PL164164B1 - Sposób optycznego rozdzielania 3R-/3- karboksybenzylo/-6-/5-fluoro-2-benzotiazolilo/metoksy-4R-chromanolu PL PL PL - Google Patents
Sposób optycznego rozdzielania 3R-/3- karboksybenzylo/-6-/5-fluoro-2-benzotiazolilo/metoksy-4R-chromanolu PL PL PLInfo
- Publication number
- PL164164B1 PL164164B1 PL90286327A PL28632790A PL164164B1 PL 164164 B1 PL164164 B1 PL 164164B1 PL 90286327 A PL90286327 A PL 90286327A PL 28632790 A PL28632790 A PL 28632790A PL 164164 B1 PL164164 B1 PL 164164B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- salt
- quinine
- fluoro
- methoxy
- chromanol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- WUKGGHOTJYRJBS-LHIURRSHSA-N (2R)-2-methoxy-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ol Chemical compound CO[C@@H]1OC2=CC=CC=C2C(C1)O WUKGGHOTJYRJBS-LHIURRSHSA-N 0.000 title description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 claims abstract description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- -1 3-carboxybenzyl Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- WUKGGHOTJYRJBS-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-4-ol Chemical compound C1=CC=C2OC(OC)CC(O)C2=C1 WUKGGHOTJYRJBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 4-Chromanone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCOC2=C1 MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Sposób optycznego rozdzielania 3R-/3-karboksybenzylo/-6-/5-fluoro-2-benzotia- zolilo/metoksy-4R-chromanolu o wzorze przedstawionym na rysunku lub jego dopuszczal- nej farmakologicznie soli, znamienny tym, ze a/ racemiczny cis-3-/3-karboksybenzylo/- 6-/-fluoro-2-benzotiazolilo/metoksy-4-chromanol laczy sie z co najmniej polowa molowej ilosci chininy w metanolu, w temperaturze zawartej w zakresie od okolo 20°C do okolo 65°C, w takim stezeniu, aby chininowa sól zwiazku o wzorze przedstawionym na rysunku krysta- lizowala w stanie praktycznie nie zanieczyszczonym sola chininowa enancjomeru zwiazku o wzorze przedstawionym na rysunku, b/ odzyskuje sie sól chininowa zwiazku o wzorze przedstawionym na rysunku i c/ zakwasza sie sól chininowa kwasem w rozpuszczalniku obojetnym wobec reakcji. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób optycznego rozdzielania 3R-/3-kazbokssbenyylo/-6-/5flurro-2-beyotoazolilo/metoksy-4R-cZr-oanolu o wzorze przedstawionym na rysunku, nazywanego ewentualnie 3R,4R-[_/3-kar/rkisfe-ylr/ιneaslo-5-[75-flurzo-2-benzrtoakolilo/metokis7-3,4dihydro-2H-be-zopiza-olem-4, polegający na poddaniu zacemicynegr związku /-/- cis-/3-kazbokiybenyslr/-6-/5-fluoro-2-be-yoaiazolnlo/metokiy-4-chromanolu rozdziałowi optycznemu z zastosowaniem chininy i wyodrębnieniu z metanolu czystej, krystalicznej, słabiej rozpuszczalnej, dnwiaezermezscy-ej soli chn-n-owej związku o wzorze przedstawionym -w zsiu-ku.
Związek o wzorze przedstawionym na rysunku jest znanym inhibitorem anzymu 5-l0rokisgenazy i antagonistę receptorów leukotrienn 0 z tego powodu jest cennym środkiem w profilaktyce lub leczenOu dychawicy oskrzelowej, zapale-ie stawów, łuszczycy, wrzodów, zawału mięśnia sercowego i podobnych stanów chorobowych u ssaków, co szczegółowo opisano w opublikowanym, europejskim zgłoszeniu patentowym nr 313 295.
Związek o wyrrye przedstawionym na rysunku otrzymywano dotychczas vos ester metylowy tego związku, który z kolei otrzymywano na drodze rozdziału optycznego odpowiedniego związku racemOcz-ego przez rozdzielenie d0asaereomezycz-sch estrów R-0-acetylo migdala-owych, Sposób te- obejmuje różne chemicznie etapy esazyfikacj0 i hydrolizy. Byłoby korzystne znalezienie srrsr/n bezpośredniego rozdzielania kwasu cos w postaci łatwo tworzącej się i łatwiej do rozłożenia solo diwsaezeomezycknej, co osiągnięto właśnie znajdując sposób według wynalazku.
Cho-o-ę stosowano już poprzednio do optycznego rozdzielania ^ceinicznych kwasów organicknsch. Jednak użycie jej nie zapewnoa sukcesu w dowol-ym przypadku, gdyż wymaga nie tylko tego, żeby wytwarza-a sól była krystaliczna, ale, żeby była y-acz-ie słabiej rozpuszczalna od jej strukturalnie ściśle pokrewnej solo diaitezeomezycz-ej, o ile wytwarza-a sól ma być otrzymana z dobrą wydajnością bez nudnych operacji frakcjonowanego krystalizowa-Oa. Patrz Whela-d, Adyanced Organoc Chemistzy, wydanie 3, John WOlly a-d So-s, Inc., New York, 1960, strona 312 0 “Left and Roght Drugs, Scnence 84, America- Associaa0on for the Advancement of Science, Washington, D.C., czerwiec 1984, stro-a 11.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza-oa 3R/3-kazbrkssbenyslo/-5-/5-fluorr-2-be-164 164 zotiazolilo/metok8y-4R-chromanolu o absolutnym wzorze stereochemicznym przedstawionym na rysunku lub jego dopuszczalnej farmakologicznie soli, który polega na a/ łączeniu racemicznego cis-3-/3-karboksybanzylo/-6-/5-fluoro-2-banzotiazolilo/metoksy-4-chromanolu z co najmniej połowę molowej ilości chininy w metanolu, w temperaturze zawartej w zakresie od około 20°C do około 65°C, w takim stężeniu, aby chininowa sól związku o wzorze przedstawionym na rysunku krystalizowała w stanie praktycznie wolnym od soli chininowej enancjomeru związku o wzorze przedstawionym na rysunku, b/ odzyskaniu w znany sposób chininowej soli związku o wzorze przedstawionym na rysunku i c/ zakwaszeniu w znany sposób soli chininowej kwasem w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, przy czym otrzymuje się związek o wzorze przedstawionym na rysunku.
Używane powyżej i gdziekolwiek w tym tekście wyrażenie rozpuszczalnik obojętny wobec reakcji dotyczy rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników, która nie oddziaływuje wzajemnie ze związkami wyjściowymi, reagentami, związkami pośrednimi lub produktami w sposób wpływający szkodliwie na wydajność wytwarzanego produktu.
Sposób według wynalazku dotyczy również procesu obejmującego ponadto odzyskiwanie jako produktu ubocznego surowej soli chininowej enancjomerycznego 3S-/3-karboksybenzylo/-6-/5fluoro-2-benzotiazolilo/metoksy-4S-chromanolu z roztworów macierzystych tej soli chininowej związku o wzorze przedstawionym na rysunku, kwaśną hydrolizę omawianej soli 3S,4S w celu otrzymania odpowiedniego, wolnego kwasu 3S, 4S, utlenienie tego wolnego kwasu reagentem Jonesa w celu otrzymania odpowiedniego 3S,4-chromanonu i racemizacji tego 3S,4-chromanonu w celu otrzymania racemicznego 3-/3-karboksybenzylo/-6-/5-fluoro-2-benzotiazolilo/matoksy-4-chromanonu i chininowej soli 3R-/3-karboksybenzylo/-6-/5-fluoro-2-banzotiazolilo/metoksy-4R-chromanolu jako takich.
Proces prowadzony sposobem według wynalazku jest szybki. Tak więc racemiczny cis-3-/3-karboksybenzylo/-6-/5-fluoro-2-baπzotiazolilo/matoksy-4-chromanol łączy się z co najmniej 0,5 równoważnikiem molowym chininy /zwykle około 1 równoważnikiem molowym w celu łatwiejszego odzyskania soli diastereomerycznej, czyli niepożądanego enancjomeru, do zawrócenia.
Ilość metanolu jest ustalona na poziomie, który prowadzi do wysokiego stopnia odzysku wytwarzanej soli, przy minimalnym lub żadnym równoczesnym odzyskiwaniu niepożądanej soli· Na przykład. Jeżeli pożądany produkt odzyskuje się w temperaturze otoczenia około 20-27°C/, to końcowa objętość będzie około 20-30 ml/g wprowadzonego racematu. Jakość soli jest poprawiana przez zastosowanie odpowiedniej ilości metanolu w celu utworzenia roztworu zdolnego do sklarowania we wrzącym pod chłodnicą zwrotną metanolu /np. około 30 ml metanolu/g racematu/ przy obniżeniu przez destylację objętości przesączu po sklarowaniu. Korzystne jest obniżanie objętości i temperatur powoli i wyodrębnianie produktu po okresie trawienia, np. 2-20 godzinach w temperaturze otoczenia.
Pośrednie sól chininowa jest dogodnie hydrolizowana w celu utworzenia pożądanego, enanCJomarycznago, wolnego kwasu o wzorze przedstawionym na rysunku przez traktowanie mocnym kwasem /zwykle o pKa mniejszym niż 3, co najmniej jeden równoważnik molowy/ w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji. Szczególnie dogodne są kwasy mineralne /takie jak HCl lub H2SO4/ albo organiczne kwasy sulfonowe /takie jak CH3SO3H lub C6H6SO3H/ w wodzie, w obecności nie mieszającego się z wodą rozpuszczalnika organicznego, takiego jak octan etylu, który będzie ekstrahował pożądany wolny kwas w miarę jak się będzie tworzył. Temperatura nie jest krytyczna, ale jest to dogodnie temperatura otoczenia, żeby uniknąć kosztu ogrzewania lub chłodzenia. Produkt odzyskuje się dogodnie z rozpuszczalnika organicznego, np. przez odpędzanie i/lub przez dodanie substancji nie będącej rozpuszczalnikiem.
W celu zawrócenia, surowy enancjomer 3S, 4S, korzystnie w postaci Jego diastereomerycznej soli chininowej, dogodnie odzyskuje się z roztworów macierzystych przez odpędzanie i/lub dodanie substancji nie będącej rozpuszczalnikiem. Sól tę hydralizuje się jak wyżej, utlenia się /np. reagentem Jonesa według metod szczegółowo opisanych w cytowanym wyżej, europejskim opisie patentowym nr EP 313295/ a otrzymany keton racemizuje się działaniem mocnej zasady /zwykle nadmiaru, który jest konieczny do przekształcenia kwasu karboksylo4
164 164 wego w jego sól, np. około 110% molowych metanolanu sodu w metanolu/, w temperaturze zawartej w zakresie 0-50°C, dogodnie w temperaturze otoczenia. W celu zawrócenia racemiczny keton redukuje się do odpowiedniego alkoholu C-4 /wyjściowy związek stosowany w sposobie/ również metodami z cytowanego opisu patentowego nr EP 313295.
Sposób według wynalazku ilustruje następujący przykład.
Przykład. 3R-/3-karboksybenzylo/-6-/5-fluoro-2-benzotiazolilo/metoksy-4R-chromanol /wzór przedstawiony na rysunku/.
Racemiczny cis-3-/3-karboksybenzylo/-6-/5-fluoro-2-benzotiazolilo/metoksy-4-chromanol /15,0 g, 32,2 mmoli/ dodano powoli do metanolu /400 ml/ wrzącego na łaźni parowej do czasu otrzymania roztworu. Chininę /12,3 g, 32,4 mmoli/ rozpuszczono w metanolu /50 ml/ i oba te roztwory połączono i pozwolono im na ostygnięcie podczas mieszania w ciągu 3 dni. Chininową sól tytułowego produktu jako białe ciało stałe oddzielono przez filtrację próżniową, przemyto metanolem i suszono na powietrzu /11,78 g, temperatura topnienia 201-203,5°C/. Tę sól chininową /11,72 g/ dodano w porcjach do wrzącego metanolu /1050 ml/. Gdy otrzymano roztwór, gorący roztwór przesączono przez karbowaną bibułę filtracyjną w celu usunięcia mgły i objętość obniżono następnie 320 ml przez destylację atmosferyczną rozpuszczalnika. Po zatężeniu roztworu natychmiast zaczyna się krystalizacja i pozwala się na jej postęp w ciągu nocy w temperaturze otoczenia. Będące produktem białe ciało stałe oddzielono przez filtrację próżniową i suszono na powietrzu, otrzymując 9,4 g oczyszczoną sól chininową tytułowego produktu /temperatura topnienia 204-206°C/. = -32,8° /metanol, c = 0,56/. Do energicznie
D mieszanej,dwufazowej mieszaniny kwasu solnego /1N, 75 ml/ i octanu etylu /200 ml/ dodano sól chininową /0,34 g/. Fazy te rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano ponownie octanem etylu /100 ml/. Połączone fazy organiczne suszono siarczanem sodu /10 g/, sączono i zatężono do 75 ml. Obecny produkt tytułowy /4,94 g/, który krystalizowano jako białe ciało stała podczas stania, oddzielono przez odsączenie i suszono na powietrzu, temperatura 186-188°C, θ 5 =· +83,3° /tatrahydrofuran, c = 0,47/.
Przesącz z wyodrębnienia powyższej soli chininowej odpędzono w celu otrzymania zanieczyszczonej, diasteraomerycznej soli chininowej, czyli chininowej soli enancjomeru tytułowego produktu. Ten ostatni poddaje się hydrolizie w podobny sposób w celu otrzymania enancjomeru 3S,4S tytułowego produktu, użyteczny głównie w celu zawrócenia do związku wyjściowego.
COOH
Wzór
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowa1· Sposób optycznego rozdzielania 3R-/3-karboksybenzylo/-6-/5-fluoro-2-benzotiazolilo/ metoksy-4R’-chromanolu o wzorze przedstawionym na rysunku lub jego dopuszczalnej farmakologicznie soli, znamienny tym, że a/ racemiczny cis-3-/3-karboksybenzylo/-6-/fluoro-2-benzotiazolilo/metoksy-4-chromanol łączy się z co najmniej połowę molowej ilości chininy w metanolu, w temperaturze zawartej w zakresie od około 20°C do około 65°C, w takim stężeniu, aby chininowa sól związku o wzorze przedstawionym na rysunku krystalizowała w stanie praktycznie nie zanieczyszczonym solą chininową enancjomeru związku o wzorze przedstawionym na ryssnkk, b/ oodysskje sią sóó cdninnwą zwiąąkk o wzzrzz przzestawiooym na rysuuku i c/ zakwasza się sól chininową kwasem w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji.
- 2. Sposób według zaitry. 1, znamienny tym, że chi-inę stosuje się w ilości molowej zawartej w zakresie od około 0,5 do 1,5.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że sól chininową związku o wzorze przedstawionym na rysunku wyodrębnia snę w temperaturze otoczenia z około 20-30 ml metanolu -w 1 gram zwcemocynego związku zastosowanego do wytwarzania soli.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/389,715 US4987231A (en) | 1989-08-04 | 1989-08-04 | Optical resolution method for 3R-(3-carboxybenzyl)-6-(5-fluoro-2-benzothiazolyl)methoxy-4R-chromanol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL286327A1 PL286327A1 (en) | 1991-03-25 |
| PL164164B1 true PL164164B1 (pl) | 1994-06-30 |
Family
ID=23539421
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL90286327A PL164164B1 (pl) | 1989-08-04 | 1990-08-02 | Sposób optycznego rozdzielania 3R-/3- karboksybenzylo/-6-/5-fluoro-2-benzotiazolilo/metoksy-4R-chromanolu PL PL PL |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4987231A (pl) |
| EP (1) | EP0411813A1 (pl) |
| JP (1) | JPH0374384A (pl) |
| KR (1) | KR920011021B1 (pl) |
| CN (1) | CN1024550C (pl) |
| AU (1) | AU613838B2 (pl) |
| CA (1) | CA2022611C (pl) |
| CZ (1) | CZ279737B6 (pl) |
| DD (1) | DD296924A5 (pl) |
| EG (1) | EG19125A (pl) |
| FI (1) | FI92826C (pl) |
| HU (1) | HUT58734A (pl) |
| IE (1) | IE902805A1 (pl) |
| IL (1) | IL95213A (pl) |
| MY (1) | MY105933A (pl) |
| NO (1) | NO903420L (pl) |
| NZ (1) | NZ234761A (pl) |
| PH (1) | PH26568A (pl) |
| PL (1) | PL164164B1 (pl) |
| PT (1) | PT94888A (pl) |
| RU (1) | RU1834889C (pl) |
| YU (1) | YU47369B (pl) |
| ZA (1) | ZA916126B (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59198471A (ja) * | 1983-04-26 | 1984-11-10 | Canon Inc | 複写装置 |
| US5059609A (en) * | 1987-10-19 | 1991-10-22 | Pfizer Inc. | Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases |
| US5539128A (en) | 1994-11-30 | 1996-07-23 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates for preparing cis(+)3-[4,6-dihydroxy chroman-3-ylmethyl]-4-methoxyaniline |
| DE102014010979B3 (de) | 2014-07-29 | 2015-11-05 | Sew-Eurodrive Gmbh & Co Kg | Verwendung eines Anzeigemittels eines Umrichters, Verfahren zum Betreiben eines Umrichters und Umrichter |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA739471B (en) * | 1972-12-22 | 1974-08-28 | Hoffmann La Roche | Chromane derivatives |
| JPS5745185A (en) * | 1980-07-21 | 1982-03-13 | Eisai Co Ltd | Hydantoin derivative and its preparation |
| MX13485A (es) * | 1987-10-19 | 1993-05-01 | Pfizer | Procedimiento para obtener tetralinas, cromados y compuestos relacionados, sustituidos |
-
1989
- 1989-08-04 US US07/389,715 patent/US4987231A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-07-20 PH PH40874A patent/PH26568A/en unknown
- 1990-07-25 EP EP90308122A patent/EP0411813A1/en not_active Withdrawn
- 1990-07-27 IL IL9521390A patent/IL95213A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-01 CZ CS903817A patent/CZ279737B6/cs unknown
- 1990-08-01 JP JP2204937A patent/JPH0374384A/ja active Pending
- 1990-08-02 DD DD90343216A patent/DD296924A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-02 MY MYPI90001295A patent/MY105933A/en unknown
- 1990-08-02 CA CA002022611A patent/CA2022611C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-02 NZ NZ234761A patent/NZ234761A/xx unknown
- 1990-08-02 PT PT94888A patent/PT94888A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-08-02 PL PL90286327A patent/PL164164B1/pl unknown
- 1990-08-03 HU HU904892A patent/HUT58734A/hu unknown
- 1990-08-03 FI FI903861A patent/FI92826C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-08-03 ZA ZA916126A patent/ZA916126B/xx unknown
- 1990-08-03 CN CN90106753A patent/CN1024550C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-03 RU SU904830536A patent/RU1834889C/ru active
- 1990-08-03 KR KR1019900011921A patent/KR920011021B1/ko not_active Expired
- 1990-08-03 AU AU60191/90A patent/AU613838B2/en not_active Ceased
- 1990-08-03 NO NO90903420A patent/NO903420L/no unknown
- 1990-08-03 IE IE280590A patent/IE902805A1/en unknown
- 1990-08-04 EG EG46390A patent/EG19125A/xx active
- 1990-08-06 YU YU152290A patent/YU47369B/sh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR920011021B1 (ko) | 1992-12-26 |
| EP0411813A1 (en) | 1991-02-06 |
| NZ234761A (en) | 1991-09-25 |
| NO903420L (no) | 1991-02-05 |
| JPH0374384A (ja) | 1991-03-28 |
| KR910004610A (ko) | 1991-03-29 |
| IL95213A (en) | 1995-01-24 |
| CZ279737B6 (cs) | 1995-06-14 |
| FI903861A0 (fi) | 1990-08-03 |
| PH26568A (en) | 1992-08-19 |
| AU613838B2 (en) | 1991-08-08 |
| NO903420D0 (no) | 1990-08-03 |
| CN1049160A (zh) | 1991-02-13 |
| US4987231A (en) | 1991-01-22 |
| CN1024550C (zh) | 1994-05-18 |
| FI92826C (fi) | 1995-01-10 |
| FI92826B (fi) | 1994-09-30 |
| RU1834889C (ru) | 1993-08-15 |
| IE902805A1 (en) | 1991-02-27 |
| YU47369B (sh) | 1995-01-31 |
| HU904892D0 (en) | 1991-01-28 |
| PT94888A (pt) | 1991-04-18 |
| ZA916126B (en) | 1992-03-25 |
| PL286327A1 (en) | 1991-03-25 |
| YU152290A (sh) | 1992-09-07 |
| HUT58734A (en) | 1992-03-30 |
| EG19125A (en) | 1994-07-30 |
| DD296924A5 (de) | 1991-12-19 |
| MY105933A (en) | 1995-02-28 |
| IL95213A0 (en) | 1991-06-10 |
| AU6019190A (en) | 1991-02-07 |
| CA2022611C (en) | 1999-03-23 |
| CA2022611A1 (en) | 1991-02-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3841834B2 (ja) | マロン酸およびそのエステル | |
| PL164164B1 (pl) | Sposób optycznego rozdzielania 3R-/3- karboksybenzylo/-6-/5-fluoro-2-benzotiazolilo/metoksy-4R-chromanolu PL PL PL | |
| EP0123832B1 (en) | Process for the optical resolution of a mixture of the enantiomers of trans-3-((4-methoxyphenoxy)-methyl)-1-methyl-4-phenylpiperidine | |
| EP0906906B1 (en) | Process for preparing optically active 2-piperazinecarboxylic acid derivatives | |
| US5578734A (en) | Method for the preparation of S-(+)-ethodolic acid and saline derivatives | |
| EP0409044B1 (en) | A process for the optical resolution of dropropizine | |
| KR101341449B1 (ko) | 디메틸 테레프탈레이트 제조공정의 부산물로부터 ｐ-클로로메틸벤조산 및 벤조산의 제조방법 | |
| KR880002236B1 (ko) | 테트라미솔에서 레바미솔을 분리하는 방법 | |
| JP3084577B2 (ja) | 光学活性なアトロラクチン酸の製造方法および製造の中間体 | |
| US20240327344A1 (en) | Process for the production of levetiracetam | |
| SU645565A3 (ru) | Способ получени производных пиридина | |
| DE2362687B2 (de) | Verfahren zur Gewinnung der optischen Isomeren des Penicillamine | |
| JPS61263950A (ja) | ２−（４−イソブチルフエニル）−プロピオヒドロキサム酸の製造方法 | |
| US4916226A (en) | Optical resolution method for 3S-(3-pyridylmethyl)-6-(2-quinolyl)-methoxy-4S-chromanol | |
| DE2331665A1 (de) | Dialkylaminoalkylester von arylaliphatischen saeuren und ihre saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung | |
| US4981998A (en) | Process for the preparation and purification of D-hydroxyphenoxypropionic acid | |
| JPH07196610A (ja) | ５−クロロ−２−オキシンドールの製造法 | |
| JPH11322668A (ja) | １，１’―ビナフチル―２，２’―ジカルボン酸の光学分割方法 | |
| JPS6143177A (ja) | （±）２‐［２′‐（ｐ‐フルオロフエニル）‐５′‐ベンゾキサゾリル］‐プロピオン酸の分割法 | |
| EP0350038A2 (en) | Enrichment of optical purity of 2-(4-aryloxyphenoxy) propionic acids by crystallization as hydrates | |
| JPH06100482A (ja) | 光学活性エキソ−２−ノルボルナノ−ルの製造方法 | |
| JPS62178570A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造方法 | |
| CZ296481B6 (cs) | Zpusob prípravy flunixinu | |
| JPH02300154A (ja) | 安息香酸誘導体の製造法 | |
| JPH05320102A (ja) | 光学活性なα−（ｐ−クロルフェニル）エチルアミンの製造方法および光学活性なα−（ｐ−クロルフェニル）エチルアミン・ｐ−クロルマンデル酸塩 |