DD296502A5 - Verfahren zur Herstellung von Steroidamiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von SteroidamidenInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Steroidamide der angefuehrten allgemeinen Formel II. Mit der Erfindung wurde das Ziel verfolgt, neue therapeutisch anwendbare Steroidamide mit einer cardiotonen Wirkung, die eine Gruppierung der allgemeinen Formel Z-SO ind2 -NH- enthalten, herzustellen und den Verfahrensablauf oekonomisch guenstig zu gestalten. Es wurde gefunden, dass die Umsetzung von Aminosteroiden mit einem Saeurechlorid der allgemeinen Formel Z-SO ind2 -X in quantitativer Weise zu den Steroidamiden der allgemeinen Formel II moeglich ist, wenn man die Reaktion in Gegenwart eines sterisch gehinderten Amins, wie 2,6-Dimethylpyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin, 4-Dimethylaminopyridin oder Triaethylamin durchgefuehrt. Die erfindungsgemaess hergestellten Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen u.a. eine cardiotonische, speziell positiv inotrope Wirkung.
Description
Hierzu 2 Seiten Zeichnungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Steroidamide der angeführten allgemeinen Formel II, in der R1 Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe R2 eine Aldehyd-, Methyl- oder eine Hydroxymethylgruppe R3 dieGruppierungen-H.-OHoder-O-SOj-Z R4 die Gruppierungen-H,-OH oder-0-SO2-Z Rs die Reste der allgemeinen Formeln III und IV
Z ein Alkylrest von 2 bis 8 C-Atomen, ein Cycloalkyl-, Aralkyl-, N.N-Oialkylamino-oder Polymethyleniminorest bedeuten, die sich durch wertvolle pharmakologische Eigenschaften auszeichnen und beispielsweise eine cardiotone Wirkung zeigen.
Es ist bereits bekannt, daß sich Säurechloride der allgemeinen FormelZ-SO7-CI, wobei Z eine Methyl-, Phenyl-oder substituierte Phenylgruppe darstellt, mit Steroidalkoholen bzw. Steroidphenolen in Gegenwart von Aminen, wie Pyridin, zu Steroidverbindungen mit mindestens einer Gruppierung der allgemeinen Formel Z-S02-O-Steroid umsetzen. Es ist weiterhin bekannt, daß man nach Patent DD-WP77709, OD-WP94178 und DO-WP118278 Säurechloride der allgemeinen Formel Z-SO7-CI, in der Z ein Alkylrest von 2 bis 8 C-Atomen ein Cycloalkyl-, Aralkyl-, N,N-Dialkylamino-, N,N-Dihalogenalkylamino-, Polymethylenimino- oder Morpholinorest bedeutet, mit Steroidverbindungen, die sich beispielsweise vom Cholestan, Pregnan, Androstan, Östran, 13ß-Äthylgonan sowie vom Cardanolid und Bufanolid ableiten und mindestens eine acylierbare Hydroxylgruppe enthalten, quantitativ in Gegenwart eines sterisch gehinderten Amins, vorzugsweise aus der aliphatischen oder heterocyclischen Reihe zu Steroidverbindungen der Formel (Z-S02-O)n-Steroid, in derZ die obige Bedeutung hat und η vorzugsweise die Werte 1 und 2 annimmt, umgesetzt werden.
Ziel der Erfindung ist es, neue therapeutisch anwendbare Steroidamide die eine Gruppierung der allgemeinen Formel Z-SO2-NH- enthalten und eine cardiotone Wirkung, mit einem genügend großen Abstand zwischen wirksamer und toxischer Dosis, aufweisen, herzustellen und den Verfahrensablauf ökonomisch günstig zu gestalten.
pharmakologisch wertvollen Steroidestern der allgemeinen Formel (Z-SOj-Oln-Steroid, wobei η vorzugsweise die Werte 1 und2 annimmt und Z ein Alkylrest von 2 bis 8 C-Atomen, ein Cycloalkyl-, Aralkyl-, Ν,Ν-Dialkylamino-, Polymethylenimino- oder
einem Säurechlorid der allgemeinen Formel Z-SO2-X, in der Z und X die obengenannte Bedeutung besitzen, zu Steroidamidender allgemeinen Formel Il in der
R3 die Gruppierungen-Η,-OH oder-OSO7-Z
R4 die Gruppierungen—H,—OH oder-0-SO2-Z
R5 die Reste der allgemeinen Formeln III und IV darstellen und Z die obengenannte Bedeutung besitzt, in quantitativer Weise möglich ist, wenn man diese Reaktion in Gegenwart eines sterisch gehinderten Amins durchführt. Als Sterisch gehinderte Amine kommen vorzugsweise 2,6-Dimethylpyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Triäthylamin oder Bis-trimethylsilylamin zur Anwendung. Zur Reaktion können Steroidverbindungen der allgemeinen Formel I herangezogen werden, die mindestens eine acylierbare Aminogruppe enthalten. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Benzol oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff, durchgeführt.
Die Bedeutung des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß die hergestellten neuen Steroidamide der o.g.
allgemeinen Formel Il wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. In erster Linie zeigen die Verbindungen cardiotonische Eigenschaften, speziell eine positiv inotrope Wirkung mit Steigerung des Herzminutenvolumens. Diese Eigenschaften sind i η den Tabellen 1 bis 3 dargelegt. Somit stellen die Verbindungen wertvolle Mittel für die Behandlung der Herzinsuffizienz dar.
Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen noch den Vorteil, daß im Gegensatz zu den natürlichen Cardanoliden und Bufadienoliden die Differenz zwischen der Wirkdosis und der arrythmogenen Dosis größer ist. Damit sind die neuen Verbindungen im medizinischen Gebrauch risikofreier anwendbar als die natürlichen Cardenolide und Bufadienolide.
Weiterhin stellen die erfindungsgemäßen neuen Steroidamide auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von weiteren pharmakologisch wirksamen Stoffen mit ähnlichen Eigenschaften dar.
Ausführungsbeispiele
Die folgenden Beispiele belegen die Erfindung, stellen aber keine Begrenzung dar.
3ß-(Propan-2'-sulfonylamino)-14-hydroxy-5ß,14ß-card-20(22)-enolid (Prüfsubstanz 75/130) 0,5g 3 ß-Amino-14-hydroxy-5ß,14ß-card-20(22)-enoHd werden in 25ml alkoholfreiem Chloroform und 7,44ml Triäthylamin gelöst. Anschließend kühlt man die Lösung auf -20"C ab und gibt unter Rühren tropfenweise 3ml Propan-2-sulfonylchlorid zu.
Nach 2stündigem Rühren bei -200C gießt man den Ansatz auf Eis und trennt die organische Phase nach Zersetzung des überschüssigen Säurechlorids ab. Die wäßrige Phase wird noch zweimal mit Chloroform nachextrahiert. Anschließend werden die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Natriumbikarbonatlösung und nochmals mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat engt man die organische Phase in Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird nach Säulenchromatographie an Aluminiumoxid und Elution mit Benzol/Chloroform aus dem gleichen Lösungsmittelgemisch umkristallisiert.
Auf diese Weise erhält man 0,48g 3ß-(Propan-2'-sulfonyl-amino)-14-hydroxy-5ß,14ß-card-20(22)-enolid.
Fp.: 233PC bis 239°C; Xmax: 220nm (ε = 14840) in Methanol;
vmax: 1045,1140,1335,1630,1750,1795,3410,3620cm"1 (CHCI3); NMR (δ,ppm): 0,86(3H, S, 18-CH3),0,96 (3H,S, 19-CH3), 1,35 (6H,d,-SO2-CH (CH3I2) (J = 6,5H1),3,12(1 H,t,-SO2-CH (CH3I2) (J = 6,5H2),3,78 (IH, m,3a-H) (HB = 14H2), 4,90 (2H,m, 2x 21-H) (HB = 10H2), 5,87 (1H, m, 22-H) (HB = 4H1).
3 ß-(Propan-1'-sulfonylamino)-14-hydroxy-5ß,14ß-card-20(22)-enolid (Prüfsubstanz 75/144) Aus 1,0g 3ß-Amino-14-hydroxy-5ß,14ß-card-20(22)-enolid, eine Mischung von 50ml alkoholfreiem Chloroform, 14,8ml 2,4,6-Trimethylpyridin und 6,9 ml Propan-1-sulfonylchlorid erhält man analog Beispiel 1 nach Umkristallisation aus Azeton/Äther 1,02g 3ß-(Propan-1'-sulfonylamino)-i4-hydroxy-5ß,14ß-card-20(22)-enolid. Fp.: 202°C bis 2060C; Xmax: 216nm (e = 15000) in Methanol; vmax: 1145,1 335,1 630,1755,1795,3410,3620cm"1 (CHCI3);
NMR (δ, ppm): 0,86 (3H,s, 18-CH3), 0,95 (3H, s, 19-CH3), 2,88(2H, m,-S0?-CH2-) (HB = 16^1,3,75(1 H, m,3o-H) (HB = 17H,) 4,91 (2H, m, 2x 21-H) (HB = 8H2),5,86 (1 H, m, 22-H) (HB = 3,5HZ).
3ß-(2'-Methyl-propan-T-sulfonylamino)-14-hydroxy-5ß,14ß-card-20(22)-enolid (Prüfsubstanz 75/146) Aus 1,5g 3ß-Amino-14-hydroxy-5ß,14ß-card-20(22)-enolidin einer Mischung von 75ml alkoholfreiem Chloroform, 20 ml 2,4-Dimethylpyridin und Zugabe von zweimal je 3,3ml 2-Methylpropan-i-sulfonylchlorid im Abstand von 30 Minuten erhält man analog Beispiel 1 nach Säulenchromatographie an Aluminiumoxid und Elution mit Chloroform sowie Umkristallisation aus Diisopropyläther1,80g3ß-(2'-Methyl-propan-1'-sulfonylamino,)-14-hydroxy-5ß,14ß-card-20(22)-enolid. Fp.: 110°Cbis118°C;\max:217nm(e = 1650) in Methanol; vmax: 1045,1145,1330,1 635,1755,1795,3410,3620cm"1 (CHCI3);
NMR (δ, ppm): 0,84 (3H, S, 18-CH3), 0,93 (3H,S, 19-CH3), 2,90 (2H, m,-SO2-CH2-) (HB = 15H1), 3,76 (1H, m, 3α-Η) (HB = 14H2), 4,90 (2 H, m, 2x 21-H) (HB = 10H1), 5,86 (1 H, m, 22-H) (HB = 4H1)
3ß-Cyclopentansulfonylamino)-14-hydroxy-5ß,14ß-card-20(22)-enolid (Prüfsubstanz 75/138) Aus 0,5g 3ß-Amino-14-hydroxy-5ß,14ß-card-20(22)-enolid in einer Mischung von 25ml alkoholfreiem Chloroform und 5g 4-Dimethylaminopyridin und Zugabe von zweimal je 1,72 ml Cyclopentansulfonylchlorid im Abstand von 15 Minuten erhält man analog Beispiel 1 nach Säulenchromatographie an Aluminiumoxid und Elution mit Benzol/Chloroform sowie Umkristallisation aus Aceton/n-Hexan 0,57g 3ß-Cyclopentansulfonylamino-14-hydroxy-5ß,14ß-card-20(22)-enolid.
Fp.: 225°C bis 228°C; Xmax. 219nm (e = 16068) in Methanol; vmax: 1145,1 460,1 630.1 750,1 795,3410,3620cm"' (CHCI3);
) (HB = 6H2),
3,76 (1 H, m, 3a-H) (HB = 14HZ),4,86 (2H, m, 2x 21-H) (HB - 9H1), 5,81 (1 H, m, 22-H) (HB = 3H2).
3ß-(Propan-1'-sulfonylamino)-16ß-(propan-1'-sulfonyloxy)-14-hydroxy-5ß,14ß-card-20(22)-enolid1 g 3ß-Amino-14,16ß-dihydroxy-5ß,14ß-card-20(22)-enolid wird in eine Lösung, bestehend aus 75ml alkoholfreiem Chloroform und 45 ml Triethylamin, unter leichtem Erwärmen gelöst. Diese Lösung wird bei -20°C innerhalb von 15 Minuten unter Rühren mit einer Mischung, bestehend aus 11,85 ml Propan-1-sulfonyl-chlorid und 11,85 ml alkoholfreiem Chloroform versetzt. Nach 60Min. Rühren bei —200C wird die Reaktionslösung mit Chloroform und Wasser verdünnt und nach Zersetzung des überschüssigen Säurechlorids mit 2 η Salzsäure neutralisiert. Nach Abtrennung der organischen Phase wird die wäßrige Phase dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Essigester/n-Hexan umkristallisiert. Man erhält 1,15g 3ß-(Propan-1'-sulfonylamino)-16ß-(propan-1'-sulfonyloxy)-14-hydroxy-5ß,14ß-card-20(22)-enolid.\max: 218nm (ε = 16450) in Methanol;
vmax: 1160,1180,1330,1355,1740,1795,3410,3620cm"1 (CHCI3);
NMR (δ, ppm): 0,98 (6H, S, 18-und 19-CH3), 3,20 (4H, 111,-SO2-CH2), 3,75 (1 H, m, 3a-H) (HB = 14HZ),4,96 (2H, m, 2x 21-H) (HB - 9 H2), 6,04 (1 H, t, 22-H) J = 1,5 H,).
3ß-Cyclopentansulfonylamino-12ß-cyclopentansulfonyloxy-14-hydroxy-5ß,14ß-card-20(22)-enolid
35ml Triethylamin und Zugabe von 14,0ml Cyclopentansulfonyichlorid erhält man analog Beispiel 5 nach Umkristallisation aus
im ATPase-Test im Vergleich zu Digitoxin und Digitoxigenin (x-Werte von 2 Enzymen)
Substanz
% Hemmung bei M/l
10"
10"
5 -10"
10"
10"
H 50% M/l
| Digitoxin | 31 | 45 | 34 | — | 82 | >100 | >100 | 1,4· 10"7 |
| Digitoxigenin | 11 | 25 | 31 | 39 | 45 | 63 | 90 | 4,4-10"6 |
| 75/130 | 10 | 35 | 42 | 92 | >100 | > 100 | 3·10'7 | |
| 75/138 | 4 | 42 | 7 | 71 | 98 | 96 | 1,1 ·10'7 | |
| 75/144 | 15 | 39 | 81 | >100 | >100 | 2-10"7 | ||
| 75/146 | 5 | 45 | 46 | 83 | 96 | 1·10"7 |
ViAIt max.
Δ It 5%
| Dosi erg η | I. η | % | Κοηζ. | % | untere | obere | untere | obere | |
| Κοηζ. | Κοηζ, | Κοηζ. | Κοηζ. | ||||||
| Digoxin | 17 | 85 | 25 | 0,22 μΜ/Ι | 12,5 | 0,07 μΜ/Ι | 0,36 μΜ/Ι | 0,04 μΜ/Ι | 0,42 μΜ/Ι |
| 75/130 | 11 | 52 | 26 | 0,052 μΜ/Ι | 13 | 0,018 μΜ/Ι | 0,092 μΜ/Ι | 0,008 μΜ/Ι | 0,105 μΜ/Ι |
| 75/138 | 8 | 41 | 20 | 0,42 μΜ/Ι | 10 | 0,28 μΜ/Ι | 0,56 μΜ/Ι | 0,24 μΜ/Ι | 0,6 μΜ/Ι |
| 75/144 | 9 | 50 | 7 | 0,2 μΜ/Ι | 3,5 | 0.06 μΜ/Ι | 0,36 μΜ/Ι | 0,08 μΜ/Ι | 0,34 μΜ/Ι |
| 75/146 | 9 | 45 | 16 | 0,6 μΜ/Ι | 8' | 0,12 μΜ/Ι | 1,4 μΜ/Ι | 0,08 μΜ/Ι | 1,5 μΜ/Ι |
Substanz
Lösung M/l
Infusionsgeschwindigkeit
Tier η
OL/DA
Digoxin
3-Amino-3-desoxy-
digitoxigenin
ΙΟ"4
2-10"4
ΙΟ""
2-i0"4 2-ΙΟ"4
0,2 ml/min 0,2ml/min 0,2 ml/min
0,2 ml/min 0,2 ml/min
10
12
6 10
0,726 mg/kg 0,263 mg/kg 0,350 mg/kg
0,884 mg/kg 0,430 mg/kg
2,77 mg/kg 1,67 mg/kg 0,968 mg/kg
3,727 mg/kg 2,933 mg/kg
3,82 6,35 2,77
4,22 6,82
-hormelhiatt
'/96502
H, N
,0. Λ
-s-
ir
Claims (1)
- Verfahren zur Herstellung von Steroidamiden, gekennzeichnet dadurch, daß Steroidamine der allgemeinen Formel I in derRi Wasserstoff oder eine HydroxylgruppeR2 eine Aldehyd-, Methyl- oder eine HydroxymethylgruppeR3 die Gruppierungen -H, —OH oder-0-SO2-ZR4 die Gruppierungen-H,—OH oder-0-SO2-ZR5 die Reste der allgemeinen Formel ill und IVZ ein Alkylrest von 2 bis 8 C-Atomen, ein Cycloalkyl-, Aralkyl-, N,N-Dialkylamino-, Polymethyleniminorest bedeuten, in Gegenwart eines sterisch gehinderten Amins, wie 2,6-Dimethylpyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin, 4-Dimethylaminopyridin oder Triethylamin mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel Z-SO2X, in der X Halogen und Z die obengenannte Bedeutung besitzt, zu Steroidamiden der allgemeinen Formel Il in der R1, R2, R3, R4, R5 und Z die obengenannte Bedeutung besitzen, umgesetzt werden.
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5849889A (en) * | 1993-09-24 | 1998-12-15 | The Procter & Gamble Company | Oligosaccharide-containing 14 aminosteroid compounds and novel diastereoselective aminosteroid process chemistry |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5849889A (en) * | 1993-09-24 | 1998-12-15 | The Procter & Gamble Company | Oligosaccharide-containing 14 aminosteroid compounds and novel diastereoselective aminosteroid process chemistry |
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