DD297162A5 - Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
Die Erfindung betrifft Indolderivate der Formel * in der R1 fuer eine C1-6 Alkylgruppe; R2 fuer ein Wasserstoffatom oder eine C1-3 Alkylgruppe; n fuer Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht; sowie pharmazeutisch zulaessige Salze dieser Verbindungen. Die Verbindungen sind bei der Behandlung von Migraene, Histaminkehalagie, chronischer paroxysmaler Hemizephalie und Kopfschmerzen bei Gefaeszerkrankungen von Nutzen. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren und Zwischenverbindungen fuer ihre Herstellung pharmazeutische Zusammensetzungen, in denen sie enthalten sind. Formel (I){Indolderivate; Migraenetherapie; Arzneimittel; Rezeptorantagonisten; 5H2T-artige; Kopfschmerzen; Zusammensetzungen, pharmazeutische}
Description
"η Ν /Ν Λ /^
lag W ι
• N
worin R1 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, R2 ist Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und η ist Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 32, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Bindemitteln zusammen mit einem Indolderivat der Formel (I)
(D,
I i l • · ♦
• N
worin R1 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, R2 ist Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenrtoffatomen und η ist Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3; sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze oder dessen pharmazeutisch annehmbaren Salzen besteht.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Indolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Indolderivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre medizinische Anwendung, insbesondere Verbindungen und Zusammensetzungen zur Anwendung bei der Migräne-Therapie.
-3- 297 162 Bekannte technische Lösungen
Es wurde bereits darauf hingewiesen, daß der Migräne-Schmerz möglicherweise mit einer exzessiven Erweiterung der Hirnblutgefäße in Verbindung zu bringen ist. Bekannte Migräne-Therapien schließon daher die Anwendung von Verbindungen wie z.B. Ergotamin ein, die vasokonstriktorische Eigenschaften aufweisen. Bei Ergotamin handelt es sich jedoch um einen nichtselektiven Vasokonstriktor, der die Blutgefäße im gesamten Körper verengt und unerwünschte sowie potentiell gefährliche Nebenwirkungen hervorruft. Migräne kann auch mit einem Analgetikum-gewöhnlich in Verbindunrj mit einem Antiemetikumbehandelt werden, doch derartige Therapien sind von begrenzter Wirkung.
Als nützlich bei der Migräne-Behandlung wurden von der Fachwelt in jüngster Zeit Indolderivate angesehen, bei denen es sich um selektive 5 HT|-artige, Rezeptoragonisten handelt, die eine selektive Vasokonstriktor-Aktivität aufweisen.
Es ist Ziel der Erfindung, den Stand der Technik durch neue wirksame Mittel, insbesondere der Migräne-Therapie, zu bereichern.
Wesen der Erfindung
Gefunden wurde nunmehr eine neuartige Gruppe von Indolderivaten, die eine 5HT,-artige Aktivität als Rezeptoragonisten aufweisen und eine selektive Vasokonstriktion hervorrufen
Die Erfindung betrifft daher eine Verbindung der Formel (I):
R1SO2(CH2)
• ι · < , I
• N H
R, für eine Ci-ie-Alkylgruppe,
R2 für ein Wasserstoffatom oder eine C,_3-Alkylgruppe,
η für Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht;
sowie pharmazeutisch zulässige Salze dieser Verbindung.
Nach der vorliegenden Verwendung kann es sich bei der Alky!gruppe um eine geradkettige oder eine verzweigtkettige Alkylgruppe handeln, beispielsweise eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe. Die C,.le-Alkylgruppe ist am zweckmäßigsten eine C,.3-Alkylgruppe wie Methyl oder Ethyl.
Bei einer bevorzugten Klasse von Verbindungen der Formel (I) steht Ri für eine C|-3-Alkylgruppe, z. B. Methyl.
R2 kann beispielsweise ein Wasserstoffatom sein, steht jedoch vorzugsweise für eine Methylgruppe.
Bei einer bevorzugten Klasse von Verbindungen der Formel (I) steht η für 2.
Eine alternative bevorzugte Klasse von Verbindungen, die unter Formel (I) fallen, sind die Verbindungen der Formel (la)
R1 SO2(CH2) / N ' \R.
•S! H
R,a für eine C,^(vorzugsweise (V3) Alkylgruppe wie Methyl und
R2a für ein Wasserstoffatom oder eine C,.3-Alkylgruppe wie Methyl steht;
und deren pharmazeutisch zulässigen Salze.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist 3-(1 -Methyl-4-piperidinyl)-5-|2-(methylsulphonyl)ethyl)-1 H-indol einschließlich seiner pharmazeutisch zulässigen Salze.
Geeignete pharmazeutisch zulässige Salze sind diejenigen Salze, die dem bekannten Stand der Technik entsprechen. Beispiele für pharmazeutisch zulässige Salze sind Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren gebildet werden, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate und Sulfate, sowie mit organischen Säuren gebildete Salze wie Tartrate, Maleate, Fumarate, Succinate und Sulfonate. Andere, pharmazeutisch jedoch nicht zulässige Salze, können bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nützlich sein und bilden einen weiteren Teil der Erfindung.
Erfindungsgemäße Verbindungen können in Verbindung mit Lösungsmitteimolekülen entweder durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Verdampfung eines solchen Lösungsmittels leicht isoliert werden. Es ist beabsichtigt, solche Solvate in den Rahmen der Erfindung einzubeziehen.
Daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Aktivität als selektive 5H,T-artige Rezeptoragonisten und selektive Vasokonstriktoren aufweisen, wurde in vitro demonstriert. Außerdem verengen die erfindungsgemäßen Verbindungen selektiv das Karotisverschlußbett beim anästhesierten Hund, während die Auswirkungen auf den Blutdruck kaum nennenswert sind.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind für die Behandlung von Zuständen nützlich, die mit Kopfschmerz im Zusammenhang stehen. Zu empfehlen sind die Verbindungen insbesondere bei der Behandlung von Migräne, Histaminkephalgie, chronischer paroxysmaler Hemizephalie und Kopfschmerzen, die mit Gefäßerkrankungen im Zusammenhang stehon, sowie zur Milderung von damit einhergehenden Symptomen.
Demgemäß bietet die Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung mit mindestens einer Verbindung der Formel (I) oder einem pharmazeutisch zulässigen Salz davon, formuliert zur Verabreichung auf beliebigem Wege. Solche Zusammensetzungen weisen vorzugsweise eine zur Anwendung in der Medizin, insbesondere der Humanmedizin, geeignete Form auf und können problemlos auf herkömmliche Welse - unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch zulässigen Trägern oder Bindemitteln - formuliert werden.
Ein weiterer Aspekt besteht in einer Verbindung von Formel (I) oder einem pharmazeutisch zulässigen Salz oder Solvat dieser Verbindung zur therapeutischen Anwendung, insbesondere in der Humanmedizin. Obwohl die therapeutische Anwendung den Einsatz einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes dieser Verbindung als aktive therapeutische Substanz einschließt, ist sie natürlich nicht unbedingt darauf beschränkt.
Ein weiterer Aspekt der Erfindur _, ist die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Zuständen, die mit Kopfschmerzen einhergehen - insbesondere Migräne, Histaminkephalgie und chronische paroxysmale Hemizephalie sowie Kopfschmerzen bei Gefäßerkrankungen.
Ein alternativer oder weiterer Aspekt betrifft eine Methode zur Behandlung von Säugetieren einschließlich Menschen, die darin besteht, daß eine wirksame Menge einer Verbindung dnr Formel (I) oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon verabreicht wird; und zwar insbesondere bei der Behandlung von Zuständen, die mit Kopfschmerzen einhergehen, sowie zur Milderung von damit im Zusammenhang stehenden Symptomen.
Natürlich ist mit Behandlung sowohl die Prophylaxe als auch die Linderung von vorhandenen Beschwerden gemeint.
Erfindungsgemäße Verbindungen können als Rohchemikalie verabreicht werden, doch der aktive Bestandteil wird vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Formulierung angeboten.
Der aktive Bestandteil kann problemlos in Form einer Dosiereinheit angeboten werden. Bei einer günstigen Dosisformuliorung ist die Verbindung, die den aktiven Bestandteil ausmacht, in einer Menge von 0,1 mg bis 250mg enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise zur oralen, sublingualen, bukkalen, parenteralen, rektalen oder intranasalen Verabreichung oder in einer zur Verabreichung mittels Inhalation oder Insufflation (entweder durch Mund oder Nase) geeigneten Form formuliert werden.
Bei der oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Präparate beispielsweise die Form von Tabletten oder Kapseln haben, die auf herkömmliche Weise unter Verwendung pharmazeutisch zulässiger Bindemittel (beispielsweise vorgelierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxylprophylmethylcellulose), Füllstoffe (z.B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat), Schmierstoffe (z. B. Magnesiumstearat, Talk oder Siliciumdioxid), Lösungsvermittler (z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat) oder Benetzungsmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat) hergestellt werden. Die Tabletten können mit Hilfe bekannter Verfahren beschichtet werden. Flüssigpräparate zur oralen Verabreichung können z. B. in Form von Lösungen, Sirupen oder Suspensionen oder als Trockenprodukt angeboten werden, das vor Verwendung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Bindemittel gemischt wird. Derartige Flüssigpräparate können auf herkömmliche Weise unter Verwendung pharmazeutisch zulässiger Additive wie Suspendiermittel (z. B. Sorbitolsirup, Methylcellulose oder Speisehartfette), Emulgatoren (z. B. Lezithin oder Arabikum), nichtwäßrige Bindemittel (z. B. Mandelöl, ölhaltige Ester oder Ethylalkohol) und Konservierungsmittel (z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxyh enzoate oder Sorbinsäure) hergestellt werden.
Bei der bukkalen Verabreichung können die Zusammensetzungen die Form von Tabletten oder Pastillen - auf herkömmliche Art und Weise formuliert - haben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur parenteralen Verabreichung durch Injektion, am zweckmäßigsten durch intravenöse oder subkutane Injektion - z. B. Bolusinjektion oder fortlaufende intravenöse Infusion - formuliert werden.
Injektionsformulierungen können in Form von Dosiereinheiten, z. B. von Ampullen oder Behältnissen für mehrere Dosen unter Beigabe eines Konservierungsmittels angeboten werden.
Bei den Präparaten kann es sich um Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Bindemitteln handeln, und sie können Zubereitungstoffe wie Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel enthalten. Der aktive Bestandteil kann aber auch in Pulverform vorliegen und vor der Anwendung mit einem geeigneten Bindemittel, z. B. sterilem pyrogenfreiem Wasser, gemischt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Präparaten zur rektalen Anwendung -wie Suppositorien oder Retentionseinläufe-formuliert werden, z.B. unter Verwendung von herkömmlichen Suppositoriumsgrundlagen wie Kakaobutter oder einem anderen Glycerid.
Tabletten zur sublingualen Verabreichung können in ähnlicher Weise wie Tabletten zur oralen Verabreichung formuliert werden.
Bei der intranasalen Verabreichung können dio erfindungsgemäßen Verbindungen z. B. in Form von Flüssigspray, Pulver oder Tropfen verwendet werden.
Zum Zwecke der Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäßen Verbindungen am besten in Form eines Aerosolspraypräparats in Druckbehältern oder Zerstäubern angeboten, und zwar unter Verwendung eines geeigneten Treibmitteln.wie z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder eines anderen geeigneten Gases. Im Falle eines Druckaerosols kann die Dosiereinheit durch ein Ventil bestimmt werden, mit dessen Hilfe nine vorgegebene Menge« freigesetzt wird. Kapseln und Patronen, beispielsweise aus Gelatine, zur Anwendung in einem Inhalator oder Insufflator können eine Pulvermischung aus einer erfindungsgemäßen Verbindung und einer geeigneten Pulvergrundlage wie Lactose oder Stärke enthalten.
Natürlich muß die verabreichte Dosis präzi .e auf Alter und Zustand des Patienten, auf die verwendete Verbindung sowie die Häufigkeit und die Art der Einnahme abgestimmt werden. Die Verbindung kann in Einzel- odor geteilten Dosen se wie ein- bis mehrmals - beispielsweise ein- bis viermal - täglich verabreicht werden.
Ein Vorschlag im Hinblick auf die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur oralen, sublingualen, pareniaralen, bukkalon, rektalen oder intranasalen Verabreichung beim Menschen (bei etwa 70kg Körpergewicht) zwecks Behandlung von Migräne lautet, daß eine Dosiereinheit, die beispielsweise ein- bis viermal täglich verabreicht werden könnte, 0,1 bis 250mg des aktiven Bestandteils enthält.
bis 2mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthält; während Kapseln und Patronen in einem Insufflator oder Inhalator 0,2bis 20mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten. Die gesamte Tagesdosis bei Inhalation mit einem Aerosol wird im
jeweils 1,2 oder 3 Dosen verabreicht werden.
therapeutischen Mittelnvvie z. B. Analgetika, entzündungshemmenden Mitteln und Mitteln gegen Übelkeit verabreicht und dabeiauf herkömmliche Weise für beliebige Anwendungsarten formuliert werden. Welche Dosierungen angemessen sind, werden
v'\
R1SO2(CH2) __." \ η I Ii
NHN=CHCH . NR,
• »
Das Verfahren wird möglichst in Gegenwart eines Polyphosphatesters in einem Reaktionsmedium ausgeführt, das ein oder mehrere organische Lösungsmittel enthalten kann, und zwar vorzugsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan, Dichlordifluormethan oder deren Mirchungen. Polyphosphatester ist eine Mischung von Estern, die aus Phosphorpentoxid, Diethylather und Chloroform nach der in „Reagents for Organic Synthesis" (Fieser and Fieser, John Wiley and Sons 1967) beschriebenen Methode hergestellt werden kann.
Die Cyclisierung kann aber auch in einem wäßrigen oder nichtwäßrigen Medium in Gegenwart eines Säurokatalysators durchgeführt werden. Wird ein wäßriges Medium eingesetzt, so kann es sich um ein wäßriges organisches Lösungsmittel wie wäßrigen Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol oder Isopropylalkohol) oder einen wäßrigen Ether (z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran) sowie Mischungen solcher Lösungsmittel handeln, und der Säurekatalysator kann beispielsweise eine anorganische Säure wie konzentrierte Chlorwasserstoff-, Schwefel- oder Polyphosphorsäure sein. (In einigen Fällen kann der Säurekatalysator auch als Reaktionslösungsmittel fungieren.) Bei einem wasserfreien Reaktionsmedium, das aus einem oder mehreren Alkoholen oder Ethern (z.B. wie oben beschrieben) oder Estern (z.B. Essigsäureethylester) bestehen kann, wird der Säurekatalysator im allgemeinen eine Lewis-Säure wie Bortrifluor'd, Zinkchlorid oder Magnesiumchlorid sein. Die Cyclisierungsreaktion kann bei Temperaturen von 20 bis 2000C, vorzugsweise bei 50 bis 12b°C, durchgeführt werden.
Gemäß einer spezifischen Ausführungsform dieses Verfahrens erfolgt die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) direkt durch Reaktion einer Verbindung der Formel (III)
1V / \
N1HNH2 oder eines ihrer Sähe mit einer Verbindung der Formel (IV)
HCOCH1 ^ NiR2 (|v)
oder eines ihrer Salze oder geschützten Derivate (wie Acetal, das beispielsweise mit einem entsprechenden Alkylorthoformiat gebildet wird) unter den oben beschriebenen Voraussetzt ngen. Bei dieser Ausführungsform wird also eine Verbindung der Formel (II) a's Zwischenverbindung gebildet und kann in situ zur Reaktion gebracht werden, um die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu erzeugen.
Falls gewünscht, können Verbindungen der allgemeinen Formel (II) als Zwischenverbindungen während des Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) isoliert werden, bei dem eine Verbindung der Formel (III) oder eines ihrer Salze oder geschützten Derivate mit einer Verbindung der Formel (IV) oder einem ihrer Salzeodergeschützten Derivate in Wasseroder in einem geeigneten Lösungsmittel^ z.B. wäßrigem Alkohol (z.B. Methanol) bei einer Temperatur von beispielsweise 20 bis 100°C zur Reaktion gebracht wird. Bei Verwendung eines Acetals oder Ketals einer Verbindung der Formel (IV) kann es erforderlich sein, die Reaktion in Gegenwart einer Säure (z.B. Essig- oder Chlorwasserstoffsäure) durchzuführen.
hergestellt werden.
wird; und das Produkt dieser Reaktion kann dann unter Verwendung von z. B. Zinndichlorid reduziert werden, wodurch eine
einer Verbindung der Formel (Vl) hergestellt werden,
7 ,
• Y K'o
. N H
(in der W für die Gruppe (CH2In oder eine C2-3-Alkenylkomponente QCH=CH steht, wobei Q eine Bindung oder eine
werden. Es kann aber auch ein homogener Katalysator wie Tris(triphenylphosphin)rhodiumchlorid verwendet werden.
wäßriges Reaktionsmedium kommen, das ein oder mehrere Lösungsmittel enthält. Geeignete Lösungsmittel sind Alkohole wie
problemlos bei einer Temperatur von -1O0C bis +5O0C, vorzugsweise bei etwa 250C, durchgeführt werden.
I β β * ' (νιο
(in der X für ein Austrittsatom oder eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Bromatom, steht) mit einem Alken
beispielsweise Palladium auf Holzkohle oder ein Palladiumsalz sein. Zu den Palladiumsalzen, die als Katalysatoren eingesetztwerden können, gehören Salze organischer Säuren wie Acetate oder Salze anorganischer Säuren wie Chloride oder Bromide.
obiger Beschreibung hergestellt werden.
R150,W 1 2 \ 7 \
w/ \
oder eines ihrer geschützten oder aktivierten Derivate mit einem Piperidin der Formel (IX):
I I 2 (IX)
• ·
ο'' V
oder einem seiner Salze oder geschützten Derivate hergestellt werden.
bei einer Temperatur von 250C bis 12O0C, herbeigeführt werden.
inerte Lösungsmittel wie Ether (z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan), Alkohole (z. B. Ethanol) und Chlorkohlenwasserstoffe (z.B.
3-nichtsubstituierten Analogs von (VII) mit einem Alken RiSO2QCH=CH2 wie oben beschrieben hergestellt werden.
hergestellt werden, z. B. durch Reaktion eines Salzes der Formel RiSO2 -M+ (wobei M für ein Alkalimetall wie Natrium steht) miteiner Verbindung der Formel (X)
X(CH2)
] ί η (Χ)
\\ Λ ί '
(wobei X wie zuvor definiert ist und R3 für eine Schutzgruppe steht).
trockenes Dimethylformamid - am günstigsten bei Raumtemperatur erfolgen.
R .50-0CH=CH . · . . (VIa)
I 5 Ii
Bei einer alternativen Ausführungsform von Verfahren (B) wird eine Verbindung der Formel (I) durch Reduzierung einer Verbindung der Formel (VIb) hergestellt:
.\'R, Ii I 2
R,SO.QCH=CH / \ 'J V (VIb)
I ä s
Nach einem weiteren allgemeinen Verfahren (C) kann eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) mittels herkömmlicher Methoden in eine andere erfindungsgemäße Verbindung umgewandelt werden.
Gemäß einer Ausführungsform des allgemeinen Verfahrens (C) kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei der R; für ein Wasserstoffatom steht, mit herkömmlichen Methoden alkyliert werden. Die Reaktion kann mit einem geeigneten Alkylierungsmittel wie z. B. einem Alkylhalogenid, Alkyltosylat oder Dialkylsulfat herbeigeführt werden. Die Alkylierungsreaktion
wird zweckmäßigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem Amid (ζ. Β. Dimethylformamid) oder einem
wie Natriumhydrid, Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat oder Alkalimetallalkoxide wie Natrium· oder Kaliummelhylal,-othylat oder t-Butoxid. Die Alkylierungsreaktion wird am besten bei einer Temperatur von 250C bis 1000C durchgeführt.
die Schutzgruppe(n) zu beseitigen.
notwendig und/oder wünschenswert gewesen sein, eine oder mehrere sensitive Gruppen im Molekül zu schützen, umunerwünschte Nebenreaktionen zu verhindern.
angewendet werden. Verwiesen sei hier z. B. auf „Protective Groups in Organic Chemistry", Herausgeber J. F.W. McOmie(Plenum Press 1973) oder „Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora W. Greene (John Wiley and Sons 1981).
mit Hilfe einer herkömmlichen Aminoschutzgruppe geschützt werden. Zu solchen Gruppen gehören z. B. Aralkylgruppen wie
wie Benzyl durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Katalysators (z. B. Palladium auf Holzkohle) aufgespalten werden; eine
einem geschützten Derivat der allgemeinen Formel (I) oder einem entsprechenden Salz einschließt, im Anschluß an eines deroben beschriebenen Verfahren (A) bis (C) durchgeführt werden.
in beliebiger geeigneter Reihenfolge im Anschluß an eines der Verfahren (A) bis (C) durchgeführt werden:
(I) Beseitigung von Schutzgruppen und
(II) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer calze in ein pharmazeutisch zulässiges Salz oder Solvat (z. B. Hydrat) dieser Verbindung.
Menge.
beeinträchtigen, die im Endprodukt erwünscht sind.
sind in 0C angegeben. Unter Ammoniak oder NH3 ist 0,88-Ammoniakwasser zu verstehen.
Beispiel 1 5-[2-(Ethylsulfonyl)ethyl]-3-(1-methyl-4-piperldlnyl)-1H-lndolhydrochlorid
(I) (E)-5-[2-(Ethylsulfonyl)ethenyi]-3-(1-methyl-4-plperidlnyl)-1H-lndol
Eine Mischung aus Ethylvinylsulfon (600mg), 5-Brom-3-(1-mothyl-4-piperidinyl)-1 H-indol (1,00g), Palladiumacetat (50mg), Tri-o-tolylphosphin (244 mg) und Triethylamin (700mg) in trockenem Dimethylformamid (10 ml) wurde gerührt und vier Stunden lang bei 100-1100C erhitzt. Das Dimethylformamid und das Triethylamin wurden im Vakuum entfernt. Der Gummirückstand wurde auf Siliciumdioxid (140g; Merck 9385) unter Verwendung einer Mischung aus Dichlormethan, Ethanol und Ammoniak (80:8:1) als Elutionsmittel chromatographiert, wodurch ein Gummi entstand (750mg). Das Material wurde auf Siliciumdioxid (Merck 9385; 100g) unter Verwendung einer Mischung von Dichlormethan, Ethanol und Ammoniak (90:8:1) als Elutionsmittel rechromatographiert. Fraktionen, die vorwiegend das Produkt enthielten, wurden verbunden und verdampft, wodurch ein Gummi entstand. Einige Fraktionen enthielten kleine Mengen des reinen Produkts. Diese wurde separat gehalten, verbunden und verdampft. Der Gummirückstand wurde aus einer geringen Menge einer Mischung aus Ethylacetat und Cyclohexan kristallisiert. Einige der Kristalle wurden dann verwendet, um die Kristallisation des Haupt-Batch des Produkts - ebenfalls aus einer Mischung aus Ethylacetat und Cyclohexan - zu impfen. Die beiden Batches des Festprodukts wurden verbunden und vakuumgetrocknet, wobei die in der Überschrift genannte Verbindung (310mg) in Form eines Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 98-1020C entstand
Dünnschichtchromatographie SiO2 (CH2CI2:Et0H:NH3,100:8:1) Rf-Wert des Produkts 0,3.
(II) S-U-tEthylsulfonyDethyll-a-d-methyM-piperldinyO-IH-indolhydrochlorid
Eine Lösung des Produkts von Stufe (I) (280 mg) in einer Mischung aus Ethanol (40 ml), 2 N Chlorwasserstoffsäure (0,7 ml) und Wasser (5ml; zugesetzt, um etwas niedergeschlagenes Hydrochlorid des Ausgangsmaterials aufzulösen) wurde bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck hydriert, wobei 10% Palladium auf Kohlenstoff (50% M/M mit H20,330mg) als Katalysator verwendet wurde. Nach einer Stunde, als 22 ml (0,92 mol) des Wasserstoffs absorbiert waren, wurde die Reaktion zum Stillstand gebracht. Die Mischung wurde gefiltert und das Filtrat verdampft, wodurch ein Schaum entstand (302 mg). Der Schaum wurde aus Ethanol kristallisiert (ca. 3ml), wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung (196mg) in Form eines Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 229-2320C entstand.
DC SiO2 (CH2CI2:Et0H:NH3,100:8:1) Rf-Wert des Produkts 0,25
Analyse gefunden: C 66,6; H 7,4; N 7,2; Cl 9,6
CtaHjjNAS· HCI · 0,45HaO erfordert C 57,0; H 7,4; η 7,4; Cl 9,35%
Waoseranalyse enthält 1,72% H2O Μ/Μ.
Beispiel 2 (3-(1-Methvl-4-plperldlnyl)-5-l2-(methyl8uUonyl)ethyl]-1H-lndol
(I) S-Brom-S-H^.e-tetrahydro-i-methyM-pyrldlnyD-IH-lndolhydrochlorld
1-Methyl-4-plperldon (4,0ml) wurde einer Lösung aus B-Brom-1 H-Indol (5,00g) In methanolischem Kbliumhydroxid (2M; 43ml) zugesetzt, und die gerührte Lösung wurde 17 Stunden lang am Ruckflußkühler erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, und der Feststoff wurde abgefiltert, wodurch die In der Überschrift genannte freie Base in Form eines weißen kristallinen Feststoffs (7,00g) entstand.
Eine Probe der Base (0,61 g) wurde in Methanol (8ml) suspendiert und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Die daraus resultierende Lösung wurde mit Ether (ca. 80 ml) vordünnt, wobei das Salz in Form eines grauweißen Feststoffs (0,64 g) ausgefällt wurde. Die Rekristatlisierung aus 2-Proponol ergab die in der Überschrift genannte Verbindung. DC (SiO2 Ethylacetat:2-Proponol:Wasser:Ammoniakhydrat, 50:30:16:4) Rf 0,62.
Analyse gefunden: C 51,1; H 4,9; N 8,3; C14H16BrN2 -HCI erfordert C 51,3; H 4,9; N 8,55%.
(II) (E)-S-[2-(Methylsulfonyl)-ethenyl]-3-(1,2,3,e-tetrahydro-1-methyl-4-pyrldinyl)-1 H-Indol
Eine Mischung aus dem Produkt von Stufe (I) (1,0g), Methylvinylsulfon (0,437g), Tri-o-tolylphosphin (0,21 g), Palladiumaceta» (0,046g) und Triethylamin (0,96ml) in wasserfreiem Dimethylformamid (15 ml) wurde 10 Stunden lang unter Stickstoff bei 1000C gerührt. Methylvinylsulfon (0,218g) wurde zugesetzt, und nach weiteren drei Stunden wurde Palladiumacetat (0,046g) zugesetzt. Das Rühren bei 1000C wurde weitere 18 Stunden fortgesetzt, dann wurde noch eine Portion Palladiumacetat (0,046g) zugesetzt und 6 Stunden bei 1000C weitergerührt. Die dunkelbraune Suspension wurde bis zur Trockenform verdampft und der durch Chromatographie (Merck9385 Siliciumdioxid) gereinigte Rückstand mit Dichlormethan:Methanol:Triethylamin (100:8:1), eluiert, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung in Form eines hellen grüngelben Pulvers (0,164g) entstand.
(III) 3-(1-Methyl-4-plperldlnyl)-5-[(2-methylsulfonyl)ethyl]-1 H-Indol
Eine Lösung des Produkts von Stufe (II) (0,42g) in Ethanol (50ml) und 2 N Chlorwasserstoffsäure (5ml) wurde in Gegenwart von 10% Palladiumoxid auf Kohlenstoff (1,5g) einer 50%igen Paste in Wasser, vorreduziert in Ethanol (25ml) hydriert. Die Hydrierung wurde etwa 18 Stunden fortgesetzt. Der Katalysator wurde abgefiltert und das Lösungsmittel verdampft, wodurch ein Schaum entstand. Dieses Material wurde durch Chromatographie (Merck 9385 Siliciumdioxid) Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethanol/ Ammoniak (100/8/1) gereinigt, wodurch ein farbloser Gummi (0,2g) entstand. Weitere Chromatographie (Merck 9385 Siliciumdioxid) bei Elution mit D!chlormethan:Ethanol:Ammoniak (150:8:1) erbrachte einen Halbfeststoff, der mit wasserfreiem Ether pulverisiert wurde, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung in Form eines weißen Pulvers (0,077 g) mit einem Schmelzpunkt von 120122°C entstand.
3-(1-Methyl-4-plperidinyl)-5-[2-(methylsulfonyl)ethylMH-lndolhydrochlorid
und der braune Gummirückstand aus absolutem Alkohol kristallisiert, wodurch die In der Überschrift genannte Verbindung in
3-(1-Methyl-4-plperldlnyl)-5-[(methylsulfonyl)methyl]-1H-lndol
(I) 4-[(Methylsulfonyl)methyl]benzenamln
aufhörte (1400ml, 1 Stunde). Der Katalysator wurde abgefiltert und der Filterkuchen mit warmen Ethanol (2 χ 80 ml) gewaschen.
DC SiO2 (EthanohChloroform, 5:95) Rf 0,2
Versuchsargebnis:C51,7; H 6,0; N 7,4
C8HnNO3S erfordert: C 51,9; H 6,0; N 7,6%.
(II) 4-[(Methylsuifonyl)methyl)phenylhydrazlnhydrochlorld
Eine gerührte Lösung des Produkts von Stufe (I) (1,24g) in ve. iünntor Chlorwassorstoffsäure (5N, 20ml) wurdo auf -20C abgekühlt, dannwurde über einen Zeltraum von 15 Minuten tropfenwoise eine Lösung aus Natriumnitrit (0,<l6g) In Wasser (5ml) zugesetzt. Nach weiterem Rühren bei -20C für 15 Minuten wurde eine Lösung aus ZinnüO-cliloricl (6g) in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (5ml) In einor Portion zu der kräftig gerührten gelben Lösung zugesetzt. Nach 30 Minuton bei O0C konnte die resultierende cremige Suspention im Verlauf von 90 Minuten Umgebungstemperatur annehmen; dann wurde der Feststofl abgefiltert, mit Ether gewaschen (2x 50ml) und im Vakuum über Nacht getrocknet, wodurch dio in der Überschrift genannte Verbindung (0,82g) in Form eines weißen Feststoffe entstand.
(III) i-Methyl^-plperldinacetaldehyd^-H-KMethylsulfonyDmethylJphenvHhydrezon
Das Produkt voii Stufe (II) (freie Base) (118g) und 4-(2,2-Dimethoxyethyl)-1-methylplperidin (1,33g) wurden in Wasser (100ml) verrührt und 2N Chlorwasserstoffsäure (6,6ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit 2 N wäßrigem Natriumcarbonat basisch gestellt. Das Gemisch wurde mit Chloroform (3x 100ml) extrahiert, die Extrakte mit Sole (200ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), gefiltert und verdampft, wodurch das rohe Hydrazon in Form eines orangeroten Öls (2,25g) entstand.
(IV) 5-((Methylsulfonyl)methyl]-3-(1-methyl-4-plperldlnyl)-1H-lndol
Das Produkt von Stufe (III) (2,25g) wurde in Dichlormethan (100ml) mit Polyphosphatester (10g) am Rückflußkühler unter Stickstoff zwei Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde auf Eis gegossen (100ml), eine Stunde lang gerührt und mit Chloroform extrahiert (3x 50 ml). Die Extrakte wurden mit Sole (100ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), gefiltert und verdampft, wodurch ein orangefarbener Schaum (2,04g) entstand. Dieser wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (100g Merck 7729) gereinigt und mit DichlormethaniMethanoliTriethylamln im Verhältnis 75:8:1, dann 50:8:1 eluiert, wodurch das Indol in Form eines gelben Öls (514mg) entstand. Dieses wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (50g Merck 7729) weiter gereinigt und mit Dichlormethan:Methanol:Trlethylamin im Verhältnis 50:8:1 eluiert, wodurch das Produkt als weißer Schaum (453mg) entstand.
Wasserversuch gefunden 1,01% = 0,38molÄquiv. vorhanden
Analyse gefunden: C 57,8; H 6,6; N 8,1
Cu1H22NjS 0,22CHCI]0,38H2OerfordertC 57,4; H 6,8; N 8,25%
DC SiO2 (50:8:1, Dichlormethan:Methanol:Triethylam!n) Rf 0,33.
Claims (12)
1. Verfahren zur Herstellung eines Indolderivates der Formel (I)
. SiW2(CHj)n^
t ·
t N
H
dadurch gekennzeichnet, daß
dadurch gekennzeichnet, daß
R1 für eine C,_e-Alkylyrupp
R2 für ein Wasserstoffatom oder eine C,_3-Alkylgruppe;
η für Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht; und pharmazeutisch zulässiger Salze dieser
Verbindung, welches folgendes einschließt;
(A) Cyclisierung einer Verbindung der Formel (II)
(A) Cyclisierung einer Verbindung der Formel (II)
R1SO2(CHj)n-. ;
\Λ /—\ m<
. NHN=CHCH-;—· NR2
in der R1, R2 und η wie in Anspruch 1 definiert sind; oder (B) Reduzierung einer Verbindung der Formel (Vl)
• · · * (Vl)
\\ Λ ί
• N
H
H
in der R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, W für die Gruppe (CH2)n (wobei η wie in Anspruch 1 definiert ist) oder für eine C2_3-Alkenylgruppe, vertreten durch die Formel QCH=CH, steht und Y-Z für CH-CH2 oder C=CH steht;
oder
oder
(C) Herbeiführung einer Interkonversionsreaktion einer weiteren Verbindung der Formel (I) oder
(D) Herbeiführung einer Reaktion bei einem geschützten Derivat einer Verbindung der Formel (I) oder einem Salz dieser Verbindung zur Entfernung der Schutzgruppe(n); und-falls erforderlich oder erwünscht- Herbeiführung von ein oder zwei weiteren Reaktionen bei der aus einem der Schritte (A) bis (D) resultierenden Verbindung, was folgendes umfaßt:
I) Entfernung aller Schutzgruppen
II) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze in ein pharmazeutisch zulässiges Salz dieser Verbindung.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für eine C^-Alkylgruppe steht.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für eine C^-Alkylgruppe steht.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für eine Methylgruppe steht.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß η 1 oder 2 ist.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß η 2 ist.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt 5-(2-(Methylsulfonyl)ethyl]-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1 H-indol oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon ist.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß bei Schritt (A) die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 20 und 2000C erfolgt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß bei Schritt (B) die Reaktion in Gegenwart von Wasserstoff und einem Katalysator bei einer Temperatur zwischen -10 und+500C erfolgt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß bei Schritt (C) eine Verbindung der Formel (I), bei der R2 für eine Alkylgruppe steht, durch Alkylierung einer -intsprechenden Verbindung der Formel (I), bei der R2 für ein Wasserstoffatom steht, hergestellt wird.
11. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz dieser Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch zulässigen Trägern oder Bindemitteln vermischt wird.
12. Indolderivate der Formel (I)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD34333390A DD297162A5 (de) | 1989-02-10 | 1990-08-08 | Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898903036A GB8903036D0 (en) | 1989-02-10 | 1989-02-10 | Chemical compounds |
| DD34333390A DD297162A5 (de) | 1989-02-10 | 1990-08-08 | Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD297162A5 true DD297162A5 (de) | 1992-01-02 |
Family
ID=25748386
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD34333390A DD297162A5 (de) | 1989-02-10 | 1990-08-08 | Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD297162A5 (de) |
-
1990
- 1990-08-08 DD DD34333390A patent/DD297162A5/de not_active IP Right Cessation
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