DD296493A5 - Verfahren zur herstellung von 15-dehydro-17 alpha-cyanomethyl-17 beta-hydroxysteroidderivaten - Google Patents
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- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 15-Dehydro-17a-Cyanomethyl-17b-hydroxysteroidderivaten. 17a-Cyanomethyl-17b-hydroxysteroidderivate sind pharmakologisch interessante Steroidverbindungen oder auch Zwischenprodukte zur Synthese pharmakologisch hochwirksamer Steroidprodukte. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dasz 15-Dehydro-17-Ketosteroide der allgemeinen Formel I, in der die Ringe A, B, C des Steroidgrundgeruestes die in den Teilstrukturen a bis e und die Reste die vorgenannte Bedeutung besitzen, in einem Eintopfverfahren in inerten organischen Loesungsmitteln bei tiefen Temperaturen mit LiCH2CH, das in situ aus CH3CN durch Reaktion mit Lithiumalkylen oder Lithiumdialkylamiden (AlkylC1 bis C6) bereitet wird, umgesetzt, die Reaktionsprodukte waeszrig aufgearbeitet, die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der die Ringe A, B und C des Steroidgrundgeruestes die in den Teilstrukturen a bis e und die Reste die vorgenannte Bedeutung besitzen, isoliert oder durch direkte Saeurehydrolyse in obengenannte Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der die Ringe A, B und C die in den Teilstrukturen a, f und g und die Reste die vorgenannte Bedeutung besitzen, ueberfuehrt und isoliert werden.{15-Dehydro-17a-Cyanomethyl-17b-hydroxysteroidderivate; 15-Dehydro-17-Ketosteroide; Eintopfverfahren; Acetonitril; Lithiumalkyl; Lithiumdialkylamid; Aufarbeitung waeszrig; Saeurehydrolyse; Loesungsmittel, organisch, inert}
Description
-2- 296 493 Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von lö-Oehydro-na-cyanomethyl-^ß-hydroxysteroidderivaten aus 15-Dehydro-17-ketosteroiden.
lya-Cyanomethyl-ITß-hydroxysteroidderivatesind pharmakologisch interessante Steroidverbindungen oder auch Zwischenprodukte zur Synthese pharmakologisch hochwirksamer Steroidprodukte wie z.B. 17a-Cyanomethyl-17ß-hydroxyestra-4,9-dien-3-on, wie „Dienogest" oder ^a-Cyanomethyl-^-hydroxy-IS-alkyM^-gonadien-S-on oder auch 1 7a-Cyanomethyl-17ß-hydroxy-13-alkyl-4,9,1 i-gonatrien-3-onderivaten, die auf Grund ihrer spezifischen hormoneilen oder auch antihormonellen Wirkungen vorteilhaft zur Behandlung von Endokrinopathien und zur Reproduktionslenkung in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden können. Besonders vorteilhaft ist in der Anwendung die gute Verträglichkeit dieser Verbindungen, die auch bei erhöhter Dosierung kaum unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen und so auch im Vergleich zu den bekannten 17a-Ethinyl-17ß-hydroxysteroiden eine wünschenswerte Bereicherung der Palette der pharmakologisch interessanten Steroid wirkstoffe darstellen.
Die Einführung einer weiteren Doppelbindung in diese 17a-Cyano-methyl-17ß-hydroxysteroide in die Position C2 bis C6 des Steroidgrundgerüstes führt zu einer signifikanten Wirkungssteigerung, wobei eine Reihe dieser neuen Derivate besonders günstige Dissoziationen der charakteristischen Partialwirkungen zeigen.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Die Synthese von 17a-Cyanomethyl-17ß-hydroxysteroiden wurde in einer Reihe von Patenten beschrieben. Hiernach werden 17-Ketosteroide in einer mehrstufigen Synthese in die Steroid-17ß-spiro-1 ',2'-oxirane überführt, die dann mit Alkalicyanid zu den 17a-Cyanomethyl-17ß-hydroxysteroidderivaten umgesetzt werden.
Nach K.Ponsold u.a. DD-PS 132497 wird 3-Methoxy-13-alkylgona-2,5(10)-dien-17ß-spiro-1',2'-oxiran (hergestellt nach DD-PS 80023) durch Reaktion mit Alkalicyanid und nachfoglende Enolestherhydrolyse in das 17a-Cyanomethyl-17ß-hydroxy-13-alkylgon-5(10)-en-3-on überführt. Eine Verbesserung dieser Synthese wurde von K.Ponsold u.a. in dem DD-WP 160418 beschrieben, nach der das unbeständige Ausgangsmaterial des vorgenannten Verfahrens (DD-WP 132497) durch 3,3-Dimethoxy-13-alkyl-gona-5(10)-en-17-on ersetzt wird, welches dann in gleicherweise mit Trimethylsulfoniumjodid, Alkalicyanid und nachfolgender Ketalspaltung in das Ua-Cyanomethyl-ITß-hydroxy-IS-alkylgon-BIKH-en-S-on überführt wird. Obwohl die einzelnen Stufen dieser Synthese mit hohen Ausbeuten verlaufen, wird die Gesamtökonomie belastet durch den Einsatz teuerer Reagenzien und den hohen Arbeitsaufwand, hervorgerufen durch die aufwendigen Zwwischenisolierungen. Der Hauptnachteil dieser Verfahrensweise besteht jedoch in der mit dieser Synthese verbundenen hohen Umweltbelastung, die hervorgerufen wird durch den Einsatz von
- Trimethylsulfoniumjodid, was die Entsorgung der Abluft und des Abwassers erfordert,
- Alkalicyanid, einem Gift der Abt. 1 des Giftgesetzes, was besondere Anforderungen an die Verarbeitung im technischen Maßstab stellt und eine spezielle Entsorgung der Abluft und der Abwasser erfordert.
E.Nitta u.a. beschreiben im EP 231671 vom 19.06.1986die Synthese von na-Cyanomethyl-^ß-hydroxy-IS-alkylgona^^U-trien-3-on-derivaten aus den entsprechenden 17-Ketosteroiden unter Nutzung der von K.Ponsold u.a. (DD-WP 160418)
beschriebenen Reaktionsfolge- 17-Ketosteroid > 17ß-spiro-1',2'-oxiran > 17a-Cyanomethyl-17ß-hydroxy-
steroidderivate. Obwohl mit diesem Patent neue Verbindugnen des 17a-Cyanomethyl-17ß-hydroxy-steroidtyps beschrieben wurden, konnten keinerlei Verbesserungen des ursprünglichen Syntheseweges offenbart werden, d. h. die bereits angeführten Mängel des hohen Arbeitsaufwandes und der starken Umweltbelastungen bestehen auch bei diesem Verfahren. Zu den bereits angeführten hohen Aufwendungen für die Durchführung dieser Synthese kommen bei der technischen Durchführung die ständigen zusätzlichen hohen Aufwendungen für die Entsorgung der Abprodukte, die anfallenden Abwasser und die Abluft mit Schwefelverbindugnen und Cyaniden, wodurch die Ökonomie des Gesamtverfahrens wesentliche zusätzliche Belastungen erfährt.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Synthese von neuen pharmakologisch hochwirksamen 17a-Cyanomethylverbindungen, die gegenüber den bekannten 17a-Cyanomethyl-17ß-hydroxysteroidderivaten eine signifikante Wirkungssteigerung oder weiter verbesserte Dissoziation der charakteristischen Partialwirkungen aufweisen und so auf Grund ihrer verbesserten spezifischen Wirkungen vorteilhafter zur Behandlung von Endokrinopathien und zur Reproduktionslenkung in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden können.
Ziel der Erfindung ist auch, zur Herstellung dieser neuen hochwirksamen ^a-Cyanomethylderivate Synthesemethoden zu erwarten, die einen möglichst geringen Arbeitsaufwand erfordern und Umweltbelastungen weitestgehend vermeiden.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, neue pharmakologisch hochwirksame 17a-Cyanometbyl-17ßhydroxysteroidderivate zu synthetisierten und ein Verfahren bereitzustellen, nach dem die Zielprodukte in technisch einfacher und ökonomisch günstiger Weise zugänglich gemacht werden können und der Aufwand für Nebenprozesse, insbesondere die Abproduktbeseitigung/Entsorgung von Abwässern und Abluft weitestgehend minimiert werden können. Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß 15-Dehydro-17-ketosteroide der allgemeinen Formel I, in der die Ringe A, B und C des Steroidgrundgerüstes die in den Teilstrukturen a bis e angeführte Bedeutung besitzen und die Reste R, = Me, Eth R2 = Me, H
darstellen, in einem Eintopfverfahren in inerten organischen Lösungsmitteln bei tiefen Temperaturen mit LiCH2CN, das in situ aus CHaCN durch Reaktion mit Lithiumalkylen oder Lithiumdialkylamiden (Alkyl = Ci bis Ce) bereitet wird, umgesetzt, die Reaktionsprodukte wäßrig aufgearbeitet, die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der die Ringe A, B und C des Steroidgrundgerüstes die in den Teilstrukturen a bis e und die Reste die angeführte Bedeutung besitzen, isoliert oder durch direkte Säurehydrolyse in obengenannte Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der die Ringe A, B und C des Steroidgrundgerüstes die in den Teilstrukturen a,f und g und die Reste die genannte Bedeutung besitzen, überführt und isoliert werden.
Die in situ erfolgende Metallierung des Acetonitrils mit Lithiumalkylen oder Lithiumdialkylamiden zum LiCH2CN sowie dessen nachfolgende Umsetzung in einem Eintopfverfahren mit 15-Dehydro-17-ketosteroiden zu den IS-Dehydro-^a-cyanomethyl-17ß-hydroxysteroiden erfolgt in inerten organischen Lösungsmitteln wie aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise Pentan, Hexan, Heptan, Benzen, Toluen u. a. Ethern, vorzugsweise Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Oioxan, Anisol, Dimethoxyethan, Diethoxyethan u.a., oder auch in tertiären Aminen, wie z.B. Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin,Tetraalkylethy!endiaminu.a. eingesetzt werden, oder diese Lösungsmittel auch als Gemisch verwendet werden.
Nach erfindungsgemäßer Verfahrensweise werden pro Mol 15-Denydro-17-ketosteroid 1 bis 5 Mol Acetonitril und 1 bis 5 Mol Lithiumalkyl bzw. Lithiumdialkylamid eingesetzt, wobei so verfahren wird, daß das Acetonitril bei tiefen Temperaturen mit den eingesetzten üthiumderivaten in situ in das LiCH2CN überführt und diese mit dem 15-Dehydro-17-ketosteroid zum 15-Dehydro-1 7a-cyanomethyl-17ß-hydroxysteroid umgesetzt wird.
Diese Verfahrensweise schließt auch ein, daßdieln-situ-Darstellung des LiCH2CN in Gegenwart des 15-Dehydro-17-ketosteroids erfolgt und die Nachfolgereaktion mit dem 15-Dehydro-17-ketosteroid zum IS-Dehydro-^-cyanomethyl-^ßhydroxysteroidderivat nahezu gleichzeitig ablaufen kann.
Diese Verfahrensweise schließtauch ein, daß die Reaktionen desAlkyllithiums mit dem Acetonitril auch in Gegenwart von Lithiumhalogeniden durchgeführt werden kann, d.h. daß die Abtrennung des Li-HaI vor der weiteren Verwendung des Alkyllithiums nicht erforderlich ist b2w. die Gegenwart von Lithiumhalogenid die Durchführung der Folgereaktionen nicht stört. Vorteilhaft werden diese Reaktionen bei tiefen Temperaturen durchgeführt, d.h. in Temperaturbereichen unter +O0C, bei denen die Reaktion des LiCH2CN mit Acetonitril zum ß-Ketopropionitril
NLl H+ C
CIL5CIi + LiClI2CW } CiI3-C-CII2CN ^ CII3-C-CH2CN
weitestgehend bzw. vollständig unterdrückt wird. Vorzugsweise sind das die Temperaturbereiche von -200C bis -9O0C. Die Aufarbeitung der Reaktionsgemische kann durch Zusatz von Wasser erfolgen, wobei die Reaktionsprodukte unter Erhalt von Schutzgruppen wie Ketalen oder Enolethern u. a. isoliert werden können. Diese wäßrigen Aufarbeitungen erfolgen vorteilhaft bei Temperaturen < 10°C in pH Bereichen > pH 6, wobei die pH-Einstellung auch durch Zusätze von Salzen wie NH4CI, NH4OAc, NaH2PO4 oder auch Säuren erfolgen kann.
Die Aufarbeitung kann aber auch so geführt werden, daß die Zersetzung der Reaktionsgemische, d.h. die Zerstörung des überschüssigen Lithiumorganyls unter Zusatz von Wasser und Säuren bzw. verdünnten Säuren erfolgt und bei pH Bereichen < pH 6 durchgeführt wird und hierbei gegebenenfalls im Molekühl vorhandene Schutzgruppierungen wie Ketale, Enolether u. a.
gespalten werden. Als Säuren können hieranorganische Säuren wie z. B. HCI, H3PO4, H2SO4 u.a. oder auch organische Säuren wie z. B. Essigsäure, Oxalsäure, p-Toluensulfonsäure u.a. eingesetzt werden.
Bei der Aufarbeitung kann allgemein so verfahren werden, daß die Zersetzung des überschüssigen Li-Organyls bei tiefen Temperaturen begonnen und die Säurehydrolyse dann bei Temperaturen bis zu 500C weitergeführt werden kann.
Die Isolierung der Reaktionsprodukte kann durch Extraktion oder Füllung erfolgen, vorteilhaft ist es jedoch, vom Reaktionsgemisch unter Vakuum das Lösungsmittelgemisch weitestgehend abzudestillieren und die hierbei, oder durch Zusatz von einem Alkohol oder Keton in hoher Reinheit anfallenden Kristalle zu isolieren.
Nachfolgend angeführte Verfindungen wurden mit diesem Verfahren synthetisiert:
13-Methyl-17a-cyanomethyl-17ß-hydroxy-5(10),15-gonadien-3-on
13-Methyl-17a-cyanomethyl-17ß-hydroxy-4,15-gonadien-3-on
13-Methyl-17a-cyanomethyl-3,17ß-dihydroxy-gona-1,3,5(10)-15-tetraen
13-Methyl-3-methoxy-17a-cyanomethyl-17ß-hydroxy-gona-1,3-5(10),15-tetraen 13-Methyl-3-methoxy-17a-cyanomethyl-T7ß-hydroxy-gona-3,5(10),15-trien
13-Methyl-3,3-dialkoxy-17a-cyanomethyl-17ß-hydrox-gona-5(10),15-dien
13-Methyl-3,3-ethylendioxy-17a-cyanomethyl-17ß-hydroxy-gona-5(10),15-dien 13-Ethyl-17a-cyanomethyl-17ß-hydroxy-5(10),15-gonadien-3-on '
13-Ethyl-17a-cyanomethyl-17ß-hydroxy-4,1 B-gonadien-3-on
13-Ethyl-17a-cyanomethyl-3,17ß-dihydroxy-gona-1,3,5(10),15-tetraen
13-Ethyl-3-methoxy-17a-cyanomethyl-17ß-hydroxy-gona-1,3,5( 10),15-tetraen 13-Ethyl-3-methoxy-17a-cyanomethyl-l7ß-hydroxy-gona-3,5(10)(15-trien
13-Ethyl-3,3-dialkoxy-17a-cyanomethyl-17ß-hydroxy-gona-5(10),15-dien
13-Ethyl-3,3-ethylendioxy-17a-cyanomethyl-17ß-hydroxy-gona-5(10),15-dien und unter Anwendung der neuen Verfahrensweise der einstufigen Einführung derCyanomethylgruppe in die 17a-Stellung des Steroidmoleküls Voraussetzungen für eine technisch durchführbare, umweltschonende Synthese geschaffen. Mit dieser neuen Verfahrensweise werden die bekannten Umweltbelastungen vermieden, da die Lösungsmittel weitestgehend zurückgewonnen, das bei der Aufarbeitung anfallende Lithiumsalz gut abgetrennt werden können und die im Abwasser enthaltenen Restmengen an Acetonitril in verdünnten Lösungen biologisch abbaufähig sind (Martinez „Immobilisation, Entgiftung und Zerstörung von Chemikalien", 1 .Aufl., Verlag Harri Deutsch,Thun-Frankfurt (Main], S.211).
Ausführungsbeispiele
3-Methoxy-13-ethyM 7a-cyanomethyl-17ß-hydroxy-3,5,15-gonatrien
Unter Inertgas gibt man 9,5ml Butyllith'iumlösung (14,7mmol Butyllithium) in ein Reaktionsgefäß, kühlt auf Temperaturen < -60°C und versetzt dann mit 10,0ml gereinigtem, trockenen Tetrahydrofuran. Zu dieser Losung gibt man unter Rühren und Kühlen 0,78 ml Acetonitril (15 mmol). Anschließend wird eine Lösung von 2g 3-Methoxy-13-ethyl-3,5,15-gonatrien-17-on (6,7 mmol) in 10,0 ml Tetrahydrofuran so zugesetzt, daß die Reaktionstemperatur von -60"C nicht überschritten wird. Nach Zugabe der Steroidlösung läßt man noch bis zu 1 Stunde nachreagieren, läßt dabei das Reaktionsgemisch bis auf etwa -1O0C erwärmen und versetzt bei dieser Temperatur beginnend tropfenweise mit 10 ml Wasser, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches bis auf+10°C ansteigen kann. Die Phasen werden getrennt, die org. Phase eingeengt und der Rückstand mit Methanol zur Kristallisation gebracht.
Ausbeute: 1,8g = 79% d. Th.
FP: 195,2 °C bis 197,5°C
1H-NMR-Spektrum: (80MHz, CDCI3, δ gegen TMS als inneren Standard)
0,90ppm (tr, 3H, J = 7Hz, 18-CH2CH3); 2,54ppm (s,2H, 17a~CH2CN); 3,28 ppm (s, 3 H, 3-OCH3); 5,23 ppm <s, 1 H,4-CH); 5,30 ppm (m, 1 H, 6-CH); 5,74ppm (dd, 1H, J = 6Hz u. 3Hz, 15-CH); 6,00ppm (d, 1H, J = 6Hz, 16-CH).
13-Ethyl-17a-cyanomethyl-17ß-hydroxy-4,15-gonatrien-3-on
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise werden 2,0g 3-Methoxy-13-ethyl-3,5,15-gonatrien-17-on bei Reaktionstemperaturen ^ —35'Czum Methoxy-IS-ethyl-Oa-cyanomethyl-Vß-hydroxy-S.BJB-gonatrien umgesetzt. Nach Ablauf der Nachreaktion wird das Reaktionsgemisch bei Temperaturen von etwa -150C beginnend mit verdünnter Schwefelsäure versetzt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches bis auf 25°C ansteigen kann. Nach Abtrennung der wäßrigen Phase wird die organische Phase unter Vakuum eingeengt und unter Zusatz von Methanol zur Kristallisation gebracht.
Man läßt nach erfolgter Kristallisation noch bis zu 1 Stunde rühren, kühlt dann auf etwa 10°C ab und saugt das Kristallisat ab.
Ή-NMR-Spektrum: (80MHz, CDCI3, δ gegen TMS als inneren Standard)
0,94ppm (tr, 3H, J = 7Hz, 18-CH2CH3); 2,55ppm (s, 2H, 17o-CHjCN); 5,78ppm (dd, 1 H, J = 6 und 3Hz, 15-CH); 5,89ppm (s, 1 H, 4-CH); 6,03ppm (d, 1 H, J = 6Hz, 16-CH)
3-Methoxy-17a-cyanomethyl-17ß-hydroxy-1,3,5(10),15-tetratetraen
27,7 ml Butyllithiumlösung (0,0443 mol) werden unter Inertgas in einen Sulfierkolben gegeben und unter Rühren auf -60°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden nacheinander 15ml Tetrahydrofuran und 2,5 ml Acetonitril so zugesetzt, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches -60°C nicht übersteigt. 5,0g A1s-Estron-3-methylether werden in 20ml Tetrahydrofuran gelöst bzw. suspendiert und so zum Reaktionsgemisch gegeben, daß während der Zugabe die Temperatur des Reaktionsgemisches -400C nicht übersteigt. Nach Zugabe des Steroidgemisches läßt man bei der genannten Temperatur noch bis zu 1 Stunde nachreagieren, läßt dann auf —20°C erwärmen und zersetzt dann das Raktionsgemisch durch Zusatz von 20ml Wasser und stellt durch Zusatz von verdünnter Schwefelsäure auf den Neutralpunkt ein. Nach der Phasentrennung wird die organische Phase unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird aus Methanol zur Kristallisation gebracht und isoliert.
Ausbeute: 4,5g
'H-NMR-Spektrum: (80MHz, CDCI3, δ gegen TMS als inneren Standard)
0,90ppm (s, 3H, 18-CH3); 2,58ppm (2 d, 2H, 17a-CH2CN); 3,80ppm (s, 3H, 3-OCH3); 5,82ppm (dd, 1H, J = 6Hzu.3Hz, 15-CH); 6,16ppm (d, 1 H, J = 6Hz, 16-CH); 6,68ppm (m, 1H,4-CH); 6,78ppm (dd, 1 H, 2-CH); 7,21 ppm (d, 1 H, 1-CH)
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise werden 4,0g 3,3-(Propylen-1,3-dioxy)-13-ethyl-5,15-gonadien-17-on mit einem Gemisch aus Butyllithium, Tetrahydrofuran und Acetonitril umgesetzt bei Temperaturen < —35°C. Nach saurer Hydrolyse und Extraktion mit CHCI3 werden 2,9g Kristallisat isoliert.
CL
^ O
*» ά
Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung von lÖ-Dehydro-iya-cyanomethyl-^ß-hydroxysteroidderivaten aus 15-Dehydro-17-ketosteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß 15-Dehydro-17-ketosteroide der allgemeinen Formel I, in der die Ringe A, B und C des Steroidgrundgerüstes die in den Teilstrukturen a bis e angeführte Bedeutung besitzen und die Reste R1 = Me, Eth
R2 - Me, H
R2 - Me, H
darstellen, in einem Eintopfverfahren in inerten organischen Lösungsmitteln bei tiefen Temperaturen mit LiCH2CN, das in situ aus CH3CN durch Reaktion mit Lithiumalkylen oder Lithiumdialkylamiden (Alkyl = C1 bis C6) bereitet wird, umgesetzt, die Reaktionsprodukte wäßrig aufgearbeitet, die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der die Ringe A, B und C des Steroidgrundgerüstes die in den Teilstrukturen a bis e und die Reste die angeführte Bedeutung besitzen, isoliert oder durch direkte Säurehydrolyse in obengenannte Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der die Ringe A, B und C die in den Teilstrukturen a, f und g und die Reste die vorgenannte Bedeutung besitzen, überführt und isoliert werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als inerte organische Lösungsmittel aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Pentan, Hexan, Heptan, Benzen, Toluen, u. a., Ether, vorzugsweise Diethylether, Düsopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Anisol, Dimethoxyethan, Diethoxyethan u.a., oder auch tertiäre Amine wie z.B. Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, Tetraalkylethylendiamin u.a. eingesetzt werden oder diese Lösungsmittel auch als Gemische verwendet werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß pro Mol 15-Dehydro-17-ketosteroid 1 bis 5 Mol Acetonitril und 1 bis 5 Mol Lithiumalkyl bzw. Lithiumdialkylamid eingesetzt werden und das Acetonitril in situ bei tiefen Temperaturen zum LiCH2CN umgesetzt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei Temperaturen < ±00C, vorzugsweise im Temperaturbereich von -200C bis -900C durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Aufarbeitung vorzugsweise bei Temperaturen < 1O0C und im pH Bereich > pH 6 durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Säurehydrolyse im pH-Bereich S pH 6 und bei Temperaturen bis +500C durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die pH-Bereichseinstellung durch Zusatz von Salzen wie z.B. NH4CI, NH4OAc, NaH2PO4 u.a. oder Zusatz von anorganischen Säuren wie z. B. HCI, H3PO4, H2SO4, HCIO4 u.a. oder organischen Säuren wie z.B. Essigsäure, Oxalsäure, Toluensulfonsäure u. a. zum Aufarbeitungsgemisch erfolgt.
8. Verfahren nach Anspruch 1 bis7,dadurch gekennzeichnet, daßfolgende Verbindungen hergestellt werden:
13-Methyl-17a-cyanomethyl-17ß-hydroxy-5(l0),15-gonadien-3-on 13-lvlethyl-17a-cyanomethyl-17ß-hydroxy-4,15-gonadien-3-on 13-IVlethyl-17a-cyanomethyl-3,17ß-dihydroxy-gona-1,3,5(10)-15-tetraen 13-Methyl-3-methoxy-17a-cyanomethyl-17ß-hydroxy-gona-1,3,5(10),15-tetraen 13-Methyl-3-methoxy-17a-cyanomethyl-17ß-hydroxy-gona-3,5(10),15-trien 13-Methyl-3,3-dialkoxy-17a-cyanornethyl-17ß-hydrox-gona-5(10),15-dien 13-Methyl-3,3-ethylendioxy-17a-cyanomethyl-17ß-hydroxy-gona-5(10),15-dien 13-Ethyl-17a-cyanomethyl-17ß-hydroxy-5(10),15-gonadien-3-on 13-Ethyl-17a-cyanomethyl-17ß-hydroxy-4,15-gonadien-3-on 13-ΕίΓν/Ι-17α-ΰγ3ηοιηβίΓΐγΙ-3,17β-αίΓΐγαΓοχγ^οη3-1,3,5(10),15-tetraen 13-Ethyl-3-methoxy-17a-cyanomethyl-17ß-hydroxy-gona-1,3,5(10),15-tetraen 13-Ethyl-3-methoxy-17a-cyanomethyl-17ß-hydroxy-gona-3,5( 10), 15-trien 13-Ethyl-3,3-dialkoxy-17a-cyanomethyl-17ß-hydroxy-gona-5(10),15-dien i3-Ethyl-3,3-ethylendioxy-17a-cyanomethyl-17ß-hydroxy-gona-5(10),15-dien
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