DD296494A5 - Verfahren zur herstellung von beta-hydroxy-nitril-steroidderivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von b-Hydroxynitril-Steroidderivaten. Die Titelverbindungen sind pharmakologisch interessante Steroidverbindungen oder auch Zwischenprodukte zur Synthese pharmakologisch hochwirksamer Steroidprodukte. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dasz 17-Ketosteroide der allgemeinen Formel I, in der die Ringe A, B und C des Steroidgrundgeruestes, die in den Teilstrukturen a bis h und die Reste die angefuehrte Bedeutung besitzen, in einem Eintopfverfahren in inerten organischen Loesungsmitteln bei tiefen Temperaturen mit LiCH2CN, das in situ aus CH3CN durch Reaktion mit Lithiumalkylen oder Lithiumdialkylamiden (AlkylC1 bis C6) bereitet wird, umgesetzt, die Reaktionsprodukte waeszrig aufgearbeitet, die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der die Ringe A, B und C des Steroidgrundgeruestes die in den Teilstrukturen a bis h und die Reste die angefuehrte Bedeutung besitzen, isoliert oder durch direkte Saeurehydrolyse in obengenannte b-Hydroxynitril-Steroidderivate der allgemeinen Formel II, in der die Ringe A, B und C die in den Teilstrukturen i bis s und die Reste die vorgenannte Bedeutung besitzen, ueberfuehrt und isoliert werden.{* * Alkalimetallsalze; Erdalkalimetallsalze; Ammoniumsalze; Alkylammoniumsalze; Herstellungsverfahren; Krebstherapie; Schutz menschlicher Zellen; Schutz tierischer Zellen}
Description
darstellen, in einem Eintopfverfahren in inerten organischen Lösungsmitteln bei tiefen Temperaturen mit LiCH2CN, das in situ aus CH3CN durch Reaktion mit Lithiumalkylen oder Lithiumdialkylamiden (Alkyl = C1 bis C6) bereitet wird, umgesetzt, die Reaktionsprodukte wäßrig aufgearbeitet, die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der die Ringe A, B und C des Steroidgrundgerüstes die in den Teilstrukturen a bis h und die Reste die vorgenannte Bedeutung besitzen isoliert oder durch direkte Säurehydrolyse in obengenannte ß-Hydroxynitril-Steroidderivate der allgemeinen Formel II, in der die Ringe A, B und C des Steroidgrundgerüstes die in den Teilstrukturen i bis s und die Reste die vorgenannte Bedeutung besitzen, überführt und isoliert werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als inerte organische Lösungsmittel aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Pentan, Hexan, Heptan, Benzen, Toluen u.a.. Ether, vorzugsweise Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Anisol, Dimethoxyethan, Diethoxyethan u.a., oder auch tertiäre Amine wie z. B. Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin u.a. eingesetzt werden, oder diese Lösungsmittel als Gemische verwendet werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß pro Mol 17-Ketosteroid 1 bis 5 Mol Acetonitril und 1 bis 5 Mol Lithiumalkyl- bzw. Lithiumdialkylamid eingesetzt und das Acetonitril in situ bei tiefen Temperaturen zum LiCH2CN umgesetzt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei Temperaturen < ±0°C, vorzugsweise im Temperaturbereich von -2O0C bis -900C durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Aufarbeitung vorzugsweise im pH-Bereich S: pH 6 und Temperaturen < 100C durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure-Hydrolyse im pH-Bereich <pH 6 durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die pH-Bereichseinstellung durch Zusatz von Salzen wie z.B. NH4CI, NH4OAc, NaH2PO4 u.a. oder Zusatz von anorganischen Säuren wie z. B. HCI, H3PO4, H2SO4 u. a. oder organischen Säuren wie z. B. Essigsäure, Oxalsäure, p-Toluensulfonsäure u.a. zum Aufarbeitungsgemisch erfolgt.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von ß-Hydroxynitril-Steroidderivaten aus 17-Ketosteroiden in einem Eintopfverfahren.
ß-Hydroxynitril-Steroidderivatesind pharmakologisch interessante Steroidverbindungen oder auch Zwischenprodukte zur Synthese pharmakologisch hochwirksamer Steroidprodukte, wie z.B. iTa-Cyanomethyl-^ß-hydroxy-IS-methylgona-^S-dien-3-on oder auch 17a-Cyanomethyl-17ß-hydroxy-13-ethylgona-4,9-dien-3-on sowie die 17a-Cyanomethyl-17ß-hydroxy-13-alkylgona-4,9,11 -trien-3-onderivate, die auf Grund ihrer spezifischen hormonellen oder auch antihormonellen Wirkungen vorteilhaft zur Behandlung von Endokrinopathien und zur Reproduktionslenkung in der Human-und Veterinärmedizin eingesetzt werden können. Verbindungen des Typs 17a-Cyanomethyl-17ß-hydroxy-13-alkal-gona-4,9-dien-3-on wie z.B. „Dienogest" sind insbesondere zur Behandlung der Endometriose geeignet.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik c.
Die Synthese von ß-Hydroxynitril-Steroidderivaten wie ITa-Cyanomethyl-IVß-hydroxysteroiden wurde in einer Reihe von Patenten beschrieben. Hiernach werden 17-Ketosteroide in einer mehrstufigen Synthese in die Steroid-^ß-spiro-V^'-oxirane.'*^ überführt, die dann mit Alkalicyanid zu den ^a-Cyanomethyl-^ß-hydroxysteroidderivaten umgesetzt werden. Nach K.Ponsold u.a. (DD-WP 132497) wird 3-Methoxy-13-alkylgona-2,5(10)-dien-17ß-spiro-1',2'-oxiran (hergestellt nach DD-WP 80023) durch Reaktion mit Alkalicyanid und nachfolgende Enoletherhydrolyse in das ^a-Cyanomethyl-^ß-hydroxy-IS-alkylgon-5(10)-en-3-on überführt. Der Nachteil dieser Synthese besteht im Einsatz der sehr unbeständigen 3-Methoxy-13-
alkylgana^2,5(10)-dienderivate, die äußerst säureempfindlich sind und auch sehr leicht oxydiert werden können, wo bei Produkte mit aromatischem Α-Ringentstehen. Das erfordert, bei allen Reaktionen mit diesen Verbindungen, ebenso bei ihrer Lagerung besondere Vorsichtsmaßnahmen zu berücksichtigen, um die Bildung unerwünschter Hydrolyse- und Oxydationsprodukte möglichst gering zu halten oder entstandene Nebenprodukte durch zusätzliche Reinigungsoperationen zu minimieren. Eine Verbesserung dieses Verfahrens wurde von K. Ponsold u. a. im DD-WP 160418 beschrieben, nach der 3,3-Dimethoxy-13-alkylgona-5(lO)-en-17-onderivate mitTrimethyl-sulfoniumjodid in die Steroid-i7ß-spiro-1',2'-oxirane und nachfolgend durch Reaktion mit Alkalicyanid in die 17a-Cyanomethyl-17ß-hydroxysteroide überführt werden, die nach Ketalspaltung 17a-Cyanomethyl-17ß-hydroxy-i3-alkylgon-5(10)-en-3-onderivate ergeben.
Obwohl die einzelnen Stufen dieser Synthese mit hohen Ausbeuten verlaufen, wird die Gesamtökonomie belastet durch den Einsatz teuerer Reagenzien und den hohen Arbeitsaufwand, hervorgerufen durch die aufwendigen Zwischenisolierungen. Dieser Prozeß wird durch die nachfolgend angeführten Arbeitsstufen charakterisiert.
- Synthese des Trimethylsulfoniumjodids aus Dimethylsulfid und Methyljodid
- Umsetzung des Steroid-C17-Ketons mitTrimethylsulfoniumjodid in Gegenwart von Kalium-tert.-butylat und Isolierung des Oxirans als harzigen Destillationsrückstand
- Umsetzung des Oxirans mit Alkalicyanid und Isolierung der Cyanomethylverbindung als harzigen Destillationsrückstand
- Ketalspaltung und Isolierung des 3-Keto-A5(10)-Steroids als kristallines Produkt.
Der Hauptnachteil dieser Verfahrensweise besteht jedoch in der mit dieser Synthese verbundenen hohen Umweltbelastung, die hervorgerufen wird durch den Einsatz von
- Trimethylsulfoniumjodid, was die Entsorgung der Abluft und Abwasser erfordert
- Alkalicyanid, einem Gift der Abt. 1 des Giftgesetzes, was besondere Anforderungen an die Verarbeitung im technischen Maßstab stellt und eine spezielle Entsorgung der Abluft und Abwasser erfordert.
Die Verwendung des Alkalicyanide in dieser Synthese führt zu einem weiteren Nachteil, der in einem Restcyanidgehalt des Endproduktes besteht, dessen Entfernung zusätzliche Reinigungsoperationen und auch die Anwendung zusätzlicher Prüfungsmethoden für Synthese-Zwischen- und Endprodukten erfordert.
E.Nittau.a. beschrieben im EP 231671 vom 19.06.86 die Synthese von ^a-Cyanomethyl-^ß-hydroxy-IS-alkylgona^^iitrien-3-onderivaten aus den entsprechenden 17-Ketosteroiden unter Nutzung der von K. Ponsold u.a. (DD-WP 160418)
beschriebenen Reaktionsfolge 17-Ketosteroid > 17ß-Spiro-1',2'-oxiran > ^a-Cyanomethyl-^ßhydroxy-steroidderivate.
Obwohl mit diesem Patent neue Verbindungen des 17a-Cyanomethyl-17ß-hydroxysteroidtyps beschrieben wurden, konnten keinerlei Verbesserungen des ursprünglichen Syntheseweges offenbart werden, d. h., die bereits angeführten Mangel des hohen Arbeitsaufwandes und der starken Umweltbelastungen bestehen auch bei diesem Verfahren. Zu den bereits angeführten hohen Aufwendungen für die Durchführung dieser Synthese kommen bei der technischen Durchführung die ständigen zusätzlichen hohen Aufwendungen für die Entsorgung der Abprodukte, die anfallenden Abwässer sowie Abluft mit Schwefelverbindungen und Cyaniden, wodurch die Ökonomie des Gesamtverfahrens wesentliche zusätzliche Belastungen erfährt.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist ein neues,allgemein anwendbares Verfahren zur Synthese von ß-Hydroxynitril-Steroidverbindungen, nach dem in technologisch und ökonomisch günstiger Weise die Zielprodukte zugänglich werden und damit insbesondere die zusätzlichen Belastungen durch Nebenprozesse sowie Entsorgung von Abwässern und Abluft wesentlich minimiert werden können.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Synthese von ß-Hydroxynitril-Steroidverbindungen aus 17-Ketosteroidderivaten bereitzustellen, mit dem in technisch einfacher und ökonomisch günstiger Weise die Zielprodukte zugänglich gemacht und der Aufwand für die Nebenprozesse, insbesondere der Abproduktbeseitigung/Entsorgung von Abwässern und Abluft weitestgehend minimiert werden können. Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß 17-Ketosteroide der allgemeinen Formel I, in der die Ringe A, 8 und C des Steroidgerüstes die in den Teilstrukturen a bis h angeführte Bedeutung besitzen und die Reste
R, = Me, Eth
R2 = Alkyl (C1 bis C4)
R3 = Acyl oder H
R4, R5 = Me, Eth oder
R4 und R5 zusammen-CH2CHj-,
Me _>Ιθ ,-, -.CIU-C-CII9-,
f ί
darstellen, in einem Eintopfverfahren in inerten organischen Lösungsmitteln bei tiefen Temperaturen mit LiCH2CN, das in situ aus CH3CN durch Reaktion mit Lithiumalkylen oder Lithiumdialkylamiden (Alkyl = C1 bis Ce) bereitet wird, zu ß-Hydroxynitril-Steroidderivaten der allgemeinen Formel Il mit der obengenannten Bedeutung der Ringe A, B und C des Steroidgrundgerüstes und der Reste R1 bis R6 umgesetzt werden, diese nach wäßriger Aufarbeitung isoliert oder ohne Zwischenisolierung nach Säurehydrolyse in ß-Hydroxynitril-Steroidderivate der allgemeinen Formel II, in der die Ringe A, B und C des Steroidgrundgerüstes sowie die Reste die in den Teilstrukturen i bis s angeführte Bedeutung haben, überführt und diese isoliert werden.
Diese in situ erfolgende Metallierung des Acetonitrile mit Lithiumalkyl- oder Lithiumdialkylamiden zum LiCH2CN sowie dessen nachfolgende Umsetzung in einem Eintopfverfahren mit 17-Ketosteroiden zu den ß-Hydroxynitrilsteroidderivten erfolgt in inerten organischen Lösungsmitteln wie aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise Pentan, Hexan, Heptan, Benzen, Toluen; Ether vorzugsweise Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Anisol, Dimethoxyethan, Oiethoxyethan u.a. oder auch in tertiären Amine wie z.B. Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin u.a., wobei diese Lösungsmittel auch als Gemische eingesetzt werden können. Nach erfindungsgemäßer Verfahrensweise werden pro Mol
17-Ketosteroid 1 bis 5 Mol Acetonitril und 1 bis 5 Mol Lithiumalkyl- bzw. Lithiumdialkylamid eingesetzt, wobei so verfahren wi.td,
daß das Acetonitril in situ bei tiefen Temperaturen mit den eingesetzten Lithiumderivaten in das LiCHjCN ätrerfiffirfünd dieses mit dem 17-Ketosteroid zum ß-Hydroxynitril-Steroidderivat umgesetzt wird. Diese Verfahrensweise schließt auch ein, daß die In-situ-Darstellung des LiCH2CN in Gegenwart des 17-Ketosteroids erfolgt und die Nachfolgereaktion mit dem 17-Ketosteroid zum ß-Hydroxynitrilsteroidderivat nahezu gleichzeitig ablaufen kann.
Vorteilhaftwerden diese Reaktionen bei tiefen Temperaturen durchgeführt, d.h. in Temperaturbereichen s ±0°C, bei denen die Reaktion des LiCH2CN mit Acetonitril zum
weitestgehend bzw. vollständig unterdrückt wird. Vorzugsweise sind das die Temperaturbereiche von — 20 "C bis -90°C. Die Aufarbeitung der Reaktionsgemische kann durch Zusatz von Wasser erfolgen, wobei die Reaktionsprodukte unter Erhalt von Schutzgruppierungen wie Ketalen oder Enolether u.a. isoliert werden können. Diese wäßrigen Aufarbeitungen erfolgen vorteilhaft bei Temperaturen < 10°C in pH-Bereichen > pH 6, wobei die pH-Einstellung auch durch Zusätze von Salzen wie
Die Aufarbeitung kann aber auch so geführt werden, daß die Zersetzung der Reaktionsgemische, d. h. die Zerstörung des überschüssigen Lithiumorganyls unter Zusatz von Wasser und Säuren bzw. verdünnten Säuren erfolgt und bei pH-Bereichen <6 durchgeführt wird und hierbei gegebenenfalls im Molekül vorhandene Schutzgruppierungen wie Ketale, Enolether u.a. gespalten werden. Als Säuren können hier anorganische Säuren wie z.B. HCI, H3PO4, H2SO4 u.a. oder auch organische Säuren wie z.B. Essigsäure, Oxalsäure, p-Toluensulfonsäure u.a. eingesetzt werden.
Bei der Aufarbeitung kann allgemein so verfahren werden, daß die Zersetzung des überschüssigen Li-Organyls bei tiefen Temperaturen begonnen und die Säurehydrolyse dann bei Temperaturen bis zu 50°C weitergeführt wird. Die Isolierung der Reaktionsprodukte kann durch Extraktion oder Fällung erfolgen, vorteilhaft ist es jedoch, vom Reaktionsgemisch unter Vakuum das Lösungsmittelgemisch weitestgehend abzudestillieren und die hierbei in hoher Reinheit anfallenden Kristallisate zu isolieren.
Mit der erfindungsgemäßen Verfahrensweise werden die im bekannten Stand der Technik aufgezeigten Mangel beseitigt, es wird ein einfach durchzuführendes Verfahren offenbart, das den bisher erforderlichen hohen Material- und Zeitaufwand wesentlich minimiert. Mit dieser neuen Verfahrensweise werden die bekannten Umweltbelastungen vermieden, da die Lösungsmittel weitestgehend zurückgewonnen werden. Das bei der Aufarbeitung anfaltende Li-SaIz ist gut abtrennbar und die im Abwasser enthaltenen Restmengen an Acetonitril in verdünnten Lösungen sind biologisch abbaufähig (Martinez „Immobilisation, Entgiftung und Zerstörung von Chemikalien", I.Auflage, Verlag Harri Deutsch,Thum Frankfurt (M.), S.211)..
a.S-Dimethoxy-^a-cyanomethyl-^ß-hydroxy-SdOKestren
In einem mit Inertgas gespülten Reaktionsgefäß werden 42ml Butyllithium-Lösung (68mmol Butyllithium) vorgelegt und mit 25 ml gereinigtem trockenen Tetrahydrofuran bei einer Temperatur < -60°C verdünnt. Anschließend gibt man zur fast klaren Lösung unter Rühren und Kühlen bei Temperaturen < -60°C 3,5 ml Acetonitril (68mmol). Nach erfolgter Acetonitrilzugabe wird der erhaltenen Suspension eine Lösung von 5g 3,3-Dimethoxy-5(,10)-estren-17-on (23mmol) in 25ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Zugabe hat so zu erfolgen, daß die Reaktionstemperatur < -6O0C gehalten wird. Nach einer Nachreaktionszeit von 30 min erwärmt man die Reaktionslösung und versetzt das Gemisch bei einer Temperatur von 0°C bis 10°C tropfenweise mit 20ml Wasser. Das erhaltene Zweiphasensystem wird getrennt und die organische Phase im Vakuum eingeengt. Anschließend löst man das Rohprodukt in 40ml Chloroform und wäscht die organische Phase 3mal mit 20ml Wasser. Nach erneuter Einengung erhält man 5,4g gelbes OeI (£ 95% d. Th.). DC-Untersuchungen ergaben ein einheitliches Produkt.
17a-Cyanomethyl-17ß-hydroxy-5(10)-estren-3-on
5 g 3,3-Ethylendioxy-5(10)-estren-17-on setzt man entsprechend der im Beispiel 1 aufgeführten Versuchsdurchführung zum 17a-Cyanomethyl-3,3-ethylendioxy-17ß-hydroxy-5(10)-estren um. Nach erfolgter Nachreaktionszeit wird mit verd. HjSO4 versetzt und 30min bei Raumtemperatur intensiv gerührt. Nach der Phasentrennung engt man die organische Phase ein und bringt das erhaltene OeI mit Hilfe von Aceton 2ur Kristallisation.
Es werden 4,55g (^92% d. Th ) 17a-Cyanomethyl-17ß-hydroxy-5(10)-estren-3-on erhalten.
Fp:17S,7Xbis177,4X
1H-N MR-Spektrum (80 MHz, CDCI3, δ gegen TMS als inneren Standard) 0,98 ppm (s. 3 H, 18-CH3); 2,46 ppm (m, 4 H, 1-CH2,2-CH2);
2,63ppm (m,2H, 17a-CH2CN); 2,76ppm (m. 2H,4-CH2)
17a-Cyanomethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on
10ml Butyllithium-Lösung (13mmol Butyllithium) werden unter Inertgasstrom im Reaktionsgefäß vorgelegt und abgekühlt. Bei Temperaturen <—6OX versetzt man die Lösung mit 10ml Tetrahydrofuran und anschließend mit 0,75ml Acetonitril (14mmol). Zur erhaltenen Suspension wird eine Lösung von 1,9g 3-Methoxy-3,5-androstadien-17-on (6,3mmol)in 10ml Tetrahydrofuran so zugegeben, daß die Reaktionstemperatur -600C nicht übersteigt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1. Das erhaltene Produkt wird anschließend in Methanol unter Säurezusatz zum 17a-Cyanomethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on umgesetzt. Man erhält 1,85g (£,85% d. Th.) Kristallisat
Fp: 278,8X bis 281 ,rc
^H-NMfl-Spekftrufn (SOMHz, CDCI3. δ gegen TMS als inneren Standard) 0,98ppm (s, 3H, 18-CH3); 1,23ppm (s, 3H, 19-CH3); 2,52ppm u. 2,63ppm (d, 24,17a-CH2CN); 5,76ppm (s, 1 H,4-CH).
17a-Cyanomethyl-3,17ß-dihydroxy-5-androsten
Unter Inertgas gibt man 20 ml Butyllithium in ein Reaktionsgefäß, kühlt auf etwa -70X ab und versetzt dann mit 20 ml Tetrahydrofuran. Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren und Kühlen 1,5 ml Acetonitril in lOmITetrahydrofu ran. Anschließend wird eine Lösung von 3,6g Androstenolan in 30 ml Tetrahydrofuran so zugesetzt, daß die Reaktionstemperatur von —6OX nicht überschritten wird. Nach Zugabe der Steroidlösung läßt man noch bis zu 1 Stunde nachreagieren, läßt daher bis auf etwa 10X erwärmen und gibt das Gemisch dann unter Rühren in Wasser. Das Reaktionsprodukt wird durch Extraktion mit Chloroform extrahiert, die CHCfo-Phasen mehrfach mit Wasser gewaschen und dann unter Vakuum weitestgehend eingeengt. DerRückstand wird dann aus CHCI3 kristallisiert.
Ausbeute: 78% d. Th.
Fp:214,7Xbis214,9X
1H-NMR-Spektrum (80MHz, CDCI3, δ gegen TMS als inneren Standard) 0,81 ppm (s, 3H, 18-CH3); 0,99ppm (s, 3H, 19-CH3); 2-,63ppm (s, 2H, 17a-CH2CN).
3-Methoxy-17a-cyanomethyl-17ß-hydroxy-1,3,5(10)-estrarien
13ml Butyllithium-Lösung (20mmol) werden unter Inertgas und Rühren auf <-60X abgekühlt und mit 15ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach Zugabe von 1,1 ml Acetonitril (20 mmol) bei einer Reaktionstemperatur < -60X erhält man eine weiße Suspension. 2,5 g Estron-3-methylether werden in 20 ml Tetrahydrofuran suspendiert bzw. teilweise gelöst und dar Reaktionslösung so zugegeben, daß eine Temperatur von -60X nicht überschritten wird. Nach 30min Rühren bei < -60X wird mit 20ml Wasser zersetzt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase unter Vakuum eingeengt. Der 17a-Cyanomethyl-17ß-hydroxy-1,3,5-estratrien-3-methylether kristallisiert aus einem Gemisch Aceton/Wasser mit einer Ausbeute von 78% d. Th. aus.
Fp:149,2Xbis149,9X
1 H-NMR-Spektrum: (80MHz, CDCI3, δ gegen TMS als inneren Standard) 0,95ppm (s, 3H, 18-CH3), 2,59ppm (d, 1 H, J = 16Hz, 17a-CH2CN), 2,69ppm (d, 1 H, J = 16Hz, 17a-CH2CN), 3,80ppm (s,3H, 3-OCH3), 6,68ppm (m, 1H, 4-CH),6,72ppm (dd, 1H, J = 2 9 Hz), 7,22 ppm (d, 1 H, J - 9 Hz, 1-CH).
3-Methoxy-13-ethyl-17a-cyanomethyl-17ß-hydroxy-3,5-gonadien
Unter Inertgas gibt man 10ml Butyllithium-Lösung (0,22 mol Butyllithium) in ein Reaktionsgefäß, kühlt auf Temperaturen < —35X und versetzt dann mit 30ml gereinigtem, trockenen Tetrahydrofuran. Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren und Kühlen 1,15 ml Acetonitril (0,022 mol). Anschließend wird eine Lösung von 3,0g 3-Methoxy-13-ethyl-3,5-gonadien-17-on (0,01 mol) in 25 ml Tetrahydrofuran so zugesetzt, daß die Reaktionstemperatur von -30X nicht überschritten wird. Nach Zugabe der Steroidlösung läßt man noch 30Min. nachreagieren, läßt dann das Reaktionsgemisch auf etwa —10X erwärmen und versetzt bei dieser Temperatur tropfenweise mit 50 ml Wasser, wobei die Reaktionstemperatur bis auf +1OX ansteigen kann.
Das erhaltene Zweiphasengemisch wird getrennt und die organische Phase unter Vakuum weitestgehend eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, die CHCI3-Lösung mit Wasser neutral gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und dann unter Vakuum weitestgehend eingeengt..
Ausbeute: 69%
'H-NMR-Spektrum (80MHz, CDCI3. δ gegen TMS als inneren Standard) 1,04 ppm (tr, 3H, J = Hz, 18-CH2-CH3); 2,53 ppm (d, 1 H, J = 16Hz, 17Ci-CH2CN); 2,68ppm (d,1 H, J = 16Hz, 17a-CH2CN); 3,60ppm (s, 1 H, J = 16Hz, 170.-CH2CN); 3,60ppm (s,2H,3-OCH3), 5,25 ppm (s, 1 H, 4-CH); 5,28ppm (m, 1H.6-CH).
13-Meihyl-17a-cyanomethyl-17ß-hydroxy-4-gonen-3-on
In Analogie zum Beispiel 6 werden 3,0g 3-Methoxy-13-methyl-3,5-gonadien-17-on umgesetzt. Ausbeute: 74% d. Th
Fp:243Xbis246X
H-NMR-Spektrum: (80MHz, CDCI3. δ gegen TMS als inneren Standard) 0.84 ppm (s, 3H, 18-CH3); 263 ppm (2 d, 2 H, 17a-CH2CN); 5,75ppTi(s, 1 H, 4-CH).
Claims (1)
- -ι- 296 491 Patentansprüche:1. Verfahren zur Herstellung von ß-Hydroxynitril-Steroidderivaten aus 17-Ketosteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß 17-Ketosteroide der allgemeinen Formel I, in der die Ringe A, B und C des Steroidgrundgerüstes die in den Teilstrukturen a bis h angeführte Bedeutung besitzen und die Reste R1 = Me, EthR2 = Alkyl (C1 bis C4)R3 = Acyl oder H - - - "R4, R5 = Me, Eth oder
R4 und R5 zusammenMe Me-CH2-CU2-; -CH2-C-CH2-; CH3-CH-CH2-CH-CH3
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