JPH0383979A - 新規ベンゾピランおよびベンゾチオピラン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、特に選択的リポキシゲナーゼ阻害剤として有
用である本明細書中に定義されるようなベンゾピランお
よびベンゾチオピラン誘導体、それらの調製方法、前記
化合物を含んで成る医薬組成物、並びに本発明の前記化
合物または前記化合物を含んで成る医薬組成物を使った
りボキシゲナーゼ、特に５−リポキシゲナーゼの阻害方
法およびリポキシゲナーゼ阻害に応答する補乳動物の病
気の治療方法に関する。

本発明の化合物は、様々な炎症およびアレルギー状態、
例えば気管支のアレルギーおよび炎症障害、例えばぜん
息、アレルギー性鼻炎（枯草熱）、眼のアレルギーおよ
び炎症、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎を含
む）、並びに皮膚のアレルギーおよび炎症、例えば湿疹
および乾瑠の予防および治療；更にはリウマチ性疾患お
よび痛風関節炎の治療；虚血性疾患、例えば心筋梗塞お
よび大脳虚血の治療；多発性硬化症の治療、並びに内毒
素性ショックの治療に特に有用である。

より詳しくは、本発明は、式■の化合物：２ 〔上式中、各Ｒはそれぞれ独立的に、水素、低級アルキ
ル、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、
炭素環式もしくは複素環式アリール、炭素環式もしくは
複素環式アリールオキシ、炭素環式もしくは複素環式ア
リール−低級アルキルオキシ、炭素環式もしくは複素環
式アリールー低級アルキル、Ｃａｌ　　（、ｌシクロア
ルキル−低級アルキルオキシ、またはＣ７Ｃｔシクロア
ルキルオキシを表わしｉＲ＋　は水素、低級アルキルま
たは炭素環式アリールを表わし；Ｒ２は水素または低級
アルキルを表わし；Ｙは酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、スル
フィニルまたはスルホニルを表わし：ｎはｌ。

２または３を表わし；Ａは直接結合または低級アルキレ
ンを表わし；そしてＺは（ａ）基：１ ／Ｃ＼Ｎ／日４ （ａ） ○８３ （ここでＲ３は水素またはアシルを表わし、Ｒ４は低級
アルキル、Ｃ３Ｃｔｌシクロアルキル炭素環式もしくは
複素環式アリール、炭素環式もしくは複素環式アリール
−低級アルキル、またはＣ３Ｃ’ｔシクロアルキル−低
級アルキルを表わす）を表わし；またはＺは（ｂ）基： （ここでＸは酸素または硫黄を表わし、Ｒ１は水素また
はアシルを表わし、Ｒ１は低級アルキル、低級アルコキ
シカルボニル−低級アルキル、ｃ３Ｃ’ｌ　シクロアル
キル、炭素環式もしくは複素環式アリール、炭素環式も
しくは複素環式アリールー低級アルキル、Ｃ，−ｃ、シ
クロアルキル−低級アルキル、アミノ、モノ−もしくは
ジー低級アルキルアミノ、低級アルケニルアミノ、低級
アルキニルアξ）、炭素環式もしくは複素環式アリール
ー低級アルキルアξへ炭素環式もしくは複素環式アリー
ルアミノ、ｃ、−’ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃｘ　
　Ｃ？　シクロアルキル−低級アルキルアミノ、低級ア
ルコキシカルボニル−低級アルキルアミノ、または低級
アルコキシを表わし、Ｒ４およびＲ１は独立的に、水素
または低級アルキルを表わす）を表わす〕　；並びにそ
れの医薬上許容される塩に関する。

本明細書中の式Ｉおよび他の式中の点線は、ベンゾピラ
ンまたはベンゾチオピラン環系の３位と４位のそれぞれ
の炭素原子間の結合が、当業界で常用されるように、単
結合または二重結合のいずれかを表わすことを意味する
。単結合を有する前記化合物は、点線を取り去った式■
により表わされる。二重結合を有する前記化合物は、点
線を実線に置き換えた式Ｉにより表わされる。

ベンゾピランまたはベンゾチオピラン環系の２位と３位
の炭素原子間に二重結合が存在することもでき、そのよ
うな化合物もまた本発明の範囲内である。

上記で定義された（Ｒ）ｎにより表わされるｌまたは複
数の置換基が環系の５．６．７または８位に存在するこ
ともできる。ｎは好ましくは１または２である。Ａ−Ｚ
基は２．３または４位に存在することができ、好ましく
は３位に存在する。Ｒ＋とＲ２も２，３または４位の炭
素原子上の利用可能な位置に存在することができ、Ｒ１
とＲ２は同−炭素原子上または異なる炭素原子上にある
。

本発明の特定の態様は、Ｚが（ａ）または（ｂ）基のい
ずれかを表わす化合物に関する。

本発明の好ましい態様は、式ＩＩの化合物：１″２ （上式中、ｎ、Ｒ，Ｒ，−Ｒ４、ＡおよびＹは上記で定
義された通りの意味を有する）；およびそれの医薬上許
容される塩に関する。

本発明の別の好ましい態様は、式ＩＩＩの化合物：８３ （上式中、ｎ、Ｒ，Ｒ，’−Ｒ３、Ｒ５−Ｒ７、Ａ。

ＸおよびＹは上記で定義された通りの意味を有する）；
およびそれの医薬上許容される塩に関する。

本発明の更なる特定の態様は、Ｙが酸素（０）を表わす
かまたはＹが硫黄（Ｓ）、スルフィニルまたはスルホニ
ルを表わし；３位と４位の炭素原子間の結合が単結合ま
たは二重結合のいずれかを表わす、式１．Ｉ［およびＩ
ＩＩの化合物に向けられる。

好ましいのは、Ａが直接結合を表わす式Ｉ、Ｉｔまたは
ＩＩＩの化合物である。Ｒ１が水素を表わす化合物、３
位と４位の炭素原子間に二重結合を有する化合物、Ｒ，
とＲ２が２位にある化合物、並びにＸが酸素を表わす式
ＩおよびＩＩＩの化合物もまた好ましい。

ｎが１または２を表わし；Ｙが酸素または硫黄を表わし
；Ａが直接結合を表わし、Ｒが水素、低級アルコキシ、
ハロゲン、低級アルキル、炭素環式もしくは複素環式ア
リールー低級アルキルオキシ、または炭素環式もしくは
複素環式アリールオキシを表わし：ＲＩが水素、低級ア
ルキルまたは炭素環式アリールを表わし；Ｒ２が水素ま
たは低級アルキルを表わし；Ｒ８が水素またはアシルを
表わし；Ｒ４が低級アルキルを表わす、式ＩＩの前記化
合物；およびそれの医薬上許容される塩が好ましい。

更に好ましいのは、ｎが１を表わし；Ｙが酸素または硫
黄を表わし；Ａが直接結合を表わし；Ｒが水素、低級ア
ルコキシ、低級アルキル、炭素環式アリール−低級アル
キルオキシ、または炭素環式アリールオキシを表わし；
Ｒ１とＲ２が水素または低級アルキルを表わし；Ｒ１が
水素または低級アルカノイルを表わし；Ｒ４が低級アル
キルを表わす、式ＩＩの化合物；およびそれの医薬上許
容される塩である。

好ましい式ＩＩの化合物は、 弐■の化合物： （上式中、Ｒは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
炭素環式アリール−低級アルキルオキシまたは炭素環式
アリールオキシを表わし；ＲＩは水素、低級アルキルま
たは炭素環式アリールを表わす）；それの医薬上許容さ
れる塩；および３位と４位の炭素原子間の結合が単結合
であるそれのジヒドロ誘導体である。

ｎが１または２を表わし；Ｙが酸素または硫黄を表わし
；Ｘが酸素を表わし：Ａが直接結合を表わし；Ｒが水素
、低級アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、炭素環式
もしくは複素環式子り−ルー低級アルキルオキシ、また
は炭素環式もしくは複素環式アリールオキシを表わし；
Ｒ３が水素、低級アルキルまたは炭素環式アリールを表
わし；Ｒ１が水素または低級アルキルを表わし；Ｒ３が
水素またはアシルを表わし；Ｒ３が低級アルキル、アミ
ノ、モノ−低級アルキルアξノまたはモノ−炭素環式ア
リールアミノを表わし；Ｒ６とＲ７は独立的に、水素ま
たは低級アルキルを表わす、式ＩＩＩの化合物；および
それの医薬上許容される塩もまた好ましい。

更に好ましいのは、ｎが１を表わし；Ｘが酸素を表わし
；Ｙが酸素または硫黄を表わし；Ａが直接結合を表わし
；Ｒが水素、低級アルコキシ、低級アルキル、炭素環式
アリール−低級アルキルオキシ、または炭素環式アリー
ルオキシを表わし；Ｒ，とＲ２が独立的に水素または低
級アルキルを表わし；Ｒ２が水素またはアシル、好まし
くは低級アルカノイルを表わし；Ｒ３が低級アルキル、
７５ノ、モノ−低級アルキルアミノまたはモノ−炭素環
式アリールアミノを表わし；Ｒ１が水素または低級アル
キルを表わし；Ｒ１が水素を表わす、式ＩＩＩの化合物
；およびそれの医薬上許容される塩である。

特に好ましい式ＩＩＩの化合物は、 式Ｖの化合物： （上式中、Ｒは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
炭素環式アリール−低級アルキルオキシまたは炭素環式
アリールオキシを表わし；Ｒ１は水素、低級アルキルま
たは炭素環式アリールを表わし；Ｒ６は水素または低級
アルキルを表わし；Ｒ３はモノ−低級アルキルアミノ、
モノ−炭素環式アリールアミノまたはアミノを表わす）
；およびそれの医薬上許容される塩である。

更に好ましいのは、Ｒが炭素環式アリールオキシを表わ
し；Ｒ１とＲ６が独立的に水素、メチルまたはエチルを
表わし：そしてＲ６がモノ−ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ
、モノ−炭素環式アリールアミノまたはアミノを表わす
、式Ｖの化合物；およびそれの医薬上許容される塩であ
る。

３位と４位の炭素原子間の結合が単結合である式Ｖの前
記化合物のジヒドロ誘導体もまた好ましい。

上記の化合物において、置換基Ｒは、好ましくはベンゾ
ピランまたはベンゾチオピラン環の６位または７位に結
合し、有利には６位に結合している。

本明細書中で使用する一般定義は、本発明の範囲内で次
の意味を有する。

上記および下記で有機基または化合物に接続して言及さ
れる「低級」という用語は、それぞれ７以下、好ましく
は４以下、そして有利には１または２個の炭素原子を有
する直鎖または枝分れ鎖として定義する。

低級アルキルは、好ましくは１〜４個の炭素原子、有利
には１〜３個の炭素原子を含み、そして例えば、エチル
、プロピル、ブチルまたは最も有利にはメチルを表わす
。

低級アルケニルアミノにおけるような低級アルケニル基
は、好ましくは飽和炭素上に結合してぃる。そのような
基は３〜７個、有利には３または４個の炭素原子を有し
、そして例えばアリルである。

低級アルキニルアミノにおけるような低級アルキニル基
は、好ましくは飽和炭素原子上に結合している。そのよ
うな基は３〜７個、有利には３または４個の炭素原子を
有し、そして例えばプロパルギルである。

低級アルコキシ（またはアルキルオキシ）基は、好まし
くは１〜４個の炭素原子、有利には１〜３個の炭素原子
を有し、そして例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ
またはイソプロポキシを表わす。

ハロゲンは、好ましくはクロロまたはフルオロであるが
、ブロモまたはヨードであってもよい。

アリールは、炭素環式または複素環式了り−ルを表わす
。

炭素環式アリールは、例えば、フェニル；低級アルキル
、低級アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチル
から成る群から選択された１もしくは２個の基により単
置換もしくは二置換されたフェニル；または１〜もしく
は２−ナフチルを表わす。フェニル、またはハロゲンに
よりもしくはトリフルオロメチルにより単置換されたフ
ェニルが好ましい。

複素環式アリールは、例えば、ピリジル、キノリルもし
くはチエニル、または低級アルキルによりもしくはハロ
ゲンにより置換された前記基を表わす。ピリジルは、２
−２３−または４−ピリジルを表わし、有利には２−ま
たは３−ピリジルを表わす。チエニルは、２−または３
−チエニル、有利には２−チエニルを表わす。キノリル
は、好ましくは２−９３−または４−キノリル、有利に
は２−キノリルを表わす。

炭素環式アリール−低級アルキルは、好ましくは、炭素
環式アリールが上記で定義された意味を有する直鎖また
は枝分れ鎖アリール−Ｃ＋　　　Ｃａアルキルを表わし
、例えば、各々が上記の炭素環式アリールのもとで定義
されたようにフェニル環上で置換されたまたは非置換の
、ベンジルまたはフェニル−（エチル、プロピルもしく
はブチル）を表わす。

複素環式アリール−低級アルキルは、好ましくは、複素
環式アリールが上記で定義された意味を有する直鎖また
は枝分れ鎖複素環式アリールーＣ３−Ｃ４アルキルを表
わし、例えば、２−２３−もしくは４−ピリジルメチル
または（２−，３−もしくは４−ピリジル）−（エチル
、プロピルもしくはブチル）；２−もしくは３−チエニ
ルメチルまたは（２−もしくは３−チエニル）−（エチ
ル、プロピルもしくはブチル）等を表わす。

同様にして、例えばアリールオキシ、アリール−低級ア
ルキルオキシ等のようなものの中に含まれるいずれの基
においても、炭素環式アリール、複素環式アリール、低
級アルキルという用語は、上記で定義された意味を有す
る。

アシルは、好ましくは低級アルカノイルまたはアロイル
である。

低級アルカノイルは、好ましくはＣｔ’　　Ｃｍアルカ
ノイル、例えばアセチルまたはプロピオニルを表わす。

アロイルは、好ましくはベンゾイル；低級アルキル、低
級アルコキシ、ハロゲン、シアノおよびトリフルオロメ
チルから成る群から選択された１もしくは２個の基によ
り単置換もしくは二置換されたベンゾイル；または１〜
もしくは２−ナフトイルを表わす。

Ｃ’Ｉ　　Ｃ？　シクロアルキルは、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは
シクロヘプチル、好ましくはシクロヘキシルまたはシク
ロペンチルを表わす。

低級アルキレンは、直鎖または枝分れ鎖ｃ、−Ｃ７アル
キレンを表わし、そして好ましくは、メチレン、エチレ
ン、プロピレンもしくはブチレン鎖、またはＣＩＣｓア
ルキルにより単置換されたかまたはＣｒ　　Ｃｓアルキ
ル（有利にはメチル）により同一もしくは異なる炭素原
子上で二置換された、前記メチレン、エチレン、プロピ
レンもしくはブチレン鎖を表わし、ただし炭素原子の総
数は７以下である。

本発明の酸性化合物（Ｒｓが水素を表わすことを前提と
する）の医薬上許容される塩は、塩基と共に形成された
塩、即ちカチオン塩、例えばアルカリ金属およびアルカ
リ土類金属塩、例えばナトリウム、リチウム、カリウム
、カルシウム、マグネシウム塩、並びにアンモニウム塩
、例えばアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエ
チルアンモニウムおよびトリス（ヒドロキシメチル）メ
チルアンモニウム塩である。

同様に、酸付加塩、例えば無機酸、例えば塩酸の付加塩
もまた、塩基性基、例えばピリジルが構造の一部を構成
するならば可能である。

本発明の化合物は哺乳動物において価値ある薬理特性を
示し、そして特に、例えば炎症、アレルギーおよび虚血
状態の治療のための選択的な５−リポキシゲナーゼ阻害
剤として有用である。

上述の性質は、哺乳動物、例えばラット、モルモット、
イヌ、ウサギ、または°それらの単離器官、組織および
酵素調製物、並びにヒトを含む哺乳動物から単離された
細胞および体液、例えば血液を使って、試験管内または
生体内試験において証明することができる。前記化合物
は、試験管内においては溶液、例えば好ましくは水溶液
の形で適用することができ、そして生体内においては例
えば懸濁液または水溶液として、腸内または非経口的に
、有利には経口的に適用することができる。試験管内で
の用量は約１０４モル〜１０’モル濃度に渡り異なるこ
とができる。生体内での用量は、投与の経路に応じて、
約０．０１〜３０■／ｋｇの範囲内であろう。

５−ＨＢＴＥおよび種々のロイコトリエン生成物は、５
−リポキシゲナーゼ酵素によりアラキドン酸から形成さ
れる。ロイコトリエン（ＬＴ）Ｂａ、Ｃ４゜Ｄ４および
Ｃ４は、有力な化学誘引性、平滑筋収縮性および血管浸
透性増加性を有するメデイエータ−の群である。ＬＴＢ
、は、中でも最も有力な白血球走化性物質として知られ
ている。ＬＴＣ４，ＬＴＤａおよびＬＴＥ、は、「アナ
フィラキシ−の遅反応物質」（ＳＲ３−Ａ）の成分であ
り、そして肺における抗原誘発間に放出される気管支収
縮の有力な誘導物質である。ロイコトリエンは、白血球
および平滑筋の活性化を伴う様々な血管および肺障害の
病因に関係している。それらの生成物が５−リポキシゲ
ナーゼ経路によるアラキドン酸（ＡＡ）の生体内変化か
ら誘導されるので、５−リポキシゲナーゼの阻害が白血
球および様々な器官系でのロイコトリエンの生合成を抑
制するだろう。

５−リポキシゲナーゼ阻害は、例えば、′４Ｃ−アラキ
ドン酸からの５−ＨＥＴＩＩ！およびＬＴＢ　４様生戒
物の形成を測定することを用いる一ａｌｋｅｒおよびＤ
ａｗｓｏｎ（Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　
３１　：　７７８．１９７９）並びにＪａｋｓｃｈｉｋ
およびＬｅｅ（Ｎａｔｕｒｅ　２８７　：　５１．１９
８０）により記載された放射線薄層クロマトグラフィー
アッセイに本質的に従って、Ａ−２３１８７で感作され
たモルモットの多形核白血球における５−ＨＥＴｔ！（
（５３）−５−ヒドロキシ−６、８，１１，１４−エイ
コサテトラエン酸］およびロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ
、　；　５　、１２−ジヒドロキシ−６、８，１０，１
４−エイコサテトラエン酸）の台底の阻害率を測定する
ことにより、決定される。ＩＣ，。値は、５−ＨＥＴＥ
とＬＴＢａ様生底物の台底がそれらの各々の対照値の５
０％まで減少される所のテスト化合物の濃度としてグラ
フ上から決定される。

ＬＴＢ、形成の阻害は、イヌの全血において生体内でも
決定され得る。１ｒｎｌの血液試料を、１０ｊ１１のジ
メチルスルホキシド中の溶液として所望の濃度のテスト
化合物と共に、３７°Ｃで５分間ブレインキュベートす
る。次いでＡ−２３１８７とＮ−ホルミル−ｍｅｔ−１
ｅｕ−ｐｈｅ（ｆ−ＮＬＰ）の添加により、ＬＴＢ４合
成を刺激する。分離された血漿画分においてＬＴＢ４の
量をラジオイムノアッセイにより測定する。ＩＣ３゜値
は、対照の全血において認められるＬＴＢ４形成の５０
％阻害をもたらすテスト化合物の濃度として、グラフか
ら決定される。

更に、５−リポキシゲナーゼの阻害は、ラットまたはイ
ヌへの経口または静的（ｉ、ｖ、）投与後、全血におい
て、未処理の対照動物に比較して、Ａ−２３１８７で感
作されたＬＴＢ　４形成の減少を生体外で測定すること
により、決定される。

抗炎症活性は、例えばＡ、Ｐ、Ａ１ｍｅｉｄａら、Ｊ、
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒａｐ、　２１４
．７４（１９８０）に従って、胸膜腔にカラーゲナンを
注入することによりまず胸膜炎が誘導されたラットモデ
ルにおいて経口投与後、水腫の阻害並びに多形核（ＰＭ
Ｎ）および単核の白血球の流入の阻害を測定することに
より、証明される。

本発明の一例である実施例２（ｄ）の化合物６−６−フ
ェノキシ−３−〔（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロ
キシ）アミノメチル）−２Ｈ−１〜ベンゾピランは、Ａ
−２３１８７で感作されたモルモットの多形核白血球に
おける５−１（ＥＴＥ　（（５Ｓ）　−５−ヒドロキシ
−６，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸〕および
ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４　；　５．１２−ジヒド
ロキシ−６、８，１０，１４−エイコサテトラエン酸）
の形成を、それぞれ約０．０５および０．０６マイクロ
モルのＩＣ５゜において阻害する。前記化合物はまた、
イヌに約０．３■／ｋｇ　ｐ、ｏ、の用量で投与すると
、生体外で測定した時に有意なＬＴＢＡ形成の阻害を引
き起こす。

本発明の更なる代表的な実施例２（ｄ）の化合物は、カ
ラーゲナン注入に関して−１，６，２４および４５時間
目に２日間に渡り１０■／ｋｇ　ｐ、０．を投与すると
、炎症のラット胸膜炎モデルにおいて力ラーゲナンの注
入の４８時間後に滲出液量の阻害を引きおこし、そして
白血球の細胞含量を低下させる。

本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ活性または白血球
（例えば中性球）の蓄積が関与するヒトを含む哺乳動物
の病気および状態、特にアレルギーおよび炎症障害、例
えば肺のアレルギーおよび炎症障害（例えばぜん息）、
皮膚のアレルギーおよび炎症障害（例えば乾瑠）、更に
は関節の炎症障害（例えば関節リウマチ）、眼のアレル
ギーおよび炎症並びに虚血状Ｂ（例えば心筋梗塞）の治
療および改善に特に有用である。

本発明の化合物は、含まれる構造形態に応じて、次の合
成方法により調製することができる。

（１）Ｚが次の基を表わす式Ｉの化合物については、方
法（ａ）ニ ーＣ−Ｎ−〇Ｒ１ ４ （ａ）式■のカルボン酸： １”＋２ （上式中、Ｒ，Ｒ，、Ｒ，、Ａ、Ｙおよびｎは上記で定
義された意味を有する）を縮合剤の存在下で、またはそ
の反応性機能誘導体を、式■の化合物： Ｒ，−ＮＨ−〇Ｒ，（■） （ここでＲ３とＲ４は上記で定義された意味を有し、Ｒ
３が水素を表わす時は保護された形であることがある）
と縮合させ；そして （２）Ｚが次の基を表わす式Ｉの化合物については、方
法（ｂ）、　（ｃ）および（ｄ）： ０日３ （ｂ）式■の化合物： １″′２ （上式中、Ｒ，Ｒ，、Ｒ２、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，。

Ａ、Ｙおよびｎは上記で定義された意味を有する）を縮
合剤の存在下で、またはそれの反応性機能誘導体を、式
■の化合物： Ｒｓ　　−ＣＯＯＩＩ　　　　　　　　　（ＩＸ）（上
式中、Ｒ，ｌは低級アルキル、低級アルコキシカルボニ
ル−低級アルキル、Ｃ３Ｃ−ｒ　シクロアルキル、炭素
環式もしくは複素環式アリール、炭素環式もしくは複素
環式アリール−低級アルキル、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキ
ル−低級アルキル、低級アルコキシまたはジー低級アル
キルアミノを表わす）と縮合せしめ、ＸがＯを表わしモ
してＲ６がＲ５’に相当する式Ｉの前記化合物を得；ま
たは （Ｃ）上記式■の化合物を、ホスゲンまたはチオホスゲ
ンに続いて式Ｘのアミン： Ｒ５”−Ｈ（ｘ） （上式中、Ｒ３″はアξ）、モノ−もしくはジー低級ア
ルキルアミノ、低級アルケニルアミノ、低級アルキニル
アミノ、炭素環式もしくは複素環式アリールアミノ、Ｃ
Ｉ　　　Ｃ？　ジクロアルキルアミノ、炭素環式もしく
は複素環式アリール−低級アルキルアミノ、Ｃａｌ　　
Ｃ７シクロアルキルー低級アルキルアξノ、または低級
アルコキシカルボニル−低級アルキルアミノを表わす）
と縮合せしめ、Ｒ３がＲ１″に相当する式■の前記化合
物を得；または （ｄ）上記式■の化合物を、式ＸＩのイソシアネートま
たはイソチオシアネート： Ｒ，−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ　　　　　　　（Ｘ　Ｉ）〔上式中、
ＸはＯまたはＳを表わし、モしてＲ６は保ｌ基（例えば
トリ低級アルキル−シリル）、低級アルキル、低級アル
ケニル、低級アルキニル、炭素環式もしくは複素環式ア
リール、Ｃ３Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３Ｃ？シクロアル
キル−低級アルキル、炭素環式もしくは複素環式アリー
ル−低級アルキル、または低級アルコキシカルボニル−
低級アルキルを表わす〕と縮合させ；そして必要であれ
ば、保護基、例えばＲ６がトリ低級アルキルシリル保護
基を表わす時にはトリ低級アルキルシリル基を除去し、
Ｒ６がＲＩ？ＪＨ（ここでＲ３は水素または上記で定義
された基を表わす）に相当する式Ｉの化合物を得ること
により、調製することができる。

上記方法において、必要であれば、いずれかの妨害反応
性基を一時的に保護し、次いで生成した本発明の化合物
を遊離させ；そして、必要または所望であれば、生じた
本発明の化合物を本発明の別の化合物に変換し；そして
／または、必要であれば、生じた遊離化合物を塩に変換
するかまたは生じた塩を遊離化合物もしくは別の塩に変
換し；そして／または、得られた異性体もしくはラセミ
体の混合物を単一の異性体もしくはラセミ体に分離し　
そして／または、所望であれば、ラセミ体を光学対掌体
に分割しながら、前記方法が行われる。

本明細書に記載のようにして本発明の化合物に変換され
る出発物質および中間体において、存在する官能基、例
えばアミノおよびヒドロキシ基は、合成有機化学におい
て汎用される常用の保護基により保護されることがある
。保護されたアミノおよびヒドロキシ基は、分子構造が
破壊されたりまたは他の望ましくない副反応が起こった
りすることなく、穏和な条件下で遊離アミノおよびヒド
ロキシ基に変換することのできるものである。

保護基を導入する目的は、所望の化学変換を実施するの
に使われる条件下で反応成分との望ましくない反応から
官能基を保護することである。特定の反応についての保
護基の必要性および選択は当業者に周知であり、そして
保護すべき官能基（例えばヒドロキシ基、アξ）基等）
の性質、置換基が部分をなす分子の構造および安定性並
びに反応条件に依存する。

これらの条件を満たす周知の保護基並びにそれらの導入
および除去は、例えば、Ｊ、ＦＪ、ＭｃＯｍｉｅ。

’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　。

Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ＋　Ｌｏｎｄｏｎ、　Ｎｅｗ
　Ｙｏｒｋ＋　１９７３　；　Ｔ、Ｗ。

Ｇｒｅｅｎｅ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ
　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ’″、　Ｗ
ｉｌｅｙ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９８４に記載され
ている。

上記方法において、カルボン酸の反応性機能誘導体は、
例えば無水物、特に混合無水物、酸ハライド、酸アジド
、低級アルキルエステルおよび活性エステルである。混
合無水物は、好ましくは、ビバル酸からのもの、または
炭酸の低級アルキル（エチル、イソブチル）へ逅エステ
ルであり：酸ハライドは例えばクロリドまたはプロミド
であり；活性エステルは例えばスクシンイごド、フタル
イミドまたは４−ニトロフェニルエステルであり；低級
アルキルエステルは、例えばメチルまたはエチルエステ
ルである。

また、上記方法のいずれかにおけるアルコールの反応性
エステル化誘導体は、強酸、特に無機強酸、例えばハロ
ゲン化水素酸、特に塩化水素酸、臭化水素酸もしくはヨ
ウ化水素酸、または硫酸により、あるいは有機強酸、特
に有機強スルホン酸、例えば脂肪族もしくは芳香族スル
ホン酸、例えばメタンスルホン酸、４−メチルベンゼン
スルホン酸または４−ブロモベンゼンスルホン酸により
、エステル化された前記アルコールを表わす。前記反応
性エステル化誘導体は、特にハロ、例えばクロロ、ブロ
モもしくはヨード、または脂肪族もしくは芳香族的に置
換されたスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオ
キシもしくは４−メチルベンゼンスルホニルオキシ（ト
シルオキシ）誘導体である。

本発明の化合物の上記合成方法は、ヒドロキサム酸また
はその誘導体の調製について当業者に一般に知られてい
る方法論に従って実施することができる。

式■の遊離カルボン酸と、ヒドロキシが保護されること
がある式■のヒドロキシルアミン誘導体との縮合を伴う
方法（ａ）に従った音域は、縮合剤、例えばジエチルホ
スホノシアニデート、１゜１′−カルボニルシイミダゾ
ールまたはジシクロへキシルカルボジイミドの存在下で
、不活性極性溶媒、例えばジメチルホルムアごドまたは
ジクロロメタン中で行うことができる。

上記に定義されたような式■の反応性機能誘導体、例え
ば酸クロリドまたは混合無水物と、ヒドロキシが保護さ
れることがある式■のヒドロキシルアミン誘導体または
トリエチルアミンのような塩基の存在下でのそれの塩と
の縮合を伴う方法（ａ）に従った合或は、好ましくは約
−７８°Ｃ〜＋７５°Ｃの範囲内の温度において、不活
性有機溶媒、例えばジクロロメタンまたはトルエン中で
行うことができる。

式■のカルボン酸またはそれの反応性機能誘導体と式■
のヒドロキシルアミン誘導体（Ｒ，が水素を表わす時、
ヒドロキシが保護されることがある）との縮合を伴う方
法（ｂ）に従った合成は、本質的には方法（ａ）につい
て−船釣に記載したように行われる。

Ｒ２が水素を表わす式■の化合物を、例えば２モル当量
または過剰の式■の化合物の機能誘導体でアシル化する
場合、式ＩＩＩのＮ、○−ビスーアシル化化合物、即ち
Ｒ１がＣＯＲ，を表わすものが得られる。例えばＲ３が
低級アルキルを表わしモしてＲ３が対応するＣＯＲ，基
を表わす式ＩＩＩのＮ、Ｏ−ジアシル化化合物は、塩基
性条件下で、例えば水性水酸化リチウムを用いて選択的
に〇−説アシル化し、Ｒ３が水素を表わす式ＩＩＩの対
応化合物を得ることができる。

方法（Ｃ）および（ｄ）は、式■のヒドロキシルアミン
からの、尿素誘導体、即ちＺが（ｂ）基を表わす式■の
化合物、即ちＲ２がアミノまたは置換アミノを表わす式
ＩＩＩの化合物の調製に向けられる。

方法（Ｃ）に従った調製は、式■のヒドロキシルアミン
誘導体を好ましくはヒドロキシ保護形において、トルエ
ンのような不活性溶媒中で、例えばトリエチルアミンの
存在下において、ホスゲンまたはチオホスゲンと縮合せ
しめ、次いで約−２５℃〜＋５０°Ｃの温度で適当なア
ミンと縮合せしめることにより行うことができる。

方法（ｄ）に従った調製は、式■のヒドロキシルアミン
またはその塩を所望によりヒドロキシ保護形において、
不活性溶媒、例えばトルエン、アセトニトリルまたはジ
オキサン中で、室温から還流温度までの温度において、
例えばイソシアネートと縮合せしめることを含む。

上記方法における式■または■のヒドロキシルアミンＣ
Ｒｓが水素を表わす〉の保護形は、ヒドロキシ基が例え
ばベンジルエーテルまたはテトラヒドロピラニルエーテ
ルとして保護されているものである。前記保護基の除去
は、当業界で周知の方法、例えばそれぞれ水添分解また
は酸加水分解により行われる。

式■の出発カルボン酸は、当業界で一般に既知の方法に
より調製することができる。例えば、Ｙが酸素を表わし
、３位に置かれたＡが直接結合を表わし、そして３位と
４位の炭素原子間に二重結合が存在する式■の化合物は
、適当に置換されたオルト−ヒドロキシベンズアルデヒ
ドを、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で、適当に置
換されたα、β−不飽和酸のエステル、例えばｔ−ブチ
ルアクリレートと縮合せしめ、そして生じたエステルを
加水分解することにより調製することができる。

Ｙが硫黄を表わす対応するカルボン酸も同様にして調製
できる。

同様にして、任意に置換されたオルト−ヒドロキシベン
ズアルデヒドを、炭酸カリウムのような塩基の存在下で
、適当に置換されたα、β−不飽和アルデヒドまたはそ
の誘導体と縮合せしめ、対応スる２Ｈ−１〜ベンゾビラ
ン−３７カルボキサルデヒドを得、これを次に、例えば
水素化ホウ素ナトリウムで、対応する３−ヒドロキシメ
チル−２Ｈ−１〜ベンゾビラン誘導体に還元することが
できる。このような化合物は、例えばジブロモトリフェ
ニルホスホランを用いて、反応性誘導体、例えば対応す
る３−ブロモメチル−２Ｈ−１〜ベンゾビランに変換で
き、これは次に、Ａが例えば低級アルキレンを表わす式
■の対応カルボン酸に変換することができる。典型的な
鎖長延長方法は、ニトリルへの変換またはマロン酸ジエ
チルとの縮合、および必要ならばその後の加水分解また
は脱炭酸を含んで成る。

式■の不飽和出発物質（２Ｈ−１〜ベンゾビラン）は、
例えば当業界で周知の条件下での接触水添により、対応
する飽和化合物（３，４−ジヒドロベンゾビラン）に変
換することができる。他の式■の出発物質については、
例えば３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１〜ベンゾチオビラン
−３−カルボン酸は米国特許第４．８０１．６０５号ま
たはＳｙｎ　ｔｈｅｓ　１ｓ１９７６、４０９−４１１
に記載されたようにして調製することができ、３，４−
ジヒドロ−２Ｈテ１〜ベンゾビラン−２−カルボン酸は
Ｅｕｒ、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　２ｇ（１９８７）、
　５３９−５４４に記載のようにして調製でき、そして
３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１〜（ベンゾビランまたはベ
ンゾチオビラン）−４−カルボン酸は米国特許第４，３
０５．９５５号に従って調製することができる。

ＹがＳを表わす式■の出発物質は、例えば過酸、好ま・
しくはｍ−クロロ過安息香酸での処理により、それのス
ルホキシドまたはスルホンに変換され、使用する過酸の
性質に依存してスルホキシドまたはスルホンのいずれか
を得ることができる。スルホキシドは、過ヨウ素酸の塩
、例えば過ヨウ素酸ナトリウムでの処理によっても得る
ことができる。

式■のヒドロキシルアミン誘導体は既知であるか、また
はヒドロキシルアミンの調製のための当業界で既知の方
法に従って、例えば対応するノ＼ライドを例えばベンジ
ルもしくはテトラヒドロピラニル〇−保護ヒドロキシル
アミンと縮合させることにより、またはオキシムの還元
により、調製される。

式■の出発ヒドロキシルアミンは、対応する式ＸＩＩの
アルコール： ｌ″′２ （上式中、Ｒ，Ｒ＋　　、Ｒｚ　　、Ｒｈ　　、Ｒｔ　
　、Ｙ、Ａおよびｎは上記で定義された意味を有する）
の反応性誘導体、例えば対応するプロミド、トシレート
またはメシレート誘導体から、そのような誘導体を例え
ばＯ−ベンジルヒドロキシルアミン、Ｏ−テトラヒドロ
ピラニルヒドロキシルア逅ンまたは〇−（２−メトキシ
−２−プロピル）ヒドロキシルアミンと縮合せしめるこ
とにより、調製することができる。

あるいは、Ｒ４とＲ１の少なくとも一方が水素を表わす
式■のヒドロキシルアミンは、対応するアルデヒドまた
はケトンから、既知の方法に従った例えば塩酸ヒドロキ
シルアミンによるオキシムへの変換に続いて、例えば酸
性媒質中でのボラン−ピリジン錯体または水素化シアノ
ホウ素ナトリウムによるヒドロキシルアミンへの還元に
より、調製することができる。

式ＸＩＩのアルコールおよび対応するアルデヒドまたは
ケトンは、当業界で周知の方法に従って、対応する式■
の酸またはそれのエステル誘導体から調製することがで
きる。例えば、そのような化合物は、適当な還元剤、例
えば水素化リチウムアルミニウムまたは水素化アルミニ
ウムを使って、Ｒ６とＲ１が水素を表わすアルコールに
還元できる。アルデヒドまたはアルコール、例えば３−
置換２Ｈ−１〜ベンゾピラン誘導体は、０−ヒドロキシ
ベンズアルデヒドで出発して、上述のようにして調製す
ることもできる。

式■のカルボン酸およびそれの反応性誘導体は、当業界
で既知であるか、または当業界で既知の方法に従って調
製できる。同様に、式Ｘのアミン、並びに式ＸＩのイソ
シアネートおよびイソチオシアネート；更には式ＸＩＩ
のアルコールも式■の酸から調製できる。

上述の反応は、標準法に従って、希釈剤、好ましくは試
薬に対して不活性でありそしてそれの溶媒である希釈剤
、触媒、縮合剤もしくは他の剤および／または不活性雰
囲気の存在下または非存在下において、低温、室温また
は高温（好ましくは使用する溶媒の沸点またはその付近
）において、そして大気圧または過圧において行われる
。好ましい溶媒、触媒および反応条件は添付の実施例中
に記載される。

本発明は更に、いずれかの段階で得ることのできる中間
生成物を出発物質として用いそして残りの段階を行うか
、該方法がいずれかの段階で中断されるか、または出発
物質が反応条件下で形成されるか、または反応成分がそ
れらの塩もしくは光学的に純粋な対掌体の形で使用され
るような、本発明の方法のいずれの変法をも包含する。

有−利には、それらの出発物質は、好ましいものとして
上記に示された化合物の形成を導く前記反応において使
用される。

本発明の化合物は、それ自体既知の方法に従って、例え
ば、二重結合の水素化により、相互に変換することがで
きる。例えば、本発明の２Ｈ−１〜ベンゾピランは、触
媒として例えば木炭上のパラジウムを使って、対応する
３、４−ジヒドロベンゾピランに水素化される。また、
本発明のカルボキサミド、例えばＮ−アシルオキシカル
ボキサミドは、例えばＬａｗｅｓｓｏｎ試薬との反応に
より、対応するチオアミドに変換され得る。

本発明は、新規出発物質およびそれらの製造方法にも関
する。

出発物質および方法の選択に応じて、新規化合物は可能
な異性体のうちの１つまたはそれらの混合物の形で、例
えば実質上純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、
光学異性体（対車体）、ラセミ体、またはそれらの（昆
合物として存在することができる。前記可能な異性体ま
たはその混合物は、本発明の範囲内に含まれる。

いずれの得られた異性体混合物でも、既知の方法により
、構成物の物理−化学的相違に基づいて、例えばクロマ
トグラフィーおよび／または分別結晶により、純粋な幾
何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセ果体に分
離することができる。

いずれの得られた最終生成物または中間体のラセミ体で
も、既知の方法により、例えば光学的に活性な酸または
塩基とで形成されたジアステレオマー塩を分離し、そし
て光学的に活性な酸性または塩基性化合物を遊離せしめ
ることにより、光学対掌体に分割することができる。こ
うして、ヒドロキサム酸（Ｒ，が水素を表わす）は、例
えばｄまたはｌ−（α−メチルベンジルアミン、シンコ
ニジン、シンコニン、キニン、キニジン、エフェドリン
、デヒドロアビエチルアミン、プルシンまたはストリキ
ニン）塩の分別結晶により、それらの光学対掌体に分割
することができる。

最後に、本発明の酸性化合物は、遊離形でまたはそれの
塩として得られる。

本発明の酸性化合物は、医薬上許容される塩基、例えば
水性アルカリ金属水酸化物を用いて、有利にはエーテル
性またはアルコール性溶媒、例えば低級アルカノールの
存在下で、塩に変換され得る。

後者の溶液から、エーテル、例えばジエチルエーテルを
用いて塩を沈澱せしめることができる。生じた塩は、酸
処理により遊離化合物に変換できる。

それらおよび他の塩は、得られた化合物の精製に使用す
ることもできる。

遊離化合物とそれらの塩の形の化合物との間の密接な関
係により、ある化合物を本明細書中で言及する時は常に
、そのようなものが状況下で可能であるかまたは適当で
あることを条件として、対応する塩もまた意図される。

塩を含むそれらの化合物は、それらの水和物の形で得る
こともでき、またはそれらの結晶化に使用した他の溶媒
を含むこともできる。

本発明の医薬＆ｌ１１′Ｉ２物は、リポキシゲナーゼ、
特に５−リポキシゲナーゼを阻害するため、およびそれ
に応答性の障害の治療のため、ヒトを含む哺乳動物への
腸内投与、例えば経口または直腸投与、経皮および非経
口投与に適当なものであり、単独でまたは１もしくは複
数の医薬上許容される担体と組合せて、有効量の本発明
の薬理活性化合物を含んで成る。

本発明の薬理活性化合物は、腸内または非経口投与に適
当な賦形剤または担体と併用または混合して有効量を含
んで成る医薬組成物の製造に有用である。好ましいのは
、活性成分をａ）希釈剤、例えば乳糖、ブドウ糖、シ＝
ｘｔｌ！、マンニトール、ソルビトール、セルロースお
よび／またはグリシン；ｂ）潤滑剤、例えばシリカ、タ
ルク、ステアリン酸、それのマグネシウム塩もしくはカ
ルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠
剤については更にＣ）結合剤、例えばマグネシウムアル
逅ニウムシリケート、デンプンペースト、ゼラチン、ト
ラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン
：所望であればｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、ア
ルギン酸もしくはそれのナトリウム塩、または発泡性混
合物；そして／またはｅ）吸着剤、着色剤、着香料およ
び甘味料；と共に含んで成る錠剤またはゼラチンカプセ
ルである。注射可能な組成物は、好ましくは水性等張溶
液または懸濁液であり、モして坐剤は有利には脂肪乳濁
液または懸濁液から調製される。

前記組成物は、滅菌されてもよく、モして／または補助
剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶
液促進剤、浸透圧を調節するための塩および／または緩
衝剤を含んでもよい。加えて、それらは他の療法上有効
な物質を含んでもよい。

前記組成物は、常用の混合方法、造粒方法またはコーテ
ィング方法に従って調製され、そして約０．１〜７５％
、好ましくは約１〜５０％の活性成分を含有する。

適当な経皮投与用製剤は、担体と共に有効量の本発明の
化合物を含む。有利な担体としては、宿主の皮膚を通し
た通過を手伝う吸収性の医薬上許容される溶媒が挙げら
れる。特徴として、経皮用装置は、バッキング部材；所
望により担体と共に該化合物を含有する貯槽；所望によ
り、長期間に渡り調節され且つ予め決められた速度で宿
主の皮膚へ該化合物を供給するための速度調節バリヤー
；および皮膚に該装置を固定するための手段、を含んで
成る包帯の形態である。

該医薬製剤は、単独で、または例えばシクロオキシゲナ
ーゼ阻害活性を有する抗炎症剤、ロイコトリエンレセプ
ターアンタゴニスト、トロンボキサンシンセターゼ阻害
剤、トロンボキサンレセプターアンタゴニスト、抗ヒス
タミン薬、血小板活性化因子（ＰＡＦ　）アンタゴニス
トまたはセロトニンレセプターアンタゴニストから選択
された他の治療薬（それぞれ当業界で報告されている療
法的有効量において）との組合せにおいて、リポキシゲ
ナーゼ阻害有効量の本発明の化合物を含有する。

そのような治療薬は当業界で周知である。

シクロオキシゲナーゼ阻害活性を有する抗炎症薬の例は
、ジクロフェナック、ナプロキセン、イブプロフエン等
である。

ロイコトリエンアンタゴニストの例は、ＬＹ−２２３９
８２゜５Ｃ−４１９３０，ＩＣ！−２０４２１９，Ｌ−
６６０７１１等である。

トロンボキサンシンセターゼ阻害剤の例は、オザブレー
ル（ＯＫＹ−０４６）、ピルマグレール（ＣＧＳ　１３
０８０）、ＣＧＳ　１２９７０．　ＣＧＳ　１５４３５
等である。

トロンボキサンレセプターアンタゴニストの例は、スロ
トロバン、ＩＣ！−１９２６０５，ＧＲ−３２１９１，
３Ｑ−３０７４１、Ｌ−６５５２４０等である。

抗ヒスタミン薬の例は、アステミゾール、ロラチジン、
テルファニジン、クロルフェニラミン等である。

血小板活性化因子アンタゴニストの例は、ＢＮ−５２０
６３、ＹＥＢ−２０８６，ＣＶ−３９８８，ＲＰ−４８
７４０，Ｌ−６５２７３１等である。

セロトニンアンタゴニストの例は、ケタンセリン、シナ
ンセリン、イリンダロン等である。

他の活性成分と合同して、本発明の化合物は、他の活性
成分と同時に、前または後に、同一もしくは異なる投与
経路により別々に、または同一の医薬製剤において一緒
に、投与することができる。

本発明は更に特定的には、ヒトを含む哺乳動物における
５−リポキシゲナーゼ活性を阻害する方法、並びにそれ
に応答する病気および状態、特に炎症およびアレルギー
障害を治療する方法に関し、該方法は、それを必要とす
る哺乳動物に、本発明の化合物または１もしくは複数の
医薬上許容される担体と組合せて前記化合物を含む医薬
組成物の有効量を投与することを含んで成る。

過剰なりボキシゲナーゼ活性は、次のものを含む様々な
病気および異常な代謝状態に関係しているシ ａ）アレルギー状態、例えば枯草熱（アレルギー性鼻炎
）、外因性ぜん息、皮膚アレルギー、アレルギー性腸疾
患（大腸疾患を含む）、眼のアレルギー状態、例えばア
レルギー性結膜炎；ｂ）炎症状態、例えば炎症性腸疾患
、過敏性腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クロ
ーン病、胃炎、食道炎、肝炎； Ｃ）心血管の状態、例えば心筋虚血、大脳虚血、アテロ
ーム性動脈硬化症、アンギナおよび腎虚血：ｄ）肺の状
態、例えば内因性ぜん息、気管支炎、嚢胞性線維症； ｅ）関節の状態、例えば関節リウマチ、リウマチ様を椎
炎、痛風関節炎等； ｆ）皮膚障害、例えば乾磨、湿疹および皮膚炎；ｇ）多
発性硬化症、様々な病因の小動脈硬化症およびショック
、例えば内毒素性ショック。

リポキシゲナーゼの阻害に応答性の状態および症候群は
、上述したもの、例えばリウマチ、例えばリウマチ様を
椎炎、アレルギー障害、ぜん息および乾廁である。

投与する活性化合物の用量は、溢血動物（哺乳動物）の
種、体重、年齢および個体の状態、並びに投与の形式に
依存する。約５０〜７０ｋｇの哺乳動物への経口投与の
一回量は、約２０〜２５０■の活性成分を含むだろう。

次の例は本発明を説明するものであり、限定するものと
解釈してはならない。温度は摂氏度で示される。他に特
定しない限り、全ての蒸発は減圧下、好ましくは約１５
〜１００　ｍｍＨＨにおいて行われる。

最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準的な
分析方法、例えば微量分析および分光学的特徴（例えば
ＭＳ、ＩＲ，ＮＭＲ）により確認される。使用する略語
は当業界で常用されるものである。

宜羞貫１ ａ）６−ベンジルオキシ−２Ｈ−１〜ベンゾピラン−３
−カルボン酸（３６２■、１．３３ミリモル）およびＤ
ＭＦ（９７■、１．３３ミリモル）を５−のジクロロメ
タンに溶かす。これに塩化オキサリル（０，３８ｇ、２
．９９ミリモル）を加え、そしてガスの発生が観察され
なくなるまで（２時間）混合物を撹拌する。この酸クロ
リド溶液を、ＴＨＦ／水（４，１ｄ１０．９９Ｗｉ）中
のＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０，４４ｇ　
、　５．３２ミリモル）およびトリエチルアミン（０，
８１ｇ、７，９８ミリモル）の混合物にゆっくりと添加
する。生じた混合物を室温で１時間撹拌し、そして１０
０ｄの２Ｎ水性Ｈｃｌ上に注ぎ、これをジクロロメタン
で２回抽出する。有機相を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、蒸
発せしめ、次いで酢酸エチル／ヘキサンで残渣固体を粉
砕すると、淡黄色固体として、６−ベンジルオキシ−Ｎ
−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２１（−１〜ベンゾピラン
−３−カルボキサミド、ｍ、ｐ、　１４３−１４６°Ｃ
が得られる。

出発物質は次のようにして調製する：４−ベンジルオキ
シフェノール（２０ｇ、０．１モル）を２４ｍのエタノ
ールと１２０−の２０％水性水酸化ナトリウムＣ２４ｇ
　ＮａＯＨ，０，６モル）中に？容かし、そして７０°
Ｃに加熱する。これにクロロホルム（２３，９ｇ、０、
２モル）を滴下添加し、そして７０℃で３．５時間撹拌
する。この混合物を冷却し、そして蒸発せしめる。次い
で溶液の＄）Ｈが１〜３になるまで濃ＭＣＩ。

で残渣を処理する。混合物をエーテルで３回抽出し、合
わせた有機相を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、蒸発せしめ、
そしてシリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル
／ヘキサン）により精製すると、淡黄色結晶質固体とし
て５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒ
ド、ｍ、ｐ、９４−９６°Ｃを得る。

５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
（２，０１ｇ　、　８．８０もリモル）を３０１ｄのＤ
ＭＦに溶かし、炭酸カリウム（１，２２ｇ、８．８０ミ
リモル）およびｔｅｒ　ｔ−ブチルアクリレート（１，
２２ｇ、１３６２ξリモル）でうまく処理する。これを
１００°Ｃで１時間加熱した後、温度を２時間に渡り徐
々に１３５℃まで上げ、そして１３５°Ｃで１時間維持
する。

生じた黒い混合物を冷却し、そして蒸発せしめ大部分の
ＤＭＦを除去する。残渣をエーテルと水の間に分配させ
、そして水相を捨てる。有機相を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）
　、蒸発せしめ、シリカゲルクロマトグラフィー（６％
酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、黄色結晶質
固体として６−ベンジルオキシ−２Ｈ−１〜ベンゾピラ
ン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ｍ、ｐ、６４−
６７℃を得る。

得られたｔｅｒｔ−ブチルエステル（１，１ｇ、　３．
２５ミリモル）を１０−のトリフルオロ酢酸に溶かし、
そして混合物を室温で一晩７５ｚ拌する。これを５０Ｉ
Ｉｄｌの水に注ぎ、沈澱を濾過により回収し、水で数回
洗浄し、そして真空乾燥する。酢酸エチル／ヘキサンか
らの結晶化により、黄色固体として６−ベンジルオキシ
−２Ｈ−１〜ベンゾピラン−３−カルボン酸、醜、ｐ、
　１８４−１８９°Ｃが得られる。

ｂ）４−メトキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドか
ら出発して、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−７−メドキ
シー２Ｈ−１〜ベンゾピラン−３−カルボキサミド、ｍ
、ｐ、　１１５−１１７℃が同様に調製される。

Ｃ）サリチルアルデヒドから出発して、Ｎ−ヒドロキシ
−Ｎ−メチル−２Ｈ−１〜ベンゾピラン−３−カルボキ
サミド、ｍ、ｐ、７０−７３℃が同様に調製される。

ｄ）５−フェノキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
から出発して、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−６−フェ
ノキシ−２Ｈ−１〜ベンゾピラン−３−カルボキサミド
が同様に調製される。

尖旌班主 ａ）３−〔（Ｎ−ヒドロキシア逅〕）メチル〕−メドキ
シー２Ｈ−１〜ベンゾピラン塩酸塩（４８０■、１．９
７ミリモル）をエーテル中に懸濁し、２Ｎ水性水酸化ナ
トリウムで処理する。エーテル相を除去し、水相をエー
テルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、蒸発させると、淡黄色固体として遊離の
ヒドロキシルアミン誘導体を得る。このアミンとトリメ
チルシリルイソシアネート（３２２■、２．７９ミリモ
ル）を１５ｄの１．４−ジオキサンに溶かし、混合物を
還流させながら３０分間加熱する。これを５°Ｃに冷却
し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、酢酸
エチルで２回抽出する。合わせた有機相を乾燥しくＭｇ
５Ｏａ）　、蒸発せしめ、そして酢酸エチル／ヘキサン
から結晶化させると、尿素３−〔（Ｎ−アミノカルボニ
ル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノメチル〕−６−メドキシー
２Ｈ−１〜ベンゾピラン、ｍ、ｐ、　１６５　１６７℃
、即ちＲが６−メトキシであり、ＲＩとＲ６が水素であ
りそしてＲ２がＮ　Ｈｚである式Ｖの化合物が得られる
。

出発物質は次のようにして調製される：５−メトキシー
２−ヒドロキシベンズアルデヒｌ’（２５ｇ。

０．１６モル）および炭酸カリウム（２２，７ｇ、　０
．１６モル）を３００ｄの１，４−ジオキサン中に入れ
、そしてアクロレイン（１３，８ｇ、　０．２５モル）
で処理スる。混合物を１００℃で１時間加熱し、次いで
冷却し、水で希釈し、そしてエーテルで３回抽出する。

合わせたエーテル抽出液を乾燥しくＭｇ５Ｏａ）　、蒸
発せしめる。残渣油状物を最少量の酢酸エチル（約４０
ｄ）に溶かし、４０ｇのシリカゲルに通過させる。

もはや蛍光物質が溶出されなくなるまで、ヘキサン／エ
ーテル混合物（３：１）で数回ゲルを洗浄する。有機相
を蒸発せしめ、そして残渣を酢酸エチル／ヘキサンから
結晶化させると、黄色固体として６−メドキシー２Ｈ−
１〜ベンゾピラン−３−カルボキサルデヒド、ｍ、ｐ、
４９−５０”Ｃを得る。

上記カルボキサルデヒド（８，５ｇ、　４４．７ミリモ
ル）を１００ｄの無水エタノールに懸濁し、そして水素
化ホウ素ナトリウム（０，６８ｇ　、　４４．７　”ｑ
リモル）で処理する。１５分後、生じた混合物を蒸発せ
しめ、エーテルと水の間に分配せしめ、そして２Ｎ水性
ＨＣ２の添加によりクエンチングする。エーテル相を分
離し、モして水相をエーテルで２回抽出する。

合わせた有機相を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、蒸発せしめ
る。

シリカゲルクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘ
キサン）により残渣オイルを精製すると、黄色オイルと
して６−メドキシー３−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−
１〜ベンゾピランを得、これは冷蔵庫中に保存する間に
部分的に凝固する。

６−メドキシー３−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１〜
ベンゾピラン（４，３５ｇ　、　２２．６ミリモル）を
７０ｄの乾燥アセトニトリル中に溶かし、そしてジブロ
モトリフェニルホスホラン（９，５６ｇ　、　２２．６
くリモル）で処理する。１５分後、混合物を減圧下で蒸
発せしめ、その残渣を１００−のエーテル／ヘキサン（
１：　１）混合物で粉砕する。固体を濾過（中程度の濾
過器）により除去し、各回５０ｄのエーテル／ヘキサン
混合物で幾回洗浄する。有機抽出液を合わせ、蒸発せし
めると、６−メドキシー３−（ブロモメチル）−２Ｈ−
１〜ベンゾピランを得、これを更なる精製なしで使用す
る。

１０ｄのＤＭＦ中の上記プロミド（２，３２ｇ、９．０
９ミリモル）の溶液を、３０ｒｎｌのＤＭＦ中の〇−（
２−メトキシ−２−プロピル）ヒドロキシルアミン（２
，８７ｇ　、　　２７．２８ミリモル）およびトリエチ
ルアミン（１，０１ｇ、１０．０ミリモル）の撹拌溶液
に添加する。−晩反応を続行させる。反応混合物を水で
希釈し、そしてエーテルで３回抽出する。合わせたエー
テル相を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、そして蒸発せしめる
。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１５％酢酸エ
チル／ヘキサン）により精製すると、黄色オイルとして
３−　（Ｎ−（２−メトキシ−２−プロピルオキシ）ア
ミノメチル〕−６−メドキシー２Ｈ−１〜ベンゾピラン
を得る。

上記保護ヒドロキシルアミン（１，６８ｇ、　６．０１
ミリモル）を１５ｄのメタノールに溶解し、２．５　ｄ
の濃ＨＣｌで処理する。混合物を１時間撹拌した後、減
圧蒸発せしめる。残渣固体をエーテル／ヘキサン（１：
　１）混合物で粉砕し、濾過により回収し、高真空下で
結晶質固体を乾燥すると、３−（Ｎ−ヒドロキシアミノ
メチル）−６−メドキシー２Ｈ−１〜ベンゾピラン塩酸
塩が得られる。

同様にして、次のものが調製される。

ｂ）６−ベンジルオキシ−３−〔（Ｎ−アくノカルボニ
ルーＮ−ヒドロキシ）アミノメチル〕−２Ｈ−１〜ベン
ゾピラン、ｎ＋、ｐ、　１５９−１６１°Ｃ０出発物質
は次のようにして調製する？　２　、５−ジヒドロキシ
ベンズアルデヒド（２５，０ｇ、　０．１８モル）を３
７５ｍの１，４−ジオキサン中に溶かす。

これに炭酸カリウム（５０，０ｇ　、　０．３６モル）
およびアクロレイン（１５，２２ｇ、　０．２７モル）
を順に添加する。混合物を還流させながら一晩加熱し、
冷却し、そして水とエーテル間に分配させる。水相を分
離し、エーテルで２回抽出する。合わせた有機相を乾燥
しくＭｇ５Ｏ４）　、蒸発せしめる。ジクロロメタンで
の残渣の粉砕、次いで濾過および乾燥により、黄色結晶
質固体として、６−ヒドロキシ−２Ｈ−１〜ベンゾピラ
ン−３−カルボキサルデヒド、糟、ｐ、　１６３−１６
５°Ｃを得る。

５００−のＤＭＦ中の６−ヒドロキシ−２Ｈ−１〜ベン
ゾピラン−３−カルボキサルデヒド（２５，０ｇ、　０
．１４モル）および炭酸カリウム（３９，２ｇ、　０．
２８モル）の混合物を、臭化ベンジル（２６，７ｇ、　
０．１６モル）で処理し、これを室温で一晩撹拌する。

水を添加した後、ジクロロメタンで３回抽出する。

抽出液を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、そして蒸発乾固する
。

残渣を熱酢酸エチルから結晶化せしめると、６−ベンジ
ルオキシ−２Ｈ−１〜ベンゾピラン−３−カルボキサル
デヒド、ｍ、ｐ、　１１２−１１４℃を得る。

このアルデヒドを、（ａ）に記載したようにして、３−
（Ｎ−ヒドロキシアミノメチル）−６−ベンジルオキシ
−２Ｈ−１〜ベンゾピランに変換する。

ｃ）６−（４−）リフルオロメチルベンジルオキシ）−
３−〔（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ）アミ
ノメチル）−２Ｈ−１〜ベンゾピラン、ｍ、ｐ、　１６
０　１６２　°Ｃ０出発物質は次のようにして調製する
：５０ｄのＤＭＦ中の６−ヒドロキシ−２Ｈ−１〜ベン
ゾピラン−３−カルボキサルデヒド（２，５０ｇ、１４
．２ミリモル）および炭酸カリウム（３，６２ｇ　、　
３８．４ミリモル）の混合物を、４−トリフルオロメチ
ルベンジルプロミド（３，７３ｇ、１５．６ミリモル）
で処理する。反応を室温で一晩進行させる。反応混合物
を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出する。合わせ
た有機相を水で一回洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、そ
して蒸発せしめ、そしてシリカゲルクロマトグラフィー
（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、６
−　（４−１〜リフルオロメチルベンジルオキシ）−２
Ｈ−１〜ベンゾピラン−３−カルボキサルデヒド、ｍ、
ｐ、　１０８　１１０“Ｃを得る。

このアルデヒドを、（ａ）に記載のようにして、３−（
Ｎ−ヒドロキシアミノメチル）−６−（４−トリフルオ
ロメチルベンジルオキシ）−２Ｈ−１〜ベンゾピランに
変換する。

ｄ）３−〔（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ）
アミノメチル〕−６−フエツキシー２Ｈ−ｌ−ベンゾピ
ラン、鴎、ｐ、　１６Ｂ−１７０℃；即ち、Ｒが６−フ
ェノキシであり、Ｒ１とＲ６が水素でありそしてＲ３が
ＮＨ！である式Ｖの化合物。

出発物質は次のようにして調製する：４−フェノキシフ
ェノール（２０，０ｇ、１０１リモル）および水酸化ナ
トリウム（３，８ｇ、８４５ξリモル）を水／エタノー
ル（１３０ｉｄ／２６ｄ）混合物に溶かし、そして７０
℃に加熱する。この反応液にクロロホルム（２４，６ｇ
、２１５ミリモル）を４５分間に渡り滴下添加し、そし
て３時間加熱を続ける０次にこれを室温に冷却し、そし
て蒸発させる。水相を濃ＨＣ１゜でｐＨ１〜３まで酸性
化し、エーテルで２回抽出する。抽出液を乾燥しくＭｇ
５Ｏ４）　、蒸発せしめ、モして残渣オイルをシリカゲ
ルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）
により精製すると、黄色固体として５−フェノキシ−２
−ヒドロキシベンズアルデヒド、ｍ、ｐ、５４−５５°
Ｃを得、これを（ａ）に記載のようにして３−（Ｎ−ヒ
ドロキシアミノメチル）−６−フェノキシ−２Ｈ−１〜
ベンゾピランに変換する。

ｅ）３−〔（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ）
アミノメチル）−６−（ｎ−へキシルオキシ）−２Ｈ−
１〜ベンゾピラン、ｏ＋、ｐ、　１４７　１４８°Ｃ０ 出発物質は次のようにして調製する：８０ｄのＤＭＦ中
の６−ヒドロキシ−２Ｈ−１〜ベンゾピラン−３−カル
ボキサルデヒド（４，０ｇ、２２．７ミリモル）および
炭酸カリウム（６，２６ｇ、４５．３ミリモル）の混合
物をｎ−へキシルプロ旦ド（４，５ｇ、２７．２ミリモ
ル）で処理する。混合物を室温で一晩撹拌し、追加の炭
酸カリウム（３，１ｇ、２２．４ミリモル）およびｎ−
へキシルプロミド（１，０ｇ、６．１ミリモル）を添加
し、更に一晩反応した後、反応混合物中にもはや出発物
質が検出されなくなる。反応混合物を水で希釈し、そし
てジクロロメタンで３回抽出する０合わせた有機相を乾
燥しくＭｇ５０４）、蒸発せしめ、そしてシリカゲルク
ロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によ
り精製すると、６−（ｎ−へキシルオキシ）−２Ｈ−１
〜ベンゾピラン−３−カルボキサルデヒド、ｍ、ｐ、３
６−３８℃を得、これを上述のようにして３−（Ｎ−ヒ
ドロキシアミノメチル）−６−（ｎ−ヘキシルオキシ）
−２８−１〜ベンゾピランに変換する。

ｆ）３−〔（Ｎ−ア壽ノカルボニルーＮ−ヒドロキシ）
アミノメチル）−６−（３−フェニルプロピルオキシ）
−２Ｈ−１〜ベンゾピラン、ｍ、ｐ。

１４５−１４７°Ｃ０ 出発物質は次のようにして調製する７　　１００ｄのＤ
ＭＦ中の６−ヒドロキシ−２Ｈ−１〜ベンゾピラン−３
−カルボキサルデヒド（５，０ｇ　、　２８．４ミリモ
ル）の溶液を、炭酸カリウム（７，８５ｇ、５６．８ミ
リモル）および１〜ブロモ−３−フェニルプロパン（６
，２２ｇ、３１．２１リモル）で処理する。反応混合物
を室温で２日間撹拌した後、水とジクロロメタン間に分
配する。水相をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた
有機相を乾燥しくＭｇ５０４）、蒸発させる。残渣をク
ロマトグラフィー処理すると（シリカゲル、２０％酢酸
エチル／ヘキサン）、オイ、ルとして６−（３−フェニ
ルプロピルオキシ）−２Ｈ−１〜ベンゾピラン−３−カ
ルボキサルデヒド、ｓ＋、ｐ、７１〜７３°Ｃを得、こ
れは放置すると結晶化する。このアルデヒドを上述のよ
うにして３−（Ｎ−ヒドロキシアミノメチル）−６−（
３−フェニルプロピルオキシ）−２Ｈ−１〜ベンゾピラ
ンに変換する。

ｇ）３−〔（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ）
アξツメチル〕−６−ベンジルオキシ−２−メチル−２
Ｈ−１〜ベンゾピラン、曽、ｐ、　１３２−１３６　℃
。

出発物質は次のようにして調製するニア５Ｉ１１の１゜
４−ジオキサン中の２，５−ジヒドロキシベンズアルデ
ヒド（５，０ｇ、３６．２ミリモル）、クロトンアルテ
ヒド（３，８ｇ、５４．３ミリモル）および炭酸カリウ
ム（１０，０ｇ、７２．４ミリモル）の混合物を還流さ
せながら６時間加熱し、次いで冷却し、そして水に注ぐ
。ジクロロメタンで抽出（３回）し、合わせた有機相を
乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、濃縮して乾固すると、着色固体
として６−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１〜ベンゾ
ピラン−３−カルボキサルデヒド、ａ＋、ｐ、　１０７
　１０９°Ｃを得、これを次に上述のようにして３−（
Ｎ−ヒドロキシアミノメチル）−６−ベンジルオキシ−
２−メチル−２Ｈ−１〜ベンゾピランに変換する。

ｈ）３−〔（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ）
アミノメチル〕−６−６−フェノキシ−２−メチル−２
Ｈ−１〜ベンゾピラン、ｍ、ｐ、　１２２−１２４°Ｃ
０ 出発物質は次のようにして調製する：１００ｒｄの１．
４−ジオキサン中の５−フェノキシサリチルアルデヒド
（６，５２ｇ　、　３０．４≧リモ少）、クロトンアル
テヒＦ　（３，２ｇ、　４５．７ミリモル）および炭酸
カリウム（８，４１ｇ　、　６０．９ミリモル）の混合
物を還流させながら２時間加熱する０次いで冷却し、水
で希釈し、そしてジクロロメタンで３回抽出する。

合わせた有機相を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、蒸発せしめ
、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、
７％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、６−フ
ェノキシ−２−メチル−２Ｈ−１〜ベンゾピラン−３−
カルボキサルデヒドを得、これを上述のようにして６−
フェノキシ−２−メチル−３−（Ｎ−ヒドロキシアミノ
メチル）−２Ｈ−１〜ベンゾピランに変換する。

１）３−（メチルクロトンアルデヒドから出発して、ｈ
）に記載のようにして、３−〔（Ｎ−アミノカルボニル
−Ｎ−ヒドロキシ）アミノメチル〕−６−６−フェノキ
シ−２．２−ジメチル−２Ｈ−１〜ベンゾピラン、醜、
ｐ、　１２４−１２７°Ｃ０ｊ）３−〔（Ｎ−アミノカ
ルボニル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノメチル〕−６−６−
フェノキシ−２−フェニル−２Ｈ−１〜ベンゾピラン、
謳、ｐ、　１５８−１６１　°Ｃ０ 出発物質は次のようにして調製するニア０ｒＩｄｌの１
゜４−ジオキサン中の５−フェノキシサリチルアルデヒ
ド（５，００ｇ、２３．３ミリモル）、シンナミルアル
デヒド（３，３９ｇ、２５．７ミリモル）および炭酸カ
リウム（６，４５ｇ、４６．７ミリモル）の混合物を、
還流させながら一晩加熱し、冷却し、水で希釈し、そし
てジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を乾
燥しくＭｇ５Ｏ４）　、蒸発せしめ、フラッシュクロマ
トグラフィー〔シリカゲル、５％酢酸エチル（ｔ！ｔＯ
Ａｃ）　／ヘキサン〕により精製すると、６−フェノキ
シ−２−フェニル−２Ｈ−１〜ベンゾピラン−３−カル
ボキサルデヒドが得られる。

ｋ）３−〔（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ）
アミノメチル）−６−（ｐ−ｎ−ブチルフェノキシ）−
２Ｈ−１〜ベンゾピラン。

１）３−〔（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ）
アミノメチル）−６−（３−ピリジルメチルオキシ）−
２Ｈ−１〜ベンゾピラン。

ｍ）３−〔（Ｎ−ア【ノカルボニルーＮ−ヒドロキシ）
アξツメチル〕−６−プロモー２Ｈ−１〜ベンゾピラン
。

出発物質は次のようにして調製する：３０＋ｄ！の１４
−ジオキサン中の５−ブロモサリチルアルデヒド（１０
，３ｇ、５１．１ミリモル）および炭酸カリウム（７，
０ｇ、　５１．１ミリモル）の混合物をアクロレイン（
４，３ｇ　、　７６．６ミリモル）で処理する。これを
還流させながら２時間加熱した後、冷却し、エーテルと
水の間に分配させ、そして分離する。水相をエーテルで
１回抽出し、有機相を合わせ、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　
、蒸発せしめ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、８％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、
６−ブロモ−２Ｈ−１〜ベンゾピラン−３−カルボキサ
ルデヒド、ｍ、ｐ。

１０３−１０４℃を得、これを上述のようにして最終生
成物に変換する。

ｎ）３−〔（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ）
アミノメチルツー６−フェニル−２Ｈ−１〜ベンゾピラ
ン、ｓ＋、ｐ、　１４８　１５３°Ｃ０出発物質は次の
ようにして調製する：６−プロモー２Ｈ−１〜ベンゾピ
ラン−３−カルボキサルデヒド（５，００ｇ、２０．９
ミリモル）、フェニルボロン酸（２，８１ｇ　、　２３
．１ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）　（７２５■、０．６３ξリモ
ル）を、窒素下で５０ｄのトルエンに溶かし、そして２
５Ｍ１の水性２Ｍ炭酸ナトリウムで処理する。混合物を
還流させながら６時間加熱した後、冷却し、エーテルで
抽出（３回）する。

合わせたエーテル性抽出液を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、
蒸発せしめ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、５％酢酸エチル／ヘキサン）を行うと、６−フェニ
ル−２Ｈ−１〜ベンゾピラン−３−カルボキサルデヒド
、−，９，１０８−１１０°Ｃを得、これを上述のよう
にして最終生成物に変換する。

ｏ）３−〔（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ）
アミノメチル）−６−（シクロヘキシルメチルオキシ）
−２Ｈ−１〜ベンゾピラン、−０ｐ。

１２９−１３５℃、出発物質は、６−ヒドロキシ−２Ｈ
−１〜ベンゾピラン−３−カルボキサルデヒドとシクロ
ヘキシルメチルプロミドとの縮合により調製される。

ｐ）３−〔（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ）
アミノメチル）　−６−（ｐ　−ｔｅｒｔ−ブチルフェ
ノキシ）−２Ｈ−１〜ベンゾピラン、ｍ、ｐ。

１３７−１４０℃。

出発物質は次のようにして調製する：４−ブロモアニソ
ール（２８，０６ｇ、　０．１５モル）、４−ｔｅｒｔ
−ブチルフェノール（２７，０４ｇ　Ｓｏ、１８モル）
、炭酸カリウム（６，９ｇ、　０．０５モル）および銅
粉（０，２ｇ、３ミリモル）を窒素下で混合し、２１０
″Ｃで２．５時間加熱する。これを冷却した後、Ｉ　Ｎ
　ＮａＯＨでｐＨ１２にする。エーテルで３回抽出し、
合わせた抽出液を乾燥しくＭｇ５０４）、蒸発せしめ、
残渣を減圧蒸留して４　　（ｐ　　ｔｅｒｔ−ブチルフ
ェノキシ）アニソール、ｂ、ｐ、　２２０°Ｃ／２０ａ
ａＨｇを得る。この生成物（１８，５５ｇ、６８．５ミ
リモル）とピリジン塩酸塩（５００ｇ、４．３３モル）
の混合物を窒素下において２３０°Ｃで２時間加熱し、
次いで室温まで冷却し、そしてエーテルと水の間に分配
させる。水相をエーテルで抽出し、エーテル性抽出液を
乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、蒸発せしめると、オイルとして
４（ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）フェノールを得
る。これを５（ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）サリ
チルアルデヒドに変換し、次いで上述のようにして３−
（Ｎ−ヒドロキシアミノメチル）　−６−（Ｐ　−ｔｅ
ｒｔ−ブチルフェノキシ）−２１（−１〜ベンゾピラン
に変換する。

ｑ）３−〔（Ｎ−ア壽ノカルボニルーＮ−ヒドロキシ）
アミノメチル）−６−ｎ−ヘプチル−２Ｈ−１〜ベンゾ
ピラン、ｓ、ｐ、　１４７−１５０″Ｃ０これは、４−
ｎ−へブチルフェノールから出発して、上述したように
して調製される。

ｒ）３−〔（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ）
アミノメチル）−６−（ｐ−フルオロフェノキシ）−２
Ｈ−１〜ベンゾピラン、ｍ、ｐ、　１７９−１８０℃。

５）３−〔（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ）
アξツメチル〕−６−フエツキシー２−ｎ−プロピル−
２Ｈ−１〜ベンゾピラン、オイルとして、これは、トラ
ンス−２−ヘキセナールと５−フェノキシサリチルアル
デヒドから出発する。

ｔ）３−　（１’　−（Ｎ−アミンカルボニルーＮ−ヒ
ドロキシアミノ）エチルツー６−６−フェノキシ−２Ｈ
−１〜ベンゾピラン、慣、ｐ、　１６９−１７１°Ｃ（
アセトニトリルから結晶化）。

出発物質は次のようにして調製する：５−フェノキシサ
リチルアルデヒド（６，１７ｇ　、　２８．８ミリモル
）を１００ｄの１．４−ジオキサンに溶解し、窒素下で
炭酸カリウム（７，９６ｇ、５７．６ミリモル）および
メチルビニルケトン（３，０３ｇ　、　４３．２１リモ
ル）で処理する。混合物を還流させながら３時間加熱し
、水を添加し、そしてジクロロメタンで３回抽出する。

有機抽出液を合わせ、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、蒸発せし
め、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１５
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、固体とし
て３−アセチル−６−フェノキシ−２Ｈ−１〜ベンゾピ
ランを得る。

得られた上記ケトン（２，５３ｇ　、　９．５ミリモル
）を９０−のＥｔＯＨ／ピリジン（１：１）混合物に溶
かし、塩酸ヒドロキシルアミン（０，９９ｇ、１４．３
ミリモル）で処理する。混合物を２日間撹拌した後、エ
ーテルと水の間に分配し、モして水相をエーテルで２回
抽出する。合わせた有機相を２ＮＨ（／！および水で洗
浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、そして蒸発せしめる。

残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）により精製すると、結晶質固体として３
−アセチル−６−フェノキシ−２Ｈ−１〜ベンゾビラン
オキシムを得る。

このオキシム（１，０６ｇ、３．７７ミリモル）を７．
０−のトリフルオロ酢酸と７．０１ｌｌｉ！のジクロロ
メタンに溶かし、０°Ｃに冷却する。これに１０ｄのジ
クロロメタン中のボラン−ピリジン錯体（７，０ｇ　、
　７５．４ミリモル）をＯｏＣで添加した後、４０°Ｃ
で３時間加熱する。次に冷却した後、濃Ｈｉ　（１５ｄ
）で処理する。再び混合物を４０°Ｃで１時間加熱する
。モして０°Ｃに冷却してから、水酸化アンモニウムの
添加によりｐＨ１０に調整する。エーテルで３回抽出し
、合わせたエーテル相を乾燥しくＭｇ５Ｏａ）　、そし
て蒸発せしめると、粗製３−　（１’　−ヒドロキシア
ミノ）エチル−６−フェノキシ−２Ｈ−１〜ベンゾビラ
ンを得、これをトリメチルシリルイソシアネートとの縮
合に直接使用する。

ｚ益班主 １０ｆｆｉ１！のＤＭＦ中の６−メドキシー３−（ブロ
モメチル）−２Ｈ−１〜ベンゾピラン（５５２■、２．
１６ミリモル）および炭酸カリウム（５９７■、４．３
２ミリモル）の混合物を、室温で０−アセチル−Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドロキシルアミン（３７
８■、２、１６１リモル）で処理する。混合物を３時間
撹拌し、エーテルで希釈し、水で１回洗浄し、乾燥しく
Ｍｇ５Ｏ４）　、そして蒸発せしめる。残渣のオイルを
シリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘ
キサン）により精製すると、無色固体として３−〔（Ｎ
−アセトキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノメチル〕−６−メドキシー２Ｈ−１〜ベンゾピラン
が得られる。

出発物質は次のようにして調製する：　ｔｅｒｔ−ブチ
ルＮ−ヒドロキシカルバメート（３，８９ｇ　、　２９
．２ミリモル）を２５ａｊ！のジクロロメタンに溶解し
、０℃に冷却した後、これにトリエチルアミン（３，２
５ｇ、３２．１ミリモル）とアセチルクロリド（２，２
９ｇ、２９．２多すモル）を滴下添加する。この混合物
をエーテルで抽出し、抽出液を水性２ＮＨ（ｉ、、水、
１０％炭酸水素ナトリウム、水の順に洗浄し、乾燥しく
Ｍｇ５Ｏ４）　、そして蒸発せしめる。生じた無色オイ
ルをシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル
／ヘキサン）により精製すると、無色オイルとしてＯ−
アセチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドロキ
シルアミンが得られる。

失旌明王 ３−〔（Ｎ−アセトキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）ア旦ツメチル〕−６−メドキシー２Ｈ−１〜ベ
ンゾピラン（２６１ｍｇ、０．７５ミリモル）を、イソ
プロパノ−ルー水−ジオキサン（３０ｄ、１　：　１　
：　１）中の水酸化リチウム（−水和物、３１５■、７
．５ミリモル）の混合物に添加する。これを室温で１０
分間撹拌し、エーテルを重層させる。次いで混合物を６
Ｎ水性１（Ｃｆｆｉで約３のｐＨまで酸性にし、水相を
除去する。エーテル相を乾燥しくＭｇ５Ｏｎ）、蒸発せ
しめ、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させると、３−
〔（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ヒドロキ
シ）アミノメチル〕−６−メドキシー２Ｈ−１〜ベンゾ
ピラン、ｍ、ｐ、７９−ａｏｏＣが得られる。

１０４ｉ ａ）３−（Ｎ−ヒドロキシアミノメチル）−６−フェノ
キシ−２Ｈ−１〜ベンゾピラン（１，５６ｇ　。

５．７９ミリモル）を４０ｄの１．４−ジオキサン中に
溶かし、そしてフェニルイソシアネート（０，９８ｇ　
。

８．２３ミリモル）で処理する。混合物を還流させなが
ら３０分間加熱し、そして冷却した後、水性塩化アンモ
ニウムを添加し、酢酸エチルで抽出（２回）する。合わ
せた有機相を乾燥しくＭｇ５０４）、蒸発せしめ、ＴＨ
Ｆ／ヘキサンから結晶化させると、３−（〔Ｎ−ヒドロ
キシ−Ｎ−（Ｎ’−フェニル）アミノカルボニルコアミ
ノメチル）−６−フェノキシ−２Ｈ−１〜ベンゾビラン
、ｍ、ｐ、　１６Ｂ−１７１°Ｃが得られる。

ｂ）同様にして、３−〔（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（Ｎ′
−メチル）アミノカルボニル〕アξツメチル）−６−フ
ェノキシ−２Ｈ−１〜ベンゾピラン、岨ｐ、　１５７−
１６１　’Ｃが調製される。

Ｃ）同様にして、３−〔（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（Ｎ′
−ベンジル）アミノカルボニルコアミノメチル）−６−
フェノキシ−２Ｈ−１〜ベンゾピラン、請、ｐ、　１３
５−１４０″Ｃが調製される。

ｄ）同様にして、３−　〔（Ｎ−（Ｎ’−エチルアミノ
カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシコアミノメチル）−６−
フェノキシ−２Ｈ−１〜ベンゾビラン、ｔａ、ｐ、　１
５５　１５７℃、即ちＲ＝６−フェノキシ、Ｒ＋および
Ｒｂ＝水素そしてＲｓ＝エチルアミノである式Ｖの化合
物が調製される。

ｅ）同様にして、３−　〔（Ｎ−（Ｎ’　−（エトキシ
カルボニルメチル）アミノカルボニル）−Ｎ−ヒドロキ
シ）アミノメチル）−６−フェノキシ−２Ｈ−１〜ベン
ゾピラン、ｍ、ｐ、　１３６　１３８℃、即ちＲ−６−
フェノキシ、Ｒ＋およびＲｂ＝水素モしてＲ２−（エト
キシカルボニルメチル）アミノである式■の化合物が調
製される。

ｆ）同様にして、３−　（ＣＮ−（Ｎ’−メチルアミノ
カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシコアミノメチル）−６−
（ｐ−フルオロフェノキシ）−２Ｈ−１〜ベンゾビラン
、ｍ、ｐ、　１７１〜１７２°Ｃ１即ちＲ＝６−（ｐ−
フルオロフェノキシ）、Ｒ１およびＲｈ”水素そしてＲ
ｓ＝メチルアミノである弐Ｖの化合物が調製される。

ｇ）同様にして、３−　（［Ｎ−（Ｎ’−プロピルアミ
ノカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシコア藁ツメチル）−６
−フェノキシ−２Ｈ−１〜ベンゾピラン、ｍ、ｐ、　１
３４−１３７℃、即ちＲ＝６−フェノキシ、Ｒ８および
Ｒ４−水素そしてＲｓ”’ｎ−プロピルアミノである式
■の化合物が調製される。

ｈ）３−　〔（Ｎ−（Ｎ’−イソプロピルアミノカルボ
ニル）−Ｎ−ヒドロキシコア旦ツメチル）−６−フェノ
キシ−２Ｈ−１〜ベンゾピラン、ｍ、ｐ、　１２９−１
３０″Ｃ１即ちＲ＝＝６−フェノキシ、Ｒ。

およびＲｂ＝水素そしてＲ％＝イソプロピルアミノであ
る式Ｖの化合物。

ｉ）　３　　〔（Ｎ−（Ｎ’　−ｔｅｒｔ−ブチルアミ
ノカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシアミノメチル）−６−
フェノキシ−２Ｈ−１〜ベンゾビラン、ａ、ｐ、　１４
８−１５０°ｃ１即ちＲ＝６　７エ／−ｔ−シ、Ｒｏお
よびＲ，＝水素そしてＲｓ　−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ
である式Ｖの化合物。

ｊ）　３−　〔（Ｎ　−（Ｎ’　−ブチルアミノカルボ
ニル）−Ｎ−ヒドロキシ）アミノメチル）−６−フェノ
キシ−２Ｈ−１〜ベンゾピラン、ｍ、ｐ、　１３５−１
３６°Ｃ１即ちＲ＝＝６−フェノキシ、Ｒ１およびＲｈ
”水素そしてＲ，＝ｎ−ブチルアミノである式■の化合
物。

ｋ）３−　〔（Ｎ−（Ｎ’−アリルアミノカルボニル）
−Ｎ−ヒドロキシコアミノメチル）−６−フェノキシ−
２Ｈ−１〜ベンゾピラン、ｍ、ｐ、　１２７−１３２°
Ｃ１即ちＲ＝＝６−フェノキシ、Ｒ２およびＲｂ＝水素
そしてＲｓ＝アリルアミノである弐Ｖの化合物。

裏旌皿且 ３０１１１１のＴＨＦ中の３−（Ｎ−ヒドロキシアくツ
メチル）−６−フェノキシ−２Ｈ−１〜ベンゾピラン（
０，６７ｇ、２．４８ミリモル）およびビリジン（０，
４９ｇ、　６．１９ミリモル）の溶液を０℃に冷却しア
セチルクロリド（０，４９ｇ、　６．１９ミリモル）を
りっくりと添加し、そして混合物を０℃で４５分間社拌
する。次いでこれを酢酸エチルで希釈し、水セ２Ｎ）Ｉ
Ｃｆで洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、そして蒸発せ
しめると、３−〔（Ｎ−アセチルオキシ−へ−アセチル
）ア壽ツメチル〕−６−フエツキシー２Ｈ−１〜ベンゾ
ピラン、ａ＋、ｐ、　１５３−１５７°Ｃを観る。

これを４０ｍのイソプロパツール／水（１：１）混合物
に溶かし、０．９４ｇ　（２５ミリモル）のＬｉ０Ｈ−
水和物で室温にて２０分間処理する。この混合物査エー
テルで希釈し、有機相を除去する。水相を２ＮＨ１で約
３のｐｉ（に調整し、そしてエーテルで抽出（３回）す
る。合わせた酸性抽出液を乾燗しくＭｇ５（ｌａ）　、
蒸発せしめ、残渣を酢酸エチル／ハキサンから結晶化せ
しめると、３−［（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−アセチル）ア
藁ツメチル〕−６−６−フェノキシ−２Ｈ−１〜ベンゾ
ピラン、鴎、ｐ、　１５３−１５７°Ｃが得られる。

亥蓋班工 上記実施例に記載された方法と同様にして、次のものが
調製される： ａ）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−６−ベンジルオキシ
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１〜ベンゾチオビラン−３
−カルボキサミド； ｂ）−３−［（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ
）アξツメ゛チル］−６−メドキシー３゜４−ジヒドロ
−２Ｈ−１〜ベンゾチオビラン、踊、ｐ、　１５３−１
５４°Ｃ； ｃ）３−〔（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノメ
チルツー６−フエツキシー３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
〜ベンゾチオビラン； ｄ）３−〔（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ）
アミノメチルツー６−フエツキシー３゜４−ジヒドロ−
２Ｈ−１〜ベンゾチオビラン；ｅ）４−〔（Ｎ−アミノ
カルボニル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノメチル）　−３、
４−ジヒドロ−２Ｈ−１〜ベンゾチオビラン； ｆ）２−〔（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ）
アミノメチル）　−３、４−ジヒドロ−２Ｈ−１〜ベン
ゾチオビラン。

３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１〜ベンゾチオビラン−３−
カルボン酸出発物質は、文献、例えば米国特許第４．８
０１．６０５号または５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９７６、
４０に記載された方法に従って調製することができ；４
−カルボン酸は、米国特許第４，３０５．９５５号に従
って調製でき；２−カルボン酸は、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅ
＋ｍ。

旦、　８８１〜８８３に従って調製できる。

１嵐拠主 ３−〔（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ）アミ
ノメチルツー６−フエツキシー２Ｈ−１〜ベンゾピラン
（１００■、０．３２ミリモル）および５％Ｐｄ／Ｃ（
１０６■）を４０ｍのエタノールに懸濁し。

そしてＰａｒｒ振盪機中でＨ２圧（４５ｐｓ　ｉ　）下
で２時間水素化する。混合物をセライト（Ｃｅｌｉ　ｔ
ｅ）に通して濾過し、蒸発乾固せしめる。粗生成物をテ
トラヒドロフラン／ヘキサンから再結晶すると、３−［
（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノメチ
ル］−６−フエツキシー３．４−ジヒドロ　２Ｈ１〜べ
７ゾピラン、ｍ、ｐ、　１７７−１７８°Ｃが得られる
。

１施且１ 上記実施例に記載された方法と同様にして、次のものが
調製される： ａ）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−６−フェノキシ−３
，４−ジヒドロ−２Ｈ−１〜ベンゾピラン−３−カルボ
キサ壽ド； ｂ）３−〔（Ｎ−７２ノヵルボニルーＮ−ヒドロキシ）
ア宅ツメチル〕−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１〜ベンゾピラン；ｃ）３−〔（Ｎ−アセチル−Ｎ
−ヒドロキシ）アξツメチル〕−６−フエツキシー３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１〜ベンゾピラン； ｄ）２−〔（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノメ
チル）　−３、４−ジヒドロ−２）１〜１〜ベンゾピラ
ン； ｅ）２−〔（Ｎ−ア果〕カルボニルーＮ−ヒドロキシ）
アミノメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１〜ベンゾ
ピラン； ｆ）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドｏ−
２Ｈ−１〜ベンゾビラン−２−カルボキサミド； ｇ）４−〔（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ）
アミノメチル〕−７−メドキシー３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１〜ベンゾピラン。

３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１〜ベンゾピラン−３−カル
ボン酸出発物質は、例えばＥｕｒ、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅ
ｍ。

２２、５３９（１９８７）に記載の方法に従って、対応
する２Ｈ−１〜ベンゾピラン−３−カルボン酸の水素化
により調製することができる。３．４−ジヒドロ−２Ｈ
−１〜ベンゾピラン−２−カルボン酸出発物質は、Ｅｕ
ｒ、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｓ＋、　２２．５３９（１９８
７）に記載の方法に従って調製することができる。化合
物Ｃ）〜ｇ）の調製については、酸をまずボラン−ＴＨ
Ｆ錯体を用いて対応するアルコールに変換する。

実Ｊｕｌ刊 ２０ｄの１．４−ジオキサン中の３−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノメチル）−６−フェノキシ−２Ｈ−１〜ベンゾビ
ラン（０，４１ｇ、１．５１ミリモル）を０．２８ｇ　
（２，１５ミリモル）のトリメチルシリルイソチオシア
ネートで処理する。混合物を還流させながら３０分間加
熱し、次いで冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチルで
抽出（３回）する、有機抽出液を合わせ、乾燥しくＭｇ
５Ｏｓ）　、蒸発せしめ、残渣固体を結晶化させると、
３−〔（Ｎ−アミノチオカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ）
ア逅ツメチル）−６−フェノキシ−２Ｈ−１〜ベンゾビ
ラン、雪、ｐ、　１５５−１６０°Ｃが得られる。

裏嵐班Ｕ ３−（Ｎ−ヒドロキシアミノメチル）−６−フェノキシ
−２Ｈ−１〜ベンゾピラン塩酸塩（１，９５ｇ、６．３
８　ａリモル）を４０ｓｄ！のアセトニトリルに懸濁し
、そして窒素下でトリメチルシリルイソシアネート（１
，１０ｇ、９．５７ミリモル）で処理する。混合物を還
流させながら１時間加熱した後、０℃に冷却する。生成
した固体を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして
真空乾燥すると、実施例２（ｄ）の化合物である３−［
（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノメチ
ルツー６−フエツキシー２Ｈ−１〜ベンゾピラン、ｍ、
ｐ、　１６８−１７０°Ｃが得られる。

出発物質は次のようにして調製する：　　２５０１ｄの
１．４−ジオキサン中の５−フェノキシサリチルアルデ
ヒド（１５，０ｇ、７０．０ミリモル、実施例２ｄ参照
）および炭酸カリウム（１９，４ｇ、１４０．０ミリモ
ル）の混合物を、窒素下においてアクロレイン（４，３
２ｇ、７７．０ミリモル）で処理する。混合物を還流さ
せながら６時間加熱し、水を添加し、そしてジクロロメ
タンで抽出する。有機相を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、蒸
発せしめ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製する
と、６−フェノキシ−２Ｈ−１〜ベンゾビラン−３−カ
ルボキサルデヒドを蛍光性固体として得る。

６−フェノキシ−２Ｈ−１〜ベンゾビラン−３−カルボ
キサルデヒド（５，００ｇ、　１９．９ミリモル）を１
７５戒のピリジン／エタノール（１：１）に溶解し、そ
して塩酸ヒドロキシルアミン（２，０７ｇ、２９．７ミ
リモル〉で処理する。混合物を１時間撹拌した後、エー
テルと水の間に分配させる。水相をエーテルで抽出し、
エーテル相を２ＮＨＣｆで洗浄し、乾燥しくＭｇＳＯｍ
）　、そして蒸発せしめると、淡黄色固体として６−フ
ェノキシ−２Ｈ−１〜ベンゾピラン−３−カルボキサル
デヒドオキシムを得る。

このオキシム（４，５８ｇ、　１７．１ミリモル）を２
５戒のジクロロメタンと２５ｒＩ１１のトリフルオロ酢
酸中に溶かし、水浴上で冷却し、そしてボラン−ピリジ
ン錯体（６，３７ｇ　、　６Ｂ、５ミリモル）でゆっく
り処理する。水浴を取り去り、室温で反応を２時間進行
させ、再度Ｏ℃に冷却した後、濃塩酸（２６ＩＩｉ）で
処理し、生じた懸濁液を室温で一晩撹拌する。ジクロロ
メタンを留去し、水酸化アンモニウムでｐＨ８に調整し
、水を加えた後、混合物をエーテルで抽出する。酸性に
なるまで有機相に濃ＨＣｆを添加し、生成した沈澱を収
集し、エタノールおよびエーテルで順次洗浄し、真空乾
燥し、そしてエタノールから再結晶すると、白色固体と
して３−（Ｎ−ヒドロキシン５ツメチル）−６−フェノ
キシ−２Ｈ−１〜ベンゾピラン塩酸塩が得られる。

１施貫具 ａ）３−（Ｎ−ヒドロキシアミノメチル）−６−メドキ
シー３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１〜ベンゾチオピラン（
０，２９３ｇ、　１．３ξリモル）を２０成の１．４−
ジオキサンに？容解し、そしてトリメチルシリルイソシ
アネート（０，２１３ｇ、　１．８５ミリモル）で処理
する。混合物を還流させながら５０分間加熱し、次いで
冷却し、これを水性塩化アンモニウムで希釈し、そして
酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）
　、蒸発せしめ、モして残渣を酢酸エチルで粉砕すると
、３−［（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ）ア
ミノメチル〕−６−メドキシー３．４−ジヒドロ−２Ｈ
−１〜ベンゾチオピラン、ｍ、ｐ、　１５３−１５４℃
が得られる。

出発物質は次のようにして調製する：ボランーＴＨＦ錯
体（ＴＨＦ中Ｉ　Ｍ、　５５．４成、５５３４ミリモル
）を０℃に冷却し、これに３０ｄのＴＨＦ中の６−メド
キシー３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１〜ベンゾチオピラン
−３−カルボン酸（６，１ｇ、２５ミリモル）を滴下添
加する。次いで水浴を取りはずし、混合物を一晩撹拌し
た後、５０％水性酢酸（８ｄ）の添加によりクエンチン
グし、モして５０°Ｃで減圧：ａ縮する。残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）により精製すると、オイルとして３−ヒ
ドロキシメチル−６−メドキシー３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１〜ベンゾチオピランを得、これは放置しておくと
結晶化する。

得られたアルコール（３，４３ｇ　、　　１６．３１ミ
リモル）を１５０ｄのアセトニトリルに溶解し、そして
ジブロモトリフェニルホスホラン（６，８８ｇ　、　　
１６．３１ミリモル）で処理する。溶媒を留去し、残渣
をエーテルで粉砕する。固体を濾過により除去し、エー
テルで洗浄する。エーテル溶液を濃縮し、残渣をクロマ
トグラフィー処理（シリカゲル、２０％ＨｔＯＡｃ／ヘ
キサン）すると、オイルとして３−ブロモメチル−６−
メドキシー３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１〜ベンゾチオピ
ランを得る。

Ｎ、Ｏ−ビスーｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドロキ
シル７’　ｔ　ン（１，１８ｇ、５．０７ミリモル）を
１０ｄのＤＭＦに溶解し、そして水素化ナトリウム＜０
．２２３ｇ、鉱油中６０％、５．５８ミリモル）で処理
する。３０分後、１０＃）ＤＭＦ中の上記ブロミ）’　
（１，０７ｇ。

３．９０ミリモル）を滴下添加し、そして溶液を一晩撹
拌した後、エーテルで希釈し、そして水性塩化アンモニ
ウム溶液で洗浄する。エーテル相を乾燥しくＭｇ５Ｏｎ
）　、蒸発せしめると、粗３−　〔（Ｎ　−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルオキシ−Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）アミノメチル〕−６−メドキシー３　、４
−’；ヒドロー２Ｈ−１〜ベンゾチオピランを得る。

上記ビス−ｔ−ブトキシカルボニル誘導体（０，７４４
ｇ、１．７５ミリモル）を１５ｉｄのジクロロメタンに
溶解し、ｌｌｌ１のトリフルオロ酢酸で処理する。混合
物を室温で３０分間撹拌し、溶媒を減圧下で留去し、残
渣をエーテル中に溶かす。有機相をＩＮ水性ＮａＯＨで
洗浄し、次いで乾燥しくＭｇ５０４）、そして蒸発せし
めると、粗３−（Ｎ−ヒドロキシアミノメチル）−６−
メドキシー３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラン
が得られる。

ｂ）？−メトキシー２Ｈ−１〜ベンゾビラン−３−カル
ボキシアルデヒドから出発し、ａ）の反応の順序に従っ
て、３−〔（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ）
アミノメチル〕−７−メドキシー２Ｈ−１〜ベンゾピラ
ンおよび３−〔（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキ
シ）アミノメチル〕−７−メドキシー３．４−ジヒドロ
−２Ｈ−１〜ベンゾピラン、ｍ、ｐ、　１６９　１７２
°Ｃが得られる。

ス４鮎殊Ｕ ａ）各々が２０■の活性成分を含み、次のような組成を
有する１０．０００錠の錠剤の調製：ラクトース コーンスターチ ポリエチレングリコール６，０００ ステアリン酸マグネシウム ２．５３５．００ｇ １２５．００　ｇ １５０、００　ｇ ４０．００　ｇ 精製水　　　　　　　　　　　　　　　　連　貴重−１
１全ての粉末を０．６　ｍの目を有する篩に通す。薬剤
物質、ラクトース、ステアリン酸マグネシウムおよび半
分のスターチを適当なミキサー中で混合する。残りの半
分のスターチを６５ｍの水に懸濁し、この懸濁液を２５
０ｄの水中のポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加
する。生成したペーストを前記粉末に添加し、必要であ
れば更なる量の水を添加して造粒する。この顆粒を３５
℃で一晩乾燥し、１．２　ａｍの目を有する諦上で粉砕
し、そして上部が三等分された凹型パンチを使って錠剤
に圧縮する。

本明細書中に開示され例示された他の化合物のいずれか
１つを約１０−１００■含む錠剤も同様にして調製され
る。

ｂ）各々が４０■の活性成分を含み、次のような組成を
有する１、０００カプセルの調製：ラクトース １７７．００　ｇ 改質スターチ　　　　　　　　　　　　　　８０．００
　ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　３．０
０　ｇ王−１し全ての粉末を０．６　ｍｍの目を有する
篩に通す。薬剤物質を適当なミキサー中に入れ、まずス
テアリン酸マグネシウムと混合し、次に均質になるまで
ラクトースおよびスターチと混合する。Ｎα２硬質ゼラ
チンカプセルに、カプセル充填機を使って３００■の前
記混合物を各々充填する。

本明細書中に開示されそして例示された他の化合物を約
１０−１００■含むカプセルも同様にして調製される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上式中、各Ｒはそれぞれ独立的に、水素、低級アルキ
   ル、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、
   炭素環式もしくは複素環式アリール、炭素環式もしくは
   複素環式アリールオキシ、炭素環式もしくは複素環式ア
   リール−低級アルキルオキシ、炭素環式もしくは複素環
   式アリール−低級アルキル、Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロアル
   キル−低級アルキルオキシ、またはＣ＿３−Ｃ＿７シク
   ロアルキルオキシを表わし；Ｒ＿１は水素、低級アルキ
   ルまたは炭素環式アリールを表わし；Ｒ＿２は水素また
   は低級アルキルを表わし；Ｙは酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）
   、スルフィニルまたはスルホニルを表わし；ｎは１、２
   または３を表わし；Ａは直接結合または低級アルキレン
   を表わし；そしてＺは（ａ）基： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） （ここでＲ＿３は水素またはアシルを表わし、Ｒ＿４は
   低級アルキル、Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロアルキル、炭素環
   式もしくは複素環式アリール、炭素環式もしくは複素環
   式アリール−低級アルキル、またはＣ＿３−Ｃ＿７シク
   ロアルキル−低級アルキルを表わす）を表わし；または
   Ｚは（ｂ）基： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） （ここでＸは酸素または硫黄を表わし、Ｒ＿３は水素ま
   たはアシルを表わし、Ｒ＿３は低級アルキル、低級アル
   コキシカルボニル−低級アルキル、Ｃ＿３−Ｃ＿７シク
   ロアルキル、炭素環式もしくは複素環式アリール、炭素
   環式もしくは複素環式アリール−低級アルキル、Ｃ＿３
   −Ｃ＿７シクロアルキル−低級アルキル、アミノ、モノ
   −もしくはジ−低級アルキルアミノ、低級アルケニルア
   ミノ、低級アルキニルアミノ、炭素環式もしくは複素環
   式アリール−低級アルキルアミノ、炭素環式もしくは複
   素環式アリールアミノ、Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロアルキル
   アミノ、Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロアルキル−低級アルキル
   アミノ、低級アルコキシカルボニル−低級アルキルアミ
   ノ、または低級アルコキシを表わし、Ｒ＿６およびＲ＿
   ７は独立的に、水素または低級アルキルを表わす）を表
   わす〕；またはそれの医薬上許容される塩。 ２、Ａ−Ｚ基が２位に存在する、請求項１に記載の化合
   物。 ３、Ａ−Ｚ基が３位に存在する、請求項１に記載の化合
   物。 ４、Ａ−Ｚ基が４位に存在する、請求項１に記載の化合
   物。 ５、式IIの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （上式中、ｎ、Ｒ、Ｒ＿１〜Ｒ＿４、ＡおよびＹは前に
   定義された意味を有する）である、請求項１に記載の化
   合物；またはそれの医薬上許容される塩。 ６、式IIIの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （上式中、ｎ、Ｒ、Ｒ＿１〜Ｒ＿３、Ｒ＿５〜Ｒ＿７、
   Ａ、ＸおよびＹは前に定義された意味を有する）である
   、請求項１に記載の化合物；またはそれの医薬上許容さ
   れる塩。 ７、Ｘが酸素を表わす、請求項６に記載の化合物。 ８、Ａが直接結合を表わす、請求項１に記載の化合物。 ９、ｎが１または２を表わし；Ｙが酸素または硫黄を表
   わし；Ａが直接結合を表わし；Ｒが水素、低級アルコキ
   シ、ハロゲン、低級アルキル、炭素環式もしくは複素環
   式アリール−低級アルキルオキシ、または炭素環式もし
   くは複素環式アリールオキシを表わし；Ｒ＿１が水素、
   低級アルキルまたは炭素環式アリールを表わし；Ｒ＿２
   が水素または低級アルキルを表わし；Ｒ＿３が水素また
   はアシルを表わし；Ｒ＿４が低級アルキルを表わす、請
   求項５に記載の式IIの化合物；またはそれの医薬上許容
   される塩。 １０、ｎが１を表わし；Ｙが酸素または硫黄を表わし；
   Ａが直接結合を表わし；Ｒ＿が水素、低級アルコキシ、
   低級アルキル、炭素環式アリール−低級アルキルオキシ
   、または炭素環式アリールオキシを表わし；Ｒ＿１とＲ
   ＿２が水素または低級アルキルを表わし；Ｒ＿３が水素
   または低級アルカノイルを表わし；Ｒ＿４が低級アルキ
   ルを表わす、請求項８に記載の式IIの化合物；またはそ
   れの医薬上許容される塩。 １１、式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （上式中、Ｒは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
   炭素環式アリール−低級アルキルオキシまたは炭素環式
   アリールオキシを表わし；Ｒ＿１は水素、低級アルキル
   または炭素環式アリールを表わす）により表わされる請
   求項５に記載の化合物；またはそれの医薬上許容される
   塩。 １２、６−ベンジルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチ
   ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミドまた
   はそれの医薬上許容される塩である、請求項１１に記載
   の化合物。 １３、ｎが１または２を表わし；Ｙが酸素または硫黄を
   表わし；Ｘが酸素を表わし；Ａが直接結合を表わし；Ｒ
   が水素、低級アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、炭
   素環式もしくは複素環式アリール−低級アルキルオキシ
   、または炭素環式もしくは複素環式アリールオキシを表
   わし；Ｒ＿１が水素、低級アルキルまたは炭素環式アリ
   ールを表わし；Ｒ＿２が水素または低級アルキルを表わ
   し；Ｒ＿３が水素またはアシルを表わし；Ｒ＿５が低級
   アルキル、アミノ、モノ−低級アルキルアミノまたはモ
   ノ−炭素環式アリールアミノを表わし；Ｒ＿６とＲ＿７
   は独立的に、水素または低級アルキルを表わす、請求項
   ６に記載の式IIIの化合物；またはそれの医薬上許容さ
   れる塩。 １４、ｎが１を表わし；Ｘが酸素を表わし；Ｙが酸素ま
   たは硫黄を表わし；Ａが直接結合を表わし；Ｒが水素、
   低級アルコキシ、低級アルキル、炭素環式アリール−低
   級アルキルオキシ、または炭素環式アリールオキシを表
   わし；、Ｒ＿１とＲ＿２が独立的に水素または低級アル
   キルを表わし；Ｒ＿３が水素または低級アルカノイルを
   表わし；Ｒ＿５が低級アルキル、アミノ、モノ−低級ア
   ルキルアミノまたはモノ−炭素環式アリールアミノを表
   わし；Ｒ＿６が水素または低級アルキルを表わし；Ｒ＿
   ７が水素を表わす、請求項７に記載の式IIIの化合物；
   またはそれの医薬上許容される塩。 １５、式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （上式中、Ｒは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
   炭素環式アリール−低級アルキルオキシまたは炭素環式
   アリールオキシを表わし；Ｒ＿１は水素、低級アルキル
   または炭素環式アリールを表わし；Ｒ＿６は水素または
   低級アルキルを表わし；Ｒ＿５はモノ−低級アルキルア
   ミノ、モノ−炭素環式アリールアミノまたはアミノを表
   わす）により表わされる請求項７に記載の化合物；また
   はそれの医薬上許容される塩。 １６、Ｒが炭素環式アリールオキシを表わし；Ｒ＿１と
   Ｒ＿６が独立的に水素、メチルまたはエチルを表わし；
   そしてＲ＿５がモノ−Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキルアミノ、
   モノ−炭素環式アリールアミノまたはアミノを表わす、
   請求項１５に記載の式Ｖの化合物；またはそれの医薬上
   許容される塩。 １７、３−〔（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ
   ）アミノメチル〕−６−フェノキシ−２Ｈ−１−ベンゾ
   ピランである請求項１６に記載の化合物またはそれの医
   薬上許容される塩。 １８、３−〔（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ
   ）アミノメチル〕−６−ｐ−フルオロフェノキシ−２Ｈ
   −１−ベンゾピランである請求項１６に記載の化合物ま
   たはそれの医薬上許容される塩。 １９、３−〔（Ｎ−メチルアミノカルボニル−Ｎ−ヒド
   ロキシ）アミノメチル〕−６−ｐ−フルオロフェノキシ
   −２Ｈ−１−ベンゾピランである請求項１６に記載の化
   合物またはそれの医薬上許容される塩。 ２０、１または複数の医薬上許容される担体と組合せて
   請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物を含んで
   成る医薬組成物。 ２１、ヒトおよび動物を治療する治療方法において使用
   される請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。 ２２、５−リポキシゲナーゼ阻害剤としての請求項１〜
   １９のいずれか一項に記載の化合物。 ２３、炎症およびアレルギー障害を治療するための請求
   項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。 ２４、医薬組成物の製造に使用される請求項１〜１９の
   いずれか一項に記載の化合物。 ２５、５−リポキシゲナーゼ阻害剤として適用される医
   薬組成物の製造に使用される請求項１〜１９のいずれか
   一項に記載の化合物。 ２６、医薬組成物の製造方法であって、請求項１〜１９
   のいずれか一項に記載の化合物を医薬担体と共に処理す
   ることを含んで成る方法。 ２７、請求項１において定義された式 I の化合物（式
   中の全ての記号は請求項１において与えられた意味を有
   する）または前記式 I の化合物の塩の製造方法であっ
   て、 Ｚが次の基を表わす式 I の化合物については、▲数式
   、化学式、表等があります▼ （ａ）式VIのカルボン酸： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （上式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ａ、Ｙおよびｎは上記
   で定義された意味を有する）を縮合剤の存在下で、また
   はその反応性機能誘導体を、式VIIの化合物： Ｒ＿４−ＮＨ−ＯＲ＿３（VII） （ここでＲ＿３とＲ＿４は上記で定義された意味を有し
   、Ｒ＿３が水素を表わす時は保護された形であることが
   ある）と縮合させ；そして Ｚが次の基を表わす式 I の化合物については、▲数式
   、化学式、表等があります▼ （ｂ）式VIIIの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （上式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿６、Ｒ＿
   ７、Ａ、Ｙおよびｎは上記で定義された意味を有する）
   を縮合剤の存在下で、またはそれの反応性機能誘導体を
   、式IXの化合物： Ｒ＿５′−ＣＯＯＨ（IX） （上式中、Ｒ＿５′は低級アルキル、低級アルコキシカ
   ルボニル−低級アルキル、Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロアルキ
   ル、炭素環式もしくは複素環式アリール、炭素環式もし
   くは複素環式アリール−低級アルキル、Ｃ＿３−Ｃ＿７
   シクロアルキル−低級アルキル、低級アルコキシまたは
   ジ−低級アルキルアミノを表わす）と縮合せしめ、Ｘが
   Ｏを表わしそしてＲ＿５がＲ＿５′に相当する式 I の
   前記化合物を得；または （ｃ）上記式VIIIの化合物を、ホスゲンまたはチオホス
   ゲンに続いて式Ｘのアミン： Ｒ＿５″−Ｈ（Ｘ） （上式中、Ｒ＿５”はアミノ、モノ−もしくはジ−低級
   アルキルアミノ、低級アルケニルアミノ、低級アルキニ
   ルアミノ、炭素環式もしくは複素環式アリールアミノ、
   Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロアルキルアミノ、炭素環式もしく
   は複素環式アリール−低級アルキルアミノ、Ｃ＿３−Ｃ
   ＿７シクロアルキル−低級アルキルアミノ、または低級
   アルコキシカルボニル−低級アルキルアミノを表わす）
   と縮合せしめ、Ｒ＿５がＲ＿５″に相当する式 I の前
   記化合物を得；または （ｄ）上記式VIIIの化合物を、式Ｘ I のイソシアネー
   トまたはイソチオシアネート： Ｒ＿８−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ（Ｘ I ） 〔上式中、ＸはＯまたはＳを表わし、そしてＲ＿８は保
   護基、または低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
   キニル、炭素環式もしくは複素環式アリール、Ｃ＿３−
   Ｃ＿７シクロアルキル、Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロアルキル
   −低級アルキル、炭素環式もしくは複素環式アリール−
   低級アルキル、または低級アルコキシカルボニル−低級
   アルキルを表わす〕と縮合せしめ；そして必要であれば
   保護基を除去し、Ｒ＿５がＲ＿８ＮＨ（ここでＲ＿８は
   水素または上記で定義された基を表わす）に相当する前
   記式 I の化合物を得ることを含んで成り、 そして上記（ａ）〜（ｄ）の方法のいずれにおいても、
   必要であれば、いずれかの妨害反応性基を一時的に保護
   し、次いで生成した本発明の化合物を遊離させ；そして
   、必要または所望であれば、生じた本発明の化合物を本
   発明の別の化合物に変換し；そして／または、必要であ
   れば、生じた遊離化合物を塩に変換するかまたは生じた
   塩を遊離化合物もしくは別の塩に変換し；そして／また
   は得られた異性体もしくはラセミ体の混合物を単一の異
   性体もしくはラセミ体に分離し；そして／または、所望
   であれば、ラセミ体を光学対掌体に分割しながら行われ
   る方法。