DD297328A5 - 5-methyl-isoxalol-4-carbonsaeureanilide und 2 hydroxyethyliden-cyanoessigsaeureanilide zur behandlung von augenerkrankungen - Google Patents

5-methyl-isoxalol-4-carbonsaeureanilide und 2 hydroxyethyliden-cyanoessigsaeureanilide zur behandlung von augenerkrankungen Download PDF

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Abstract

Die Verwendung von 5-Methylisoxazol-4-carbonsaeureaniliden und 2-Hydroxyethylidencyanoessigsaeureaniliden zur Behandlung von Augenkrankheiten mit Immunaetiologie wird offenbart.

Description

aufweist.
11. Formulierung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung in einer Konzentration zwischen 0,0001 und 30mg/kg/Tag, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,01 bis 10,0mg/kg/Tag zugeführt wird.
12. Formulierung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung lokal in einer Konzentration von 0,05 bis 10,0 Ma.-% auf das Auge gebracht wird.
Die Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter 5-Methylisoxa2ol-4-carbonsäureanilido und 2-Hydroxyethylidencyanoessigsäureanilide bei de; Behandlung von Augenkrankheiten mit Immunätiologie. Die Verbindungen sind auch nützlich zur Verlängerung der Lebensdauer von Transplantaten von Hornhaut- und anderem Augengewebe und als chirurgische Hilfsmittel bei allernisch veranlagten und immungeschädigten Patienten.
Die 5-Methylisoxazol-4-carbons?ureanilide werden generisch im US-Patent Nr.4.C87.535 offenbart, das hier in dem Umfang, in dem os die 5-Methylisoxazol-4-carbonsäureanilide und ihre Synthese definiert, vo !ständig durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Die Verbindung 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-4-trifluormethylanilid (Letlun >mid), die in die generische Klasse eingeschlossen ist, wird in den US-Patenten Nr. 4.284.786 und 4.351.841 spezifisch jffenbart. Der Metabolit von Leflunomid und die Derivate des Metaboliten werden im US-Patent Nr.4.061.767 beschrieben, das hier durch Bezugnahme in dem Umfang, in dem es diese Verbindungen, bei denen es sich um 2-Hydroxyethylidencyanoessigsäureanilide handelt, und ihre Synthese definiert, vollständig eingeschlosser, ist. Der Einsatz von Leflunomid als Antirheumatikum, Antiphlogistikum, Antipyretikum, Analgetikum und als Verbindung zur Bekämpfung von multipler Sklerose wird ebenfalls offenbart. In der US-Patentanmeldung
Nr.997.328 werden Leflunomid und sein Metabolit, worauf hier als AL3318 Bezug genommen wird, als Mittel zur Bekämpfung von chronischen Transplantatabstoßungsreaktionen und Autoimmunkrankheiten offenbart. Indikationen bei Augenkrankheiten und topische Anwer.dung werden nicht diskutiert.
Steroide und Antimetabolitenverbindungen wie Cyclophosphamid werden oral zur Behandlung von schwerer Uveitis, wie der mit der Behgetschen Krankheit in Zusammenhang stehenden, eingesetzt. Die orale Steroidtherapie wird gewöhnlich von der lokalen Anwendung der Steroidtherapie (okular) begleitet, um die Entzündung rascher zu bekämpfen. Steroide werden auch in Verbindung mit antiviralen, antiparasitischen oder antimykotischsn Mitteln zur Behandlung von mit mikrowellen Infektionen assoziierter Uveitis eingesetzt. Sowohl die Antimetabolitentherapie als auch die Steroidtherapie sind aligemeine immunltätshemmende Behandlungen mit okularen und systemischen Nebenwirkungen.
Cyclosporin A (CsA), ein von Pilzen hergeleitetes immunitätshemmendes Mittel, wurde in jüngster Zeit zur Behandlung von trockenem Auge (bei Hunden), schwerer Uveitis, Frühjahrskonjunktivitis und zur Verhinderung derHornhauttransplantatabstoßung beim Menschen eingesetzt, siehe zum Beispiel Nussenblatt et al., Survey of Ophthalmology, Band 31, Nr.3, (Nov.-Dez. 1986) und BenEzra et al., American Journal of Ophthalmology, Band 101, S. 298 (März 1986). CsA ist wirksam, hat aber stärkere Nebenwirkungen einschließlich Nierenschädigung und Neigung zu Tumorbildung. Dadurch wirkt eine therapeutische Anwendung über längere Zeiträume, die gewöhnlich notwendig ist, schädlich. Außerdem ist CsA aufgrund seiner Korngröße und seines Gefüges nicht wasserlöslich und muß allgemein in einer geeigneten lipophilen Formulierung zugeführt werden, die für die lokale Anwendung in c er Augenheilkunde nicht optimal ist.
Die Erfindung betrifft Methoden zur Behandlung vor, Augenkrankheiten mit Immunätiologie unter Verwendung von S-Methylisoxazol-4-carbonsäuroaniliden und Hydroxyethylidencyanoessigsäureanilidderivaten. Außerdem sind die Verbindungen nützlich bei der Behandlung von Manifestationen am Auge, die mit Systemerkrankungen mit Immunätiologie in Zusammenhang stehen. Die Verbindungen weisen immunsuppressive, entzündungshemmende und leichte antiallergische Wirksamkeit auf und sind nützlich für die Behandlung von Augenkrankheiten wie Uveitis (einschließlich Rheumatoidnoduli), Retinitis, Allergie (Frühjahrskonjunktivitis und allergische oder „giant papillary" Konjunktivitis) und trockenes Auge (Sjögren-Syndrom). Außerdem sind die Verbindungen nützlich zur Verlängerung der Lebensdauer von Transplantaten von Hornhautoder anderem Augengewebe und als chirurgische H'lfsmittel bei allergisch veranlagten oder immungeschädigten Patienten. Die Verbindungen sind nicht universell zytotoxisch, wodurch die mit dein Einsatz von beispielsweise Cyclophosphamid verbundenen Antimetabolitentoxizitätsprobleme überwunden werden. Außerdem treten die mit der Langzeitanwendung von Steroiden im Zusammenhang stehenden Probleme nicht auf. Die erfindungsgemäßen Verbindungen bieten eine Alternative zu Cyclosporin und den mit seiner Verwendung über einen ausgedehnten Zeitraum verbundenen Komplikationen. Die Verbindungen können für die Behandlung von Augenkrankheiten und Augenmanifestationen in Verbindung mit Systemerkrankungen mit Immunätiologie über orale, intravenöse, lokale und/oder intraokulare Verabreichung eingesetzt werden.
Die Erfindung betrifft die Behandlung von Augenkrankheiten durch die Verabreichung von Verbindungen der folgenden Formeln:
(I)
worin Ri, R2 und Ra, die identisch oder verschieden sein können, jeweils stehen für eine Alkylgruppe mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen, wobei die Gruppen teilweise oder vollständig substituiert sein können durch identische oder unterschiedliche Halogenatome wie Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatome; Halogenatome wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod; Nitro; Cyano; Alkoxycarbonylgruppen mit 1,2 oder 3 Kohlenstof 'atomen in der Alkylkomponente, und worin Ri und R2 das weiteren jeweils stehen für Wasserstoff, in welchem Falle jedoch R3 nicht stehen kann für Methyl, aber zusätzlich stehen kann für eine Phenylgruppe, die tragen kann ein oder zwei Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatome, Alkylgruppen mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen, oder für eine Phenoxygruppe, die tragen kann ein oder zwei Fluor-, Chlor-, Brom· oder lodatome, Alkylgruppen mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen, oder worin Ri für Wasserstoff steht und R2 und R3 zusammen für 3ine Methylendioxygruppe stehen oder zusammen mit dem Phenylri ig, an den sie gebunden sind, für einen Naphthalenring stehen; und
(M) R3
worin R1, R2 und R3, die identisch oder verschieden sein können, jeweils stehen für einen Halogensubstituenten wie Chlor, Fluor oder Brom, eine Alkylgruppe mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen, wobei die Gruppen ganz oder teilweise substituiert sein können durch identische oder unterschiedliche Halogenatome wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod; für eine Nitro-, Cyano- oder Alkoxycarbonylgruppe mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylkomponente; R1 und R2 jeweils stehen für Wasserstoff, in
welchem Fall jedoch R3 nicht stehen kann für Methyl, aber zusätzlich steht für eine Phenylgruppe, die tragen kann ein oder zwei Fluor-, Chlor-, Brom- odor lodatome, Alkylgruppen mit 1,2,3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen, oder für eine Phenoxygruppe, die tragen kann ein oder zwei Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatome, Alkylgruppen mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen, oder R' steht für Wasserstoff und R2 und R3 zusammen stehen für eine Methylendioxygruppe oder stehen zusammen mit dem Phenylring, an sie gebunden sind, für einen Naphthalenring, und worin M steht für Wasserstoff, ein Alkalimetall, wie Natrium oder Kalium, oder Ammonium.
Die oben in (I) und (II) beschriebenen Verbindungen weisen antiallergische, entzündungshemmende und/oder immunitatsmodulierende V/irksamkeit auf. Da angenommen wird, daß es sich bei den Verbindungen nicht um allgemeine oder Breitspektrumimmunosuppressiva handelt, wie z. B. Antimetaboliten und Steroide, und weil angenommen wird, daß die Verbindungen T- und B-Zellenfunktionen anders unterdrücken als CsA, bieten die erfindungsgemäßen Verbindungen eine alternative Methode für die Behandlung von Augenkrankheiten und Augenmanifestationen von Systemerkrankungen mit Immunätiologie, auf die hierin insgesamt als „Augenkrankheiten" Bezug genommen wird.
Die oben durch I und Il dargestellten Verbindungen können zur Behandlung von Augenkrankheiten oral, intravenös, intramuskulär, lokal und/oder intraokular verabreicht werden. Die Verbindungen können als Tabletten, Lösungen oder Suspensionen formuliert werden. Die Dosis kann von etwa 0,0001 mg/kg/Tag bis etwa 30 mg/kg/Tag variieren. Die lokale oder inraokulare Gabe kann die Verwendung von Salben, Liposomen, Mikrospheres, an Palmitinsäure angelagerte oder andere lipidähnliche Moleküle einschließen, die für die Zuführung zum Auge günstig sind. Öl-oderölähnliche Vehikel können ebenfalls eingesetzt werden, allerdings wird ein Vehikel auf Wasserbasis bevorzugt. Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung haben die folgenden Strukturen:
(III)
N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methylisoxazol-4-carboxnmid (Leflunomid) N
\W
N-(4-Trifluormethylphenyl)-2-cyano-3-hydroxycrotonamid(AL3318) Weitere Verbindungen, die erfindungsgemäß verwendet werden können und auf Struktur Il basieren, schließen ein:
R^" R^
NC-C-CO-N-^ *%
/ \ H3C OH
worin:
R1 X R2
H CH 4-0-<Ö>-Cl
H CH 3,4-di-CI
3,4
H CH
H CH
H CH
H CH
H CH
H CH
Für die Behandlng von Uveitis, trockenem Auge und Konjunktivitis können Leflunomid oder AL3318 systematisch in einer Konzentration von etwa 0,01-10mg/kg/Tag oder lokal viermal täglich in einer Konzentration von etwa 0,05-10Ma.-% verabreicht
werden.
Für die Verhinderung von Hornhauttransplantatabstoßung können Leflunomid oder AL3318 lokal in einer Konzentration von
etwa 0,05 bis 20 Ma.-% oder systemisch in einer Konzentration von etwa 0,01-30 mg/kg/Tag verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen Formulierungen der für die lokale Behandlung von Augenkrankheiten, insbesondere Uveitis, nützlichen erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Beispiele bedeuten keinerlei Einschränkung.
Bestandteil Konzentrationen (Ma.-%)
Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) 0,5
Na2HPO4 0,2
NaCI 0,8
EDTA 0,01
Benzalkoniumchlorid (BAC) 0,01
• Tween 80 0,05
Gereinigtes Wasser qu. s. Volumen
pH 7,4
Osmolalität 290mOsm/kg
Leflunomid 1,0 + 2%xs
Verfahrenswelse
10ml der obengenannten Suspension wurden hergestellt, indem zuerst das Vehikel zubereitet wurde. Das erfolgte, indem unter schnellem Rühren 2,508g HPMC in 250ml Wasser bei 9O0C bis 100°C gegeben wurden. Die Zusammensetzung wurde unter Rühren auf 50C abgekühlt. 1,013g Na2HPO4 4,002g NaCI, 0,0535g EDTA, 5,002g BAC, 0,2569g Tween wurden in etwa 200ml Wasser gelöst, durch eine 0,2-pm-Corning-Filteranlage filtriert und dann der HPMC-Zusammensetzung zugesetzt. Das entstehende Gemisch wurde mit Wasser auf 500ml aufgefüllt. Dann wurde eine Leflunomidsuspension hergestellt, indem 0,1006g Leflunomid und 10ml des oben hergestellten Gemisches 2 Stunden lang mit etwa 3g Glasperlen in der Kugelmühle zerkleinert wurden. Die fertige Suspension wurde dann mit dem oben hergestellten Gemisch auf das Volumen gebracht.
Beispiel 2 (wäßrig)
Bestandteil Konzentration (Ma.-%)
Na2HPO4 0,2
NaCI 0,8
EDTA 0,01
BAC 0,01
Tween 80 0,05
Gereinigtes Wasser qu.s.
pH 7,42
Osmolalität 291 mOsm/kg
Leflunomid 1,0
Herstellung
Die obige Formulierung kann nach in Fachkreisen für die Herstellung pharmazeutischer Präparate bekannten Verfahren zubereitet werden.
Beispiel 3 (Salbe)
Bestandteil Konzentration (Ma.-%)
Leflunomid 1,0
Methyl-4-hydroxybenzoesäureester 0,05
Propyl-4-hydroxybenzoesäureester 0,01
Wasserfreies flüssiges Lanolin 4,0
Mineralöl 15,0
Weise Rohvaseline 79,94
Verfahrensweise
Die obige Formulierung kann nach in Fachkreisen für die Herstellung pharmazeutischer Präparate bekannten Verfahren zubereitet werden.
Beispiel 4 (Suspension)
Bestandteil Konzentration (Ma.-%)
Leflunomid 0,5 + 2%xs
Carbopol934P 0,5
Natriumchlorid, USP
(Arzneibuch der USA) 0,4
Mannitol, USP
(Arzneibuch der USA) 2,0
PolysorbateO, NF 0,25
Benzalkoniumchlorid, NF 0,01+5%xs
Dinatriumedetat, USP 0,01
Chlorwasserstoffsäure, NF,
und/oder Natriumhydroxid, NF
pH 7,2
Wasserzur Injektion, USP qu. s. Volumen
Verfahrenswelse
Die obige Suspension wurde hergestellt, indem zuerst das Vehikel zubereitet wurde. Die Zubereitung der 500-ml-Vehikel erfolgte, indem zu 400g Wasser in einem 600-ml-Becher 10,0095g Mannitol, 2,0002g NaCI, 0,0578g EDTA und 2,510g Carbopol gegeben wurden und gerührt wurde, bis das Gemisch homogen war. Der pH-Wert wurde mit NaOH auf 7 + 0,1 eingestellt. Zu etwa 30 ml Wasser in einem 50-ml-Becher wurden 0,1018g BAC und 1,2616g Tween gegeben und gerührt, und das Gemisch wurde zu dem Carbopolgemisch gegeben und Wasser zugesetzt, bis zu 500g. Eine getrennte Suspension von 0,1277g Leflunomid und 25,14g des oben beschriebenen Vehikels wurde hergestellt. 20g der Suspension und 10g 4-mm-Glasperlen wurde 2 Tage lang gerührt.

Claims (10)

1. Pharmazeutische Formulierung zur Behandlung von Augenkrankheiten mit Immunätiologie, dadurch gekennzeichnet, daß sie umfaßt:
a) eine therapeutische wirksame Menge einer Verbindung der Formel:
worin: R1, R2 und R3, die identisch oder verschieden sein können, jeweils stehen für eine Alkylgruppe mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen, wobei die Gruppen teilweise oder vollständig substituiert sein können durch identische oder unterschiedliche Halogenatome wie Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodaiome; Halogenatome wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod; Nitro; Cyano; Alkoxycarbonylgruppen mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylkomponente, und worin R1 und R2 des weiteren jeweils stehen für Wasserstoff, in welchem Fall jedoch R3 nicht stehen kann für Methyl, aber zusätzlich stehen kann für eine Phenylgruppe, die tragen kann ein oder zwei Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatome, Alkylgruppen mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen, oder für eine Phenoxygruppe, die tragen kann ein oder zwei Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatome, Alkylgruppen mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen, oder worin R1 für Wasserstoff steht, R2 und R3 zusammen für eine Methylendioxygruppe stehen oder zusammen mit dem Phenylring, an den sie gebunden sind, für einen Naphthalenring stehen; und b) einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
2. Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung in einer Konzentration zwischen 0,0001 und 30 mg/kg/Tag, vorzugsweise in einer Konzentration zwischen 0,01 und 10,0 mg/kg/Tag zugeführt wird.
3. Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung lokal in einer Konzentration von etwa 0,05 bis 10,0 Ma.-% auf das Auge gebracht wird.
4. Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Verbindung um eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel:
handelt.
5. Formulierung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung in einer Konzentration zwischen 0,0001 und 30 mg/kg/Tag, vorzugsweise in einer Konzentration zwischen 0,01 und 10,0 mg/kg/Tag, zugeführt wird.
6. Formulierung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung lokal in einer Konzentration von 0,05 bis 10,0Ma.-% auf das Auge gebracht wird.
7. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1 zur Behandlung von Augenkrankheiten mit Immunätiologie, dadurch gekennzeichnet, daß sie umfaßt:
a) eine therapeutisch wirksame Menge eines Metaboliten einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei der Metabolit die Formel:
R3
aufweist, worin R1, R2 und R3, die identisch oder verschieden sein können, stehen für ein Halogen wie Chlor, Fluor oder Brom, eine Alky1 jruppe mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1,2 odor 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen, wobei die Gruppen ganz oder teilweise substituiert sein können durch identische oder unterschiedliche Halogenatome wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod; für eine Nitro-, Cyano- oder Alkoxycarbonylgruppe mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylkomponente; Ri und R2 des weiteren jeweils stehen für Wasserstoff, in welchem Fall jedoch R3 nicht stehen kann für Methyl, aber zusätzlich steht für eine Phenylgruppe, die tragen kann 1,2,3 oder 4 Kohlenstoffatome oder Alkoxygruppen mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen, oder für eine Phenoxygruppe, die tragen kann ein oder zwei Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatome, Alkylgruppen mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen, oder Ri steht für Wasserstoff und R2 und R3 zusammen stehen für eine Methylendioxygruppe oder stehen zusammen mit dem Phenylring, an den sie gebunden sind, für einen Naphthalenring, und woi in M steht für Wasserstoff, ein Alkalimetall wie Natrium oder Kalium, oder Ammonium und
h) einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
8. Formulierung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung in einer Konzentration zwischen 0,0001 und 30mg/kg/Tag, vorzugsweise in einer Konzentration zwischen 0,01 und 10,0mg/kg/Tag zugeführt wird.
9. Formulierung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung lokal in einer Konzentration von etwa 0,05 bis 10,0Ma.-%auf das Auge gebracht wird.
10. Formulierung nach Anspruch 7 zur Behandlung von Augenkrankheiten mit Immunätiologie, dadurch gekennzeichnet, daß der Metabolit die Formel:
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