DD296673A5 - Selbsthaertende organisch-anorganische verbundwerkstoffe fuer biomedizinische zwecke - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft selbsthaertende organisch-anorganische Verbundwerkstoffe fuer biomedizinische Zwecke. Das Ziel der Erfindung ist es, biomedizinisch verwendbare Verbunde zu entwickeln, welche die Nachteile des Standes der Technik ueberwinden. Die Aufgabe wird dadurch geloest, dasz ein teilweise mit Fettsaeuren oder Fettalkoholen umgesetzter polymerer und monomerfreier Kohlenwasserstoff mit phosphorsaeurebehandelten pulverisierten Metall- oder Nichtmetalloxiden oder amporphen oder keramisierten Glaesern oder deren Gemischen zur Reaktion gebracht wird, wobei ein voellig neuer Verbundwerkstoff entsteht, in welchem die organische Komponente partiell fluessig-kristalline Eigenschaften besitzt, zellmembrananaloge Struktur auf der anorganischen Oberflaeche ausbildet und durch die Faehigkeit zum kontrollierten Ionenaustausch die durch die anorganische Oberflaeche induzierte biologische Reaktion (z. B. Bioaktivitaet) gezielt beeinfluszt.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft selbsthärtende organisch-anorganische Verbundwerkstoffe für biomedizinische Zwecke, die z. B. in der Knochenchirurgie als modellierbarer Hartgewebeersatz oder in der konservierenden Stomatologie als Zahnfüllmasse angewendet werden.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

In der Humanmedizin kommen in breitem Umfang, z. B. für das Einbetten von Endoprothesen oder als polymerisierende Zahnfüllmassen Materialien zum Einsatz, die niedermolekulare organische Verbindungen darstellen und nach Einbringen in den menschlichen Körper zu festen Produkten polymerisieren. Oftmals werden den organischen Stoffen auch anorganische Zusatzkomponenten hinzugefugt, so daß Kompositwerkstoffe entstehen, die jedoch untereinander keine chemische Bindung eingehen. Diese Materialien besitzen den Nachteil, daß in den ersten Minuten nach Einbringen in den Körper nichtreagierte Monomere mit dem Blut abtransportiert werden können und sich in bestimmten Körperorganen anreichern. Weiterhin bleiben im Prozeß der Polymerisation zwangsläufig nichtreagierte Monomere bzw. Oligomere im ausgehärteten Material erhalten und verbleiben somit im Korper, denn in der organischen Chemie durchgeführte Reinigungsoperationen, wie vielstufige Extraktionsund Fällungsreaktionen, können nicht angewendet werden. So treten z.B. nach Schultz, Arch, orthop. Unfall-Chir.,21 1971, 301-315 bei der Verwendung von Knochenzement auf der Basis von Methylmethacrylat neben Blutdruckabfall vor allem lebensbedrohliche Sofortkomplikationen durch Fettembolien auf. Weiterhin werden nach T.Okano, Polym. Journal, 10, 233 (1978), an den hydrophilen Struktureinheiten des gehärteten Materials Proteine adsorbiert, was nach M. Suzuki, J. Biomed. Mat. Res. 15, 697 (1981) bis zur Bildung von Blutgerinnsel führen kann. Generell sind ähnliche Reaktionen, die körperschädigende Prozesse bewirken und damit die geforderte hohe Biokompatibilität nicht gewährleisten, von allen organischen bzw. anorganisch-organischen Werkstoffen zu erwarten, die von niedermolekularen Verbindungen ausgehen und/oder aus anderen

als Elementen C, H, О bestehen. Das trifft ζ. В. für die DE-OS 2.821.354 zu. Zum Beispiel können bei einigen in der vorgenannten Offenlegungsschrift erwähnten Polymeren, wie etwa Polyurethanen, Polyamiden oder Epoxydharzen als Biomaterial schädigende Einflüsse auf das biologische Medium du rchnichtreagiertelsocyanatgruppen oder gebildete Ol igomere entstehen. Neben den möglichen Reaktionen von Isocyanatgruppen mit der Körperflüssigkeit, dem Körpergewebe, Blutkörperchen oder einzelnen Proteinen entstehen aus den Polyurethanen durch Hydrolyse Aminogruppen enthaltende Metaboliten, die z. B. im Fall der aromatischen Diamine potentielle Carzinogene darstellen. Auch die Oligomeren sind nach N. A. Mohamud, Physicochem. Aspects of Polymer Surfaces, Vol. 2, S. 953, Plenum Press, New York, London 1983, in der Lage, langsam an die Oberfläche des Materials zu diffundieren und unerwünschte Blutreaktionen hervorzurufen. Für extrakorporale Applikationen, aber auch für Implantate vorgesehenes Containermaterial auf Polyurethanbasis, werden aufwendige Extraktionsmethoden sowie Oberflächenmodifizierungen des Materials angewendet. Mit steigender Viskosität im Härtungsprozeß werden naturgemäß infolge der gebundenen Diffusion bei Makormolekülen nichtreagierte funktionell Gruppen verbleiben, die mit der Zeit durch eindiffundierendes Wasser oder Ionen aus dem Liquor reagieren und niedermolekulare Stoffe mit Amid- bzw. Aminbindungen freisetzen. Abgesehen von ihrer möglichen Toxizitätwird besonders durch die starke Basizität von Aminen und Diaminen die Blutgerinnung stark gefördert. Aus dem gleichen Grunde sollten Amine als Härtungskomponenten, z. B. für Epoxydharze nicht verwendet werden, da der in Langzeitanwendungen nicht auszuschließende hydrolytische bzw. enzymatische Abbau solcher Verbünde potentielle Gefahren impliziert.

Neben der erwähnten negativen Nebenerscheinungen der bekannten intra- oder postoperativ aushärtenden Polymeren, würden diese bei der Anwendung als Matrixkomponente in Kompositwerkstoffen, welche biologisch aktive anorganische Materialien enthalten, die bioaktive Oberfläche vor den Körpermedien abschirmen und folglich die gewünschten lonenaustauschprozesse im Interfacebereich verhindern. Weiterhin liegen die bisher angewendeten Polymere stets im amorphen Zustand vor, was insbesondere auch für die Patentschrift DD 238619 A1 gilt, wo anwendungsspezifische Erweiterungen durch gezielte supramolekulare Strukturierung der organischen Phase nicht möglich sind. Dem gegenüber wird in den dargestellten selbsthärtenden organisch-anorganischen Verbundwerkstoffen eine erhöhte Biokompatibilität erfindungsgemäß dadurch erreicht, daß die organischen Polymeren zellmembrananaloge Strukturen auf der anorganischen Oberfläche ausbilden, welche neben der prinzipiellen Fähigkeit der organischen Phase zur lonenpermeabilität die Kontrollierbarkeit von lonenaustauschprozessen ermöglichen. Diese Eigenschaft ist eine Voraussetzung für die Steuerung bzw. den Erhalt der Bioaktivität der verwendeten anorganischen Feststoffe.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, selbsthärtende organisch-anorganische Verbundstoffe zu entwickeln, die auf Grund ihrer großen Ähnlichkeit zum biologischen System eine breite biomedizinische Anwendung garantieren und eine hohe Gewebeverträglichkeit besitzen. Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß die organische Komponente ein aus partiell mit Fettsäuren oder Fettalkoholen mit 10-22 C-Atomen umgesetzter polymerer, epoxidierter Kohlenwasserstoff ist und die anorganische Feststoffkomponente Metall- und Nichtmetalloxide wie SiO₂, AI₂O₃, TiO₂ und/oder biokompatible bzw. bioaktive Silikat-, Phosphosilikat- oder Phosphatgläser oder -glaskeramiken oder deren Gemische darstellt. Überraschend wurde gefunden, daß trotz stark erhöhter Epoxidäquivalentgewichte der organischen Komponente ein bei Raumtemperatur selbsthärtender völlig neuer Verbundwerkstoff entsteht, in welchem die organische Komponente partiell flüssig-kristalline Eigenschaften besitzt, zellmembrananaloge Strukturen auf der anorganischen Oberfläche ausbildet und durch die Fähigkeit zum kontrollierten lonentransport die durch die anorganische Oberfläche induzierte biologische Reaktion (z. B. Bioaktivität) gezielt beeinflußt.

Erfindungsgemäß wird dabei ein partiell mit Fettsäuren oder Fettalkoholen umgesetzter epoxidierter, polymerer und monom erfreier Kohlenwasserstoff mit einer mittleren Molmasse M_n von 1 000-800Og und einem Epoxidäquivalentgewicht EAG von 50-30Og verwendet, wobei gesättigte und ungesättigte Fettsäuren oder Fettalkohole mit 10-22 C-Atomen eingesetzt werden können. Die Umsetzung erfolgt dabei entweder im lösungsmittelfreien Zustand, wobei die Schmelze einen Masseanteil von 25—80% Fettsäure bzw. Fettalkohol enthält und auf 45-100°C erhitzt wird oder unter Verwendung eines Lösungsmittels. Als Lösungsmittel werden aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzen oderToluen, aliphatische oder cyclische Ether wie Dioxan oder halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform verwendet, wobei die Lösungen Masseanteile von 15-85% aufweisen und der Masseanteil zu 25-80% aus Fettsäuren bzw. Fettalkoholen besteht. Die anorganischen Festkörper stellen erfindungsgemäß pulverisierte Metall-oder Nichtmetalloxide wie z.B. AI₂O₃, SiO₂₁TiO₂ und/oder biokompatible bzw. bioaktive Silikat-, Phosphosilikat- oder Phosphatgläser oder -glaskeramiken oder deren Gemische dar, wobei die anorganischen Festkörpernach vorheriger Behandlung mit 5-50%iger Phosphorsäure bei 20-130°C und einer Dauer von 1 Minute bis 5 Stunden, zur Anwendung kommen. Erwähnenswert ist auch, daß insbesondere die Oxide lediglich einer sehr kurzen Behandlung von einer bis fünf Minuten mit nur 5-10%iger H₃PO₄ bei 20⁰C unterzogen werden müssen, was sich hinsichtlich Material- und Zeitaufwand kostengünstig auswirken sollte.

Die Umsetzung der Komponenten erfolgt ohne oder mit einem geringen Lösungsmittelgehalt bis zu einem Masseanteil von 10% des Komposits durch Kneten oder Extrudieren des Stoffgemisches bei 20-100°C, vorzugsweise 20-30⁰C. Bei Verwendung eines Lösungsmittels wird die organische Komponente in einem aliphatischen oder chlorierten Kohlenwasserstoff wie Hexan, Chloroform oder einem aliphatischen Ester wie Essigsäureethylester gelöst und gelangt in dieser verdünnten Form zum Einsatz. Erfindungsgemäß kommt es 3 Minuten bis 24 Stunden nach Vermischen der Komponenten zur Aushärtung, wobei Temperaturen von 45°C nicht überschritten werden und je nach Wahl der Ausgangsstoffe, der Vorbehandlungsmethode und der Aushärtungstemperatur, druckelastische oder starre Körper entstehen, die unterschiedliche Eigenschaften wie E-Moduli, Vickers-Härten, Biegebruchfestigkeiten besitzen und z. B. zur Substitution von Knochendefekten, als Ersatz von knorpelähnlichen Körperpartien oder als Zahnfüllungs-, Befestigungs- und Wurzelkanalfüllmaterial eingesetzt werden können. Verbundstoffe mit besonders hohen Vickers-Härten und Biegebruchfestigkeiten werden erhalten, wenn die Aushärtung in geeigneten Formen bei Temperaturen von 65-100⁰C vorgenommen wird.

Eine hohe Korpervertraglichkeit wird erfindungsgemaß dadurch erreicht, daß die organischen Polymeren zellmembrananaloge Strukturen auf der anorganischen Oberflache ausbilden, welche neben der prinzipiellen Fähigkeit der organischen Phase zur lonenpermeabilitat der Kontrollterbarkeit von lonenaustauschprozessen ermöglichen Diese Eigenschaft ist eine Voraussetzung fur die Steuerung bzw den Erhalt der biologischen Reaktion (2 B Bioaktivitat) der verwendeten anorganischen Feststoffe Eine Erweiterung der biomedizinischen Anwendungsbreite wird erfindungsgemaß dadurch erreicht, daß der organischen Komponente Antibiotika, Farbungskomponenten, rontgenopake oder den Heilungsprozeß begünstigende Substanzen beigemischt werden, welche bei Bedarf ab einer bestimmten Korpertemperatur dosiert freigegeben werden können Die hierzu notige Regulierung der Phasenubergangstemperatur des partiell flussig kristallinen Systems wird durch den Umsatzgrad des epoxidierten polymeren Kohlenwasserstoffs mit Fettsauren oder Fettalkoholen oder/und die Zahl der C Atome der Fettsaure oder des Fettalkohols erreicht

Insgesamt besteht die organische Ausgangskomponente aus einem Masseanteil von 20-80% und die anorganische Ausgangskomponente aus einem Masseanteil von 20-80%

Ausführungsbeispiele

In einem Masseanteil von 40% der losungsmittelfreien organischen Komponente, die durch 30minutiges Erhitzen von 20g Stearinsaure mit 15g epoxidiertem, polymeren Kohlenwasserstoff hergestellt wurde, eine mittlere Molmasse M_n von 5730 und ein Epoxidaquivalentgewicht EAG von 268g aufweist, wird mit einem Masseanteil von 60%acidem SiO₂, hergestellt durch 5mmutiges Ruhren in 10%iger H₃PO₄ und anschließende Filtration und Trocknung, innig vermischt Nach 8 Minuten erreicht die Masse 80% ihrer Endharte, wobei nach 4 Minutenein elastischer Zustand durchlaufen wird Nach 4 Stunden hat der erfindungsgemaße Verbundwerkstoff seine Endfestigkeit erreicht

In einem Masseanteil von 40% der losungsmittelfreien organischen Komponente, welche hergestellt wurde durch die Umsetzung eines epoxidierten polymeren Kohlenwasserstoffs mit Myristinsaure in Dioxan und eine mittlere Molmasse M_n von 4040 und ein Epoxidaquivalentgewicht EAG von 148g aufweist, wird mit einem Masseanteil von 60% acidem SiOj vermischt Die Masse erreicht nach 4 Minuten 80% ihrer Endharte

Ein Masseanteil von 60% der losungsmittelfreien organischen Komponente, die eine mittlere Molmasse M_n von 8110, ein Epoxidaquivalentgewicht EAG von 623g aufweist und aus epoxidiertem polymeren Kohlenwasserstoff und Cetylalkohol hergestellt wurde, wird mit einem Masseanteil von 40% vorbehandelter Bioglaskeramik, welche 5 h mit 30%iger H₃PO₄ bei 8O⁰C gerührt wurde, vermischt Die Masse ist 2 Stunden formbar und erreicht nach 14 Stunden die endgültige Festigkeit Es entsteht ein Korper von knorpelahnlicher Konsistenz, der in wäßrigen Medien eine langsame Ca²~-Freisetzung zeigt, welche vergleichbar mit reiner Bioglaskeramik ist

Ein Masseanteil von 40% einer Losung mit einem Masseanteil von 80% der organischen Komponente mit einer mittleren Molmasse M_n von 9790 und einem EAG von 1530g in Essigester wird intensiv mit phosphorsaurevorbehandeltem AI₂O₃ vermischt Diese Masse ist 40 Minuten modellierbar und erreicht nach 4 Stunden eine Endharte von 38HV und eine Biegefestigkeit von 42 MPa

Ein Masseanteil von 38% der losungsmittelfreien organischen Komponente mit M_n von 5730 und EAG von 268g nach Beispiel 1 wird mit einem Masseanteil von 62% acidem SiO₂ vermischt und anschließend modelliert Nach 10 Minuten wird der Formkörper fur 25 Minuten bei 105°C gelagert Es resultiert ein Produkt mit besonders hoher Harte und Biegefestigkeit

Claims (7)

1. -1- 296 675

   Patentansprüche:

   1. Selbsthärtende organisch-anorganische Verbundwerkstoffe für biomedizinische Zwecke, wobei die anorganische Komponente mit verdünnter H₃PO₄ vorbehandelt ist, gekennzeichnet dadurch, daß die organische Komponente ein aus partiell mit Fettsäuren oder Fettalkoholen mit 10-22 C-Atomen umgesetzter polymerer, epoxidierter Kohlenwasserstoff ist und die anorganische Feststoff komponente Metall- und Nichtmetalloxide wie SiO₂, AI₂O₃, TiO₂ und/oder biokompatible bzw. bioaktive Silikat-, Phosphat- oder Phosphosilikatgläser oder -glaskeramiken oder deren Gemische darstellt.
2. 2. Selbsthärtende organisch-anorganische Verbundwerkstoffe nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die polymeren epoxidierten monomerfreien Kohlenwasserstoffe einer Molmasse M_n von 100—8000 und ein Epoxidäquivalentgewicht EÄG von 50—300g besitzen.
3. 3. Selbsthärtende organisch-anorganische Verbundwerkstoffe nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß der Masseanteil an Fettsäuren bzw. Fettalkoholen im Verhältnis zu den epoxidierten polymeren Kohlenwasserstoffen in einer lösungsmittelfreien Schmelze 25-80% beträgt.
4. 4. Selbsthärtende organisch-anorganische Verbundwerkstoffe nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß der Masseanteil an Fettsäuren bzw. Fettalkoholen im Verhältnis zu dem epoxidierten polymeren Kohlenwasserstoff in Lösungen aromatischer Kohlenwasserstoffe wie Benzen, Toluen, aliphatische oder cyclische Ether wie Dioxan oder halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform 25-80% beträgt und die Summe von Fettsäuren bzw. Fettalkoholen und epoxidiertem polymeren Kohlenwasserstoff einen Masseanteil von 15-85% im Verhältnis zu den Lösungsmitteln aufweisen.
5. 5. Selbsthärtende organisch-anorganische Verbundwerkstoffe nach Anspruch 4, gekennzeichnet dadurch, daß die organische Komponente Zusatzstoffe bis zu einem Masseanteil von 20% wie z. B. Antibiotika, Färbungskomponenten, röntgenopake oder den Heilungsprozeß begünstigende Substanzen enthält.
6. 6. Selbsthärtende organisch-anorganische Verbundwerkstoffe nach Anspruch 5, gekennzeichnet dadurch, daß die organische Ausgangskomponente einen Masseanteil von 20-80% darstellt und die anorganische Ausgangskomponente einen Masseanteil von 20—80% darstellt.
7. 7. Selbsthärtende organisch-anorganische Verbundwerkstoffe nach Anspruch 1 -6, gekennzeichnet dadurch, daß die organische Ausgangskomponente zur Verringerung der Viskosität ein Lösungsmittel enthält, wobei aliphatische oder chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Chloroform oderaliphatische Esterwie Essigsäureethylesterverwendet werden und die organische Ausgangskomponente in Masseanteilen von 75-98% vorliegt.