DD297155A5 - Verfahren zur herstellung neuer 2,5-dihydroxy- und 5-alkoxy-2-hydroxycyclophenonoxime mit lipoxygenase- und gleichzeitig cyclooxygenasehemmenden eigenschaften - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,5-Dihydroxy- und 5-Alkoxy-2-hydroxyacylophenonoximen der allgemeinen Formel 1, die gleichzeitig lipoxygenase- und cyclooxygenasehemmende Eigenschaften besitzen, durch Umsetzung von 2,5-Dihydroxy- oder 5-Alkoxy-3-hydroxy-acylophenonen mit Salzen des Hydroxylamins. Die erfindungsgemaeszen Verbindungen koennen in der Human- und Veterinaermedizin zur Therapie von Asthma bronchiale, von entzuendlichen Prozessen und allergischen Erkrankungen verwendet werden.{Herstellung; 2,5-Dihydroxy- und 5-Alkoxy-2-hydroxyacylophenonoxime; lipoxygenase- und cyclooxygenasehemmende Eigenschaften; 2,5-Dihydroxy- oder 5-Alkoxy-3-hydroxy-acylophenon; Hydroxylamin}
Description
Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer Verbindungen mit lipoxygenasehemmenden und gleichzeitig cyclooxygenasehemmenden Eigenschaften, die einerseits leicht zu synthetisieren sind und andererseits eine verbesserte Wirkung infolge günstiger Löslichkeitseigenschaften, die Voraussetzung für eine ausreichende Resorption sind, besitzen und von Arzneimitteln, die diese Verbindungen als Wirksubstanzen enthalten.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer 2,5-Dihydroxy- und 5-Alkoxy-2-hydroxyacylphenonoxime, die über eine Hemmung der Lipoxygenase hinaus auch die Cyclooxygenase hemmen und daneben günstige Löslichkeitseigenschaften aufweisen, sowie deren Verarbeitung zu Arzneimitteln zu entwickeln.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1
worin R = Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl und R1 = H, Alkyl, Cycloalkyl und Aralkyl bedeuten können, außer lipoxygenasehemmenden Eigenschaften auch die Fähigkeit besitzen, gleichzeitig die Cyclooxygenase zu hemmen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in an sich bekannter Weise durch Oximierung der zugrunde liegenden 2,5-Dihydroxy- bzw. 5-Alkoxy-2-acylophenone mit Hydroxyiaminhydrochiorid in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart säurebindender Substanzen bei einem für jedes Keton optimalen pH-Wert erfolgen.
Die Darstellung von Ketonen der Formel 2
— C-R
in der R die Bedeutung Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl und R1 die Bedeutung H, Alkyl, Cycloalkyl und Aralkyl haben, erfolgt aus Hydrochinondialkylethern und Carbonsäurechloriden in Gegenwart von molaren bis doppelt molaren Mengen eines Friedel-Crafts-Katalysators, vorzugsweise Aluminiumchlorid, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise chlorierten Kohlenwasserstoffen, bei einer Reaktionstemperatur von 35 bis 1200C. Dabei können sowohl durch partielle Etherspaltung die Ketone 2, in denen R die obt η angegebene Bedeutung hat und für R1 Alkyl steht, als auch durch vollständige Etherspaltung die Ketone 2 mit R in der oben angegebenen Bedeutung und R1 = H, entstehen. 2,5-Dihydroxyacylophenone sind auch in bekannter Weise durch Fries-Verschiebung von Diacylestern des Hydrochinins zugänglich und können durch selektive O-Alkylierung (Allen, C. F. H.; Cates, J. W.; Crg. Synth. Coll. Vol. Ill [1955] 140) in 5-Stellung mittels Halogenkohlenwasserstoffen, vorzugsweise Bromalkanen, in Gegenwart von Kaliumcarbonat in die Ketone 2 mit R in der angegebenen Bedeutung und R1 = Alkyl, Cycloalkyl und Aralkyl überführt werden.
Die erfindungsgemäß erhaltenen neuen Verbindungen zeichnen sich gegenüber den bisher bekannten Verbindungen dieser Substanzklasse (DE 2342877, DD 235450) dadurch aus, daß sie überraschenderweise gleichzeitig lipoxygenase- und cyclooxygenasehemmende Eigenschaften besitzen. Von den in der DE 2342877 aufgeführten Verbindungen sind biologische Eigenschaften überhaupt nicht bekannt und die in der DD 235450 beschriebenen Verbindungen wirken ausschließlich lipoxygenasehemmend. Außerdem haben die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den letztgenannten überraschenderweise noch den Vorteil, daß sie wegen der besseren Löslichkeit auch besser resorbiert werden und darüber hinaus ihre lipoxygenasehemmende Wirkung erhöht wird. Die in Tabelle 1 aufgeführten Werte für Verbindungen der allgemeinen Formel 3, in der R und R1 die in der Tabelle angegebene Bedeutung haben, zeigen die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen.
OH NOH Il
(3)
Halbhemmungskonzentratlon (μΜ) Lipoxygenase Cyclooxygenase
unwirksam 1000
unwirksam 24
Diese sowie die für weitere erfindungsgemäße Verbindungen erhaltenen Werte der Lipoxygenasehemmung wurden an der gereinigten Lipoxygenase aus Kaninchenretikulozyten ermittelt, die nach dem Verfahren von Schewe und Koautoren (T. Schewe, R. Wiesner und S. M. Rapoport in: Methods in Enzymology, Band 71 [J. M. Lovenstein, Hrsg.] Academic Press, New York, S.430ff.) gewonnen wurde. Dabei wurde die Lipoxygenaseaktivität in Gegenwart und Abwesenheit der erfindungsgemäßen Substanzen durch oxygraphische Messung des Sauerstoffverbrauchs mit Kaliumlinoleat als Substrat ermittelt, wie bei Schewe und Koautoren beschrieben (T.Schewe, H.Kühn und S.M. Rapoport in: Prostaglandins and related substances-A practical approach (C. Benedetto, R. G. McDonald-Gibson, S. Nigam und T. F. Slater, Hrsg.] IRL Press Ltd. Oxford, 1987, S. 229-242). Analog wurde die Hemmung der Prostaglandin H-Synthaso (Cyclooxygenase), die nach dem Verfahren von Van der Ouderaa und Buytenhek präpariert wurde (F. J. Van der Ouderaa und M.Buytenhek in: Methods in Enzymology, Band 86 (W. E. M. Lands und W. L. Smith, Hrsg.) Academic Press New York, 1982, S. 60ff.), mit Arachidonsäure als Substrat nach der Methode von Kulmacz und Lands nachgewiesen (Kulmacz und W. E. M. Lands in: Prostaglandins and related substandes-A practical approach [C. Benedetto, R. G. McDonald-Gibson, S. Nigam und T. F. Slater, Hrsg.] IRL Press Ltd. Oxford, 1987, S. 209-227). Die lipoxygenasehemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen konnte auch auf zellulärer Ebene bestätigt werden, indem die Bildung von 5S-Hydroxy-6E,8Z,11Z,14Z-eikosatetraensäure (5-HETE) und Leukotrien B4 aus (1-"C)-Arachidonsäure durch isolierte polymorphkernige Leukozyten des Menschen mittels Hadio-Dünnschichtchromatographie gemessen wurde. So wurdez.B. die Bildung von 5-HETE durch 2,5-Dihydroxyphenyl-tridecylketonoxim in einer Endkonzentration von 10μΜ zu 67% und bei 100μΜ zu 100% gehemmt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer ausgezeichneten pharmakologischen Eigenschaften in der Human- und Veterinärmedizin zur Therapie aller Formen des Asthma bronchiale, von entzündlichen Prozessen verschiedenster Art, darunter rheumatische Arthritis, entzündliche kardiale Erkrankungen, Ureitis und Leberzirrhose, von allergischen Erkrankungen im weitesten Sinne, von Schockzuständen verschiedener Art, zur Nachbehandlung des Herzinfarktes sowie von fibroproliferativen Erkrankungen eingesetzt werden. Sie können als solche oder in Form ihrer galenischen Zubereitungen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Puder, Sprays oder Aerosole verwendet werden.
Die Formulierung erfolgt in an sich bekannter Weise, erforderlichenfalls unter Verwendung üblicher Konfektionierungshilfsstoffe und Resorptions- oder Lösungsvermittler. Dabei können die galenischen Zubereitungen eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie jedoch einzuschränken.
2',5'-Dihydroxy-octanophononoxim
40,7g (0,25mol) Octanoylchlorid zu und erwärmt 5 Stunden auf 50°C. Nach beendeter Reaktion läßt man abkühlen und gießt das
1,6g (0,007 mol) dieses Ketons werden zusammen mit 1,0g (0,015mol) Hydroxylaminhydrochlorid, 2,5g (0,03 mol) wasserfreiem
Fp.- 135 bis 15O0C.
21,4g (0,1 mol) 2,6-Dihydroxy-benzophenon, das in bekannter Weise nach US-P. 2728659 dargestellt werden kann, erhitzt man mit 33,3g (0,15mol) 1-Bromdecanund 14g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100cmJ getrocknetem Aceton 24 Stunden unter Rückflußkühlung. Nach Abdestillieren des Acetone wird der Rückstand mit Wasser versetzt, mit Ether ausgeschüttelt und die abgetrennte organische Phase mit Na2SO4 getrocknet. Nachdem der Ether abdestilliert worden ist, wird der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Es werden 26,6g (75%) ö-Decycloxy^-hydroxy-benzophenon vom Schmelzpunkt 490C erhalten.
7,1 g (0,02 mol) dieses Ketons werden mit 2,8g (0,04 mol) NH2OH HCI und 7,8g (0,08mol) wasserfreiem Kaliumacetat in 125cm3 Ethanol 3 Stunden auf dem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt. Danach destilliert man das Lösungsmittel ab, wäscht mit Wasser und erhält nach Umkristallisation aus Methanol 3,3g (45%) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 1090C.
Analog wurden S-Dodecyloxy^-hydroxy-benzophenon, Fp. = 48°C,und5-Dodecyloxy-2-hydroxy-benzophenonoxim,Fp. = 120 bis 1220C, erhalten.
5'-Dodecyluxy-2'>hydroxy-acetophenonoxlm
15,2g (0,1 mol) 2,5-Dihyjroxy-acetophenon (erhalten nach Asano, O.M.; Hase, Z.; J. Pharm. Soc. Japan 60 (1940] 650) werden mit 37,4g (0,15mol) 1-Bromdodecan und 14g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100cm3 getrocknetem Aceton wie im Beispiel 2 zu 9g (28%) des Ketons vom Schmelzpunkt 510C und diesas dann zu 8,5g (90%) 5'-Dodecyloxy-2'-hydro> yacetophenonoxim vom Schmelzpunkt 960C umgesetzt.
2'-Hydroxy-5'-methoxy-2-phenyl-acetophenonoxlm
In einem 500ml-Dreihalskolbon mit Rührer, Rückflußkühler und Tropftrichter werden 34,5g (0,15mol) Hydrochinondimethylether in 150cm31,2-Dichlorethan gelöst und unter Rühren 36,6g (0,275mol) wasserfreies, gepulvertes Aluminiumchlorid zugegeben. Danach tropft man sehr schnell 38,5g (0,25mol) Phenylessigsäurechlorid zu und erwärmt die Reaktionsmischung 5 Stunden auf 5O0C. Nach beendeter Reaktion läßt man abkühlen und gießt das Gemisch in 200ml kalte 2N HCI. Die organische Phase nimmt man in 200cm3 Ether auf, schüttelt die wäßrige Phase noch zweimal mit je 100cm3 Ether aus, vereinigt die Extrakte mit der organischen Phase, trocknet über MgSO4 und destilliert danach das Lösungsmittel ab. Nach Kühlen in einer Kältemischung kristallisieren 33g (55%) 2'-hydroxy-5'-methoxy-2-phenyl-acetophenon mit einem Schmelzpunkt von 43 bis 440C aus.
Analog werden die in Tabelle 2 aufgeführten 2-Hydroxyacylophenone der allgemeinen Formel 2 hergestellt.
| R | Ri | Fp./Kp. IkPa)[0Cl |
| CH3 | C2H6 | 49-50 |
| C4H9 | CjH6 | 60-61 |
| C6Hn | CjH6 | 32 |
| C7H18 | CjH6 | 39-44/210(0,4) |
| C9H)9 | CjH6 | 54-56 |
| CnH23 | CjH6 | 53,5-55 |
| Ci3H27 | CjH6 | 60,5-62,5 |
| C6Hn | C4H9 | 23,5-25/179-193(0/) |
| C7H6 | C4Ha | 29,5-31,5/225-227(0,4) |
CnH23 C4H9 42-44
In einem 250ml Rundkolben mit Rückflußkühler gibt man 4,8g (0,02mol) 2'-Hydroxy-5-methoxy-2-phenyl-acetophenon, 2,8g Hydroxylaminhydrochlorid (0,04mol), 7,8g wasserfreies Kaliumacetat (0,08mol) und als Lösungsmittel 125cm3 Ethanol. Dieses Gemisch erhitzt man 3 Stunden unter Rückfluß, destilliert dann das Ethanol ab, wäscht den Rückstand mit wenig kaltem Wasser und kristallisiert das Produkt aus einem Gemisch von Heptan/Ethanol/Essigester um. Man erhält das 2'-Hydroxy-5'-methoxy-2-phenyl-acetophenonoxim in einer Ausbeute von 2,4g (47%) und einem Schmelzpunkt von 141 bis 143°C. Analog werden die in Tabelle 3 aufgeführten 2-Hydroxyacylophenonoxime der allgemeinen Formel 1 hergestellt.
R R1 Fp. [0C]
| C4Hg | CH3 | 60-63 |
| C5H11 | CH3 | 64-66,5 |
| C7H1S | CH3 | 49-50,5 |
| C11H23 | CH3 | 63-64,5 |
| C13HJ7 | CH3 | 64-70 |
| CH3 | CjHs | 140-142 |
| C4Hg | CjH6 | 93-94 |
| C6H,, | C7M5 | 84-86 |
| C7H16 | C,H5 | 48-51 |
| C9H19 | CjH6 | 54-56 |
| CmHj3 | C2H6 | 55-57 |
Fp-[0C)
| CnH2J | C2H6 | 61-63,5 |
| CeH)) | C4H9 | 67,5-70,5 |
| CjH)S | C4H9 | 69,5-71 |
| C))HjS | C4H9 | 53-55,5 |
| CH2CH2CeHs | CH3 | 91 |
2'-Hydro.xy-4,5'-dlmethoxy-benzophenonoxlm
portionsweise in rascher Folge gegeben. Danach tropft man innerhalb 10 Minuten 34 g (0,2 mol) Anisoylchlorid zu und erhitzt9 Stunden unter Rühren und Rückfluß. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur gießt man diese Lösung in eine eiskalte Mischungvom 800cm3 Wasser und 65cm3 konz. Salzsäure. Zu der entstandenen Emulsion werden 300cm3 Ether gegeben und im
getrocknet. Nach Abdestillioren des Lösurgsmittels wird der Rückstand aus Ethanol/Wasser umkristallisiert. Man erhält 33,5g(65%) 2'-Hydroxy-4,5'-dimethoxy-benzophenon vom Schmolzpunkt 740C.
7,7g (0,03mol) dieses Ketons werden In 150ml Ethanol und 40ml Pyridin mit 4,1 g (O.OBmol) Hydroxylaminhydrochlorid2,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Einengen der Lösung am Vakuumrotationsvordampfer und Versetzen mit Wasser wirdein festes Piodukt erhalten, das nach wiederholtem Behandeln mit Wasser und Umkristallisation aus Methanol/Wasser 4,9g(60%) des Oxims vom Schmelzpunkt 129 bis 1310C ergibt.
analog wurden die folgenden Oxime erhalten:
2-Hydroxy-5-methoxy-benzophenonoxlm Fp. 153-1570C
5-Ethoxy-2-hydroxy-benzophenonoxim Fp. 166-1730C.
Claims (1)
- Verfahren zur Herstellung neuer 2,5-Dihydroxy- und B-Alkoxy^-hydroxy-acylophenonoxime mit lipoxygenase- und gleichzeitig cyclooxygenasehemmender Aktivität der allgemeinen Formel 1OH NOH
i Ilw σ - Rworin R = Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl und R1 = H, Alkyl, Cycloalkyl und Aralkyl bedeuten können, dadurch gekennzeichnet, daß Ketone der allgemeinen Formel 2 OHC-Rin der R und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Salzen des Hydroxylamins in an sich bekannter Weise umgesetzt werden.Anwendungsgebiet der ErfindungDie Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 2,5-Dihydroxy- und o-Alkoxy^-hydroxy-acylophenonoxims mit lipoxygenase- und gleichzeitig cyclooxygenasehemmenden Eigenschaften sowie von diese Stoffe enthaltenden Arzneimittoln. Sie können in der Human- und Veterinärmedizin unter anderem zur Therapie aller Formen des Asthma bronchiale, von entzündlichen Prozessen und von allergischen Erkrankungen im weitesten Sinne verwendet werden.Charakteristik der bekannten technischen LösungenEs ist bisher eine Anzahl von Verbindungen mit lipoxygenasehemmenden Eigenschaften bekannt geworden. Sie gehören den verschiedensten organischen Verbindungsklassen an. Darunter fallen Derivate oder Strukturanaloga der Arachidonsäure (z.B. ETYA = 5,8,11,14-Eicosatetrainsäure), Komplexbildner (z.B. Nordihydroguajaretsäure, Quercetin und andere Flavonoide), Pyrazolinderivate (BW 755C, Nafazatrom), Chinonderivate (AA 861) und andere. Alle diese Verbindungen sind aber aus verschiedenen Gründen, wie zu hohe Toxizität, ungünstige Nebenwirkungen, zu geringe Stabilität, zu aufwendige Herstellungsverfahren, unzureichende therapeutische Wirksamkeit und dergleichen, nicht zur klinischen Anwendung gekommen.In der DD 235450 und der EP 149242 sind 2-Hydroxyphenylalkylketonoxime als selektive Lipoxygenasehemmer beschrieben, die im Phenylring in den Positionen 3 und 5 außer Wasserstoff auch Alkylreste oder Chlor und in 4-Position außer Wasserstoff Alkoxy-, Cycloalkoxy- oder Aralkyloxygruppen enthalten. Diese Verbindungen weisen zwar sehr gute pharmakologische Eigenschaften auf, haben jedoch auch einige Nachteile. Die Nachteile liegen zum einen in der Selektivität der Lipoxygenasehemmung und zum anderen in einer äußerst schlechten Wasserlöslichkeit. Die selektive Lipoxygenasehemmung schränkt die therapeutischen Einsatzmöglichkeiten ein, da bei der Behandlung einiger entzündliche! Erkrankungen eine gleichzeitige Hemmung der Lipoxygenase und Cyclooxygenase erforderlich ist; daher müßte gleichzeitig einer der herkömmlichen Cyclooxygenasehemmer (z. B. Acetylsalizylsäure, Diclofenac, Indometacin u. a.) verabreicht werden, die bekanntlich aber unerwünschte Nebenwirkungen ausüben. Die schlechte Wasserlöslichkeit der in den genannten Patenten beschriebenen 2-Hydroxyphenylalkylketonoxime erfordert spezielle galenische Zubereitungen, um eine hinreichende Resorption im Organismus und damit befriedigende therapeutische Effekte zu erzielen, die die Arzneimittelherstellung zusätzlich ökonomisch belasten. Die in der DE 2342877 beschriebenen 2-Hydroxyphenylbenzylketonoxime können in p-Stellung zur OH-Gruppe eine Alkoxy-, Alkenyloxy- oder Aryloxygruppierung besitzen. Diese Verbindungen sind typische Metallkomplexbildner und werden ausschließlich zur Metallextraktion bei der Erzaufbereitung verwendet.
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| DD34350390A DD297155A5 (de) | 1990-08-17 | 1990-08-17 | Verfahren zur herstellung neuer 2,5-dihydroxy- und 5-alkoxy-2-hydroxycyclophenonoxime mit lipoxygenase- und gleichzeitig cyclooxygenasehemmenden eigenschaften |
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|---|---|---|---|---|
| JP2023025194A (ja) * | 2020-11-20 | 2023-02-21 | 信越化学工業株式会社 | 導電性ペースト組成物用フェノール化合物 |
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1990
- 1990-08-17 DD DD34350390A patent/DD297155A5/de not_active IP Right Cessation
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| US12215243B2 (en) | 2020-11-20 | 2025-02-04 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Phenol compound, conductive paste composition, method for producing conductive paste composition, conductive wire, and method for producing conductive wire |
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