DD297160A5

DD297160A5 - Bestimmte benzopyran- und benzothiopyranderivate

Info

Publication number: DD297160A5
Application number: DD90343289A
Authority: DD
Inventors: James L Stanton; Yoshitaka Satch; Alan J Hutchison
Original assignee: ��`��@��k��
Priority date: 1989-08-11
Filing date: 1990-08-07
Publication date: 1992-01-02
Also published as: NZ234840A; NO903533L; PT94912A; JPH0383979A; FI903928A7; AU6089590A; EP0412939A2; FI903928A0; IL95285A0; AU631913B2; MX21917A; EP0412939A3; NO903533D0; HUT54671A; KR910004590A; IE902908A1; HU904978D0; CA2023016A1; ZA906328B; HU206874B

Abstract

Die Erfindung betrifft Benzopyran- und Benzothiopyranderivate, die besonders als selektive Lipoxygenaseinhibitoren nuetzlich sind. Sie betrifft ferner Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten. Die erfindungsgemaeszen Verbindungen haben die allgemeine Formel I, worin R, R1, R2, A, Y, Z und n die in der Beschreibung und in den Anspruechen definierte Bedeutung haben. Die Verbindungen sind besonders nuetzlich bei der Vorbeugung und Behandlung von verschiedenen entzuendlichen und allergischen Zustaenden. Formel (I){Benzopyranderivate; Benzothiopyranderivate; pharmazeutische Zusammensetzungen; selektive Lipoxygenaseinhibitoren; entzuendliche und allergische Zustaende; Verfahren; Herstellung}

Description

-6- 297 Bestimmte Benzopyran· und Benzopyranderlvate

Die Erfindung betrifft die im folgenden definierten Benzopyran· und Benzothiopyranderivate, die besonders als selektive Lipoxygenaseinhibitoren nützlich sind, Verfahren zu ihrer Herstellung, die diese Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen sowie eine Methode zur Hemmung von Lipoxygenase, insbesondere 5-Lipoxygenase, und zur Behandlung von Krankheiten in Säugetieren, die auf Lipoxygenaseinhibition unter Verwendung dieser Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, reagieren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders nützlich bei der Vorbeugung und Behandlung von verschiedenen entzündlichen und allergischen Zuständen, z. B. Bronchialallergien und entzündlichen Erkrankungen wie Asthma, allergischer Rhinitis (Heuschnupfen), Augenallergien und -entzündungen, entzündlichen Darmerkrankungen (einschließlich Crohnsche Krankheit, Colitis ulcero3a) und dormatologischen Allergien und Entzündungen wie Ekzem und Psoriasis; ebenso für die Behandlung von rheumatischen Erkrankungen wie Rheumatoidarthritis und Gichtarthritis; ebenso für die Behandlung von ischämischen Zuständen wie Myokardinfarzierung und Zerebralischämie; sowie zur Behandlung von multipler Sklerose und zur Behandlung von Endotoxinschock

Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel I

worin jedes R unabhängig Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, niederes Alkoxy, carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl, carbocyclisches oder heterocyclisches Aryloxy, carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl-niederes-Alkyloxy, carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl-niederes-Alkyl, C3-C₇-Cycloalkyl-niederes-Alkyloxy oder C₃-C₇-Cycloalkyloxy ist; Ri Wasserstoff, niederes Alkyl oder carbocyclisches Aryl ist; K₂ Wasserstoff oder niederes Alkyl ist; Y Sauerstoff (O), Schwefel (S), Sulfinyl oder Sulfonyl ist; η 1,2 oder 3 darstellt; A eine direkte Bindung oder niederes Alkylen ist; Z folgendes darstellt

N-"⁴ (a),

I OR₃

worin R₃ Wasserstoff oder Acyl ist; R₄ niederes Alkyl ist; C₃-C₇-CyClOaIkVl, carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl, carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl-niederes-Alkyl oder Cj-CrCycloalkyl-niederes-Alkyl ist; oder Z folgendes darstellt

^R.6 ,^R7 X \ / Il

OR₃

worin X Sauerstoff oder Schwefel ist, R₃ Wasserstoff oder Acyl ist; R₆ niederes Alkyl, niederes Alkoxycarbonyl-niederes-Alkyl, C3-C₇-Cycloalkyl, carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl, carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl-niederes-Alkyl, Cs-Cj-Cycloalkyl-niederes Alkyl, Amino, Mono- oder Di-niederes-Alkylamino, niederes Alkenylamine), niederes Alkynylamino, carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl-niederes-Alkylamino, carbocyclisches oder heterocyclisches Arylamino, C₃-C₇-Cycloalkylamino, C₃-C₇-Cycloalkyl-niederes-Alkylamino, niederes Alkoxycarbonyl-niederes-Alkylamino, oder niederes Alkoxy ist; R₆ und R₇ unabhängig Wasserstoff oder niederes Alkyl sind, sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.

Die punktierte Linie in Formel I und weiteren Formeln im folgenden bedeutet, daß die Bindung zwischen den entsprechenden Kohlenstoffatomen in den 3- und 4-Stellungen def Benzopyran- oder Benzothiopyranringes entweder eine Einfach- oder eine Doppelbindung darstellt, wie es im Fachgebiet üblich ist. Die Verbindungen mit einer Einfachbindung werden durch Formel I dargestellt, in der die punktierte Linie fehlt. Die Verbindungen mit einer Doppelbindung werden durch Formel I dargestellt, in der die punktierte Linie durch eine durchgehende Linie ersetzt ist.

Die Doppelbindung kann auch zwischen den Kohlenstoffatomen der 2- und 3-Stellungen des Benzopyran- oder Benzothiopyranringes liegen, so daß diese Verbindungen ebenfalls unter den Geltungsbereich der Erfindung fallen.

Einer oder mehrere der durch (R)_n wie oben definierten Substituenten kann an der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung des Ringsystems liegen, wobei η vorzugsweise 1 oder 2 ist. Die Gruppierung A-Z kann auch an den 2-, 3- oder 4-Stellungen liegen, vorzugsweise an der 3-Stellung. R) und R₂ können auch an verfügbaren Positionen an den Kohlenstoffatomen 2,3 oder 4 liegen, wobei Ri und R₂ dabei an dasselbe Kohlenstoffatom oder an verschiedene Kohlenstoffatome geknüpft sind.

Besondere Ausführungsformen der Erfindung beziehen sich auf Verbindungen, in den Z entweder die Gruppe (a) oder (b) darstellt.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel Il

(II).

worin n, R, R1-R4, A und Y die oben definierte Bedeutung haben, sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, -ine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel III

(III)

worin η, R, Rt-R₃, RbtR7, A, X und Y die oben definierte Bedeutung haben, sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.

Weitere besondere Ausfuhrungsformen der Erfindung betreffen ebenfalls Verbindungen der Formeln I, Il und III, worin Y

entweder Sauerstoff (O) oder Schwefel (S), Sulfinyl bzw. Sulfonyl darstellt; und worin die Bindung zwischen den

Kohlenstoffatomen an den 3- und 4-Stellungen entweder eine Einfach- oder eine Doppelbindung darstellt. Bevorzugte Verbindungen der Formeln I, Il oder III sind diejenigen., in rinnnn A ninn Htrnkr.A Bindung darstellt. Es werden auch die Verbindungen bevorzugt, in denen R₃ Wasserstoff darstellt, wobei die Verbindungen zwischen den Kohlenstoffatomen an den 3-

und 4-Stellungen eine Doppelbindung aufweisen, weiterhin die Verbindungen, in de.ien R₁ und R₂ in der 2-Stellung liegen, sowiedie Verbindungen der Formeln I und III, in denen X Sauerstoff ist.

Bevorzugte Verbindungen der Formel Il sind diejenigen, in denen η 1 oder 2 darstellt; Y Sauerstoff oder Schwefel darstellt, A eine

direkte Bindung darstellt; R Wasserstoff, niederes Alkoxy, Halogen, niederes Alkyl, carbocyclisches oder heterocyclisches

Aryl-niederes-Alkyloxy oder carbocyclisches oder heterocyclisches Aryloxy ist; R₁ Wasserstoff, niederes Alkyl oder

carbocyclisches Aryl darstellti R₂ Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt; R₃ Wasserstoff oder Acyl darstellt; R₄ niederes Alkyldarstellt; sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.

Weiter werden die Verbindungen der Formel Il bevorzugt, in denen η 1 darstellt; Y Sauerstoff oder Schwefel darstellt; A eine

direkte Bindung darstellt; R Wasserstcff, niederes Alkoxy, niederes Alkyl, carbocyclisches Aryl-niederes-Alkyloxy odercarbocyclisches Aryloxy darstellt; R₁ und R₂ Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellen; R₃ Wasserstoff oder niederes Alkanoyldarstellt; R₄ niederes Alkyl darstellt; sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.

Bevorzugte Verbindungen der Formel Il sind diejenigen der Formel IV

(IV),

worin R Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, carbocyclisches Aryl-niederos-Alkyloxy oder carbocyclisches Aryloxy darstellt; R₁ Wasserstoff, niederes Alkyl oder carbocyclisches Aryl darstellt; sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, ebenso Dihydroderivate davon, in denen die Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen an den 3- und 4-Stellungen eine Einfachbindung ist.

Auch die Verbindungen der Formel III werden bevorzugt, in denen η 1 oder 2 darstellt; Y Sauerstoff oder Schwefel darstellt; X Sauerstoff darstellt; A eine direkte Bindung darstellt; R Wasserstoff, niederes Alkoxy, Halogen, niederes Alkyl, carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl-niederes-Alkyloxy oder carbocyclisches oder heterocyclisches Aryloxy darstellt; R₁ Wasserstoff, niederes Alkyl oder carbocyclisches Aryl darstellt; R₂ Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt; R₃ Wasserstoff oder Acyl darstellt; R₅ niederes Alkyl, Amino, Mono-niederes-Alkylamino oder Mono-carbocyclisches-Arylamino darstellt; R₆ und R₇ unabhängig Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellen; sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.

Weiterhin werden die Verbindungen der Formel III bevorzugt, worin η 1 darstellt; X Sauerstoff darstellt; Y Sauerstoff oder Schwefel darstellt; A eine direkte Bindung darstellt; R Wasserstoff, niederes Alkoxy, niederes Alkyl, carbocyclisches Arylniederes-Alkyloxy oder carbocyclisches Aryloxy darstellt; R₁ und R₂ unabhängig Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellen; R₃ Wasserstoff oder Acyl, vorzugsweise niederes Alkanoyl darstellt; R₅ niederes Alkyl, Amino, Mono-niederes Alkylamino oder Mono-carbocyclisches Arylamino darstellt; R₆ Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt; R₇ Wasserstoff darstellt; und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel III sind diejenigen der Formel V

«6 O

worin R Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, carbocyclisches Aryl-nlederes-Alkyloxy oder carbocyclische Aryloxydarstellt; Ri Wasserstoff, niederes Alkyl oder carbocyclisches Aryl darstellt; R₈ Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt; R₆

Mono-niederes-Alkylamino, Mono-carbocyclisches-Arylamino oder Amino darstellt; se wie deren pharmazeutisch

annehmbaren Salze.

Weiter werden Verbindungen der Formel V bevorzugt, worin R carbocyclischen Aryloxy darstellt; Ri und Rg unabhängig Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellen; und R₆ Mono-Ci- C₃-Alkylamino, Mono-carbocyclisches Arylamino oder Amino

darstellt; sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.

Auch die Dihydroderivate der Verbindungen der Formel V werden bevorzugt, in denen die Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen an den 3- und 4-Stellungen eine Einfachbindung ist. In den obengenannten Verbindungen wird ein Substituent R vorzugsweise on der 6- oder 7-Stellung des Benzopyran- oder Benzothiopyranrings, vorzugsweise an der 6-Stellung, angeknüpft. Die im folgenden verwendeten allgemeinen Definitionen haben diese Bedeutung innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung. Der Begriff „niederes", der im vorangegangenen und im folgenden im Zusammenhang mit organischen Radikalen bzw. Verbindungen verwendet wird, definiert diese als verzweigt oder unverzweigt mit bis zu und einschließlich 7, vorzugsweise bis

zu und einschließlich 4 und am besten mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.

Eine niedere Alkylgruppe enthält vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, vorteilhafterweise 1-3 Kohlenstoffatome und stellt

beisnifllswBicp Ethyl, Prop»/!, Butyl oder am besten Methyl dar.

Eine niedere Alkenylgruppe, wie in niederem Alkenylamine), ist vorzugsweise an einen gesättigten Kohlenstoff gebunden. Eine

derartige Gruppe hat vorzugsweise 3 bis 7, vorteilhafterweise 3 oder 4 Kohlenstoffatome und ist beispielsweise Allyl.

Eine niedere Alkynylgruppe, wie in niederem Alkynylamino, ist vorzugsweise an einen gesättigten Kohlenstoff gebunden. Eine

derartige Gruppe hat vorzugsweise 3 bis 7, vorteilhafterweise 3 oder 4 Kohlenstoffatome und ist beispielsweise Propargyl.

Eine niedere Alkoxy- (oder Alkyloxy-)gruppe enthält vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, vorteilhafterweise 1 bis

3 Kohlenstoffatome und stellt beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Isopropoxy dar.

Halogen stellt vorzugsweise Chloro oder Fluoro dar, kann aber auch Btomo oder lodo sein. Aryl stellt carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl dar. Carbocyclisches Aryl ist beispielsweise Phenyl oder Phenyl, das mono- oder disubstituiert ist durch ein oder zwei Radikale, die

unter niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Halogen, Cyano und Trifluormethyl ausgewählt werden, oder 1- oder 2-Naphthyl.

Vorzugsweise ist es Phenyl oder durch Halogen oder Trifluormethyl monosubstituiertes Phenyl. Heterocyclisches Aryl stellt beispielsweise Pyridyl, Chinolyl oder Thienyl oder ein durch niederes Alkyl oder Halogen

substituiertes beliebiges Radikal dar. Pyridyl stellt 2-, 3- oder 4-Pyridyl, vorteilhafterweise 2- oder 3-Pyridyl dar. Thienyl stellt2- oder 3-Thienyl, vorteilhafterweise 2-Thienyl dar. Chinolyl stellt vorzugsweise 2-, 3- oder 4-Chinolyl, am besten 2-Chinolyl dar.

Carbocyclisches Aryl-niederes Alkyl stellt vorzugsweise ein geradkettlges oder verzweigtes Aryl-Ci-C₄-Alkyl dar, in dem

carbocyclisches Aryl die oben definierte Bedeutung hat, z.B. Benzyl oder Phenyl (Ethyl, Propyl oder Butyl), wobei jedes am

Phenylring, wie unter carbocyclischen! Aryl oben definiert, nichtsubstituiert oder substituiert ist. Heterocyclisches Aryl-niederes-Alkyl stellt vorzugsweise geradkettiges oder verzweigtes heterocyclisches Aryl-C|-C₄-Alkyl dar,

worin das heterocyclische Aryl die oben definierte Bedeutung hat, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridylmethyl oder (2-, 3- oder 4-Pyridyl)-(Ethyl, Propyl oder Butyl); oder 2- oder 3-Thienylmethyl oder (2- oder 3-Thienyl)-(Ethyl, Propyl oder Butyl); und dergleichen.

In gleicherweise haben die Begriffe carbocyclisches Aryl, heterocyclisches Aryl, niederes Alkyl in den Gruppen, in denen sie

auftreten, wie beispielsweise Aryloxy, Aryl-niederes-Alkyloxy und dergleichen, die oben definierten Bedeutungen.

Acyl ist vorzugsweise niederes Alkanoyl oder Aroyl. Niederes Alkanoyl stellt vorzugsweise Cj-C^AIkanoyl wie z. B. Acetyl oder Propionyl dar. Aroyl stellt vorzugsweise Benzoyl oder durch ein oder zwei unter niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Halogen, Cyano und Trifluormethyl ausgewählte Radikale mono- oder disubstituiertes Benzoyl oder 1- oder 2-Naphthoyl dar. Cj-C₇-Cycloalkyl stellt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, vorzugsweise Cyclohexyl oder Cyclopentyl dar. Niederes Alkylen ist entweder geradkettiges oder verzweigtes Ci-C₇-Alkylen und zwar vorzugsweise eine Methylen-, Ethylen-, Propylen- oder Butylenkette, oder diese Methylen-, Ethylen-, Propylen- oder Butylenkette ist durch Ci-C₃-Alkyl monosubstituiert

oder an denselben oder verschiedenen Kohlenstoffatomen durch Ci-C₃-Alkyl (vorteilhafterweise Methyl) disubstituiert, wobeidie Gesamtanzahl Kohlenstoffatome bis zu und einschließlich 7 betragen kann.

Pharmazeutisch annehmbare Salze der erfindungsgemäßen sauren Verbindungen (vorausgesetzt, R₃ ist Wasserstoff) sind mit Basen gebildete Salze, und zwar kationische Salze wie Alkali- und Erdalkalimetallsalze wie beispielsweise Natrium-, Lithium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- sowie auch Ammoniumsalze, wie Ammonium-, Trimethyl-Ammonium, Diethylammonium- und

tris-(Hydroxylmethyl)-methylammoniumsalze.

In gleicher Weise sind auch Säureadditionssalze wie beispielsweise von Mineralsäuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, möglich,

vorausgesetzt, eine basische Gruppe wie z. B. Pyridyl bildet einen Teil der Struktur.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften bei Säugetieren und sind besonders

nützlich als selektive 5-Lipoxygenaseinhibitoren für die Behandlung z. B. von entzündlichen, allergischen und ischämischenZuständen.

Die oben genannten Eigenschaften sind durch In-vitro- und In-vivo-Tests beweisbar, wobei vorteilhafterweise Säugetiere, z.B. Ratten, Meerschweinchen, Hunde, Kaninchen oder Isolierte Organ-, Gewebe- und Enzympräparationen davon sowie auch Zellon

und Flüssigkeiten, die aus Säugetier-, einschließlich menschlichem Blut isoliert wurden, verwendet worden, Dio Verbindungenkönnen in vitro in Form von Lösungen, z. B. vorzugsweise wäßrige Lösungen, und in vivo entweder enteral oder parenteral,vorteilhafterweise oral, z.B. als Suspension oder in wäßriger Lösung, verabreicht werden. Die Dosierung in vitro kann zwischenetwa 10~* und 10"' Molaritat liegen. Die Dosierung in vivo kann Je nach Verabreichungsweg zwischen 0,01 und 30mg/kgliegen.

5-HETE und verschiedene Leukotrienprodukte werden mit Hilfe des Enzyms S-Lipoxygenase aus Arachidonsäure hergestellt. Die

Leukotriene (LT) B₄, C₄, D₄ und E₄ sind eine Mediatorengruppe mit leistungsfähigen Leukozyt- chemoanziehenden, Glattmuskel

konstringierenden und die Gefäßpermeabilität verstärkenden Eigenschaften. LTB₄ zählt: zu den stärksten Leukozytchemotaktischen Mitteln, die bekannt sind. LTC₄, LTD₄ und LTE₄ sind Komponenten einer langsam reagierenden

Anaphylaxissubstanz* (SRS-A) und starke Induktoren der Bronchokonstriktion, die während eines Antigenroizes in den Lungen

freigesetzt werden. Leukotriene wurden in dor Pathogenese einer Vielzahl von Gefäß- und Lungenkrankheiten unter Beteiligungvon Leukozyten- und Glattmuskelaktivierung impliziert. Da diese Produkte aus der Bioumwandlung von Arachidonsäure (AA)durch die 5-Lipoxygenase-Methode stammen, wird die Inhibition der 5-i.lpoxygenase der Biosynthese von Loukotrionen in

Leukozyten und verschiedenen Organsystemen unterdrücken. Die 5-Lipoxygenaseinhlbition wird beispielsweise durch Messung der prozentualen Inhibition der Synthese von 5-HHTE [(S S)-5- Hydroxy-6,8,11,14-eicosatetraen8äure] und Leukotrien B₄ (LTB₄,5,12-Dihydroxy-6,8,10,14-elcosatetraonsäuro) in A-23187-

stimulierten polymorphkernigen Leukozyten von Meerschweinchen im wesentlichen nach den radiometrischen

Dünnschichtchromatographietests ermittelt, die von Walker und Dawson (J. Pharm.Pharmacol.31 :V78,1979) und Jakschik und Lee (Nature 287:51,1980) für die Ermittlung der Bildung von 5-HETE und LTB₄-artigen Produkten aus ^<4C-Arachidonsäure

beschrieben wurden. Die ICw-Werte werden graphisch als Konzentration der Testverbindung, bei der die Synthese von 5-HETEund LTB₄-artigen Produkten um 50% im Vergleich zu ihren entsprechenden Kontrollwerten verringert wird, bestimmt.

Die Inhibition der LTB₄-Bildung läßt sich in vitro an Vollblut vom Hund nachweisen. Eine Blutprobe von 1 ml wird bei 37⁰C

5 Minuten mit der gewünschten Konzentration der Testverbindung, die als eine Lösung in 10 Mikroliter Dimethylsulfoxidzugegeben wird, vorinkubiert. Die LTB₄-Synthese wird dann durch Zugabe von A-23187 und N-Formyl-met-leu-phe (f-MLP)stimuliert. Die LTB₄-Menge wird in der abgetrennten Plasmafraktion durch Radioimmunoassay gemessen. Die IC_M-Wertewerden graphisch als die Konzentration der Testverbindung, die eine 50%ige Inhibition der LTB₄-Bildung im Vergleich mit der

Vollblutkontrollprobe bewirkt, bestimmt. Weiterhin wird die Inhibition der 5-Lipoxygenase nach oraler oder i.V. Verabreichung an Ratten oder Hunden bestimmt, indem

ex vivo an Vollblut die Verringerung der A-23187- stimulierten LTB₄-Bildung im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltierengemessen wird.

Die antiinflammatorische Wirksamkeit wird bewiesen durch Messung der Ödeminhibition und Inhibition des Zuflusses von

polymorphkemigen (PMN) und mononukleären Leukozyten (Monozyten und Makrophagen) nach oraler Verabreichung beim

Rattenmodell, bei dem durch Injektion von Carrageenin In die Pleurahöhle Pleuritis induziert wurde, z. B. nach A. P. Almeida u.a., J.Pharmacol.Exp.Therap.214,74(1980). Beispielhaft für die Erfindung ist, daß die Verbindung von Beispiel 2(d), 6-Phenoxy-3-[(N-aminocarbonyl-N-

hydroxy)aminomethyl]-2H-1-benzopyran, die Bildung von 5-HETE |(5S)-5-Hydroxy,6,8,11,14-eicosatetraensäure] und

Leukotrien B₄ (LTB₄, 5,12-Dihydroxy-6,8,10,14-eicosatetraensäure) in A-23187-stimulierten polymorphkernigen Leukozyten von Meerschweinchen bei einem ICe₀VOn etwa 0,05 bzw. 0,06 Mikromolar hemmten. Diese Verbindung bewirkt auch eine signifikante Inhibition der LTB₄-Bildung, wie ex vivo nachgewiesen wird, wenn sie einem Hund in einer Dosis von etwa 0,3mg/kg p. o.

verabreicht wird.

Weiterhin ist für die Erfindung beispielhaft, daß die Verbindung von Beispiel 2(d) bei der Verabreichung von 10mg/kg p.o. über

zwei Tage und zwar 1,6,24 und 45 Stunden nach der Carrageenininjektion bei dem Inflammationsmodell der Rattenplouritis48 Stunden nach der Carrageenininjektion das Exsudatvolumen hemmt und die Leukozytenzahl senkt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere nützlich für die Behandlung und Besserung von Krankheiten und Zuständen in Säugetieren, einschließlich des Menschen, die unter Beteiligung von Lipoxygenaseaktivität oder der Anhäufung

von Leukozyten (z.B. neutrophilen Leukozyten) verlaufen, insbesondere allergischen und entzündlichen Erkrankungen, z.B.

pulmonalen Allergien und entzündlichen Erkrankungen (wie ..B. Asthma), dermatologischen Allergien und Entzündungen (wie

z. B. Psoriasis), ebenso arthritischen entzündlichen Erkrankungen (wie z. B. Rheumatoidarthritis), Augenallergien und-entzündungen, sowie ischämischen Zuständen (z.B. bei Myokardinfarzierung).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können je nach Strukturtyp durch die folgenden Syntheseverfahren hergestellt

werden:

(1) Verfahren (a) für Verbindungen der Formel I, worin Z folgendes darstellt:

O I -C-N-OR₃

FU

(a) durch Kondensation einer Carbonsäure der Formel IV

A-COOH

(Vl)

in Gegenwart eines Kondensationsmittels, oder eines reaktiven funktioneilen Derivats davon, wobei R, Ri, R₂, A, Y und η die im vorangegangenen definierte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel VII

R₄-NH-OR₃ (VII) ₍

worin R] und R₄ die oben definierte Bedeutung haben, wahlweise in geschütztor Form, wenn R₃ Wasserstoff darstellt; und (2) Verfahren (b), (c) und (d) für Verbindungen der Formel I, worin Z folgendes darstellt:

^R.6

I OR₃

(b) durch Kondensation einer Verbindung der Formel VIII

HN

^OR₃

(VIII)

worin R, R₁, R₃, R₃, Re, R7, A, Y und η die im vorangegangenen definierte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel IX

R₆'-COOH (IX)

in Gegenwart eines Kondensationsmittels, oder einem reaktiven funktionellen Derivat davon, wobei fV ein niederes Alkyl, niederes Alkoxycarbonyl-niederes-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl, carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl-niederes-Alkyl, C₃-C7-Cycloalkyl-niederes-Alkyl, niederes Alkoxy oder Di-niederes Alkylamino darstellt, um die Verbindungen der Fornrwl I zu gewinnen, worin X 0 darstellt und R₅ R₅' entspricht; oder

(c) durch Kondensation einer Verbindung der oben genannten Formel VIII mit Phosgen oder Thiophosgen und anschließend durch ein Amin der Formel X

R₅"-H (X) ,

worin R₆" Amino, Mono- oder Di-niederes Alkylamino, niederes Alkenylamine), niederes Alkynyiamino, carbocyclisches oder heterocyclisches Arylamino, Cr^-Cycloalkylamino, carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl-niederes-Alkylamino, Cr-C^Cycloalkyl-niederes-Alkylamino oder niederes Alkoxycarbonyl-niederes-Alkylamino darstellt, um die Verbindungen der Formel I zu gewinnen, worin Rg R&" entspricht; oder

(d) durch Kondensation einer Verbindung der oben genannten Formel VIII mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat der Formel Xl

R₈-N=C=X (Xl) _/

worin X O oder S darstellt und Re eine Schutzgruppe (wie beispielsweise Tri-niederes Alkylsilyl) oder niederes Alkyl, niuderes Alkenyl, niederes Alkynyl, carbocyclisches oder net uoeyclisches Aryl, Cj-C₇-Cycloalkyl, Cs-Cj-Cycloalkyl-niederes-Alkyl, carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl-niederes Alkyl oder niederes-Alkoxycarbonyl-niederes-Alkyl darstellt; und, falls erforderlich, Entfernungen der Schutzgruppe, ζ. B. der Tri-niederen Alkylsilylgruppe; wenn Rg die Tri-niedere Alkylsilyl-Schutzgruppe darstellt, um die Verbindungen der Formel I zu gewinnen, worin R₅ R₈NH entspricht, worin R₈ Wasserstoff und die oben definierten Gruppen darstellt.

In den oben genannten Verfahren erfolgt das betreffende Verfahren, falls erforderlich, unter zeitweiligem Schutz aller beteiligten reaktiven Gruppen und anschließender Freisetzung der entstandenen erfindungsgemäßen Verbindung; und, falls erforderlich oder erwünscht, wird eine entstandene erfindungsgemäße Verbindung in eine andere erfindungsgemäße Verbindung umgewandelt, und/oder, falls gewünscht, eine entstandene freie Verbindung wird in ein Salz umgewandelt odar ein entstandenes Salz wird in eine freie Verbindung oder in ein anderes Salz umgewandelt; und/oder ein gewonnenes Gemisch aus Isomeren oder Racematen wird in die einzelnen Isomere oder Racemate getrennt; und/oder, falls gewünscht ein Racemat wird in die optischon Antipoden getrennt.

In den Ausgangsverbindungen und Zwischenverbindungen, die auf die hier beschriebene Art und Weise in die erfindungsgemäßen Verbindungen umgewandelt werden, werden die vorhandenen funktionellen Gruppen, wie beispielsweise Amino- und Hydroxygruppen, wahlweise durch herkömmliche Schutzgruppen, die in der präparativen organischen Chemie üblich sind, geschützt. Geschützte Amino- und Hydroxygruppen sind diejenigen, die unter milden Bedingungen in freie Amino- und Hydroxygruppen umgewandelt werden können, ohne daß dabei der Molekülaufbau zerstört wird oder andere unerwünschte Nebenreaktionen stattfinden.

Der Sinn der Einführung von Schutzgruppen besteht darin, die funktioneilen Gruppen vor unerwünschten Reaktionen mit den Reaktionskomponenten unter den zur Durchführung einer gewünschten chemischen Umwandlung erforderlichen Bedingungen zu schützen. Die Notwendigkeit und die Auswahl von Schutzgruppen für eine bestimmte Reaktion ist den Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt und hängt von der Art der zu schützenden funktioneilen Gruppe (Hydroxygruppt,, Amlnogruppe usw.), der Struktur und der Stabilität des Moleküls, von dem der Substituent ein Teil ist, sowie von den Reaktionsbedingungen ab. Diesen Bedingungen entsprechen bekannte Schutzgruppen sowie ihre Einführung und Entfernung werden beispielsweise in J. F. W. McOmie .Protective Groups in Organic Chemistry" (Schutzgruppon in der organischen Chemie") Plenum Press, London, New York, 1973, T. W.Greene, »Protective Groups in Organic Synthesis" {Schutzgruppen in der organischen Synthese"), Wiley, New York, 1984 beschrieben.

In don hier beschriebenen Verfahren sind die reaktiven funktionellen Derivate der Carbonsäuren beispielsweise Anhydride, besonders Mischanhydride, Säurehalogenide, Säureazlde, niedere Alkylester und aktivierte Ester davon. Miscr.anhydride sind vorzugsweise diejenigen von Pivalinsäure oder einem niederen Alkyl- (Ethyl-, Isobutyl·) hemiester von Kohlensäure; Säurehalogenide sind beispielsweise Chloride oder Bromide; aktivierte Ester sind beispielsweise Succinlmido-, Phthalimide- oder 4-Nitrophenylester; niedere Alkylester sind beispielsweise die Methyl- oder Ethylester.

Ebenso ist ein reaktives verestertes Derivat eines Alkohols in einem der hier erwähnten Verfahren ein Alkohol, der durch eine starke Säure, insbesondere eine starke anorganische Säure, wie beispielsweise eine Halogenwasserstoffsäure, besonders Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder lodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, oder durch eine starke organische Säure, besonders eine starke organische Sulfonsäure, wie eine aliphatisch^ oder aromatische Sulfonsäure, beispielsweise Methansulfonsäure, 4-Methylbenzensulfonsäure oder 4-Brombenzensulfonsäure verestert wird. Ein derartiges reaktives verestertes Derivat ist besonders Halo, ζ. B. Chloro, Bromo oder lodo, oder aliphatisch oder aromatisch substituiertes Sulfonyloxy, beispielsweise Methansulfonyloxy oder 4-Methylbenzensulfonyloxy(tosyloxy).

Die oben genannten Verfahren für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach der im Fachgebiet bekannten Methodik zur Herstellung von Hydroxamsäuren und deren Derivaten durchgeführt werden. Die Synthese nach Verfahren (a) mittels Kondensation einer freien Carbonsäure der Formel Vl mit einem wahlweise hydroxygeschützten Hydroxylaminderivat der Formel VII kann in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. Diethylphosphonocyanidet, Ι,Ι'-Carbonyldiimidazol oder Dicyclohexylcarbodiimid, in einem inerten polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dichlormethan, erfolgen.

Die Synthese nach Verfahren (a) mittels Kondensation eines reaktiven funktionellen Derivats einer Säure der Formel Vl mit der oben definierten Bedeutung, z. B. eines Säurechlorids oder Mischanhydrids mit einem wahlweise hydroxygeschützten Hydroxylaminderivat der Formel VII oder einem Salz davon in Gegenwart einer Base wie Triethylamin kann bei einer vorzugsweise zwischen -70°C und +75°C liegenden Temperatur in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan oderToluen erfolgen.

Die Synthese nach Verfahren (b) mittels Kondensation einer Carbonsäure nach Formel IX oder einem reaktiven funktionellen Derviat davon mit einem Hydroxylaminderivat der Formel VIII (wahlweise hydroxygeschützt, wenn R₃ Wasserstoff ist) wird im wesentlichen wie allgemein für Verfahren (b) beschrieben durchgeführt.

Bei einer Acylierung der Verbindungen der Formel VIII, worin R₃ Wasserstoff darstellt, z. B. mit 2 Moläquivalenten oder mit einem Überschuß an einem funktionellen Derivat einer Verbindung der Formel IX, werden die Ν,Ο-bis-acylierten Verbindungen der Formel III, und zwar diejenigen, in denen R₃ COR₆ darstellt, gewonnen. Die Ν,Ο-acylierten Verbindungen der Formel III, ζ. Β. diejenigen, worin Rg niederes Alkyl darstellt und R₃ die entsprechende COR&-Gruppe darstellt, können unter basischen Bedingungen, z. B. mit wäßrigem Lithiumhydroxid, selektiv O-acyliert werden, um die entsprechenden Verbindungen der Formel III, worin R₃ Wasserstoff darstellt, zu gewinnen.

Die Verfahren c) und d) betreffen die Herstellung von Harnstoffderivaten, den Verbindungen der Formel I, worin Z die Gruppe (b) ist, d. h. von Formel III, worin R₆ Amino oder substituiertes Amino darste'lt, au3 Hydroxylaminen der Formel VIII. Die Herstellung nach Verfahren c) kann durch Umsetzung des Hydroxylaminderivats der Formel VIII, vorzugsweise in hydroxygeschützter Form, mit Phosgen oder Thiophosgen in einem inerten Lösungsmittel wie Toluon in Gegenwart z. B. von Triethylamin, und anschließende Kondensation mit dem geeigneten Amin bei einer Temperatur von etwa -25⁰C bis +5O⁰C erfolgen.

Die Herstellung nach Verfahren d) umfaßt die Kondensation eines Hydroxylamine der Formel VIII oder eines Salzes davon, wahlweise in hydroxygeschützter Form, z.B. mit dem Isocyanat in einem inerten Lösungsmittel wie Toluen, Acetonitril oder Dioxan, bei einer zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur liegenden Temperatur.

Geschützte Formen der Hydroxylamine der Formeln VII und VIII (worin R₃ Wasserstoff darstellt) in den oben genannten Verfahren sind diejenigen, in denen die Hydroxygruppe beispielsweise als ein Benzylether oder Tetrahydropyranylether geschützt ist. Die Entfernung der Schutzgruppen erfolgt nach im Fachgebiet bekannten Methoden, z.B. Hydrogenolyse bzw. Säurehydrolyse. Die Ausgangscarbonsäure der Formel Vl kann durch im Fachgebiet allgemein bekannte Methoden dargestellt werden. Beispielsweise lassen sich die Verbindungen der Formel Vl, worin Y Sauerstoff darstellt, A an der 3-Stellung eine direkte Bindung darstellt und zwischen den Kohlenstoffen an der 3- und 4-Stellung eine Doppelbindung vorhanden ist, durch Kondensation eines entsprechend substituierten ortho-Hydroxybenzaldohyds mit einem Ester einer entsprechend substituierten alpha-, betaungesättigten Säure, z. B. t-Butylacrylat in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, und Hydrolysierung des gewonnenen Esters herstellen.

Die entsptechenden Carbonsäuren, worin Y Schwefel darstellt, können auf ähnliche Weise hergestellt werden. Auf ähnliche Weise können wahlweise substituierte ortho-Hydroxybenzaldehyde mit einem entsprechend substituierten alpha-, beta-ungesättigten Aldehyd oder Derivaten davon in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat kondensiert werden, um die entsprechenden 2H-1-Benzopyran-3-carboxaldehyde, die wiederum z.B. mit Natriumborhydrid zu den entsprechenden 3-Hydroxymethyl-2 H-1-bonzopyranderivaten reduziert werden können, zu gewinnen. Diese können z. B. mit Dibromtriphenyiphosphoran in reaktive Derivate umgewandelt werden, beispielsweise die entsprechenden 3-Brom-methyl-2 H-1 -benzopyrane, die wiederum in die entsprechenden Carbonsäuren der Formel Vl umgewandelt werden können, worin A z. B. niederes Alkylen darstellt. Typische Kettenverlängerungsverfahren umfassen die Umwandlung zu Nitril oder die Kondensation mit Diethylmalonat und je nach Bedarf dia anschließende Hydrolyse und Decarboxylierung.

Die ungesättigten Ausgangsmaterialien der Formel Vl (die 2 H-1 -Benzopyrane) können in die entsprechenden ungesättigten Verbindungen (die 3,4-Dihydrobenzopyrene) beispielsweise durch katalytische Hydrierung unter im Fachgebiet bekannten Bedingungen umgewandelt werden. In bezug auf die anderen Ausgangsstoffe für Formel Vl, können beispielsweise 3,4-Dihydro-

2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäuren, nach der Beschreibung in US-Patent 4,801,605 oder in Synthesis, 1976,409-411,3,4-

Dihydro-2H-1-benzopyran-2-carbonsäure nach der Beschreibung in Eur. J.Med.Chem.22 (1987), 539-544, und 3,4-Dihydro-2H-

1-(benzopyran oder benzothiopyranl-4-carbonsäuren entsprechend US-Patent 4.305.955 hergn?teilt werden.

Die Ausgangsmaterialien der Formel Vl, in der Y S darstellt, können in das Sulfoxicl oder Sulfon davon durch Behandlung z. B. mit

einer Persäure, vorzugsweise m-Chlorper benzoesäure zur Gewinnung entweder des Sulfoxide oder des Sulfons je nachverwendeter Persäuremenge umgewandelt werden. Die Sulfoxide können ebenfalls durch Behandlung mit einem Salz der

Periodsäure, z. B. Natriumperiodat, hergestellt werden. Die Hydroxy lamhderivate der Formel VII sind bekannt oder werden nach im Fachgebiet bekannten Methoden zur Herstellung

von Hydroxylaminen z. B. durch Kondensation der entsprechenden Halogenide beispielsweise mit Benzyl- oder

Tetrahydropyranyl-O-geschütztem Hydroxylamin oder durch Reduktion der Oxime hergestellt. Die Ausgangshydroxylamine der Formel VIII können aus einem entsprechenden reaktiven Derivat eines Alkohols der

Formel XII

worin R, Ri, Rj, Re, R7, Y/ A und η die oben definierte Bedeutung haben, wie beispielsweise Bromid-, Tosylat- oder Mesylatderivat,durch Kondensation z. B. mit O-Benzylhydroxylamin, O-Tetrahydropyranylhydroxylamin oder 0-(2-Methoxy-2-propyl)-hydroxylamin, hergestellt werden.

Auf alternative Weise können Hydroxylamine der Formel VIII, worin mindestens eines von R₆ und R₇ Wasserstoff darstellt, aus

dem entsprechenden Aldehyd oder Keton durch Umwandlung in das Oxim, z. B. mit Hydroxylaminhydrochlorid nach bekannten

Verfahren und anschließende Reduktion zum Hydroxylamin z. B. mit dem Boran-Pyridin-Komplex oder mit Natriumcyanoborhydrid in einem sauren Medium hergestellt werden. Die Alkohole der Formel XII und die entsprechenden Aldehyde oder Ketone können z. B. aus den entsprechenden Sauren der Formel Vl oder deren Esterderivaten nach im Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden. Liese können beispielsweise

unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels wie Lithiumaluminiumhydrid oder Aluminiumhydrid zu dem Alkoholreduziert werden, in dem R₆ und R₇ Wasserstoff darstellen. Die Aldehyde der Alkohole, wie beispielsweise die 3-substituierten2 H-1 -Benzopyranderivate, können ebenfalls wie oben beschrieben hergestellt werden, indem von o-Hydroxybenzaldehydenausgegangen wird.

Die Carbonsäuren der Formel IX und deren reaktive Derivate sind im Fachgebiet bekannt oder können nach im Fachgebiet

bekannten Verfahren hergestellt werden; das gleiche trifft auf die Amine der Formel X und die Isocyanate und Isothiocyanate der

Formel Xl zu; auch die Alkohole der Formel XII können aus Säuren der Formel Vl hergestellt werden. Die oben genannten Reaktionen erfolgen nach Standardmethoden ohne oder mit Verdünnungsmittel, vorzugsweise mit solchen,

die zu den Reagenzien inert und für diese Lösungsmittel sind, Katalysatoren, unter Kondensation dieser anderen Mittel, und/oderunter inerten Atmosphären, bei niedrigen Temperaturen, Raumtemperatur und höheren Temperaturen (vorzugsweise am odernahe dem Siedepunkt der verwendeten Lösungsmittel) und bei atmosphärischem oder darüberliegendem Druck. Diebevorzugten Lösungsmittel, Katalysatoren und Reaktionsbedingungen werden in den anhängigen Illustrationsbeispielenaufgezeigt.

Die Erfindung schließt weiterhin alle Varianten der erfindungsgemäßen Verfahren ein, in denen ein auf jeder Stufe gewinnbares Zwischenprodukt als Ausgangsmaterial verwendet wird und die verbleibenden Schritte ausgeführt werden oder das Verfahren

an jeder beliebigen Stufe unterbrochen wird oder wobei die Ausgangsmaterialien unter den Reaktionsbedingungen gebildetwerden oder wobei die Reaktionskomponenten in Form ihrer Salze oder optisch reinen Antipoden verwendet werden.

Vorteilhafterweise werden in den Reaktionen solche Ausgangsmaterialien verwendet, die zur Bildung der oben als bevorzugt

angegebenen Verbindungen führen.

Erfindungsgemäße Verbindungen können auch nach an sich bekannten Verfahren ineinander umgewandelt werden, z. B. durch Hydrierung einer Doppelbindung. Beispielsweise werden die erfindungsgemäßen 2H-1-Benzopyrane unter Verwendung z. B.

eines Palladium-Holzkohle-Katalysators zu den entsprechenden 3,4-Dihydrobenzopyranen hydriert. Auch dieerfindungsgemäßen Carboxamide, z. B. N-Acyloxycarboxamide, können durch Reaktion z. B. mit Lawessonschen Reagens in dieentsprechenden Thioamide umgewandelt werden.

Die Erfindung betrifft auch alle neuartigen Ausgangsmaterialien und Verfahren zu ihrer Herstellung. Je nach gewählten Ausgangsmaterialien und Methoden können die neuartigen Verbindungen in Form eines der möglichen Isomere oder in Gemischen daraus, beispielsweise als im wesentlichen reine geometrische (eis- oder trans-) Isomere, optische Isomere (Antipoden), Racemate oder Gemischen daraus vorliegen. Die genannten möglichen Isomere oder deren Gemische

liegen im Geltungsbereich der Erfindung.

Alle erhaltenen Isomergemische können auf der Grundlage der physikalisch-chemischen Unterschiede ihror Bestandteile auf

bekannte Art und Weise in die reinen geometrischen oder optischen Isomere, Diastereoisomere, Racemate, beispielsweisedurch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation getrennt werden.

Alle erhaltenen Racemate der Endprodukte oder Zwischenprodukte können durch bekannte Methoden, wie beispielsweise durch Trennung Ihrer diastereolsomeren Salze, die mit einer optisch aktiven Säure oder Base gewonnen worden, und Freisetzung der

optisch aktiven sauren oder basischen Verbindung, in die optischen Antipoden getrennt werden. Die Hydroxamsäuren (in denen

R₃ Wasserstoff darstellt) können somit in ihre optischen Antipoden beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation der d- oder

1-(alpha-Methylbenzylamin-, Cinchonldin-, Chinchonin-, Chinin-, Chinidin-, Ephedrin-, Dehydroabiethylamin-, Brucin- oder

Strychnin·) Salze getrennt werden. Schließlich werden die erfindungsgemäßen sauren Verbindungen entweder in ihrer freien Form oder als ein Salz gewonnen. Die erfindungsgemäßen sauren Verbindungen können mit pharmazeutisch annehmbaren Basen, z. B. einem wäßrigen Alkalimetallhydroxid, vorteilhafterweise in Gegenwart eines ätherischen oder alkoholischen Lösungsmittels, wie beispielsweise

einem niederen Alkenol, in Salze umgewandelt werden. Aus deren Lösungen können die Salze mit Ethern, z. B. Diethylether,ausgefällt werden. Die entstandenen Salze können durch Säurebehandl' ng in ihren freien Verbindungen umgewandelt werden.

Diese oder andere Salzt) können auch zur Reinigung der gewonnenen ν erbindungen eingesetzt werden. In bezug auf die enge Verwandschaft zwischen den freien Verbindungen und den Verbindungen in Form ihrer Salze ist, wenn in

diesem Kontext auf eine Verbindung verwiesen wird, ein entsprechendes Salz ebenfalls gemeint, vorausgesetzt, dies ist unterden jeweiligen Umständen möglich oder angebracht.

Die Verbindungen, einschließlich ihrer Salze, können auch in Form ihrer Hydrate gewonnen werden oder andere Lösungsmittel

einschließen, die für ihre Kristallisation verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind solche, die für die enterale, zum Beispiel orale oder

rektale, transdermale und parenteral Verabreichung an Säugetiere, einschließlich des Menschen, zur Inhibierung der

Lipoxygenase, insbesondere der 5-Lipoxygenase, und zur Behandlung von daraus resultierenden Erkrankungen geeignet sind,

und die eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen pharmakologisch aktiven Verbindung allein oder in Kombination miteinem oder mehreren pharmakologisnh annehmbaren Trägermitteln umfassen.

Die pharmakologisch wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine wirksame Menge davon in Verbindung mit oder in Beimischung von Füllstoffen oder Trägermitteln, die entweder für die enterale oder die parenteral Verabreichung geeignet sind, enthalten. Bevorzugt werden Tabletten und Gelatinekapseln, die den Wirkstoff zusammen mit anderen Mitteln enthalten wie a) Streckmitteln, z. B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin; b) Gleitmitteln, z. B. Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure,

deren ?/ngnesium-oder Calciumsalz und/oder Polyethylenglykol; für Tabletten auch c) Bindemittel, z.B.

Magnesiumaluminiumsilicat, Stärkekleister, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon; falls gewünscht d) Lösungsvermittler, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder deren Natriumsalz, oder Brausemischungen; und/oder e)Absorbtionsmittel, Farbmittel, Geschmacksmittel und Süßstoffe. Injizierbare Zusammensetzungen sind vorzugsweise wäßrige isotonische Lösungen oder Suspensionen, und Suppositorien werden

vorteilhafterweise aus Fettemulsionen oder -suspensionen hergestellt. Diese Zusammensetzungen können sterilisiert werdenund/oder können Adjuvanzien enthalten wie beispielsweise Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulsionsmittel,

Lösungspromotoren, Salze zur Regulierung des osmotischen Drucks und/oder Puffer. Außerdem können sie weitere

therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Diese Zusammensetzungen werden nach herkömmlichen Methoden zum

Mischen, Granulieren oder Überziehen hergestellt und enthalten etwa 0,1 bis 75%, vorzugsweise etwa 1 bis 50% Wirkstoff. Geeignete Formulierungen für die transdermale Anwendung enthalten eine wirkst me Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einem Trägermittel. Vorteilhafte Trägermittel umfassen absorbierbare pharmakologisch annehmbare Lösungsmittel, um die Passage durch die Haut des Wirts zu erleichtern. Üblicherweise haben transdermale Einrichtungen die Form einer Bandage, oie eine Stütze, ein die Verbindung wahlweise mit Trägermitteln enthaltendes Vorratsbehältnis, wahlweise

eine Trenneinrichtung, die die Verbindung in einer gesteuerten und festgelegten Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraumauf die Haut des Wirts abgibt, sowie Mittel zur Befestigung der Einrichtung auf der Haut umfaßt.

Die pharmazeutischen Formulierungen enthalten eine wirksame, die Lipoxygenase hemmende Menge einer wie oben

definierten erfindungsgemäßen Verbindung entweder allein oder in Kombination mit einem anderen therapeutischen Mittel,das ausgewählt wird z. B. unter einem entzündungshemmenden Mittel mit Cyclooxygenase hemmender Wirksamkeit, einem

Leukotrienrezeptor-Antagonisten, einem Thromboxansynthetase-Inhibitor, einem Thromboxanrezeptor-Antagonisten, einem Antihistamin, einem Antagonisten des Blutplättchen aktivierenden Faktors (PAF) oder einem Serotoninrezeptor-Antagonisten,

wobei jedes in einer im Fachgebi ι mitgeteilten wirksamen therapeutischen Dosierung ν orhaönden ist. Diese therapeutischen

Mittel sind im Fachgebiet bekannt. Beispiele für entzündungshemmende Mittel mit Cyclooxygenase hemmender Wirksamkeit sind Diclofenac, Naproxen, Ibuprofen

und dergleichen.

Beispiele für Leukotrien-Antagonisten sind LY-223982, SC-41930, ICI-204219, L-660711 und dergleichen. Beispiele für Thromboxansynthetase-Inhibitoren sind Ozagrel (OKY-046), Pirmagrel (CGS 1Γ080), CGS 12970, CGS15435 und

dergleichen.

Beisp! ile für Thromboxanrezeptor-Antagonisten sind Sulotroban, ICI ! 92605, GR-32191, SQ-30741, L-655240 und dergleichen. Beispiele für antihistaminische Mittel sind Astemizol, Loratidin, Terfanidin, Chlorpheniramin und dergleichen. Beispiele für Antagonisten der Blutplättchenaktivierung sind BN-52063, YEB-2086, CV-3988, RP-48740, L-652731 und

dergleichen.

Beispiele für Serotoninantagonisten sind Ketanserin, Cinanserin, Irindalon und dergleichen. Zusammen mit einem anderen Wirkstoff kann die erfindungsgemäße Verbindung en weder gleichzeitig, vor oder nach dem

anderen Wirkstoff und entweder getrennt auf dem gleichen oder auf einem anderen' 'erabreichungsweg oder zusammen in dergleichen pharmazeutischen Formulierung verabreicht werden.

Weiterhin betrifft die Erfindung besonders eine Methode zur Inhibierung der 5-Lipoxygenaseaktivität in Säugetieren, einschließlich

des Menschen, und zur Behandlung von darauf zurückzuführenden Krankheiten und Zuständen, insbesondere entzündliche undallergische Erkrankungen, wobei die Methode die Verabreichung einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindungoder einer diese Verbindung in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägermitteln enthaltendenpharmazeutischen Zusammensetzung an ein diese Verbindung benötigendes Säugetier umfaßt.

-14- 297 Eine exzessive Lipoxygenaseaktlvität hat verschiedene Krankheiten und anormale Stoffwechselzustande zur Folge:

a) allergische Zustände' vie Heuschnupfen (allergische Rhinitis), von außen bewirktes Asthma, Hautallergien, allergische Darmerkrankungen (einschließlich Zöliakie), allergische Zustände des Auges wie allergische Konjunktivitis;

b) entzündliche Zustände wie entzündliche Darmerkrankungen, irritables Kolon, Colitis mucosa, Colitis ulcerosa, Crohnsche Krankheit, Gastritis, Ösophagitis, Hepatitis;

c) kardiovaskuläre Konditionierung, wie Myokardischämie, zerebrale Ischämie, Atherosklerose, Angina und renale Ischämie;

d) pulmonale Zustände wie angeborenes Asthma, Bronchitis, Zystofibrose;

e) arthritische Zustände wie Rheumatoidarthritis, Rheumatoidspondylitis, Gichtarthritis und dergleichen;

f) Hauterkrankungen wie Psoriasis, Ekzeme und Dermatitis;

g) Multiple Sklerose, Asteriosklerose unterschiedlicher Ätiologie und Schock wie Endotoxinschock.

Auf die Inhibition der Lipoxygenase zurückzuführende Zustände oder Syndrome sind die oben genannten, z.B. rheumatische Erkrankungen wie Rheumatoidarthritis, allergische Erkrankungen, Asthma und P&oriasis. Die Dosierung der verabreichten wirksamen Verbindung hängt von der Spezies des warmblütigen Tieres (Säugetier), der Körpermasse, dem Alter und dem individuellen Zustand sowie von der Art der Verabreichung ab. Eine Dosiseinheit für die orale Verabreichung an ein Säugetier von etwa SO bis 70kg kann zwischen etwa 20 und 250mg Wirkstoff liegen. Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung dir Erfindung und stellen keine Einschränkung derselben dar. Die Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. Falls nicht anders erwähnt, erfolgt das Eindampfen unter reduziertem Druck.vorzugsweise zwischen etwa 15 und 100mm Hg. Die Struktur der Endprodukte, Zwischenverbindungen und Ausgangsmaterialien wird durch Standardanalyseverfahren, z. B. Mikroanalyse und Spektroskopie (z. B. MS, IR, NMR) bestätigt. Die Abkürzungen entsprechen den im Fachgebiet üblicherweise verwendeten. Beispiel 1

a) 6-Benzyloxy-2 H-1 -benzopyran^-carbonsäure (362 mg, 1,33 mmol) und DMF (97 mg, 1,33 mmol) werden in 5 ml Dichlormethan gelöst. Dazu wird Oxalylchlorid (0,38g, 2,99 mmol) gegeben, und das Gemisch wird solange gerührt, bis keine Gasbildung mehr zu beobachten ist (2h). Diese Säurechloridlösung wird langsam zu einem Gemisch aus N-Methylhydroxylaminhydrochloric! (0,44g, 5,32 mmol) und Triethylamin (0,81 g, 7,98mmol) in THF/Wasser (4,1 ml/0,99 ml) gegeben. Das entstandene Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt und auf 100ml 2N wäßrige HCI gegossen. Das Gemisch wird zweimal mit Dichlormethan extrahiert, und die organische Phase wird getrocknet (MgSO₄). Nach dem Eindampfen wird der restliche Feststoff mit Ethylacetat/Hexan verrieben und ergibt 6-Benzyloxy-N-hydroxy-N methyl-2H-1 -benzopyran-3-carboxamid, Schmelzpunkt 143-146⁰C als einen hellgelben Feststoff.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt: 4-Benzyloxyphenol (20g, 0,1 mol) wird in 24ml Ethanol und 120ml 20%igem wäßrigem Natriumhydroxid (24g NaOH, 0,6mol) gelöst und bei 70'C erhitzt. Dazu wird tropfenweise Chloroform (23,9g, 0,2mol) gegeben, und das Gemisch wird 3,5 Stunden bei 70⁰C gerührt. Das Gemisch wird abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird anschließend mit konz. HCI behandelt, bis der pH-Wert der Lösung bei 1 bis 3 liegt. Das Gemisch wird dreimal mit Ether extrahiert, und die zusammengenommene organische Schicht wird getrocknet (MgSO₄), eingedampft und durch Kieselgel-Chromatographie (5% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wobei 5-Benzyloxy-2-hydroxybenzaldehyd als ein hellgelber, kristalliner Feststoff, Schmelzpunkt 94-96⁰C, gewonnen wird.

ö-Benzyloxy^-hydroxybenzaldehyd (2,01 g, 8,80mmol) wird in 30ml DMF gelöst und nacheinander mit Kaliumcarbonat (1,22g, 8,80mmol) und tert-Butylacrylat (1,22g, 13,2mmol) behandelt. Das Gemisch wird 1 Stunde lang bei 100⁰C erhitzt. DieTemperatur wird innerhalb von 2 Stunden allmählich auf 135⁰C erhöht und 1 Stunde auf dieserTemperatur gehalten. Das entstandene dunkle Gemisch wird abgekühlt und zur Entfernung des größten Teils des DMF eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Ether und Wasser aufgeteilt, und die wäßrige Phase wird verworfen. Die organische Schicht wird getrocknet (MgSO₄), eingedampft und durch Kieselgel-Chromatographie (6% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wobei tert-Butyl-6-benzyloxy-2 H-1 -benzopyran-3-carboxylat als ein gelber, kristalliner Feststoff, Schmelzpunkt 64-67⁰C, gewonnen wird.

Der tert-Butylester (1,1 g, 3,25mmol) wird in 10ml Trifluoressigsäure gelöst, und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird es in 50ml Wasser gegossen, und der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt. Der Feststoff wird mehrmals mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan ergibt 6-Benzyloxy-;'H-1-benzopyran-3-carbonsäure als einen gelben Feststoff, Schmelzpunkt 184-189⁰C.

b) In gleicher Weise wird N-Hydroxy-M-methyl-7-methoxy-2 H-1 -benzopyran-3-carboxamid, Schmelzpunkt 115-117⁰C, hergestellt, wobei von 4-Methoxy-2-h, droxybenzaldehyd ausgegangen wird.

c) In gleicher Weise wird N-Hydroxy-N-methyl-2 H-1 -benzopyran-3-carboxamld, Schmelzpunkt 70-73⁰C, hergestellt, wobei von Salicylaldehyd ausgegangen wird.

d) In gleicher Weise wird N-Hydroxy-N-methyl-6-phenoxy-2 H-1-benzopyran-3-carboxamid hergestellt, wobei von 5-Phenoxy-2-hydroxybenzaldehyd ausgegangen wird.

Beispiel 2

a) 3-i(N-Hydroxyamino)methyl|-6-methoxy-2H-1-benzopyran-hydrochlorid (480mg, 1,97mmol) wird in Ether suspendiert und mit 2 N wäßrigem Natriumhydroxid behandelt. Die Etherschicht wird entfernt, und die wäßrige Phase wird dreimal mit Ether extrahiert. Die zusammengenommenen organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um das freie Hydroxylaminderivat als einen hellgelben Feststoff zu ergeben. Dieses Amin und Trimethylsilylisocyanat (322 mg, 2,79mmol) werden in 15ml 1,4-Dioxan gelöst, und das Gemisch wird unter Rückfluß 30 Minuten erhitzt. Das Gemisch wird auf 5 "C abgekühlt und mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung behandelt. Es wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert, und die zusammengenommene organische Schicht wird getrocknet (MgSO₄). Nach der Eindampfung erfolgt die Kristallisation

aus Ethylacetat/Hexan, wobei Harnstoff-S-KN-amlnocarbonyl-N-hydroxylaminomethyll-e-methoxy^ H-1 -benzopyran, Schmelzpunkt 165-167⁰C, die Verbindung der Formel V, worin R 6-Methoxy ist, Ri und R₆ Wasserstoff sind und R₆ NH₂ ist, gewonnen wird.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt: 5-Methoxy-2-hydroxybenzaldeN ^rd (25g, 0,1SmOl) und Kaliumcarbonat (22,7g, 0,18mol) werden in 300ml 1,4-Dioxan aufgenommen und mit Acrolein (13,8g, 0,25mol) behandelt. Das Gemisch wird bei 100⁰C1 Stunde lang erhitzt, danach läßt man es abkühlen. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ether extrahiert. Die zusammengenommenen Etherextrakte werden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Das Rückstandsöl wird in einnr minimalen Menge Ethylacetat (etwa 40ml) gelöst und durch 40g Kieselgel gegeben. Das Gel wird nacheinander mit mehreren Portionen eines Hexan/Ether-Gemischs (3:1) gewaschen, bis kein fluoreszierendes Material mehr eluiert wird. Die organische Phase wird eingedampft, und der Rückstand wird aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert, wobei 6-Methoxy-2 H-1 -benzopyran-3-carboxaldehyd als ein gelber Feststoff, Schmelzpunkt 49-50°C, gewonnen wird. Das oben genannte Carboxaldehyd (8,5g, 44,7 mmol) wird in 100ml absolutem Ethanol suspendiert und mit Natriumtetrahydridoborat (0,68g, 44,7 mmol) behandelt. Nach 15 Minuten wird das entstandene Gemisch eingedampft, zwischen Ether und Wasser aufgeteilt und durch Zugabe von 21' wäßriger HCI gelöscht. Der Ether wird entfernt, und die wäßrige Phase wird zweimal mit Ether extrahiert. Die zusammengenom, nenen organischen Phasen werden (MgSO₄) getrocknet und eingedampft. Die Reinigung des Rückstandsöls durch Kieselgel-C Homatographie (15% Ethylacetat/Hexan) ergibt 6-Methoxy-3-(hydroxymethyl)-2H-1-benzopyran als ein gelbes Öl, das bei Aufbewahrung im Kühlschrank teilweise fest wird. 6-Methoxy-3-(hydroxymethyl)-2H-1-ben iopyran (4,35g, 22,6mmol) wird in 70ml trockenem Acetonitril gelöst und mit Dibromtriphenylphosphoran (9,56g, 22,i'mmol) behandelt. Nach 15min wird das Gemisch im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 100ml eines Ether/Hexan-Gemischs (1:1) verrieben. Der Feststoff wird durch Filtrieren (Fritte) entfernt und mit mehreren 50-ml-Portionen des Ether/Hexan-Gemischs gewaschen. Die organischen Extrakte werden zusammengenommen und eingedampft, wobei 6-Methoxy-3-(brommethyl)-2 H-1 -benzopyran gewonnen wird, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.

Eine Lösung aus dem oben genannten Bromid (2,32g, 9,09mmol) in 10.τ:! DMF wirdzu einer gerührten Lösung aus 0-(2-Methoxy-2-propyl)hydroxylc -v. u,87g, 27,28mmol) und Triethylamin (1,01 g, 10,0mmol) in 30ml DMF gegeben. Die Reaktion läßt man über Nacht andauern. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ether extrahiert. Die zusammengenommenen Etherphasen werden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wird durch Kieselgel-Chromatographie (15% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wobei 3-[N-(2-Methoxy-2-propyloxy)-aminomethyl]-6-methoxy-2H-1-benzopyrsn als ein gelbes Öl gewonnen wird.

Das oben genannte geschützte Hydroxylamin (1,68g, 6,01 mmol) wird in 15ml Methanol gelöst und mit 2,5ml konz. HCI behandelt. Das Gemisch wird 1 Stunde lang gerührt und im Vakuum eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wird mit einem Gemisch aus Ether/Hexan (1:1) verrieben und durch Filtrieren gesammelt. Das Trocknen des kristallinen Feststoffs unter einem hohen Vakuum ergibt 3-(N-Hydroxyaminomethyl)-6-methoxy-2 H-1 -benzopyran-hydrochlorid. Auf gleiche Weise werden hergestellt:

b) 6-Benzyloxy-3-[(N-aminocarbonyl-N-hydroxy)aminomethyl]-2 H-1 -benzopyran, Schmelzpunkt 159-161⁰C.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt: 2,5-Dihydroxybenzaldehyd (25,0g, 0,18mol) wird in 375ml 1,4-Dioxan

gelöst. Dem wird nacheinander Kaliumcarbonat (50,0g, 0,36mol) und Acrolein (15,22g, 0,27mol) zugesetzt. Das Gemisch wirdunter Rückfluß über Nacht erhitzt, abgekühlt und zwischen Wasser und Ether aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wird entfernt undzweimal mit Ether extrahiert. Die zusammengenommenen organischen Schichten werden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft.

Der Rückstand wird mit Dichlormethan verrieben, anschließend filtriert und getrocknet und ergibt 6-Hydroxy-2 H-1 -benzopyran-

3-carboxaldehyd, Schmelzpunkt 163-165°C als einen gelben, kristallinen Feststoff.

Ein Gemisch ausS-Hydroxy^H-i-benzopyran-S-carboxaldehyd (25,0g, 0,14mol) und Kaliumcarbonat (39,2g, 0,28mol) in 500ml DMF wird mit Benzylbromid (26,7g, 0,16mol) behandelt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser

wird zugesetzt, und es wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Das Extrakt wird getrocknet (MgSO₄) und bis zur Trockneeingedampft. Der Rückstand wird aus heißem Ethylacetat kristallisiert, wobei e-Benzyloxy^H-i-benzopyran-S-carboxaldehyd,

Schmelzpunkt 112-114⁰C, gewonnen wird. Das oben genannte Aldehyd wird wie unter (a) beschrieben in 3-(N-Hydroxyaminomethyl)-6-benzyloxy-2 H-1 -benzopyran

umgewandelt.

c)6-(4-Trifluormethylbenzyloxy)-3-((N-aminocarbonyl-N-hydroxy)aminomethyl)-2H-1-benzopyran, Schmelzpunkt

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt: Ein Gemisch aus 6-Hydroxy-2 H-I-benzopyran-3-carboxaldehyd

(2,50g, 14,2mmol) und Kaliumcarbonat (3,62g, 38,4mmol) in 50ml DMF wird mit4-Trifluormethylbenzylbromid (3,73g,15,6mmol) behandelt. Die Reaktion läßt man über Nacht bei Raumtemperatur andauern. Dann wird das Gemisch mit Wasserverdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die zusammengenommenen organischen Schichten werden einmal mit

Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Die Reinigung durch Kieselgel-Chromatographie (20% Ethylacetat/ Hexan) ergibt 6-(4-Trifluormethylbenzyloxy)-2H-1-benzopyran-3-carboxaldehyd, Schmelzpunkt 108-110⁰C. Das oben genannte Aldehyd wird wie unter (a) beschrieben in 3-iN-Hydroxaminomethyl)-6-(4-trifluormethylbenzyloxy)-2H-1-

benzopyran umgewandelt.

d) 3-[(N-Aminocarbonyl-N-hydroxy)aminom6thyll-6-phenoxy-2 H-1 -benzopyran, Schmelzpunkt 168-17O⁰C, die Verbindung der Formel V, worin R 6-Phenoxy ist, Ri und R₆ Wasserstoff sind und R₅ NH₂ ist.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt: 4-Phenoxyphenol (20,0g, 107 mmol) und Natriumhydroxid (3,8g, 845mmol) werden in einem Gemisch aus Wasser/Ethanol (130mi/26ml) gelöst und bei 70⁰C erhitzt. Zu diesem Reaktionsgemisch wird im Verlauf von 45 Minuten tropfenweise Chloroform 624,6g, 215mmol) gegeben, und es wii d weitere 3 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und dann eingedampft. Die wäßrige Phase wird mit konz. HCI bis zu einem pH-Wert 1-3 gesäuert und zweimal mit Ether extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet (MgSO₄) und

eingedampft. Die Kieselgel-Chromatographie (10% Ethylacetat/Hexan) des Rückstandsöls ergibt 5-Phenoxy-2-hydroxybenzaldehyd als einen gelben Feststoff, Schmelzpunkt 64-55⁰C, der wie unter (a) beschrieben, in 3-(N-Hydroxyaminomethyl)-6-phenoxv-2 H-1 -benzopyran umgewandelt wird.

θ) 3-[(N-Aminocarbonyl-N-hydroxy)aminomethyl|-6-(n-hexyloxy)-2H-1-benzopyran, Schmelzpunkt 147-148^rC. Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt: Ein Gemisch aus 6-Hydroxy-2 H-1 -benzopyran-3-carboxaldehyd (4,0g, 22,7mmol) und Kaliumcarbonat (6,26g, 45,3mmol) in 80ml DMF wird mit n-Hexylbromid (4,5g, 27,2mmol) behandelt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wird noch einmal Kaliumcarbonat (3,1 g, 22,4mmol) und n-Hexylbromid (1,0g, 6,1 mmol) zugegeben, und nach einer weiteren Reaktion über Nacht wird kein Ausgangsmaterial mehr im Reaktionsgemisch festgestellt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die zusammengenommenen organischen Phasen werden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Die Reinigung durch Kieselgel· Chromatographie (10% Ethylacetat/Hexan) ergibt 6-(n-Hexyloxy)-2H-1-benzopyran-3-carboxaldehyd, Schmelzpunkt 36-38⁰C, das wie oben beschrieben in 3-(N-Hydroxyaminomethyl)-6-(n-hexyloxy)-2H-1-benzopyran umgewandelt wird.

f) 3-[(N-Aminocarbonyl-N-hydroxy)aminomethyll-6-(3-phenyl-propyloxy)-2 H-1 -benzopyran, Schmelzpunkt 145-147°C. Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt: Eine Lösung aus 6-Hydroxy-2H-1-benzopyran-3-carboxaldehyd (5,0g, 28,4mmol) in 100ml DMF wird mit Kaliumcarbonat (7,85g, 55,8mmo!) und 1-Bromo-3-phenylpropan (6,22g, 31,2mmol) behandelt. Das Gemisch wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird es zwischen Wasser und Dichlormethan aufgeteilt, und die wäßrige Schicht wird zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die zusammengenommene organische Schicht wird getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wird Chromatographien Kieselgel, 20% Ethylacetat/Hexan) und ergibt 6-(3-Phenylpropyloxy)-2H-1-benzopyran-3-carboxaldehyd, Schmelzpunkt 71-73°C, als ein Öl, das beim Stehen auskristallisiert. Das Aldehyd wird wie oben beschrieben in 3-(N-Hydroxyaminomethyl)-6-(3-phenylpropyloxy)-2 H-1 -benzopyran umgewandelt.

g)3-((N-Aminocarbonyl-N-hydroxy)aminomethyl]-6-benzyloxy-2-methyl-2 H-1-benzopyran, Schmelzpunkt 132-136⁰C. Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt: Ein Gemisch aus 2,5-Dihydroxybenzaldehyd (5,0g, 36,2 mmol), Crotonaldehyd (3,8g, 54,3mmol) und Kaliumcarbonat (10,0g, 72,4mmol) in 75ml 1,4-Dioxan wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und in Wasser gegossen. Dieses wird mit Dichlormethan extrahiert (3x), und die zusammengenommenen organischen Schichten werden getrocknet (MgSO₄) und bis zur Trockne eingeengt, wobei 6-Hydroxy-2-methyl-2 H-1 -benzopyran-3-carboxaldehyd als ein farbiger Feststoff gewonnen wird. Dieser wird wie oben beschrieben in 6-Benzoyloxy-2-methyl-2 H-1 -benzopyran-3-carboxaldehyd, Schmelzpunkt 107-109⁰C, umgewandelt, das wiederum wie oben beschrieben in 3-(N-Hydroxyaminomethyl)-6-benzyloxy-2-methyl-2 H-1 -benzopyran umgewandelt wird.

h)3-((N-Aminocarbonyl-N-hydroxy)aminomethyl]-6-phenoxy-2-methyl-2H-1-benzopyran, Schmelzpunkt 122-124⁰C. Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt: Ein Gemisch aus 5-Phenoxysalicylaldehyd (6,52g, 30,4 mmol), Crotonaldehyd (3,2g, 45,7 mmol) und Kaliumcarbonat (8,41 g, 60,9mmol) in 100ml 1,4-Dioxan wird unter Rückfluß 2 Stunden lang erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die zusammengenommenen organischen Schichten werden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 7 % Ethylacetat/Hexan) ergibt 6-Phenoxy-2-methyl-2 H-1 -benzopyran-3-carboxaldehyd, das wie oben beschrieben in 6-Phenoxy-2-methyl-3-(N-hydroxyaminomethyl)-2 H-1 -benzopyran umgewandelt wird.

i) 3-[(N-Aminocarbonyl-N-hydroxy)aminomethyl]-6-phfinoxy-2,2-dimethyl-2 H-1 -benzopyran, Schmelzpunkt 124-127⁰C, wobei wie unter h) beschrieben von 3-Viethylcrotonaldehyd ausgegangen wird.

j)3-[(N-Aminocarbonyl-N-hydroxy)aminomethyl]-6-phenoxy-2-phenyl-2H-1-benzopyran, Schmelzpunkt 158-161⁰C. Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt: Ein Gemisch aus 5-Phenoxysalicylaldehyd (5,00g, 23,3 mmol), Cinnamylaldehyd (3,39g, 25,7 mmol) und Kaliumcarbonat (6,45g, 46,7 mmol) in 70 ml 1,4-Dioxan wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, mit Wasser verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die zusammengenommenen organischen Schichten werden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 5% Ethylacetat [EtOAcJ/Hexan) ergibt 6-Phenoxy-2-phenyl-2 H-1 -benzopyran-S-carboxaldehyd.

k)3-[(N-Aminocarbonyl-N-hydroxy)aminomethyll-6-(p-n-butylphenoxy)-2H-1-benzopyran. I) 3-[(N-Aminocarbonyl-N-hydroxy)aminomethyl]-6-(3-pyridylmethyloxy)-2 H-1 -benzopyran.

m) 3-[(N-Aminocarbonyl-N-hydroxy)aminomethyll-6-bromo-2 H-1 -benzopyran.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt: Ein Gemisch aus 5-Bromsalicylaldehyd (10,3g, 51,1 mmol) und Kaliumcarbonat (7,0g, 51,1 mmol) in 30ml 1,4-Dioxan wird mit Acrolein (4,3g, 76,6mmol) behandelt. Das Gemisch wird

2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und zum Abkühlen stehengelassen. Danach wird es zwischen Ether und Wasser aufgeteilt undgetrennt. Die wäßrige Schicht wird einmal mit Ether extrahiert, und die organischen Phasen werden zusammengenommen,getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Flash-Chromatographie (Kieselgel, 8% Ethylacetat/Hexan) ergibt 6-Bromo-2H-1-benzopyran-3-carboxaldehyd, Schmelzpunkt 103-104⁰C, das wie oben beschrieben in das Endprodukt umgewandelt wird.

n) S-KN-Aminocarbonyl-N-hydroxyJaminomethyll-e-phenyl^H-i-benzopyran, Schmelzpunkt 148-153⁰C. Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt: ö-Bromo^H-i-benzopyran-S-carboxaldehyd (5,00g, 20,9 mmol), Phenylborsäure (Λ81 g, 23,1 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (7,25mg, 0,63mmol) werden in 50ml Toluen gelöst und unter Stickstoff mit 25ml wäßrigem 2M Natriumcarbonat behandelt. Das Gemisch wird unter Rückfluß 6 Stunden

lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und mit Ether extrahiert (3x). Die zusammengenommenen Etherextrakte werden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Flash-Chromatographie (Kieselgel, 5% Ethylacetat/Hexan) ergibt 6-Phenyl-2 H-1-benzopyran-3-carboxaldehyd, Schmelzpunkt 108-11O⁰C, das wie oben beschrieben in das Endprodukt umgewandelt wird.

oiS-IIN-Amlnocarbonyl-N-hydroxylaminomethylJ-e-lcyclohexylmethyloxy^ H-1-benzopyran, Schmelzpunkt 129-135⁰C. Das Ausgangsmaterial wird durch Kondensation von 6-Hydroxy-2H-1-benzopyran-3-carboxaldehyd mit Cyclohoxylmethylbromid hergestellt.

p) 3-l(N-Aininocarbonyl-N-hydroxy)aminomethyl)-6-(p-tertbutylphenoxy)2 H-1 -benzopyran, Schmelzpunkt 137-140°C. Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt: 4-Bromanisol (28,06 g, 0,15mol), 4-tert-Butylphenol (27,04 g, 0,18 mol), Kaliumcarbonat (6,9g, 0,05mmol) und Kupferpulver (0,2g, 3mol) werden unter Stickstoff zusammengenommen und 2,5 Stunden lang unter Stickstoff bei 210°C erhitzt. Dann wird das Gemisch abgekühlt und mit 1N NaOH bis zu pH 12 behandelt. Danach erfolgen 2 Extraktionen mit Ether. Die zusammengenommenen Extrakte werden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wird unter Vakuum destilliert und ergibt 4-(p-tert-Butylphenoxy)anisol, Siedepunkt 220°C/20mm Hg. Ein Gemisch aus dem Produkt (18,55g, 68,5mmol) und Pyridiniumhydrochlorid (500g, 4,33mmol) wird 2 Stunden bei 23O⁰C unter Stickstoff erhitzt, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Wasser und Ether aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wird mit Ether extrahiert, das Extrakt wird getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wobei 4-(p-tert-Butylphenoxy)phenol als ein öl gewonnen wird. Dieses öl wird wie im vorangegangenen beschrieben in 3-(N-Hydroxyaminomethyl)-6-(p-tert-butylphenoxy)-

2 H-1-benzopyran umgewandelt.

q)3-[(N-Aminocarbonyl-N-hydroxy)aminomethyl]-6-n-heptyl-2H-1-benzopyran, Schmelzpunkt 147-15O⁰C, das wie oben beschrieben hergestellt wird, wobei von 4-n-Heptylphenol ausgegangen wird.

r)3-((N-Aminocarbonyl-N-hydroxy)aminomethyl]-6-(p-fluorphenoxy)-2 H-1 -benzopyran, Schmelzpunkt 179-180°C

s) 3-l(N-Aminocarbonyl-N-hydroxy)aminomethyl)-6-phenoxy-2-n-propyl-2H-1 -benzopyran als ein Öl, wobei von trans-2-Hexenal und 5-Phenoxysalicylaldehyd ausgegangen wird.

t)3-[1'-(N-Aminocarbonyl-N-hydroxyamino)ethyl)-6-phenoxy-2H-1-benzopyran, Schmelzpunkt 169-171⁰C (aus Acetonitril kristallisiert).

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt: 5-Phenoxysalicylaldehyd (6,17g, 28,8mmol) wird in 100ml 1,4-Dioxan gelöst und mit Kaliumcarbonat (7,96g, 57,6 mmol) und Methylvinylketon (3,03g, 43,2 mmol) unter Stickstoff behandelt. Das Gemisch wird unter Rückfluß 3 Stunden lang erhitzt. Es wird Wasser hinzugefügt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden zusammengenommen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 15% EtOAc/Hexan) ergibt 3-Acetyl-6-phenoxy-2H-1-benzopyran als einen Feststoff. Das Keton (2,53g, 9,5mmol) wird in 90ml eines Gemisches aus EtOH/Pyridin (1:1) gelöst und mit Hydroxylaminhydrochlorid (0,99g, 14,3mmol) behandelt. Das Gemisch wird 2 Tage lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Ether u 'd Wasser aufgeteilt, und die wäßrige Schicht wird anschließend zweimal mit 2 N HCI und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie (10% EtOAc/Hexan) gereinigt, wobei 3-Acetyl-6-phenoxy-2 H-1 -benzopyranoxim als ein kristalliner Feststoff gewonnen wird.

Das Oxim (1,06g, 3,77 mmol) wird in 7,0ml Trifluoressigsäure und 7,0ml Dichlormethan gelöst und auf 0°C abgekühlt. Dann wird Boran-Pyridin-Komplex (7,0g, 75,4 mmol) in 10ml Dichlormethan bei O⁰C zugegeben. Nach der Zugabe wird das Gemisch

3 Stunden auf einer Temperatur von 40°C gehalten.

Das Gemisch wird zum Abkühlen stehengelassen und mit konz. HCI (15ml) behandelt. Dann wird es erneut 1 Stunde auf 4O⁰C erhitzt. Dieses Gemisch wird auf O⁰C gekühlt und durch Zugabe von Ammoniumhydroxid auf einen pH-Wert 10 eingestellt. Danach wird dreimal mit Ether extrahiert. Die zusammengenommene Etherschicht wird getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wobei rohes 3-(1 '-Hydroxyamino)-ethyl-6-phenoxy-2 H-1 -benzopyran gewonnen wird, das direkt für die Kondensation mit Trimethylsilylisocyanat verwendet wird.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 6-Methoxy-3-(brommethyl)-2H-1-benzopyran (552mg, 2,16mmol) und Kaliumcarbonat (597mg,4,32mmol) in 10ml DMF wird bei Raumtemperatur mit O-Acetyl-N-tertbutoxycarbonylhydroxylamin (378mg, 2,16mmol) behandelt. Das Gemisch wird 3 Stunden gerührt, mit Ether verdünnt, einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Die Reinigung des Rückstandsöls durch Kieselgel-Chromatographie (10% Ethylacetat/Hexan) ergibt 3-[(N-Acetoxy-N-tertbutoxycarbonyl)aminomethylJ-6-methoxy-2 H-1-benzopyran als einen farblosen Feststoff.Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt: tert-Butyl-N-hydroxycarbamat (3,89g, 29,2 mmol) wird in 25ml Dichlormethan gelöst und auf O⁰C gekühlt. Da^' wird tropfenweise Triethylamin (3,25g, 32,1 mmol) und Acetylchlorid (2,29g, 29,2 mmol) gegeben. Das Gemisch wird mit Ether extrahiert, und die Extrakte werden mit wäßriger 2 N HCI, Wasser, 10%igem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Das gewonnene farblose Öl wird durch Kieselgel-Chromatographie (10% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wobei sich O-Acetyl-n-tert-butoxycarbonylhydroxylamin als ein farbloses Öl ergibt.

Beispiel 4

S-KN-Acetoxy-N-tert-butoxycarbonyDaminomethyll-e-methoxy^H-i-benzopyran (261 mg, 0,75mmol) wird zu einem Gemisch aus Lithiumhydroxid (Monohydrat, 315mg, 7,5mmol) in Isopropanol-Wasser-Dioxan (30ml, 1:1:1) gegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und mit Ether bedeckt. Das Gemisch wird dann mit 6 N wäßriger HCI bis zu einem pH von etwa 3 sauer eingestellt, und die wäßrige Phase wird entfernt. Die Etherschicht wird dann getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Die Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan ergibt 3-[(N-tert-Butoxycarbonyl-N-hydroxy)aminomethyl]-6-methoxy-2 H-1-benzopyran, Schmelzpunkt 79-80°C.

Beispiel 5

a) 3-(N-Hydroxyaminomethyl)-6-phenoxy-2H-1-benzopyran (1,50g, 5,79mmol) werden in 40ml 1,4-Dioxan gelöst und mit

Phenylisocyanat (0,98g, 8,23 mmol) behandelt. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und zum Abkühlen

stehengelassen. Wäßriges Ammoniumchlorid wird zugefügt, und das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert (2x). Diezusammengenommenen organischen Schichten werden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Die Kristallisation aus THF/

Hexan ergibt 3-[(N-Hydroxy-N-(N'-phenyl)amlnocarbonyl)amlnomethyl)-6-phenoxy-2 H-1 -benzopyran, Schmelzpunkt In gleicher Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

WS-KN-Hydroxy-N-IN'-methyDaminocarbonyDaminomethyll-e-phenoxy^H-i-benzopyran, Schmelzpunkt 157-161⁰C. clS-KN-Hydroxy-N-IN'-bonzyllamlnocarbonyDaminomethyD-e-phenoxy^H-i-benzopyran, Schmelzpunkt 135-140°C.

dlS-KN-IN'-EthylaminocarbonyD-N-hydroxyJaminomethylj-e-phenoxy^H-i-benzopyran, Schmelzpunkt 155-157⁰C, die Verbindung der Formel V, worin R = 6-Phenoxy ist, Ri und R₈ = Wasserstoff sind und R₆ = Ethylamino ist.

eJS-IIN-tN'-IEthoxycarbonylmethyDamlnocarbonyO-N-hydroxyJ-aminomethyll-e-phenoxy^ H-1-benzopyran. Schmelzpunkt 136-138⁰C, die Verbindung dor Formel V, worin R = 6-Phenoxy ist, R₁ und R₆ = Wasserstoff sind und Rs = (Ethoxycarbonylmethyl)amino ist.

OS-KN-tN'-MothylaminocarbonyD-N-hydroxyJaminomethyll-e-lp-fluorphenoxyl^H-i-benzopyran, Schmelzpunkt 171-172⁰C, die Verbindung der Formel V, worin R = 6-(p-Fluorphenoxy) ist, R₁ und R₆ = Wasserstoff sind und R₅ = Methylamine) Ist.

g) 3-[{N-(N'-Propylaminocarbonyl)-N-hydroxy}aminomethyl]-6-phenoxy-2H-1-benzopyran, Schmelzpunkt 134-137⁰C, die Verbindung der Formel V, worin R = 6-Phenoxy ist, R₁ und R₆ = Wasserstoff sind und R₆ = n-Propylamino ist.

hJS-KN-IN'-leopropylaminocarbonyD-N-hydroxyJaminomethyll-e-phenoxy^H-i-benzopyran, SchmelzpunkM29-130°C, die Verbindung der Formel V, worin R = 6-Phenoxy ist, R, und R₈ = WasserstoffsindundR₅= Iscpropylamino Ist.

i) 3-[{N-(N'-tert-Butylaminocarbonyl)-N-hydroxy}aminomethyll-6-phenoxy-2H-1-benzopyran, Schmelzpunkt 148-15O⁰C, die Verbindung der Formel V, worin R = 6-Phenoxy ist, R₁ und R₆ = Wasserstoff sind und R₆ = tert-Butylamino ist.

DS-KN-IN'-ButylaminocarbonyD-N-hydroxyJaminomethylJ-e-phenoxy^ H-1-benzopyran, Schmelzpunkt 135-136⁰C, die Verbindung der Formel V, worin R = 6-Phenoxy ist, R₁ und R₆ = Wasserstoff sind und R₅ = n-Butylamino ist.

k)3-[(N-(N'-Allylaminocarbonyl)-N-hydroxy}aminomethyl]-6-phenoxy-2H-1-benzopyran, Schmelzpunkt 127-132⁰C, die Verbindung der Formel V, worin R = 6-Phenoxy ist, R₁ und R₈ = Wasserstoff sind und R₆ = Allylamino is>i.

Beispiel β

Eino Lösung aus 3-(N-Hydroxyaminomethyl)-6-phenoxy-2H-1-benzopyran (0.67g, 2,48mmol) und Pyridin (0,49g, 6,19mmol) in 30ml THF wird auf O⁰C gekühlt. Acetylchlorid (0,49g, 6,19mmol) wird langsam zugesetzt, und das Gemisch wird 45 Minuten bei O⁰C gerührt. Anschließend wird das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit wäßriger 2 N HCI gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zu 3-((N-Acetyloxy-N-acetyl)aminomethyll-6-phenoxy-2H-1-benzopyran, Schmelzpunkt 153-157⁰C, eingedampft. Diese Verbindung wird in 40ml eines Isopropanol/Wasser-Gemisches (1:1) gelöst und mit 0,94g (25mmol) LiOH Monohydrat 20 Minuten lang bei Raumtemperatur behandelt. Das Gemisch wird mit Ether verdünnt, und die organische Phase wird entfernt. Die wäßrige Schicht wird mit 2 N HCI auf einen pH-Wert von etwa 3 eingestellt und mit Ether extrahiert (3x). Die zusammengenommenen sauren Extrakte werden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Die Kristallisation des Rückstands aus Ethylacetat/Hexan ergibt S-KN-Hydroxy-N-acetyDaminomethyll-e-phenoxy^H-i-benzopyran, Schmelzpunkt 153-157°C.

Beispiel 7 Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Art und Weise wie in den vorangegangenen Beispielen beschrieben hergestellt:

a) N-Hydroxy-N-methyl-6-benzyloxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzothiopyran-S-carboxamid;

b) 3-l(N-Aminocarbonyl-N-hydroxy)aminomethyl]-6-methoxy-3,4-dihydiO-2H-1-benzothiopyran, Schmelzpunkt 153-154⁰C;

c) 3-[(N-Acetyl-N-hydroxy)aminomethyl]-6-phenoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzothiopyran;

d) 3-[(N-Aminocarbonyl-N-hydroxy)aminomethyl)-6-phonoxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzothiopyran;

e) 4-I(N-Aminocarbonyl-N-hydroxy)aminomethyl]-3,4-dihydro-2H-1-benzo;hiopyran;

f) 2-[(N-Aminocarbonyl-N-hydroxy)aminomethyl]-3,4-dihydro-2H-1-benzothiopyran.

Die Ausgangsmaterialien S^-Dihydro^H-i-benzothiopyran-S-carbonsäure können nach den in der Literatur beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt werden, z. B. US-Patent4,801,605 oder Synthesis 1976,409; die 4-Carbonsäuren nach US-Patent4,305,955; die2-Carbonsäuren nach J.Org.Chem. 48,881-883 (1983).

Beispiel 8

3-|(N-Amlnocarbonyl-N-hydroxy)-aminomethyl)-6-phenoxy-2H-1-benzopyran (100mg, 0,32mmol) und 5% Palladium auf Holzkohle (106mg) werden in 40ml Ethanol suspendiert und In einem Parr-Schüttelapparat unter H₂-DrUCk (45psi) 2 Stunden lang hydriert. Das Gemisch wird durch Celite filtriert und bis zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Tetrahydrofuran/Hexan auskristallisiert und ergibt 3-[(N-Aminocarbonyl-N-hydroxy)-arninomethyl]-6-phenoxy-3,4-dihydro-2 H-1-benzopyran, Schmelzpunkt 177-178⁰C.

Beispiel 9

Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Art und Weise wie in den vorangegangenen Beispielen beschrieben hergestellt:

a) N-Hydroxy-N-methyl-6-phenoxy-3,4-dihydro-2 H-1 -benzopyran-3-carboxamid;

b) S-KN-Aminocarbonyl-N-hydroxyJaminomethyll-e-phenyl-S^-dihydro^H-1 -benzopyran;

c) 3-[(N-Acetyl-N-hydroxy)aminomethyll-e-phenoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran;

d) 2-((N-Acetyl-N-hydroxy)arriinomethyl)-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran;

e) 2-((N-Aminocarbonyl-N-hydroxy)aminomethyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran;

f) N-Hydroxy-N-methyl-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-2-carboxamid;

g) 4-|{N-Aminocarbonyl-N-hydroxy)aminomethyl]-7-methoxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran.

Das Ausgangsmaterial 3,4-Dihydro-2 H-1-benzopyran-3-carbonsäure kann zum Beispiel nach den in Eur. J. Med. Chem.22,539 (1987) beschriebenen Verfahrensweisen durch Hydrierung der entsprechenden 2 H-1 -Benzopyran-3-carbonsäuren hergestellt werden. 3,4-Dihydro-benzopyran-2-carbonsäure als Ausgangsmaterial kann nach den in Eur. J. Med. Chem.22,539 (1987) beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt werden. Für die Herstellung der Verbindungen c) bis g) werden die Säuren zuerst mit Boran-THF-Komplex in die entsprechenden Alkohole umgewandelt.

Beispiel 10

Eine Lösung aus 3-(N-Hydroxyaminomethyl)-6-phenoxy-2H-1-benzopyran (0,41g, 1,51 mmol) in 20ml 1,4-Dioxan wird mit0,28g (2,15mmol) Trimethylsilylisothiocyanat behandelt. Das Gemisch wird unter Rückfluß 30 Minuten lang erhitzt und zum Abkühlen stehengelassen. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert (3x). Die organischen Extrakte werden zusammengenommen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Die Kristallisation des zurückbleibenden Feststoffs ergibt 3-[(N-Aminothiocarbonyl-N-hydroxy)aminomethyl)-6-phenoxy-2H-1-benzopyran, Schmelzpunkt 155-16O⁰C.

Beispiel 11

3-(N-Hydroxyaminomethyl)-6-phenoxy-2H-1-benzopyranhydrochlorid (1,95g, 6,38mmol) werden in 40ml Acetonitril suspendiert und mit Trimethylsilylisocyanat (1,10g, 9,57 mmol) unter Stickstoff behandelt. Das Gemisch wird 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt und auf O⁰C abgekühlt. Der gebildete Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 3-[(N-Aminocarbonyl-N-hydroxy)aminomethyl)-6-phenoxy-2 H-1 -benzopyran, die Verbindung von Beispiel 2 (d), Schmelzpunkt 168-17O⁰C, gewonnen wird.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt: Ein Gemisch aus 5-Phenoxysalicylaldehyd (15g, 70,0mmol, siehe Beispiel 2d) und Kaliumcarbonat (19,4g, 140,0mmol) in 250ml 1,4-Dioxan wird unter Stickstoff mit Acrolein (4,32g, 77,0mmol) behandelt. Das Gemisch wird unter Rückfluß 6 Stunden erhitzt. Dann wird Wasser zugesetzt, und das Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 10% EtOAc/Hexan) gereinigt und ergibt 6-Phenoxy-2 H-1-benzopyran-3-carboxaldehyd als einen fluoreszierenden Feststoff.

6-Phenoxy-2H-1-benzopyranO-carboxaldehyd (5,0og, 19,9mmol) wird in 175ml Pyridin/Ethanol (1:1) gelöst und mit Hydroxylaminhydrochlorid (2,07g, 29,7 mmol) behandelt. Das Gc. nisch wird eine Stunde lang gerührt und dann zwischen Ether und Wasser aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wird mit Ether extrahiert, und die Etherschicht wird mit 2 N HCI gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft und ergibt 6-Phenoxy-2H-1-benzopyran-3-carboxaldehydoxim als einen hellgelben Feststoff.

Das Oxim (4,58g, 17,1 mmol) wird in 25ml Dichlormethan und 25ml Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt und langsam mit Boran-Pyridin-Komplex (6,37g, 68,5mmol) behandelt. Das Eisbad wird entfernt, und die Reaktion läßt man 2 Stunden bei Raumtemperatur andauern. Dann wird erneut auf O⁰C gekühlt und mit konz. Chlorwasserstoffsäure (26ml) behandelt. Die entstandene Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Dichlormethan wird im Vakuum entfernt, und das Gemisch wird mit Ammoniumhydroxid auf pH8 eingestellt. Wasser wird zugegeben, und das Gemisch wird mit Ether extrahiert. Zu der organischen Schicht wird konz. HCI gegeben, bis sie sauer eingestellt ist, und der gebildete Niederschlag wird gesammelt, nacheinander mit Ethanol und Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Umkristallisierung aus Ethanol ergibt 3-(N-Hydroxyaminomethyl)-6-phenoxy-2H-1 -benzopyranhydrochlorid als einen weißen Feststoff.

Beispiel 12

a) 3-(i\l-Hydroxyaminomethyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzothiopyran (0,293g, 1,3mmol) wird in 20ml 1,4-Dioxan gelöst und mit Trimethylsilylisocyanat (0,213g, 185mmol) behandelt. Das Gemisch wird 50 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Danach wird es mit wäßrigem Ammoniumchlorid verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wird mit Ethylacetat verriehen und ergibt 3-I(N-Aminocarbonyl-N-hydroxy)aminomethyl]-6-methoxy-3,4-dihydro-2 H-benzothiopyran, Schmelzpunkt 153-154⁰C.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt: Boran-THF-Komplex (1M in THF, 55,4 ml, 55,4mmol) wird auf O⁰C

gekühlt. Zu diesem Gemisch wird tropfenweise 6-Methoxy-3,4-dlhydro-2H-1 -benzol .iopyran-3-carbonsäure (6,1 g, 26mmol) in 30ml THF gegeben. Das Kühlbad wird dann entfernt, und das Gemisch wird über Nacht gerührt. Diosos wird dann durch Zugabe von 50%iger wäßriger Essigsäure (8ml) gelöscht und im Vakuum bei 50°C eingeengt. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 40% EtOAc/Hexan) gereinigt und ergibt 3-Hydroxymethyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzothlopyran als ein öl, das beim Stehen kristallisiert.

Der Alkohol (3,43g, 16,31 mmol) wird in 160 ml Acetonitril gelöst und mit Dibromtriphenylphosphoran (6,88 g, 16,31 mmol) behandelt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mit Ether verrieben. Der Feststoff wird durch Filtrieren entfernt und mit Ether gewaschen. Die Etherlösung wird eingeengt und der Rückstand wird chromatographiert (Kioselgej, 20% EtOAc/Hexan), wobei 3-Brommethyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2 H-1-benzothiopyran als ein Öl gewonnen wird. Ν,Ο-Bis-tert-butoxycarbonylhydroxylamin (1,18g, 5,07mmol) wird in 10ml DMFgelöst und mit Natriumhydrid (0,223g, 60%ig in Mineralöl, 5,58mmol) behandelt. Nach 30 Minuten wird das oben genannte Bromid (1,07g, 3,90mmol) in 10ml DMF tropfenweise zugegeben, und die Lösung wird über Nacht gerührt. Das Gemisch wird mit Ether verdünnt und mit wäßriger Ammoniumchloridlösung gewaschen. Die Etherschlcht wird getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wobei rohes 3-[(N-tertbutoxycarbonyloxy-M-tert-butoxycarbonyl)aminomethyl]-6-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzothiopyran gewonnen wird. Das oben genannte bis-t-Butoxycarbonylderivat (0,744g, 1,75mmol) wird in 15ml Dichlormethan gelöst und mit 1 ml Trifluoressigsäure behandelt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird in Ether gelöst. Die organische Schicht wird mit 1 N wäßrigem NaOH gewaschen. Die Etherschicht wird dann getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wobei rohes 3-(N-Hydroxyaminomethyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-2 H-1-benzothiopyran gewonnen wird.

b) Ausgehend von 7-Methoxy-2H-1-benzopyran-3-carboxyaldehyd und in der gleichen Reihenfolge der Reaktionen wie bei a) erhält man 3-((N-Amlnocarbonyl-N-hydroxy)aminomethylj-7-methoxy-2 H-1 -benzopyran und 3-KN-Amlnocarbonyl-N-hydroxy)aminomethyl|-7-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran, Schmelzpunkt 16&-172°C.

Beispiel 13

a) Herstellung von 10000 Tabletten, die jeweils 20 mg Wirkstoff enthalten, nach folgender Formulierung:

S-KN-Amlnocarbonyl-N-hydroxylaminomethyll-e-

phenoxy-2H-1 -benzopyran 200,00 g

Lactose 2535,00 g

Maisstärke 125,00 g PolyethylenglykoieOOO 150,00 g Magnesiumstearat 40,00 g

gereinigtes Wasser gu..s.

Verfahrenswelse: Die Pulver werden durch ein Sieb mit einer Maschenöffnung von 0,6mm gegeben. Die Arzneimittelsubstanz, Lactose, Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke werden in einem geeigneten Mischer gemischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 65 ml Wasser suspendiert, und die Suspension wird der kochenden Polyethylglykollösung in 250 ml Wasser zugesetzt. Die entstandene Paste wird den Pulvern zugeführt, die, falls erforderlich, mit einer zusätzlichen Menge Wasser granuliert werden. Das Granulat wird über Nacht bei 35⁰C getrocknet, auf einem Sieb mit einer Maschenöffnung von 1,2 mm gebrochen und zu Tabletten gepreßt, wobei konkave Stanzformen mit geteilter Oberfläche verwendet werden. Analog werden Tabletten hergestellt, die etwa 10 bis 100mg einer der anderen offenbarten und hier veranschaulichten Verbindungen enthalten.

b) Herstellung von 1000 Kapseln, die jeweils 40 mg des Wirkstoffs enthalten, nach folgender Formulierung:

3-[(N-Aminocarbonyl-N-hydroxy)aminomethyl]-6-

phenoxy-2H-1-benzopyran 40,00 g

Lactose 177,00 g

Modifizierte Stärke 80,00 g Magnesiumstearat 3,00 g Verfahrensweise: Die Pulver werden r*urch ein Sieb mit einer Maschenöffnung von 0,6mm gegeben. Die Arzneimittelsubstanz

wird in einen geeigneten Mischer ge'¹' .It und zuerst mit Magnesiumstearat und anschließend mit Lactose und Stärke gemischt,bis die Masse homogen ist. Dann werden harte Gelatinekapseln Nr. 2 mit jeweils 300 mg dieses Gemischs mit Hilfe einer

Kapselfüllvorrichtung gefüllt. Analog werden Kapseln hergestellt, die etwa 10 bis 100mg der anderen hier offenbarten und veranschaulichten Verbindungen

enthalten.

Claims

1. Verbindung der Formel

A-Z

jedes R unabhängig Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, niederes Alkoxy, carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl, carbocyclische oder heterocyclisches Aryloxy, carbocyclische oder heterocyclisches Aryl-niederes-Alkyloxy, carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl-niederes Alkyl, Qj-CrCycloalkyl-niederes Alkyloxy oder C₃-C₇-Cycloalkyloxy bedeutet;

Ri Wasserstoff, niederes Alkyl oder carbocyclisches Aryl bedeutet; R₂ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet;

Y Sauerstoff (O), Schwefel (S), SuIf inyl oder Sulfonyl bedeutet; η 1,2 oder 3 bedeutet;

A eine direkte Bindung oder niederes Alkylen bedeutet; Z für

O
Il

OR₃

steht, worin R3 Wasserstoff oder Acyl bedeutet; R4 niederes Alkyl, C3-C₇-Cycloalkyl, carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl, carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl-niederes Alky! oderC3-C₇-Cycloalkyl-niederes-Alkyl bedeutet; oder Z für

R.6

6
\/

I
OR₃

steht, worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R₃ Wasserstoff oder Acyl bedeutet; R₅ niederes Alkyl, niederes Alkoxycarbonyl-niederes Alkyl, C₃-C₇-CyClOaIkyI, carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl, carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl-niederes-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl-niederes-Alkyl, Amino, Mono- oder Di-niederes Alkylamino, niederes Alkenylamino, niederes Alkylnylamino, carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl-niederes-Alkylamino, carbocyclisches oder heterocyclisches Arylamino, Ca-CvCycloalkylamino, C;3-C₇-Cycloalkylniederes-Alkylamino, niederes Alkoxycarbonyl-niederes-Alkylamino oder niederes Alkoxy bedeutet; R₆ und R₇ unabhängig Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin sich die Gruppierung A-Z an der 2-Stellung befindet.

3. Verbindung nach Anspruch 1, worin sich die Gruppierung A-Z an der 3-Stellung befindet.

4. Verbindung nach Anspruch 1, worin sich die Gruppierung A-Z an der 4-Stellung befindet.

5. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel

(ID,

n, R, R₁ bis R₄, A und Y wie in Anspruch 1 definiert sind; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

6. Verbindung nac.h Anspruch 1 der Formel

OR₃ ^_r/N R₅

Wn+ I < '\ I ^(lll)|

•nt J^ CK_n R₆ ^r7 j;

R₂ '

n, R, R₁ bis R₃, R₅ bis R₇, A, X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

7. Verbindung nach Anspruch 6, worin X Sauerstoff bedeutet.

8. Verbindung nach Anspruch 1, worin A eine direkte Bindung bedeutet.

9. Verbindung nach Anspruch 5 der Formel II, worin η 1 oder 2 bedeutet;

Y Sauerstoff oder Schwafel bedeutet; A eine direkte Bindung bedeutet; R Wasserstoff, niederesAlkoxy, Halogen, niederes Alkyl, carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl-niederes-Alkyloxy oder carbocyclisches oder heterocyclisches Aryloxy bedeutet;

R₁ Wasserstoff, niederes Alkyl oder carbocyclisches Aryl bedeutet; R₂ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet; R₃ Wasserstoff oder Acyl bedeutet; R₄ niederes Alkyl bedeutet;

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

10. Verbindung nach Anspi uch 8 der Formel II, worin η 1 bedeutet;

Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet; A eine direkte Bindung bedeutet;

R Wasserstoff, niederes Alkoxy, niederes Alkyl, carbocyclisches Aryl-niederes Alkyloxy

oder carbocyclisches Aryloxy bedeutet; R₁U₁R₂ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten; R₃ Wasserstoff oder niederes Alkanoyl bedeutet;

R₄ niederes Alkyl bedeutet;

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

11. Verbindung nach Anspruch 5 der Formel

. .CH,

(IV),

R Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, carbocyclische Aryl-niederes-A!kyloxy oder carbocyclische Aryloxy bedeutet;

R₁ Wasserstoff, niederes Alkyl odercarbocyolisches Aryl bedeutet; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

12. Verbindung nach Anspruch !!,dieB-Benzyloxy-N-hydroxy-N-methyl^H-i-benzopyran-S-carboxamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

13. Verbindung nach Anspruch 6 der Formel III, worin η 1 oder 2 bedeutet;

Y Sauerstoff oderSchwefel bedeutet;
X Sauerstoff bedeutet;

A eine direkte Bindung bedeutet;

R Wasserstoff, niederes Alkoxy, Halogen, niederes Alkyl, carbocyclisches oder

heterocyclisches Aryl-niederes-Alkyloxy oder carbocyclisches oder heterocyclisches

Aryloxy bedeutet;

R₁ Wasserstoff, niederes Alkyl oder carbocyclisches Aryl bedeutet;

R₂ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet; R₃ Wasserstoff oder Acy I bedeutet;
R₅ niederes Alkyl, Amino, Mono-niederesAlkylamino oder Mono-carbocyclisches

Arylamino bedeutet;

R₆ u. R₇ unabhängig Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

14. Verbindung nach Anspruch 7 der Formel III, worin η 1 bedeutet;

X Sauerstoff bedeutet;

Y Sauerstoff oderSchwefel bedeutet;
A eine direkte Bindung bedeutet;

R Wasserstoff, niederes Alkoxy, niederes Alkyl, carbocyclisches Aryl-niederes-Alkyloxy

oder carbocyclisches Aryloxy bedeutet;
R₁ u. R₂ unabhängig Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten; R₃ Wasserstoff oder niederes Alkanoyl bedeutet;

R₅ niederes Alkyl, Amino, Mono-niederes Alkylamino oder Mono-carbocyclisches

Arylamino bedeutet;

R₆ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet; R₇ Wasserstoff bedeutet;

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

15. Verbindung nach Anspruch 7 der Formel

(V)

p Il I I . O I

R Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, carbocyclisches Aryl-niederes-Alkyloxy

oder carbocyclisches Aryloxy bedeutet;

R₁ Wasserstoff, niederes Alkyl odercarbocyclisches Aryl bedeutet;

R₅ Mono-niederes-Alkylamino, Mono-carbocyclisches Arylamino oder Amino bedeutet;

R₆ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. 16. Verbindung nach Anspruch 15 der Formel V, worin R carbocyclisches Aryloxy bedeutet;

R₁ u. Re unabhängig Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten; und R₆ Mono-Cr-Cs-Alkylamino, Mono-carbocyclisches Arylamino oder Amino bedeutet;

oder ain pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

17. Verbindung nach Anspruch 16, die S-KN-Aminocarbonyl-N-hydroxyjaminomothyll-e-phenoxy-2H-benzopyran oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

18. Verbindung nach Anspruch 16, die 3-((N-Aminocarbonyl-N-hydroxy)aminomethyl]-6-pfluorphenoxy-2H-1-benzopyran oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

19. Verbindung nach Anspruch 16, die 3[(N-Methylaminocarbonyl-N-hydroxy)-aminomethyl]-6-pfluorphenoxy-2H-1-benzopyran oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

20. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern.

21. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 für die Anwendung in einem therapeutischen Verfahren zur Behandlung von Menschen und Tieren.

22. Vorbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, die ein 5-Lipoxygenaseinhibitor ist.

23. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 für zu behandelnde entzündliche und allergische Erkrankungen.

24. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ahjprüche 1 bis 19 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.

25. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für Anwendungen als 5-Lipoxygenaseinhibitor.

26. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, in welchem eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 mit einem pharmazeutischen Trägermittel verarbeitet wird.

27. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I wie sie in Anspruch 1 definiert ist, und von der alle Symbole die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung haben, oder eines Salzes der Verbindung der Formel I, welches umfaßt

- für Verbindungen der Formel I,
worin Z

R₄

-C-[SI-OR₃

bedeutet
a) Kondensation einer Carbonsäure der Formel Vl

A-COOH

(Vl)

in Anwesenheit eines Kondensationsmittels oder eines reaküonsfunktionellen Derivats davon, wobei R, R₁, R₂, A, Y und η die im vorangegangenen definierte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel VII

R₄-NH-OR₃ (VII),

worin R₃ und R₄ die oben definierte Bedeutung haben gegebenenfalls in geschützter Form, wenn R₃ Wasserstoff bedeutet; und
für Verbindungen der Formel I,
worin Z

R.6 ^R7 X \ / II

OR₃ bedeutet

-5- 297 160 b) Kondensation einer Verbindung der Formel VIII

(VIII)

worin R, Ri, R2, R3, Re. R71 A, Y und η die im vorangegangenen definierte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel IX

R₅'-COOH (IX)

in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, oder eines reaktiven funktioneilen Derivats davon, worin R₅' niederes Alkyl, niederes Alkoxycarbonyl-niederes-Alkyl Qj-Cy-Cycloalkyl, carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl, carbocyclisches oder heterocyclisches Arylniederes-Alkyl, C₃-C_rCycloalkyl-niederes-Alkyl, niederes Alkoxy oder Di-niederes Alkylamino bedeutet, um Verbindungen der Formel I zu erhalten, worin X O bedeutet und R₅ R₅' entspricht; oder

c) Kondensation einer Verbindung der obigen Formel VIII mit Phosgen oder Thiophosgen und anschließend mit einem Amin der Formel X

R₅"-H (X),

worin R₅" Amino, Mono- oder Di-niederes Alkylamino, niederes Alkenylamino, niederes Alkynylamino, carbocyclisches oder heterocyclisches Arylamino, Cy-Cy-Cycloalkylamino, carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl-niederes-Alkylamino, Ca-Cv-Cycloalkyl-niederes-Alkylamino oder niederes Alkoxycarbomyl-niederes-Alkylamino bedeutet, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R₅ R₅" entspricht; oder

d) Kondensation einer Verbindung der obigen Formel VIII mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat der Formel Xl

FVN=C=X (Xl) ₍

worin X O oder S bedeutet und R₈ eine Schutzgruppe oder niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkynyl, carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl, C₃-C₇-Cycloalkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl-niederes-Alkyl, carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl-niederes-Alkyl oder niederes Alkoxycarbonyl-niederes-Alkyl bedeutet; und, falls erforderlich, Entfernung der Schutzgruppe, um Verbindungen der Formel I zu erhalten, worin R₅ R₈NH entspricht, worin R₈ Wasserstoff und die oben definierten Gruppen bedeutet,

und in dem oben beschriebenen Verfahren das betreffende Verfahren, wenn erforderlich, unter zeitweiligem Schutz der beteiligten reaktiven Gruppe(n) und anschließender Freisetzung der erzielten erfindungsgemäßen Verbindung durchgeführt wird; und, falls erforderlich oder erwünscht, eine erzielte erfindungsgemäße Verbindung in eine andere erfindungsgemäße Verbindung umgewandelt wird, und/oder, falls erwünscht, eine erzielte freie Verbindung in ein Salz umgewandelt wird oder ein erzieltes Salz in eine freie Verbindung oder in ein anderes Salz umgewandelt wird; und/oder ein gewonnenes Gemisch aus Isomeren oder Racematen in die einzelnen Isomere oder Racemate getrennt wird; und/oder, falls gewünscht, ein Racemat in die optischen Antipoden getrennt wird.
28. Verbindung entsprechend der Erfindung wie hierin beschrieben, erhalten nach Anspruch 27.