物９．Ｒ２はＮ Ｈ２であり、ｍは２に等しい請求の範囲第２項記載の化合物１０．Ｒ２はＮＨ２ である請求の範囲第２項記載の化合物。 １１．次式の化合物を調製する方法であって、▲数式、化学式、表等があります ▼ （ここでＲ２はＮＨ２であり、またＲ２はＣＨ３，ＣＨ２ＯＨ，ＣＨ（ＣＨ３） ＯＨ，ＣＨ２ＯＨＣＨ２ＯＨ■ＣＨ２ＯＣＨ３およびＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３から なる群より選ばれる）ａ．アミド生成条件下において、５−アミノ−２，４，６ −ト■ヨード−３−［Ｎ−メチルアミノカルボニル）ベンゾイルクロリド、３− （Ｎ−（２−アセトキシエチル）アミノカルボニル］−５−アミノ−２，４，６ −トリヨードベンゾイルクロリドおよび５−アミノ−３−［Ｎ−（２，３−ジア セトキシプロピル）アミノカルボニル］−２，４，６−トリヨードベンゾイルク ロリドからなる群より選ばれる化合物を、塩化アセチル、塩化メトキシアセチル 、塩化エトキシアセチル、塩化アセトキシアセチル、２−アセトキシブロピオニ ルクロリドおよび２，３−ジアセトキシプロピオニルクロリドからなる群より選 択される化合物と反応させる工程と、 ｂ．工程ａの生成物を、アミド生成条件下において、３−（Ｎ−２−ヒドロキシ エチル）アミノ−１，２−プロパンジオールと反応させる工程と、 ｃ．アセタート保護基が存在する場合には、このアセタート基を除去するため、 工程ｂの生成物を、加水分解条件下において加水分解する工程を含む方法。 １２．次式の化合物を調製する方法であって、（ここでＲ２はＮＨ２であり、Ｒ ３はＣＨ３，ＣＨ２ＯＨ，ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ，ＣＨ２ＯＨＣＨ２ＯＨ，ＣＨ２ ＯＣＨ３またはＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群より選ばれ、またＲ４はＣＨ３ ，ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨおよび ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＣＨ３からなる群より選ばれる） ａ．アミド生成条件下において、５−アミノ−２，４，６−トリヨード−３−（ Ｎ−メチルアミノカルボニル）ベンゾイルクロリド、３−［Ｎ−（２−アセトキ シエチル）アミノカルボニル］−５−アミノ−２，４，６−トリヨードベンゾイ ルクロリドおよび５−アミノ−３−［Ｎ−（２，３−ジアセトキシプロピル）ア ミノカルボニル］−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリドからなる群より 選ばれる化合物を、塩化アセチル、塩化メトキシアセチル、塩化エトキシアセチ ル、塩化アセトキシアセチル、２−アセトキシブロピオニルクロリドおよび２， ３−ジアセトキシプロピオニルクロリドからなる群より選択される化合物と反応 させる工程と、 ｂ．工程ａの生成物を、アミド生成条件下において、３−（Ｎ−２−ヒドロキシ エチル）アミノ−１，２−ブロバンジオールと反応させる工程と、 ｃ．工程ｂの生成物を、アルキル化条件下において、ハロゲン化メチル２−ハロ エチルメチルエーテル、酢酸ハロエチル、ハロ−２，３−ブロバンジオールおよ び２，３−ジアセトキシハロプロパンからなる群より選択される化合物と反応さ せる工程と、ｄ．アセタート保護基が存在する場合には、このアセタート基を除 去するため、工程ｃの生成物を、加水分解条件下において加水分解する工程を含 む方法。 １３．次式の化合物を調製する方法であって、（ここでＲ２はＮＨ２であり、ｎ は０ないし１である）ａ．アミド生成条件下において、５−アミノ−２，４，６ −トリヨード−３−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）ベンゾイルクロリド、３− ［Ｎ−（２−アセトキシエチル）アミノカルボニル］−５−アミノ−２，４，６ −トリヨードベンゾイルクロリドおよび５−アミノ−３−［Ｎ−（２，３−ジア セトキシプロピル）アミノカルボニル］−２，４，６−トリヨードベンゾイルク ロリドからなる群より選ばれる化合物を、塩化アセチル、塩化メトキシアセチル 、塩化エトキシアセチル、塩化アセトキシアセチル、２−アセトキシブロピオニ ルクロリドおよび２，３−ジアセトキシプロピオニルクロリドからなる群より選 択される化合物と反応させる工程と、ｂ．工程ａの生成物を、アミド生成条件下 において、３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミノー１，２−ブロバンジオー ルと反応させる工程と、 Ｃ．アセタート保証基を、工程ａの生成物のヒドロキシル基に付加する工程と、 ｄ．工程ｂの生成物を、２，４−ジブロモブチリルブロミド、２−アセトキシー ４−（メチルチオ）ブチリルクロリドおよひ４−クロロブチリルクロリドカ）ら なる群より選択される化合物と反応させる工程と、ｅ．工程Ｃの生成物をブチロ ラククミドが生成されるような現化条件下に曝す工程と、 ｆ．前記アセタート基を除去するため、工程ｄの生成物を、加水分解条件下にお いて加水分解する工程を含む方法。 １４．次式の化合物を調製する方法であって、▲数式、化学式、表等があります ▼ （ここでＲＩはＮωＨ２ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２０Ｈ、Ｒ２はＮＨ２ であり、ｍは０ないし２である） ａ．アミド生成条件下において、５−アミノ−２，４，６−トリヨードーイソフ タロイルクロリドを、塩化マロニル、塩化オキサリルおよび塩化スクシニルから なる群より選択される化合物と反応させる工程と、ｂ．アミド生成条件下におい て、工程ａの生成物を３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミノ−１，２−ブロ バンジオールと反応させる工程を含む方法。 １５．次式の化合物を調製する方法であって、▲数式、化学式、表等があります ▼ （ここでＲ１はＮ（ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ）ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２０Ｈ、Ｒ２はＮＨ ２であり、ｍは０ないし２である） ａ．アミド生成条件下において、３−Ｎ−（２−アセトキシエチル）−アミノカ ルボニル−５−アミノ−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド、５−アミ ノ−３−［Ｎ−２，３−ジアセトキシブロピオンアミノカルボニル−２，４，６ −トリヨードベンゾイルクロリドおよび５−アミノー３一メチルアミノカルボニ ル］−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリドからなる群より選ばれる化合 物を、塩化マロニル、塩化オキサリルおよび塩化スクシニルからなる群より選択 される化合物と反応させる工程と、 ｂ．アミド生成条件下において、工程ａの生成物を３−（Ｎ−２−ヒドロキシエ チル〕アミノ−１，２−プロパンジオールと反応させる工程とＣ．アセタート保 護基が存在する場合には、このアセタート基を除去するため、工程ｂの生成物を 、加水分解条件下において加水分解する工程を含む方法。 １６．次式の化合物を調製する方法であって、▲数式、化学式、表等があります ▼ （ここでＲｌはＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、Ｒ２、はＮ Ｈ２であり、Ｒ５はＣＨ３，ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨおよ びＣＨ２ＯＣＨ３からなる群より選ばれ、ｍは０ないし２である） ａ．アミド生成条件下において、５−アミノー２，４，６−トリヨードイソフタ ロイルクロリドを、塩化マロニル、塩化オキサリルおよび塩化スクシニルからな る群より選択される化合物と反応させる工程と、ｂ．アミド生成条件下において 、工程ａの生成物を３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミノー１，２−プロパ ンジオールと反応させる工程とｃ．工程ｂの生成物を、ハロゲン化メチル．２− ハロエチルメチルエーテル、酢酸ハロエチル、ハロー２，３−プロパンジオール および２，３−ジアセトキシハロプロパンからなる群より選択される化合物と反 応させる工程と、 ｃ．アセタート保護基が存在する場合には、このアセタート基を除去するため、 工程ｃの生成物を、加水分解条件下において加水分解する工程を含む方法。 １７．次式の化合物を調製する方法であって、▲数式、化学式、表等があります ▼ （ここでＲｌはＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、Ｒ２はＮＨ ２であり、Ｒ５はＣＨ３，ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨおよび ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群より選ばれ、ｍはＯないし２である） ａ．アミド生成条件下において．３−Ｎ−（２−アセトキシエチル〕−アミノカ ルボニル−５−アミノー２，４，Ｇ−トリヨードベンゾイルクロリド、５−アミ ノ−３−［Ｎ−２，３−ジアセトキシブロビオンアミノカルボニル−２，４．６ −トリヨ−ドベンゾイルクロリドおよび５−アミノ−３−メチルアミノカルボニ ル］−２，４，Ｇ−トリヨードベンゾイルクロリドからなる群より選ばれる化合 物を、塩化マロニル，塩化オキサリルおよび塩化スクシニルからなる群より選択 される化合物と反応させる工程と、 ｂ．アミド生成条件下にむいて、工程ａの生成物を３−（Ｎ−２−ヒドロキシエ チル）アミノ−１，２−ブロバンジオ−ルと反応させる工程とｃ．工程ｂの生成 物を、ハロゲン化メチル、２−ハロエチルメチルエーテル、酢酸ハロエチル、ハ ロー２，３−ブロバンジオールおよび２，３−ジアセトキシハロプロパンからな る群より選択される化合物と反応させる工程と、 ｄ．アセタート保護基が存在する場合には、このアセタート基を除去するため、 工程ｃの生成物を、加水分解条件下において加水分解する工程を含む方法。 １８．請求の範囲第１項に記載した化合物を、薬理学的に認容可能な放射線医学 用担体とともに、Ｘ線による可視化に十分な量含む放射線医学用組成物。 １９．請求の範囲第２項に記載した化合物を、薬理学的に認容可能な放射線医学 用担体とともに、Ｘ線による可視化に十分な量含む放射線医学用組成物。 ２０．請求の範囲第１項に記載した化合物を、薬理学的に認容可能な放射線医学 用担体とともに、Ｘ線による可視化に十分な量含む放射線医学用組成物を投与す る工程と、この後Ｘ線による可視化を行う工程を含むＸ線可視化方法。 ２１．請求の範囲第２項に記載した化合物を、薬理学的に認容可能な放射線医学 用担体とともに、Ｘ線による可視化に十分な量含む放射線医学用組成物を投与す る工程と、この後Ｘ線による可視化を行う工程を含むＸ線可視化方法。 ２２．化合物［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ エチル）］−５−ヒドロキシアセチルアミノ−２，４，６−トリヨードー３−ア ミノカルボニルベンズアミド。 ２３．化合物［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ エチル）］−５−「Ｎ（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）ヒドロキシアセチルアミノ −２，４，６−トリヨード−３−アミノカルボニルベンズアミド。 ２４．化合物［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ エチル）］−５−［（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル）ヒドロキシアセチル アミノ−２，４，６−トリヨードー３−アミノカルボニルベンズアミド。 ２５．化合物［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ エチル）］−５−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨードー３−アミノカルボ ニルベンズアミド。 ２６．化合物［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ エチル）］−５−［Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アセチルアミノ−２，４，６− トリヨード−３−アミノカルボニルベンズアミド。 ２７．化合物［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ エチル）］−５−［（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル）アセチルアミノ−２ ，４，６−トリヨード−３−アミノカルボニルベンズアミド。