DD296924A5 - Antipoden-trennungsverfahren fuer 3r(3-carboxybenzyl)-6-(5-fluor-2-benzothiazolye) methoxy-4r-chromanol - Google Patents
Antipoden-trennungsverfahren fuer 3r(3-carboxybenzyl)-6-(5-fluor-2-benzothiazolye) methoxy-4r-chromanol Download PDFInfo
- Publication number
- DD296924A5 DD296924A5 DD90343216A DD34321690A DD296924A5 DD 296924 A5 DD296924 A5 DD 296924A5 DD 90343216 A DD90343216 A DD 90343216A DD 34321690 A DD34321690 A DD 34321690A DD 296924 A5 DD296924 A5 DD 296924A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- salt
- fluoro
- methoxy
- quinine
- chromanol
- Prior art date
Links
- -1 3-CARBOXYBENZYL Chemical class 0.000 title description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 title description 3
- WUKGGHOTJYRJBS-LHIURRSHSA-N (2R)-2-methoxy-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ol Chemical compound CO[C@@H]1OC2=CC=CC=C2C(C1)O WUKGGHOTJYRJBS-LHIURRSHSA-N 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical class C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 abstract description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 16
- 238000004064 recycling Methods 0.000 abstract description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 2
- 102000003835 leukotriene receptors Human genes 0.000 abstract description 2
- 108090000146 leukotriene receptors Proteins 0.000 abstract description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 abstract description 2
- 229940124125 5 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 7
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- FVOOPOSZDXPIMS-SECBINFHSA-N (2r)-3,4-dihydro-2h-chromen-2-ol Chemical compound C1=CC=C2O[C@@H](O)CCC2=C1 FVOOPOSZDXPIMS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- ABAXEGJHKALNOM-CJFMBICVSA-N 3-[[(2r,4r)-6-(5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)-4-hydroxy-2-methoxy-3,4-dihydrochromen-2-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound C([C@@]1(OC)OC2=CC=C(C=C2[C@H](O)C1)C=1SC2=CC=C(F)C=C2N=1)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 ABAXEGJHKALNOM-CJFMBICVSA-N 0.000 description 1
- MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 4-Chromanone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCOC2=C1 MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGKZBAMIYUHSMU-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC(NC(=O)N(CCCl)N=O)CC1 VGKZBAMIYUHSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 230000003467 diminishing effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft ein praeparatives Verfahren zur Herstellung von * ueber sein Chininsalz.{* Chininsalz; Antagonist des Leukotrien-Rezeptors; 5-Lipoxygenase-Inhibitor; Asthma; Myokardinfarkt; Arthritis; Antipodentrennung; Enantiomere; Recycling der Ausgangsverbindung}
Description
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) razemisches cis-3-(3-Carboxybenzyl)-6-(5-fluor-2-benzothiazolyl)-methoxy-4-chromanol mit mindestens der halbmolaren Menge Chinin in Methanol bei einerTemperatur im Bereich von etwa 20°C bis 65°C bei einer solchen Konzentration vereinigt, daß das Chininsalz der Verbindung der Formel (I) im wesentlichen unkontaminiert von dem Chininsalz des Enantiomers der Verbindung der Formel (I) kristallisiert;
(b) in üblicherweise das Chininsalz der Verbindung der Formel (I) gewinnt und
(c) in üblicher Weise das Chininsalz mit einer Säure in einem reaktionsinerten Lösungsmittel ansäuert, um die Verbindung der Formel (I) herzustellen.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die molare Menge an Chinin im Bereich von etwa 0,5 bis 1,5 liegt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Chininsalz der Verbindung der Formel (I) bei Umgebungstemperatur aus etwa 20 bis 30ml Methanol pro Gramm der in dem Verfahren verwendeten razemischen Verbindung isoliert wird.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist gerichtet auf ein Verfahren zur Herstellung von 3R-(3-Carboxybenzy!;-6-(5-fluor-2-benzothiazolyl)-methoxy-4R-chromanol der Formel:
OH
(D
COOH
alternativ benannt SR^R-IIS-CarboxyphenynmethyO-e-KS-fluor^-benzothiazolyO-methoxyJ-S^-dihydro^H-benzopyran^-ol. In diesem Verfahren wird die entsprechende razemische Verbindung (±)-cis-(3-Carboxybenzyl)-6-(5-fluor-2-benzothiazolyl)-methoxy-4-chromanol aufgetrennt unter Verwendung von Chinin mit Isolierung des reinen, kristallinen, weniger löslichen, diastereomeren Chininsalzes von (I) aus Methanol.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Die Verbindung (I) ist ein bekannter Inhibitor des Enzyms 5-Lipoxygenase und als Antagonist des Leukotrien-Rezeptros und ist deshalb wertvoll zur Verhinderung oder Behandlung von Asthma, Arthritis, Psioriasis, Geschwüren, Myocardinfarkten und damit verwandten Krankhehszuständen bei Säugetieren, wie es im Detail beschrieben ist in der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung Nr.313295.
Die Verbindung (I) wurde bisher über den Methylester der Verbindung der Formel (I) erhalten, der wiederum erhalten wurde durch Auftrennung der entsprechenden razemischen Verbindung über die Trennung der diastereomeren R-O-Acetylmandelatester. Dieses Verfahren schließt die einzelnen chemischen Schritte der Veresterung und Hydrolyse ein. Chinin wurde früher zur Auftrennung razemischer organischer Säuren verwendet. Jedoch sichert seine Verwendung nicht in jedem Fall den Erfolg, da nicht nur erforderlich ist, daß das gewünschte diastereomere Salz kristallin ist, sondern auch, daß es deutlich weniger löslich ist als sein strukturell nahe verwandtes diastereomeres Salz, wenn das gewünschte Salz in guter Ausbeute erhalten werden soll ohne aufwendige fraktionierte Kristallisationsmethoden. Siehe Wheland, „Advanced Organic Chemistry," 3. Auflage, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1960, Seite 312 und «Left and Right Drugs", Science 84, American Association for the Advancement of Science, Washington D. C, Juni 1984, Seite 11.
Ziel der Erfindung
Es war deshalb ein wünschenswertes Ziel, ein Verfahren für die direkte Auftrennung der cis-Säure in Form eines leicht gebildeten und zersetzten diastereomeren Salzes zu finden, ein Ziel, das durch die vorliegende Erfindung gelöst wird.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur einfachen Herstellung des reinen Enantiomers 3 R-(3-CarboxybenzyO-e-lB-fluor-a-benzothiazolyU-methoxy^R-chromanol bereitzustellen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von 3R-(3-Carboxybenzyl)-6-(5-fluor-2-benzothiazolyl)-methoxy-4R-chromanol der absoluten stereochemischen Formel (I) wie oben dargestellt oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, das die folgenden Schritte umfaßt:
(a) daß man razemisches cis-S-P-CarboxybenzyO-e-fS-fluor^-benzothiazolyO-methoxy^-chromanol mit mindestens der halbmolaren Menge Chinin in Methanol bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20 bis 65°C mit einer solchen Konzentration vereinigt, daß das Chininsalz der Verbindung der Formel (I) im wesentlichen frei von dem Chininsalz des Enantiomers von (I) kristallisiert;
(b) in üblicher Weise das Chininsalz der Verbindung der Formel (I) gewinnt und
(c) in üblicher Weise das Chininsalz mit Säure in einem reaktionsinerten Lösungsmittel ansäuert, um die Verbindung der Formel (I) herzustellen.
Wie oben und ansonsten hier verwendet, bezieht sich der Ausdruck „reaktionsinertes Lösungsmittel" auf ein Lösungsmittel oder eine Lösungsmittelmischung, die nicht mit den Ausgangsmaterialien, Reagenzien, Zwischenprodukten oder Endprodukten in einer Weise reagiert, die die Ausbeute des gewünschten Produkts negativ beeinflußt.
Die vorliegende Erfindung ist auch gerichtet auf das Verfahren, das weiterhin umfaßt, daß man als Nebenprodukt das rohe Chininsalz des Enantiomeren SS-O-CarboxybenzyO-e-fS-fluor^-benzothiazolyll-methoxy^S-chromanoilius den Mutterlaugen des Chininsalzes der Verbindung der Formel (I) gewinnt, eine Säurehydrolyse dieses 3S,4S-Salzes durchführt, um die entsprechende freie 3S,4S-Säure zu bilden, diese freie Säure mit Jones Reagenz oxidiert, um das entsprecchende 3S,4-Chromanon zu bilden und das 3S,4-Chromanon razemisiert, um razemisches 3-(3-Carboxybenzyl)-6-(5-fluor-2-benzothiazolyl)-methoxy-4-chromanonzu bilden und auf das Chininsalz von 3 R-(3-Carboxybenzyl)-6-(5-fluor-2-benzothiazolyl)-methoxy-4 R-chromanol an sich.
Die vorliegende Erfindung kann leicht ausgeführt werden. Daher wird razemisches cis-3-(3-Carboxybenzyl)-6-(5-fluor-2-benzothiazolyl)-methoxy-4-chromanol einfach mit mindestens 0,5 Moläquivalenten Chinin (üblicherweise etwa 1 Moläquivalent, um die Gewinnung des diastereomeren Salzes zu erleichtern, d. h. des unerwünschten Enantiomers für das Recycling) vereinigt. Die Menge an Methanol wird so bestimmt, daß sie zu einer hohen Gewinnung des gewünschten Salzes führt bei geringer oder keiner gleichzeitigen Gewinnung des unerwünschten Salzes. Zum Beispiel wird, wenn das gewünschte Produkt bei Umgebungstemperatur (etwa 20 bis 27°C) gewonnen wird, das Endvolumen etwa 20 bis 30ml pro Gramm eingeleitetes Razemat sein. Die Qualität des Salzes wird verbessert, wenn genügend Methanol verwendet wird, um eine klärbare Lösung in rückfließendem Methanol zu bilden (z.B. etwa 30ml Methanol pro Gramm Razemat), wobei sich das Volumen des Filtrats durch Abdestillieren bei der Klärung vermindert. Es ist bevorzugt, das Volumen und die Temperatur langsam zu reduzieren und das Produkt nach einem Digerier-Zeitraum, z.B. 2 bis 20 Stunden, bei Umgebungstemperatur zu isolieren. Das Chininsalz-Zwischenprodukt wird in üblicherweise hydrolysiert, um die gewünschte freie enantiomere Säure der obigen Formel (I) zu bilden durch Behandlung mit einer starken Säure (im allgemeinen pKa von weniger als 3, mindestens 1 Moläquivalent) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel. Besonders geeignet sind Mineralsäuren (wie HCI oder H2SO4) oder eine organische Sulfonsäure (wie CH3SO3H oder C6H6SO3H) in Wasser in Gegenwart eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels wie Ethylacetat, das die gewünschte freie Säure extrahiert, so wie sie gebildet wird. Die Temperatur ist nicht kritisch, es wird jedoch üblicherweise Umgebungstemperatur angewendet, um die Kosten für Erhitzung oder Abkühlung zu vermeiden. Das Produkt wird üblicherweise aus dem organischen Lösungsmittel gewonnen, z. B. durch Abziehen und/oder Zugabe eines Nichtlösungsmittels.
Für die Zwecke des Recyclings wird das rohe 3S,4S-Enantiomer, vorzugsweise in Form seines diastereomeren Chininsalzes üblicherweise aus den Mutterlaugen gewonnen durch Abziehen und/oder Zugabe eines Nichtlösungsmittels. Dieses Salz wird wie oben hydrolysiert, oxidiert (z.B. mit Jones Reagenz gemäß den in EP 313295 [obenzitiert] genau angegebenen Verfahren) und das entstehende Keton razemisiert durch die Wirkung einer starken Base (üblicherweise ein Überschuß zu der Menge, die notwendig ist, um die Carbonsäure in ihr Salz umzuwandeln, z. B. etwa 110Mol-% Natriummethoxid in Methanol bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 500C, geeigneterweise Umgebungstemperatur. Für die Zwecke des Recyclings wird das razemische Keton zu dem entsprechenden C.4-Alkohol reduziert (dem Ausgangsmaterial des vorliegenden Verfahrens) durch Reduktion wiederum gemäß den in der zitierten EP 313295 beschriebenen Verfahren. Die vorliegende Erfindung wird durch das folgende Beispiel erläutert, ist aber nicht auf dessen Einzelheiten beschränkt.
SR-O-CarboxybenzyD-e-iB-fluor^-benzothiazolyD-methoxy^R-chromanold) Razemisches cis-S-tS-CarboxybenzYll-e-iS-fluor^-benzothiazolyll-methoxy^-chrornanol (15,0g, 32,2mmol) wurde langsam zu siedendem Methanol (400ml) auf einem Dampfbad zugegeben, bis eine Lösung erhalten wurde. Chinin (12,3 g, 32,4 mmol) wurde in Methanol (50 ml) gelöst und die zwei Lösungen wurden vereinigt, und unter Rühren 3 Tage lang abkühlen lassen. Das Chininsalz des Titelprodukts als weißer Feststoff wurde durch Vakuum-Filtration gesammelt, mit Methanol gewaschen und luftgetrocknet (11,78g; Schmelzpunkt 201 bis 203,50C). Dieses Chininsalz (11,72g) wurde in Anteilen zu siedendem Methanol
(1050 ml) zugegeben. Sobald eine Lösung erhalten war, wurde die heiße Lösung durch ein geripptes Filterpapier filtriert, um eine Trübung zu entfernen und das Volumen wurde dann auf 320ml durch atmosphärische Destillation des Lösungsmittels entfernt. Nach Konzentrierung der Lösung begann die Kristallisation sofort und wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur fortschreiten gelassen. Das weiße feste Produkt wurde durch Vakuum-Filtration gesammelt und luftgetrocknet, was 9,4g des gereinigten Chininsalzes des Titelprodukts ergab (Schmelzpunkt 204 bis 2060C). [alpha]gs = -32,8°C (Methanol, c = 0,56). Zu einer schnell gerührten biphasischen Mischung von Salzsäure (1 N, 75ml) und Ethylacetat (200 ml) wurde das Chininsalz (9,34g) zugegeben. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde wieder mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat (10g) getrocknet, filtriert und auf 75 ml konzentriert. Das vorliegende Titelprodukt (4,94g), das als weißer Feststoff beim Stehenlassen auskristallisierte, wurde durch Filtration gesammelt und luftgetrocknet; Schmelzpunkt 186 bis 188°C; [alpha]g5 = +83,30C (Tetrahydrofuran, c = 0,47).
Das Filtrat von der Isolierung des obigen Chininsalzes wurde abgezogen, was das unreine diastereomere Chininsalz ergab, d. h. das Chininsalz des Enantiomers des Titelprodukts. Letzteres wird hydrolysiert in derselben Weise, um das 3S,4S-Enantiomer des vorliegenden Titelprodukts zu ergeben, das vor allem nützlich ist für die Zwecke des Recyclings des vorliegenden Ausgangsmaterials.
Claims (1)
- Patentansprüche:1. Verfahren zur Herstellung von SR-O-CarboxybenzyD-ö-iS-fluor^-benzothiazolyO-methoxy^R-chromanol der FormelOH(DCOOH
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/389,715 US4987231A (en) | 1989-08-04 | 1989-08-04 | Optical resolution method for 3R-(3-carboxybenzyl)-6-(5-fluoro-2-benzothiazolyl)methoxy-4R-chromanol |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD296924A5 true DD296924A5 (de) | 1991-12-19 |
Family
ID=23539421
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD90343216A DD296924A5 (de) | 1989-08-04 | 1990-08-02 | Antipoden-trennungsverfahren fuer 3r(3-carboxybenzyl)-6-(5-fluor-2-benzothiazolye) methoxy-4r-chromanol |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4987231A (de) |
| EP (1) | EP0411813A1 (de) |
| JP (1) | JPH0374384A (de) |
| KR (1) | KR920011021B1 (de) |
| CN (1) | CN1024550C (de) |
| AU (1) | AU613838B2 (de) |
| CA (1) | CA2022611C (de) |
| CZ (1) | CZ279737B6 (de) |
| DD (1) | DD296924A5 (de) |
| EG (1) | EG19125A (de) |
| FI (1) | FI92826C (de) |
| HU (1) | HUT58734A (de) |
| IE (1) | IE902805A1 (de) |
| IL (1) | IL95213A (de) |
| MY (1) | MY105933A (de) |
| NO (1) | NO903420L (de) |
| NZ (1) | NZ234761A (de) |
| PH (1) | PH26568A (de) |
| PL (1) | PL164164B1 (de) |
| PT (1) | PT94888A (de) |
| RU (1) | RU1834889C (de) |
| YU (1) | YU47369B (de) |
| ZA (1) | ZA916126B (de) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59198471A (ja) * | 1983-04-26 | 1984-11-10 | Canon Inc | 複写装置 |
| US5059609A (en) * | 1987-10-19 | 1991-10-22 | Pfizer Inc. | Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases |
| US5539128A (en) | 1994-11-30 | 1996-07-23 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates for preparing cis(+)3-[4,6-dihydroxy chroman-3-ylmethyl]-4-methoxyaniline |
| DE102014010979B3 (de) | 2014-07-29 | 2015-11-05 | Sew-Eurodrive Gmbh & Co Kg | Verwendung eines Anzeigemittels eines Umrichters, Verfahren zum Betreiben eines Umrichters und Umrichter |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA739471B (en) * | 1972-12-22 | 1974-08-28 | Hoffmann La Roche | Chromane derivatives |
| JPS5745185A (en) * | 1980-07-21 | 1982-03-13 | Eisai Co Ltd | Hydantoin derivative and its preparation |
| MX13485A (es) * | 1987-10-19 | 1993-05-01 | Pfizer | Procedimiento para obtener tetralinas, cromados y compuestos relacionados, sustituidos |
-
1989
- 1989-08-04 US US07/389,715 patent/US4987231A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-07-20 PH PH40874A patent/PH26568A/en unknown
- 1990-07-25 EP EP90308122A patent/EP0411813A1/de not_active Withdrawn
- 1990-07-27 IL IL9521390A patent/IL95213A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-01 CZ CS903817A patent/CZ279737B6/cs unknown
- 1990-08-01 JP JP2204937A patent/JPH0374384A/ja active Pending
- 1990-08-02 DD DD90343216A patent/DD296924A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-02 MY MYPI90001295A patent/MY105933A/en unknown
- 1990-08-02 CA CA002022611A patent/CA2022611C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-02 NZ NZ234761A patent/NZ234761A/xx unknown
- 1990-08-02 PT PT94888A patent/PT94888A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-08-02 PL PL90286327A patent/PL164164B1/pl unknown
- 1990-08-03 HU HU904892A patent/HUT58734A/hu unknown
- 1990-08-03 FI FI903861A patent/FI92826C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-08-03 ZA ZA916126A patent/ZA916126B/xx unknown
- 1990-08-03 CN CN90106753A patent/CN1024550C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-03 RU SU904830536A patent/RU1834889C/ru active
- 1990-08-03 KR KR1019900011921A patent/KR920011021B1/ko not_active Expired
- 1990-08-03 AU AU60191/90A patent/AU613838B2/en not_active Ceased
- 1990-08-03 NO NO90903420A patent/NO903420L/no unknown
- 1990-08-03 IE IE280590A patent/IE902805A1/en unknown
- 1990-08-04 EG EG46390A patent/EG19125A/xx active
- 1990-08-06 YU YU152290A patent/YU47369B/sh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR920011021B1 (ko) | 1992-12-26 |
| EP0411813A1 (de) | 1991-02-06 |
| NZ234761A (en) | 1991-09-25 |
| NO903420L (no) | 1991-02-05 |
| JPH0374384A (ja) | 1991-03-28 |
| KR910004610A (ko) | 1991-03-29 |
| IL95213A (en) | 1995-01-24 |
| CZ279737B6 (cs) | 1995-06-14 |
| FI903861A0 (fi) | 1990-08-03 |
| PH26568A (en) | 1992-08-19 |
| AU613838B2 (en) | 1991-08-08 |
| NO903420D0 (no) | 1990-08-03 |
| CN1049160A (zh) | 1991-02-13 |
| US4987231A (en) | 1991-01-22 |
| CN1024550C (zh) | 1994-05-18 |
| FI92826C (fi) | 1995-01-10 |
| FI92826B (fi) | 1994-09-30 |
| RU1834889C (ru) | 1993-08-15 |
| IE902805A1 (en) | 1991-02-27 |
| YU47369B (sh) | 1995-01-31 |
| HU904892D0 (en) | 1991-01-28 |
| PL164164B1 (pl) | 1994-06-30 |
| PT94888A (pt) | 1991-04-18 |
| ZA916126B (en) | 1992-03-25 |
| PL286327A1 (en) | 1991-03-25 |
| YU152290A (sh) | 1992-09-07 |
| HUT58734A (en) | 1992-03-30 |
| EG19125A (en) | 1994-07-30 |
| MY105933A (en) | 1995-02-28 |
| IL95213A0 (en) | 1991-06-10 |
| AU6019190A (en) | 1991-02-07 |
| CA2022611C (en) | 1999-03-23 |
| CA2022611A1 (en) | 1991-02-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2902466C2 (de) | ||
| DD145531A5 (de) | Verfahren zur auftrennung von mischungen aus(+)-und(-)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthalinessigsaeure und deren salzen | |
| DE69026281T2 (de) | Verfahren zur Reinigung und Isolierung von optisch aktivem Atenolol mit hoher Ausbeute | |
| DE2358297C2 (de) | Verfahren zur Gewinnung von reinem 3,3,7,7-Tetrahydroxymethyl-5-oxanonan | |
| DD142713A1 (de) | Verfahren zur herstellung von lysergol-derivaten | |
| DE10311850A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Vinpocetin | |
| EP0004919A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von N,N,N',N'-Tetraacetyl-ethylendiamin | |
| DD296924A5 (de) | Antipoden-trennungsverfahren fuer 3r(3-carboxybenzyl)-6-(5-fluor-2-benzothiazolye) methoxy-4r-chromanol | |
| EP1048663A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von L-Ascorbinsäure | |
| EP0293753A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von E-2-Propyl-2-pentensäure und physiologisch verträglichen Salzen derselben | |
| DE3051036C2 (de) | ||
| DE2350610C3 (de) | DL-Lithiumpantoat, D (+)-üthiumpantoat, L (-)-Lithiumpantoat und Verfahren zur Herstellung der optischen Antipoden des Pantolactons | |
| DE2436686A1 (de) | Zerlegung von racemischem reticulin und racemisierung seiner enantiomeren | |
| DE2362687C3 (de) | Verfahren zur Gewinnung der optischen Isomeren des Penicillamins | |
| DE69015907T2 (de) | Verfahren zur optischen Trennung von Dropropizin. | |
| DE69229017T2 (de) | Glyceraldehyd-3-pentanid und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0461541B1 (de) | Verfahren zur Racematspaltung von 2,2-Dimethylcyclopropancarbonsäure | |
| EP0174624A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Milchsäureestern | |
| WO2000018715A1 (de) | VERFAHREN ZUR DRUCKLOSEN HERSTELLUNG VON α,α-DIMETHYLPHENYLESSIGSÄURE AUS α,α-DIMETHYLBENZYLCYANID | |
| EP0200187B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxy-dibenzofuran-3-carbonsäure bzw. deren Alkalisalzen | |
| DE2331665A1 (de) | Dialkylaminoalkylester von arylaliphatischen saeuren und ihre saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung | |
| DE19846448A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von oral aktivem Cephalosporin-Antibiotikum - Cefixim | |
| DE3543021A1 (de) | Verbesserte verfahren zur herstellung von d-threo-1-(p-methylsulfonylphenyl) -2-dichloracetamido-propandiol-1,3-(thiamphenicol) sowie verwendung geeigneter zwischenprodukte | |
| DE1618289B2 (de) | Salz des Dehydroabietylamins mit D- und L-alpha, gamma -Dihydroxy beta, beta-dimethylbuttersäure | |
| DE69835508T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-(omega-alkoxycarbonylalkanoyl)-4-butanoliden,omega-hydroxy-(omega-3)-keto-fettsäureestern und ihrer derivate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |