DD297400A5

DD297400A5 - Acat-inhibitoren

Info

Publication number: DD297400A5
Application number: DD34368190A
Authority: DD
Inventors: Alexander W Chrucholowski; William H Roark; Mark W Creswell; Ila Sircar
Original assignee: Warner-Lambert Company,Us
Priority date: 1989-08-31
Filing date: 1990-08-28
Publication date: 1992-01-09
Also published as: ZA906937B

Abstract

Beschrieben werden neue Aminosaeureamidverbindungen, die das Enzym Acyl-Coenzym A:Cholesterin-Acyltransferase hemmen und der allgemeinen Formel entsprechen, in der R fuer Phenyl oder 2- oder 2-Naphthyl steht, die nicht substituiert sind oder substituiert sein koennen; R1 Wasserstoff bedeutet oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; R2 fuer Wasserstoff, eine aliphatische Gruppe, eine aromatische Gruppe, eine Aralkyl- oder Diarylalkylgruppe steht oder R1 und R2 zusammen eine carbocyclische Gruppe bilden; R3 fuer Wasserstoff steht oder fuer eine aliphatische Gruppe, eine Aralkylgruppe, in der der Alkylteil eine carbocyclische Gruppe enthalten kann; R4 fuer Wasserstoff, eine aliphatische Gruppe, SO2R14, C(S)NHR15, CO2R15, COR18 oder C(O)NHR15 steht, worin R14 Morpholino, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet; R15 eine Alkylgruppe, Phenyl- oder Phenylalkyl ist, worin die Phenylgruppe substituiert sein kann; und R18 die gleiche Bedeutung hat wie R15 oder Halogen substituiertes Alkyl, 9-Fluorenylmethylen oder Pyrrolidino ist. Formel

Description

hat: (a) Wasserstoff, (b) eine lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, die gesättigt ist, oder 1 bis 3 Doppelbindungen enthält, (c) die Gruppe

-(CH₂)_q-c-(CH₂)_r-Ar

(CH₂)_s

in derq 0 bis 3 ist, r 0 bis 2 ist, s 2 bis 6 ist und Ar für Phenyl-, 1- oder2-Naphthyl, Phenyl oder 1- oder 2-Naphthyl substituiert mit linearem oder verzweigtem Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, linearem oder verzweigtem Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Benzyloxid, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, -NH-COCH₃, -CONH₂, -CONH₂, -COOH, -COO-Alkyl, wobei das Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und linear oder verzweigt ist, -CH₂COOH; -CH₂CONH₂, -NR₇R₈, worin R₇ und R₈ unabhängig voneinander für Wasserstoff. Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, dessen endständi_bes Kohlenstoffatom gegebenenfalls mit einer OR₉ Gruppe substituiert ist, wobei Rg Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, steht oder R₅ und R₆ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder-NRg unterbrochen ist, wobei Rg wie oben definiert IStJ-CH₂NR₇R₈, worin R₇ und R₈ wie oben definiert sind; -CH₂OfJg, worin Rg wie oben definiert ist; -COO-Alkyl, worin Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und linear oder verzweigt ist und sein endständiges Kohlenstoffatom gegebenenfalls mit einer ORg-Gruppe oder mit NR₇R₈ substituiert ist, wobei R₇, R₈ und Rg wie oben definieit sind; -NH-(CH₂)-C00-Alkyl, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und linear oder verzweigt ist; -SO₂NR₇R₈, worin R₇ und R₈ wie oben definiert sind; -SO₂OR₉, worin Rg wie oben definiert ist, OdOr-NH-SO₂R₁O, worin R₁₀ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet; oder (d) die Gruppe

-(CH₂I₁-C-(CH₂I_n-R₁

worin t, w, R₁₁, R₁₂, und R₁₃ die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder (e) 9-Fluorenyl, 9-Fluorenyl monosubstituiert oder di-substituiert mit Chlor, Brom oder Fluor, oder 9-Fluorenyl monosubstituiert in 1-, 2-oder4-Stellung mit einer linearen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer linearen oder verzweigten Alkoxy-Gruppe mit bis6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Hydroxymethyxl,-COOH,-COO-Alkyl, worin die Alkyl-Gruppe linear oder verzweigt ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist oder -CONR₅R₆, worin R₅ und R₆ die oben angegebenen Bedeutungen haben; R₄ eine der folgenden Bedeutungen hat

(a) Wasserstoff,

(b) eine lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, die gesättigt ist oder 1 bis 3 Doppelbindungen enthält;

(c) die Gruppe

R₁₁

-(CH₂)_t-C-(CH₂)_w-R₁₃ R₁₂

worin t, w, Rn, R₁₂ und R₁₃ die oben angegebenen Bedeutungen haben;

(d) -SO₂R₁₄, worin R₁₄ Morpholino, Phenyl oder Phenyl substituiert mit linearem oder

ν arzweigtem Alkyl, das 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist ist, oder eine lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoff kette mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, die gesättigt ist oder 1 bis 4 Doppelbindungen enthält;

Die Erfindung bezieht sich auf chemische Verbindungen mit pharmakologischer Aktivität und auf pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten. Insbesondere betrifft die Erfindung bestimmte Aminosäureamid-Verbindungen, die das Enzym Acyl-Coenzym A:Cholesterin-Acyltransferase (ACAT) hemmen, pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten und zur Behandlung von Hypercholesterinämie und Arteriosklerose eingesetzt werden können. Die Erfindung beschreibt auch neue Zwischenprodukte, die für die Herstellung von pharmazeutisch aktiven Verbindungen nach der Erfindung nützlich sind.

In den vergangenen Jahren hat die Rolle, die erhöhte Blutplasmaspiegel von Cholesterin bei pathologischen Zuständen des Menschen spielen, viel Aufmerksamkeit erfahren. Ablagerungen von Cholesterin im Gefäßsystem wurden als Ursache für eine Vielzahl von pathologischen Zuständen einschließlich koronare Herzerkrankung/Herzinfarkt angegeben. Ursprünglich waren die Untersuchungen dieses Problems darauf gerichtet, therapeutische Wirkstoffe aufzufinden, die wirksam den Gesamt-Serumcholesterinspiegel verringern würden. Es ist jetzt bekannt, daß Cholesterin im Blut in Form von komplexen Teilchen transportiert wird, die aus einem Kern aus Cholesterylestern plus Triglyceriden und einer Hülle aus hauptsächlich Phospholipiden und verschiedenen Proteinarten, die von spezifischen Rezeptoren erkannt werden, bestehen. Beispielsweise wird Cholesterin an die Stellen der Ablagerung in Blutgefäßen in Form von Lipoproteincholesterin niedriger Dichte (LDL-Cholesterin) und abseits dieser Ablagerungsstellen als Lipoproteincholesterin hoher Dichte (HDL-Cholesterin) transportiert. Nach diesen Entdeckungen richtete sich die Suche nach therapeutischen Wirkstoffen, die Serumcholesterin regeln, auf das Auffinden von Verbindungen, die in ihrer Wirkung stärker selektiv sind, d. h. auf Wirkstoffe, die wirksam die Blutserumspiegel von HDL-Cholesterin erhöhen und/oder die Spiegel von LDL-Cholesterin senken. Während solche Wirkstoffe wirksam die Serumcholesterinspiegel modifizieren, haben sie keine oder wenig Wirkung auf die Kontrolle bzw. Regelung der ursprünglichen Aufnahme von in der Nahrung enthaltenem Cholesterin in den Körper über die Darmwand.

In den Zellen der Dai mschleimhaut wird das Cholesterin aus der Nahrung als freies Cholesterin absorbiert, das durch die Wirkung des Enzyms Acyl-CoA:Cholesterin-Acyltransferase (ACAT) verestert werden muß, bevor es in die Chylomikronen gepackt werden kann, die dann in den Blutstrom abgegeben werden. So beugen therapeutische Wirkstoffe, die wirksam die Wirkung von ACAT verhindern, der Absorption von Cholesterin aus der Nahrung im Darm in den Blutstrom vor oder der Reabsorption von Cholesterin, das zuvor in den Darm über die körpereigene regulierende Wirkung abgegeben worden ist.

Erfindungsgemäß wird eine Klasse von Verbindungen bereitgestellt, die Acyl-Coerzym AXholesterin-Acyltransferase (ACA. ,-hemmende Wirkung aufweisen, sowie Zwischenprodukte, die bei der Herstellung > ieser Verbindungen nützlich sind, die der folgenden allgemeinen Formel

RNHC-C-N

Formell

l \ Ri R2 R4

entsprechen, in der R folgende Bedeutungen hat:

(a) Phenyl(CH₂)_n-, worin η 0 bis 2 ist und worin der Phenylring unsubstituiert ist oder 1 bis 3 Substituenten aufweist, ausgewählt aus:

linearem oder verzweigtem Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, linearem oder verzweigtem Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, -COOH, -COO-Alkyl, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, -NRbRb, worin R5 und Rg unabhängig voneinander für Wasserstoff oder lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen;

(b) 1- oder 2-Naphthyl, das unsubstituiert ist oder ein bis drei Sub ttituenten aufweist, die ausgewählt sind aus linearem oder verzweigtem Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, linearem oder \ arzweigtem Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl -COOH, -COO-Alkyl, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, -NR₅R₆, worin R₅ und R₈ wie oben definiert sind; und worin R₁ für

(a) Wasserstoff, oder

(b) lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, worin R₂ für

(a) Wasserstoff steht oder für

(b) eine linearte oder verzweigte Kohlenwasserstoff kette mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, die gesättigt ist oder 1 bis 3 Doppelbindungen enthält,

(c) p-Phenylmethoxybenzyl,

(d) _H

-CH

(e> -CH₂CH₂S(O)₀-Z-CH₃,

(f) Phenyl, 1 - oder 2-Naphthyl, das unsubstituiert ist oder ein oder zwei Substituenten aufweist, ausgewählt aus linearem oder verzweigtem Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Chlor, Fluor, Brom, Trifluormethyl oder Amino,

(g) die Gruppe

Rn -(CH₂),-<p-(CH₂)_w-R₁₃

Ri2

worin 10 bis 4 ist, w 0 bis 4 ist mit der Maßgabe, daß die Summe von t und w nicht größer als 5 ist, R₁₁ und R₎₂ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, oder, wenn R₁₁ Wasserstoff bedeutet, R₁₂ aus den für R|3 definierten Gruppen ausgewählt sein kann; und R₁₃ für eine aromatische, monocyclische, heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen steht oder für Phenyl 1 - oder 2-Naphthyl oder für Phenyl 1- odor 2-Naphthyl, die ein bis drei Substituenten aufweisen, ausgewählt aus linearem oder verzweigtem Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, linearem oder verzweigtem Alkoxyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, -COOH, -COO-Alkyl, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, oder-R₅R₆, worin R₅ und R₆ die oben angegebenen Bedeutungen haben, -CH₂NRsRe, worin R₅ und R₆ die oben angegebenen Bedeutungen haben, steht; oder (h) R₁ und R₂ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten carbocyclischen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden;

R₃· eine der folgenden Bedeutungen hat: (a) Wasserstoff, (b) eine lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen die gesättigt ist, oder 1 bis 3 Doppelbindungen enthält, (c) die Gruppe

-(CH₂)_q-C-(CH₂)_r-Ar (CH₂)_S

in der q 0 bis 3 ist, r 0 bis 2 ist, s 2 bis 6 ist und Ar für Phenyl, 1- oder 2-Naphthyl, Phenyl oder 1- oder 2-Naphthyl substituiert mit linearem oder verzweigtem Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Benzyloxid, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, -NH-COCH₃, -CONH₂, -COOH, -COO-Alkyl, wobei das Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und linear oder verzweigt ist, -CH₂COOH; -CH₂CONH₂, -NR₇R₈, worin R₇ und R₈ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis

β Kohlenstoffatomen, dessen endständiges Kohlenstoffetom gegebenenfalls mit einer OR₉-Gruppe substituiert ist, wobei R₉ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, steht oder R₆ und R₆ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen B- oder 6gliedrigen Ring bilden, der gegebr nfalls durch ein Sauerstoffatom oder-NR₉ unterbrochen ist, wobei R₉ wie oben definiert ist, -CH₂NR₇R₈, worin R? und R₈ wie oben definiert sind; -CH₂OR₉, worin R₉ wie oben definiert ist; -COO-Alkyl, worin Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und linear oder verzweigt ist und sein endständiges Kohlenstoffatom gegebenenfalls mit einer ORg Gruppe oder mit NR₇R₈ substituiert ist, wobei R₇, R₈ und R₉ wie oben definiert sind; -NH-(CH₂)-COO-Alkyl, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und linear oder verzweigt ist; -SO₂NR₇R₈, worin R₇ und R₈ wie oben definiert sind; -SO₂ORn, worin R₉ wie oben definiert ist, oder -NH-SO₂Ri₀, worin R_t0 Alky I mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet; ein N-Oxid oder

(d) die Gruppe

Rn (CH₂)_r^-(CH₂)_w-R_u

Ri₂

worin t, w, R₁₁, Rt₂ und R₁₃ die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder

(e) 9-Fluorenyl, 9-Fluorenyl monosubstituiert oder disubstituiert mit Chlor, Brom oder Fluor, oder 9-Fluorenyl monosubstituiert in 1-, 2- oder «!-Stellung mit einer linearen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer linearen oder verzweigten Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Hydroxymethyl, -COOH,-COO-Alkyl, worin die Alkyl-Gruppe linear oder verzweigt ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist oder -CONR₆R₆, worin R₆ und R₆ die oben angegebenen Bedeutungen haben;

R₄ eine der folgenden Bedeutungen hat

(a) Wasserstoff,

(b) eine lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, die gesättigt ist oder 1 bis

3 Doppelbindungen enthält;

(c) die Gruppe

R₁, -(CH₂),-<p-(CH₂)_w-R₁₃

R,₂

worin t, w, R₁₁, R₁₂ und R₁₃ die oben angegebenen Bedeutungen haben;

(d) -SO₂R₁₄, worin R₁₄ Morpholino, Phenyl oder Phonyl substituiert mit linearem oder verzweigtem Alkyl, das 1 bis

4 Kohlenstoffatome aufweist, ist, oder eine lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, die gesättigt ist oder 1 bis 4 Doppelbindungen enthält;

(e) -C-NHRis, worin Ri₅ eine lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoff kette mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen ist, die gesättigt ist oder 1 bis 3 Doppelbindungen enthält, oder Phenyl-(CH₂)_X- worin χ 0 bis 2 ist und worin der Phenylring unsubstituiert ist oder 1 bis 3 Substituenten aufweist, ausgewählt aus linearem oder verzweigtem Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, NReR₈, worin R₆ und R₆ die oben angegebenen Bedeutungen haben, -CH₂NR₆R₈, worin R₅ und R₆ die oben angegebenen Bedeutungon haben, linearem oder verzweigtem Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Diphenylmethyl, Nitro, -(CH₂)p-COOR₂₀, worin R₂₀ Wasserstoff oder lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und ρ 0,1 oder 2 ist;

(f) -CO₂R₁₆, worin R₁₆ die oben angegebene Bedeutung hat,

(g) -COR₁₈, worin R₁₈ aus den für fi,₆ angegebenen Gruppen ausgewählt ist oder lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und mit 1 bis 7 Halogenatomen, ausgewählt aus Chlor, Fluor oder Brom substituiert ist; 9-Fluorenylmethylen, Pyrrolidino oder die Gruppe

O-C-R,₇

worin R;₆ Phenyl oder Phenyl substituiert mit einer oder zwei Gruppen, ausgewählt aus linearem oder verzweigtem Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet und R₎₇ für lineares oder Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht; O

(h) -CNHR₁₆, worin R₁₆ die oben angegobeneBedeutung hat,

(i) oder R₃ Wasserstoff oder eine gesättigte lineare Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R₄ Trityl bedeutet

(j) 9-Fluorenyl oder 9-Fluorenyl, substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, linearem oder verzweigtem Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, -NHCO-Alkyl oder-COO-Alkyl, worin Alkyl linear oder verzweigt ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;

(k) Phenyl oder Phenyl, substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus linearem oder verzweigtem Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, linearem oder verzweigtem Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino oder Nitro; oder

(I) -(CH₂Ip-COOR₂O, worin ρ und R₂₀ die oben angegebenen Bedeutungen haben;

oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, mit der Maßgabe, daß Ri, R₂, R₃ und R₄ nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, R₇, R₃ und R₄ nicht gleichzeitig eine lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, die gesättigt ist oder 1 bis 3 Doppelbindungen enthält, bedeuten, daß, wenn R₂, R₃ und R₄ jeweils für die Gruppe

Rn -(CH₂)r<jMCH₂)_wR₁₃

R₁₂

stehen, Ri₂ nicht die gleiche Bedeutung wie Ri₃ hat und Ri₂ und R_n nicht gleichzeitig ein 9-Fluorenyl-Substituent sind.

Erfindungsgemäß werden auch pharmazeutische Präparate bereitgestellt, die die Verbindungen der Formel I enthalten, sowie für Verfahren und Behandlung von Hypercholesterinämie und Arteriosklerose geeignet sind. Die Verbindungen der Formel I, in denen beide R₃ und R₄ für Wasserstoff stehen, sind brauchbar als Zwischenprodukte bei der Herstellung von pharmazeutisch nützlichen Verbindungen nach der Erfindung. Alle anderen Verbindungen der Formel I sind ACAT-Inhibitoren.

Die Verbindungen nach der Erfindung, wiedergegeben durch Formel I, stellen eine neue Klasse von N,N'-disubstituierten Aminosäureamid-Verbindungen dar, die ACAT-Inhibitoren sind und daher nützlich zur Behandlung von Hypercholesterinämie und Arteriosklerose. Zusätzlich sind N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-brompropanamid, N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl)-2-brom-2-phenylacetamid und N-|2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-bromacetamid nicht nur als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel !brauchbar, sondern auch als ACAT-Inhibitoren und somit Teil der Erfindung.

Beispiele für lineare oder verzweigte oder gesättigte Alkyl-Gruppen mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen schließen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Iso-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Unducyl, n-Dodecyl, n-Höxadecyl, 2,2-Dimethyldodecyl, 2-Ethyltetradecyl, und n-Octadecyl-Gruppen ein.

Beispiele für lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppen mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, die 1 bis 3 Doppelbindungen aufweisen, sind Ethenyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Pentenyl, 2-Octenyl, 5-Nonenyl, 4-Undecenyl, 5-Heptadecenyl, 3-Octadecenyl, 9-Octadecenyl, 2,2-Dimethyl-11 -eicosenyl, 9,12-Octadecadienyl und Hexadecenyl.

Lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen schließen beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, t-Butoxy und Pentyloxy ein.

Die Gruppe p-Phenylmethoxybenzyl hat folgende Struktur:

-CH₂

OCH₂

(O)₀-I Il

Die Gruppe -CH₂CH₂SCH₃ steht für das Sulfidderivat, sowie für das Sulfon und Sulfoxid und kann weiter wie folgt erläutert werden:

O O

K t

-CH₂CH₂SCH₃, -CH₂CH₂SCH₃, oder -CH₂CH₂S-CH₃.

Die Gruppe R kann die Gruppe Phenyl-(CH₂)_n- bedeuten, in der η 0,1 oder 2 ist und worin die Phenyl-Gruppe unsubstituiert oder substituiert ist. Mit anderen Worten, R kann für Phenyl, Benzyl oder Phenylethyl stehen, worin der Phenylring oder der Phenylteil an irgendeiner der Stellungen 2 bis 6 substituiert oder nicht substituiert ist.

Der -NRsRe Substituent ist Amino, d. h., jedes Rg und R₆ steht für Wasserstoff, oder er ist ein sekundäres Amin, wenn einer der Substituenten R₆ und R₈ für Wasserstoff und der andere für niederes Alkyl steht, oder er ist ein tertiäres Amin, wenn beide Substituenten R₅ und R_s eine niedere Alkyl-Gruppe bedeuten. Beispiele für niedere Alkyl-Gruppen, die durch R₅ und R₆ wiedergegeben werden, sind Methyl, Ethyl und n-Propyl.

Beispiele für lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.

Wenn der Substituent R₁₃ eine substituierte Phenylgruppe ist, kann der Phenylring in irgendeiner der Stellungen zwei odor sechs substituiert sein.

Die Gruppe 9-Fluorenyl, wie hier verwendet, bedeutet einen Substituenten der folgenden Struktur, der über die 9-Stellung gebunden ist:

DIo Gruppe 9-Fluorenylmethylen, wie hier verwendet, bedeutet einen Substituenten der folgenden Struktur:

CH₂

Die Substituenten Ru und Ru können für eine aromatische monocyclische heterocyclische Gruppe stehen, die 1 bis 3 Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome darin aufweist. Beispiele für solche heterocyclischen Gruppen sind die folgenden: 2- oder 3-Thienyl; 2- oder 3-Furanyl; 2- oder 3- oder 4-Pyridyl oder -pyridyl-N-oxide; 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl; 3- oder 4-Pyridazinyl; 2-Pyrazinyl; 2- oder 3-Pyrrolyl; 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl; 3-, 4- oder 5-Oxazolyl; 3-, A- oder 5-lsothiazolyl, 5-Tetrazolyl; 3- oder 5-(1,2,4)-Triazolyl; 4- oder 5-(1,2,3-)Triazolyl; 2-, 4- oder 5-lmidazolyl. Bevorzugte Verbindungen nach der Erfindung sind solche, bei denen R für Phenyl oder substituiertes Phenyl steht, vorzugsweise für Phenyl, das in den 2,6-Stellungen substituiert ist. Andere bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind solche, bei denen R3 die Gruppe

-(CH₂)_q-C-ίCH₂)_r-Ar (CH₂)_B

oder die Gruppe

-(CH₂)_rC-(CH₂)_w-R_u

bedeutet, worin q, r, s, Ar, t, w, Rn, Ru und R₁₃ die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben.

Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel I sind ebenfalls Teil der vorliegenden Erfindung.

Die Säureadditionssalze können aus den Verbindungen in Form der freien Basen durch Umsetzung dieser mit einem Äquivalent einer geeigneten nichtgiftigen, pharmazeutisch annehmbaren Säure, anschließender Verdampfung des für die Reaktion verwendeten Lösungsmittels und Umkristallisation des Salzes, wenn erforderlich, erhalten werden. Die freie Base kann aus dem Säureadditionssalz durch Umsetzung des Salzes in wäßriger Lösung mit einer geeigneten Base wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid u.a. mehr erhalten werden.

Geeignete Säuren zur Bildung der Säureadditionssalze der Verbindungen nach der Erfindung schließen ein, ohne hierauf beschränkt zu sein: Essigsäure, Benzoesäure, Benzolsulfonsäure, Weinsäure, Bromwasserstoffsäiire, Chloiwasserstoffsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Glutaminsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Mothansulfonsäure, Pamoasäure, Salicylsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure und Schwefelsäure. Die Klasse derzur Bildung von nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Salzen geeigneten Säuren ist den Praktikern auf dem Gobiet der Formulierung pharmazeutischer Präparate allgemein bekannt (s.z.B. Stephen N.Berge, et al. J.Pharm.Sciences, Cö: 1-19 (1977)).

Die Verbindungen nach der Erfindung können auch in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen, da sie ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten. Die vorliegende Erfindung schließt alle stereoisomeren Formen der Verbindungen sowie ihre Gemische ein, einschließlich racemische Gemische. Einzelne Stereoisomere können, wenn erwünscht, mit Hilfe an sich bekannter Methoden erhalten werden, beispielsweise durch die Trennung von Stereoisomeren in chiralchromatographischen Säulen.

Weiterhin können die Verbindungen nach der Erfindung in nichtsolvatierter Form sowie in solvatierten Formen mit pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln wie Wasser, Ethanol u. a. mehr vorliegen. Allgemein werden die solvatierten Formen den nichtsolvatierten Formen äquivalent angesehen für die Zwecke der Erfindung.

Wie durch die Daten in der nachfolgenden Tabelle 1 gezeigt, sind die Verbindungen nach der Erfindung starke Inhibitoren des Enyzms Acyl-CoA:Cholesterin-Acyltranr*vase (ACAT) und somit wirksam bei der Hemmung der Veresterung und des Transportes von Cholesterin durch die Darmzellenwand. Die Verbindungen nach der Erfindung sind daher nützlich in pharmazeutischen Formulierungten für die Behandlung von Hypercholesterinämie oder Arteriosklerose.

Das Vermögen von repräsentativen Verbindungen nach der Erfindung, ACAT zu verhindern, wurde während eines In-vitro-Testes gemessen, der eingehender von Field, F. J. und Salone, R. G. in Biochemica et Biophysica 712:557-570 (1982) beschrieben wird. In dem Versuch wird das Vermögen einer Testverbindung, die Acylierung von Cholesterin durch Ölsäure zu verhindern, bewertet, indem die Menge von radio-markiertem Cholesterinoleat, das aus radio-markierter Ölsäure in einem Gewebepräparat, das Darmmikrosomen von Kaninchen enthält, gemessen wurde.

Die Daten sind in Tabelle 1 als ICso-Werte angegeben, d. h. als die Konzentration der Testverbindung, die benötigt wird, um 50% Expression des Enzyms zu verhindern bzw. zu inhibieren.

Verbindung	IC₆₀
gemäß Beispiel	(pmolar)
4	0,055
10	0,10
21	1,05
41	0,35
52	0.96

Bei einer in-vivo-Untersuchung, mit APCC bezeichnet, wurden männliche Sprague-Dawley-Ratten (200 bis 225g) willkürlich in Behandlungsgruppen aufgeteilt und um 4 Uhr nachmittags mit entweder Vehikel (CMC/Tween) oder Suspensionen von Verbindungen im Vehikel behandelt. Die normale Chow-Nahrung wurde dann durch die PCC-Nahrung (RR740-02122) mit entweder 1 % oder 0,5% Cholsäure, wie angegeben, ersetzt. Die Ratten nahmen diese Nahrung ad libitum während der Nacht auf und wurden um 8 Uhr morgens getötet, um Blutproben für Cholesterinanalyse unter Anwendung von Standardverfahren (RR 740-02122) zu erhalten. Statistische Unterschiede zwischen mittleren Cholesterinwerten für das gleiche Vehikel wurden bestimmt unter Anwendung der Varianzanalyse, gefolgt von Fisher's Test der geringsten Signifikanz (Fisher's least significant test). Die Ergebnisse dieser Versuche für repräsentative Verbindungen nach der Erfindung sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2

Verbindung	%Änderung
gemäß Beispiel	(mg/dl)
4	-45
10	-30
11	- 3
14	-24

Beim therapeutischen Einsatz als Wirkstoffe zur Behandlung von Hypercholesterinämie oder Arteriosklerose werden die Verbindungen der Formel I dem Patienten in Dosierungen von 250 bis 3000mg pro Tag verabreicht. Bei einem normalen erwachsenen Menschen von etwa 70 kg Körpergewicht bedeutet dies eine Dosierung von 5 bis 40 mg/kg Körpergewicht pro Tag.

Die spezifischen angewandten Dosierungen können jedoch schwanken, je nach den Erfordernissen des Patienten, der Schwere des Leidens, das behandelt wird, und der Aktivität der Verbindung, die eingesetzt wird. Die Bestimmung von optimalen Dosierungen für eine bestimmte Situation ist Sache des fachmännischen Könnens.

Für die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit den Verbindungen nach der Erfindung können inerte, pharmazeutisch annehmbare Träger bzw. Vehikel entweder fest oder flüssig sein. Feste Präparatformen schließen Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulate, Kapseln und Kachets ein.

Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanz(en) sein, die auch als Verdünnungsmittel, Aromastoffe, Löslichkeitsvermittler, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder Tablettenzerfalls- bzw. -sprengmittel wirkt (wirken). Er kann auch ein verkapselnde Materials sein.

Bei Pulvern ist der Träger ein feinteiliger Feststoff, der im Gemisch mit der feinteiligen aktiven Komponente vorliegt. Bei Tabletten wird die aktive Verbindung bzw. der Wirkstoff mit dem Träger, der die notwendigen Binde-Eigenschaften aufweist, in geeigneten Verhältnissen vermischt und zur gewünschten Form und Größe verpreßt.

Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise zwischen etwa 5 bis etwa 70Gew.-% Wirkstoff. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Lactose, Zucker, Pektin, Dextrin, Stärke, Tragakanth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter u.a. mehr.

Der Begriff „Präparat" soll die Formulierung der aktiven Verbindung mit Kapselmaterial als Träger einschließen, wodurch eine Kapsel bereitgestellt wird in der die aktive Komponente (mit oder ohne weitere Träger) von einem Träger (Material) umgeben ist, das auf diese Weise mit dem Wirkstoff assoziiert ist. In gleicher Weise sind Kachets eingeschlossen.

Tabletten, Pulver Kachets und Kapseln können, als feste Dosierungsformen geeignet, für orale Verabreichung Verwendung finden.

Flüssige Präparate schließen Lösungen ein, die für orale Verabreichung geeignet sind. Wäßrige Lösungen für orale Verabreichung können hergestellt werden, indem die aktiver Verbindung in Wasser gelöst und mit geeigneten Aromastoffen.

Farbstoffen, Stabilisatoren und Dickungsmitteln nach Bedarf versetzt wird. Wäßrige Suspensionen für oralen Gebrauch können hergestellt werden, indem die feinteilige aktive Komponente in Wasser dispergiert wird, zusammen mit einem viskosen Material wie natürliche oder synthetische Gummen, Harze, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und andere Suspendiermittel, die in der pharmazeutischen Formuliertechnik bekannt sind.

Vorzugsweise liegt das pharmazeutische Präparat in Einheitsdosierungsform vor. In solcher Form wird das Präparat in Dosierungseinheiten aufgeteilt, die entsprechende Mengen der aktiven Komponente enthalten. Die Einheitsdosierungform kann ein abgepacktes Präparat sein, wobei die Packung einzelne Mengen des Präparates enthält, beispielsweise abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Flaschen oder Ampullen. Die Einheitsdosierungsform kann auch eine Kapsel, ein Kachet oder eine Tablette selbst sein, OyJer sie kann aus der entsprechenden Anzahl irgendeiner dieser abgepackten Formen bestehen.

Die Verbindungen nach der Erfindung können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden, die alle allgemein bekannt sind. Mit Bezug auf Tafel I, Schema 1 können die Verbindungen hergestellt werden, indem ein a-Halogenacylhalid (1) mit einem Amin (2) in Acetonitril oder einem unpolaren aprotischen Lösungsmittel wie THF, Ethylacetat, Diethylether, Dichlormethan oder Dioxan während etwa 5 Minuten bis zu etwa 2 Stunden bei einer Temperatur, die zwischen etwa -78⁰C bis zu Raumtemperatur schwankt, umgesetzt wird. Zu dem erhaltenen Amid (3) wird das Amid (4) gegeben und die Reaktion für etwa 1 Stunde bis zu

3 Tagen bei etwa 0°C bis 100⁰C fortgeführt, je nach dem eingesetzten Amin (4). Man kann auch das Lösungsmittel von dem Amid (3) trennen und das Amid (3) und das Amin (4) in DMF kombinieren und zum Siedepunkt erhitzen; jedes Verfahren führt zu Verbindungen der Formel I, in denen R4 Wasserstoff ist (5). Die Verbindungen (5) können alkyliert oder acyliert werden, um andere Verbindungen der Formel I, wiedergegeben durch (6), mittels allgemein bekannter Verfahren zu ergeben. Die Reaktionszeit kann von wenigen Minuten bis zu mehreren Tagen betragen, je nach dem eingesetzten Acylierungs- oder Alkylierungsieagens. Die Reaktionen können in irgendeinem aprotischen unpolaren Lösungsmittel ausgeführt werden. Die Alkylierungsreaktion kann auch unter Erwärmen in DMF ausgeführt werden.

Die Verbindungen nach der Erfindung können auch gemäß Schema 2 der Tafel I hergestellt werden, wonach eine geeignete Aminosäure (7) mit z. B. t-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl geschützt wird durch Behandlung mit (t-ButylO₂C)₂O oder Benzylchlorformiat. Die Reaktion kann in z. B. Triethylamin, THF und Natriumbicarbonat, Dioxan und Wasser während 1 bis 24 Stunden bei einer Temperatur von etwa 0°C bis Raumtemperatur durchgeführt werden, um das geschützte Amin (8) zu erhalten. Das geschützte Amin (8) wird dann mit einem Halogenformiat der Formel halo-COOR₂o, in der R₂₀ z. B. Isobutyl ist, während 1 bis 3 Stunden bei etwa -40°C bis O⁰C in Lösungsmitteln wie THF, Dichlormethan, Ethylacetat oder Diethylether umgesetzt; darauf wird ein Amin der Formel RNH₂ zugegeben und die Reaktion während etwa 1 bis 72 h fortgeführt, um das Amid (9) zu ergeben. Aus dem Amid wird die Schutzgruppe abgespalten, beispielsweise mit Mineralsäure oder Trifiuoressigsäure oder durch Hydrogenolyse oder HBr in Essigsäure, worauf man das freie Amin (10) erhält. Die Schutzgruppe des Amids kann auch unter Anwendung von HCI-Gas und M&thylenchlorid boi 0°C abgespalten werden. Das Amin wird alkyliert und acyliert, wie oben allgemein beschrieben, um Verbindungen der Formel I zu ergeben. Die Alkylierung kann auch durch reduktive Aminierung bewirkt werden.

In Tafel I haben die Symbole R, R₁, R₂, Rj und R₄ die für Formel I angegebenen Bedeutungen und halo bedeutet Chlor oder Brom, B steht für t-Butyl oder Benzyl.

Die im Schema 1 der Formel (5) angegebenen Verbindungen können auch hergestellt werden, indem ein Gemisch des Amins (10)

in Schema 2 mit einergeeigneten Carbamylverbindung (X-C-Y, worin X-CH-YR₃ ist) in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol unter Rückfluß in Gegenwart eines Katalysators wie Chlorwasserstoff erhitzt und das erzeugte Wasser mit einer Dean-Stark-Falle entfernt wird.

Wenn im Schema 1 der Tafel I R₃ im A'^in H₂NR₃ gehindert ist und/oder Ri und R₂ in Verbindungen der Formel (3) eine andere Bedeutung haben als Wasserstoff, können beschleunigende oder zwingende Bedingungen wie hohe Temperaturen und lange Reaktionszeiten notwendig sein, um die Verdrängung des Halogens durch R₃NH₂ zu bewirken.

Verbindungen nach der Erfindung, bei denen R₂ für-CH₂CH₂S(O)O-2-CH₃ steht, und R₂ das Sulfon- oder Sulfoxidderivat ist, werden hergestellt, indem die entsprechende Sulfidverbindung mit einer stöchiometrischen Menge eines Oxidationsmittels wie m-Chlorperbenzoesäure in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan während 1 bis 36 Stunden behandelt wird. Im Schema 2 können die Aminosäuren (7), bei denen Ri Wasserstoff bedeutet, synthetisiert werden, indem ein Malonsäurederivat [AcNHCH(CO₂C₂He)₂) mit einem Alkylhalogenid (R₂halo) in einer geeigneten Base wie Natriumethoxid umgesetzt wird. Mit Säure (6n HCI) oder Base (5 η NaOH) katalysierte Hydrolyse kann angewandt werden, um die Aminosäure (7) zu erhalten.

Die Benzhydrylamine, die die Verbindungen (2) und (4) darstellen können, sind im Handel erhältlich oder können mit Hilfe allgemein bekannter Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Reduktion des entsprechenden Benzophenonoxims oder durch Kondensation eines geeigneten Benzydrols mit Benzylcarbamat in einem sauren Medium und anschließender alkalischer Hydrolyse. Die Herstellung von Benzophenonen ist allgemein bekannt, siehe z. B. den Bericht von D. A. Walsh in Synthesis, 1980,677.

Die heterocyclischen Phenone, die für die Synthese der heterocyclischen Analoga der Benzhydrylamine benötigt werden, können hergestellt werden, wie für die Benzophenone von D.A.Walsh in Synthesis 1980,677 angegeben wird. Alternative Verfahren können auch angewandt werden, um die benötigten heterocyclischen Amine zu synthetisieren (z. B. aus geeignet geschützten Phenylglycinonitrilen mit Hilfe der von Meyers und Sircar in „Addition to the Cyano Group to form Heterocycles", in „The Chemistry of the Cyano Group", Ed.Z.Rappoport, J.Wiley and Sons, New York, S. 341 [1970] angegebenen Verfahren). Im Schema 1 der Tafel 1 werden die Amine (4), bei denen R₃ für Gruppe

-(CH₂)_q-C-(CH₂)_rAr

steht, wie in Tafel Il angegeben, hergestellt. Die Amine werden mit Hilfe des allgemeinen Verfahrens, beschrieben in J.Org.Chem.36 (9), 1308 (1971), hergestellt. Mit Bezug auf Tafel Il wird Phenylacetonitril oder das entsprechend substituierte Phenylacetonitril mit einem α,ω-Dibromalkan in Gegenwart einer Base zum Cycloalkylnitril (13) umgesetzt. Das Cycloalkylnitril kann katalytisch mit Wasserstoff über einem Edelmetallkatalysator zum Aryl(Aminomethyl)cycloalkan (14) reduziert werden. Das Cycloalkylnitril kann auch säurehydrolysiert werden zum entsprechenden Amid (15), das mittels eines Hofmann-Abbaus in das Amin (16) umgewandelt wird.

Beispiel 1

(±)-N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-brompropanamid

Eine Lösung aus (±)2-Brompropionylbromid (2,16g, lOmmol) in CH₂CI₂ (5ml) wurde zu einer gut gerührten ciskaltSn Lösung aus 2,6 Diisopropylanilin (1,77g, lOmmol) in CH₂CI₂ (25ml), gegeben, die Et₃N (1,1 g, lOmmol) enthielt. Das Eisbad wurde nach 30 Minuten entfernt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt, anschließend wurde unter Rückfluß 2 h erhitzt. Das Gemisch wurde mit CH₂CI₂ (25ml) verdünnt und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und eingedampft, worauf man 3,5g eines weichen Feststoffes erhielt. Der Feststoff wurde mit Hexan verrührt und filtriert und ergab 2,2g (70%) eines weißen Feststoffes. ¹H NMR stimmte mit derTitelverbindung überein. Bei

Wiederholung dieses Versuches mit Chloracetylchlorid anstelle von 2-Brompropionylbromid wurden 2,3g (90%) (±)-N[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-chloracetanilid erhalten. In gleicher Weise wurden mit (±) 2-Bromhexanoylbromid anstelle von 2-Brompropionylbromid im obigen Versuch 2,8g (79%) (±)-N-[2,6-Bis(1-methyoethyl)phenyl]-2-bromhexaneamid erhalten.

Beispiel 2

(±)-N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-[[(1-phenylcyclopentyl)-methyl]amlno]propanamid Ein Gemisch aus 1,1 g (3,5mmol) (±)-N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-2-brompropanamid, 0,62g (3,5mmol) 1-Phenylcyclopentylamid und 0,4g (4,0mmol) Et₃N in CH₃CN (20ml) wurde unter Rückfluß 18 Stunden lang erhitzt, und die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand in EtOAc aufgelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und abgestreift, worauf ein Feststoff hinterblieb, der mittels Chromatographie (SiO₂, CH₂CI₂ZCH₃OH (10%) gereinigt wurde und 0,3g (21 %) der gewünschten Verbindung ergab.

Elementaranalyse für C₂₇Hj₈N₂O · 0,2 H₂O:

Berechnet: C 79,10; H 9,34; N 6,83.

Gefunden: C79.00; H 9,44; N 6,63.

In gleicher Weise wurde unter Verwendung von (±)-N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-bromhexanamid in 52%iger Ausbeute (±)-N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-I[(1-phenylcyclopentyl)-methyl]amino]hexanamid erhalten.

Elementaranalyse C30H44N2O:

Berechnet: C 80,35; H 9,82; M 6,25. Gefunden: C 80,13; H 9,85; N 6,02.

Beispie! 3

(±)-N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-a-[4-morpholinylsulfonyl)amlno]benzolpropanamld 2,0g (6,36mmol) N-Morpholinosulfonylphenylanilin wurden zu eiskaltem SOCf₂ (4ml) gegeben und das Reaktionsgemisch allmählich auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde mit Hilfe eines Rotationsverdampfers abgezogen. Toluol (10ml) wurde zugegeben und die Lösung eingedampft. Diese Maßnahme wurde zweimal wiederholt, um alles überschüssige HCI (g) zu entfernen. Dann wurde in THF (20ml) gelöst und diese Lösung langsam zu einer Lösung aus 2,6-Diisopropylanilin (1,0g, 5,72mmol) und Et₃N (1,3ml, 12,7mmol) in THF (20ml) gegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, um die Reaktion zu vervollständigen. THF wurde abgedampft, dann der Rückstand in CH₂CI₂ gelöst; die Lösung wurdo nacheinander mit 1 η HCI, gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Dann wurde die Lösung über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, abgestreift und Chromatographien (SiO₂,0-2% MeOHZCHCI₃), worauf man 3g (85%) der gewünschten Verbindung erhielt.

Elementaranalyse: C₂₆H₃₅N₃O₄S · 0,45CHCI₃:

Berechnet: C 57,96; H 6,77; N 7,97. Gefunden: C58,01; H6,75; N7.91. Das Massenspektrum zeigte ein Molekülioi-Peak bei 473, [ajg³ = -41,24 (c = 0,65%, CHCI₃).

Seispiel 4

N-[2,6-bls(1-methylethyl)phenyl]-2-[(diphenylmethyl)amino]-acetamld

Bromacetylbromid (4,5ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung aus 8,85g 2,6-Diisopropy!aniiin und 7,0ml Triethylamin in 200ml EtOAc bei O⁰C gegeben. Nach 10 Minuten langem Rühren bei O⁰C wurden 9,15g Aminodiphenylmethan und 10ml Triethylamin zugegeben und das erhaltene Gemisch aus dem Kühlbad herausgenommen und auf dem Dampfbad 30 Minuten lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, und dann wurde das Gemisch

filtriert, weitere 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, erneut filtriert und zu einem braunen ÖIZFeststoff eingeengt. DiesesZr ÖIZFeststoff wurde mit einer 1:1 -Lösung aus Hexan und EtOAc verrührt und das unlösliche Material auf dem Filter gesammelt.

Der erhaltene Feststoff wurde dann durch SiO₂ (70-230mesh) unter Verwendung von EtOAc als Eluens filtriert. Die Einengung der entsprechenden Fraktionen ergab die gewünschte Verbindung, 5,65g. als weißen Feststoff. Konzentration und Silicagel-Filtration der Mutterlaugen ergab weitsre 4,45g Verbindung. Die Gesamtausbeute betrug 10,1 g (50,5%).

NMR (CDCI₃) δ 1,20 (12H, d), δ 3,04 (2H, m), δ 3,50 (2H, s), δ 4,96 (1 H, s), δ 7,08-7,43 (13H, m), δ 8,61 (1 H, s) IR (KBr) 3236,2965, 1656,1540,1493,1453,1385,766,701 cm"¹.

Beispiel 5

N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-[(1,1-dimethyl-2-phenyl-ethyl)am!no]acetamld Die Titelverbindung wurde entsprechend dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren hergestellt, indem 1,1 -Dimethyl-2-phenylethylamin anstelle von Benzhydrylamin eingesetzt wurde. Ausbeute 9,93g, (54,2%).

NMR(CDCI₃)01,18(18H, s, d), δ 2,74 (2 H, s), δ 3,01 (2 H, m), δ 3,48 (2 H, s), δ 7,15-7,34 (8 H, m), δ 8,91 (1H, bs7. IR (KBr) 3277,2961, 2930,2919,1659,1497,1458,744,724cm"¹.

Beispiele

N-U.e-Blsji-methylethyDphenyn^-Ifd-phenylcyclopentyD-methyUamlnlacetamid Die Titelverbindung wurde entsprechend dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren hergestellt, indem Phenylcyclopentylmethylamin anstelle von Benzhydrylamin eingesetzt wurde. Die Ausbeute betrug 2,28g (58,2%).

NMR(CDCI₃)01,18(12H,d),ö 1,71 (4 H, m), δ 1,98 (4 H, m), δ 2,84 (2 H, s), δ 2,91 (2 H, m),ö3,30(2H,s),ö7,14-7,35(8H,m),ö8,47

Beispiel 7

(Z)-2-(9-Octadecenylamlno)-N-(2,4,6-trlmethoxyphenyl)acetamld

Die Titelverbindung wurde entsprechend dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren hergestellt, indem Oleylamin anstelle von Benzhydrylamin und 2,4,6-Trimethoxyanilin anstelle von 2,6 Diisopropylanilin eingesetzt wurde. Ausbeute 11,45g (58%).

ΝΜΡ(Οθα₃)δ0,88(3Η,0,δ1,2-1,52(24Η^),δ2,01(4Η^),δ2,71(2Η,Ι),δ3,42(2Η^),δ3,68(3Η,8),δ3,79(6Η,8),δ5,33 (2H, m), δ 6,13, (2H, d), δ 8,31 (1H, bs) IR (Film) 3310,3003,2928,1669,1346,1062,954,811 cm"¹.

Beispiele

(Z)-N-(2,6-Dlmethylphenyl)-2-(9-occadecenylamlno)acatamid

Die Titelverbindung wurde entsprechend dem für Beispiel 1 angegebenen Verfahren hergestellt mit Oleylamin anstelle von Benzhydrylamin und mit 2,6-Dimethylanilin anstelle von 2,6-Diisopropylanilin. Ausbeute 11,2g (65%).

NMR (CDCI₃) δ 0,88 (3 H, t), δ 1,24-1,73 (24 H, m), δ 1,98 (4 H, m), δ 2,23 (6 H, s), δ 2,72 (2 H, t), δ 3,43 (2 H, s), δ 5,34 (2 H, m), δ 7,06 (3H, s), δ 8/82 (1 H, bs). IR (Film) 2925,2855,1665,1504,1468,1377,768,724cm"'.

Beispiel 9

N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-[(dlphenylmethyl)amlno]acetamld

Die Titelverbindung wurde entsprechend dem für Beispiel 1 angegebenen Verfahren hergestellt mit 2-Phinylethylamin anstelle von Benzhydrylamin. Ausbeute 14,8g (88%).

NMR(CDCI₃) δ 1,19(12H,d),61,68(1 H, bs),ö2,87(2H,t), 3,01 (4H,m),ö3,45(2H,s),ö7,10-7,34(8H,m),ö8,66(1 H, bs). IR (KBr) 3224,2965,1653,1529,1453,700 cm"¹.

Beispiel 10

N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-[[(1-phenylamlno)-thioxomethyl][(1-phenylcyclopentyl)methyl]am!no]acetamid Phenylisothiocyanat (0,103 g) wurde zu der Verbindung des Beispiels 6 in wenigen ml Ethylacetat bei Raumtemperatur gegeben.

Dieses Gemisch wurde 4 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen, eingeengt und der entstandene Feststoff mittels Filtration aus einer Aufschlämmung in Hexan gesammelt. Ausbeute 0,31g (84%).

NMR (CDCI₃) δ 1,21 (12H,d), δ 1,74-2,14 (8H,m), 63,08 (2H,m), 63,89 (2H, s), 04,92 (2H,bs), δ 618 (1H,s), 66,67 (2 H, d), δ 7,06-7,51 (11H, m), δ 8,88 (1H, s). IR (KBr) 2963,2871,1668,1600,1518,1499,1350,1204,703cm"¹.

Beispiel 11

N-[2,6-Bls(1-methylethyl)phenyl]-2-[[(phenylamlno)-carbonylJ-[(1-phenylcyclopentyl)methylJamlno]-acetamid Phenylisocyanat (0,092g) wurde zu einer Lösung der Verbindung des Beispiel 6 (0,250g) in wenigen ml Ethylacetat bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen, eingeengt und der entstandene weiße Feststoff durch Filtration aus einer Aufschlämmung in Hexan gesammelt. Ausbeute 0,30g (94%). NMR(CDCI₃)01,14(12H,d),61,59-2,10(8H,m),ö3,04(2H,m),ö3,61(2H,s),ö4,12(2 H, bs),65,55(1 H, s), 6 6,77-7,61 (13 H, m), δ 8,26 (1H, bs). IR (KBr) 2963,2871,1668,1599,1534,1501..1446,1312,1240,703cm"¹.

Beispiel 12

IM-[2,6-Bis(1-meihylethyi)phenyl]-2-[[[(2,4-difluorphenyl)-amlno]carbonyl][(1-phenylcyclopantyl)methyl]amino]acetamid Die Titelverbindung wurde entsprechend dem für Beispiel 11 angegebenen Verfahren hergestellt, indem 2,4-Difluorphenylisocyanat anstelle von Phenylisocyanat eingesetzt wurde. Ausbeute 0,37g (97%).

NMR(CDCI₃)01,12(12H,d),ö1,58-2,10(8H,m),62,96(2H,m),ö3,63(2H,s),ö3,97 (2 H, s),65,83(1 H, bs), 6 6,70-7,49 (11H, m), 6 7,85 (1H, bs). IR (KBr) 2964,2872,1666,1518,1432,1258,1142,968,704cm"¹.

Beispiel 13

N-ß.e-Bisd-methylethyDphenyll^-tK^.e-bfsd-methylethyll-phenyllaminolcarbonyl] [(i-phenylcyclopentyOmethyUamlnoJacetamid

2,6-Diisopropylphenylisocyanat (0,24g) und die Verbindung des Beispiels 6 (0,45g) wurden vermischt und dann mit wenigen ml Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde auf dem Dampfbad erhitzt und dann zu einem Öl eingeengt, das auf dem Dampfbad

erhitzt wurde. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur verfestigte sich das Öl teilweise. Zugabe von Hexan/EtOAc 1:1 bewirkte die Kristallisation der Verbindung, die mittels Filtration gesammelt wurde. Ausbeute 0,30g (44%).

NMR (CDCI₃) δ 1,08 (12H, d), δ 1,17 (12H, d), δ 1,60-2,13 (8H, m), 6 2,65 (2 H, m), δ 3,04 (2 H, m), δ 3,71 (2H, s), δ 4,04 (2H, bs), 65,24(1 H, bs),ö7,04-7,48(11H,m),ö7,94(1H,bs).IR(KBr)3025,2965,2871,1682,1637,1519,1364,1 230,958,801,700cm"¹.

Beispiel 14

N-[2,6-Bls(1-methylethyl)phenyl]-2-[[(4-methylphenyl)sulfonyl]-[(1-phenylcyclopentyl)mathyl]amlno]acetamld Zu einem Gemisch der Verbindung des Beispiels 6 (0,46g) und überschüssigem Triethylamin bei Raumtemperatur wurden 0,22g p-Toluolsulfonylchlorid zugegeben. Dieses Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, eingeengt und ein zweites Mal mit Triethylamin und Ethylacetat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zu einem braunen Öl eingeengt. Nach fünftägigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde das Öl in Ethylacetat aufgenommen, mit NaHCO₃- und NaCI-Lösungen gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt, und das Öl wurde mittels Chromatographie auf Silicagel gereinigt unter Verwendung von Hexan/EtOAc 8:21 als Eluens. Die entsprechenden Fraktionen wurden zu einem Öl eingeengt, das bei Verrühren mit Hexan kristallisierte. Ausbeute 0,44g (69%).

NMR(CDCI₃)61,17(6H,d),ö1,64-1,82(4H,m),ö2,03(4H,m),6 2,42(3H,s),ö2,97(2H,m),ö3,42(2H,s),63,55(2H,s),ö 7,13-7,65 (12H, m). IR (KBr) 3370,2965,2870,1673,1497, 1328,1158,1092,755,550cm"¹.

Beispiel 15 N-^-^.G-Blsd-methylethyOphenylJaminol^-oxoethyll-N-Id-phenylcyclopentyDmethyUbenzamld

Zu einer Lösung aus 0,48g Verbindung des Beispiels 6 und überschüssigem Triethylamin in Ethylacetat bei Raumtemperatur wurden auf einmal 0,16ml Benzoylchlorid gegeben. Das Reaktionsgjmisch wurde 4 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen.

Die Lösung wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und mit verdünnten KCI-, NaHCOa- und NaCI-Lösungen gewaschen, über

MgSO₄ getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt, das aus Diethylether kristallisierte. Der weiße Feststoff wurde auf dem Filter gesammelt. Ausbeute 0,48g (61%).

NMR(CDCI₃) δ 1,12 (12H,d), 61,6-2,15 (8 H. m), δ 2,99 (2 H, m), δ 3,27 (2 H, bs), δ 3,80 (2 H, bs),ö6,20{1 H, bs) δ 7,04-7,42 (13 H, m).

IR (KBr) 3269,2963,2869,1696,1600,1520,1461,1254,1222,703cm"¹.

Beispiel 16

(Z)-2-[(9-Octadecenyl)(phenylmethyl)amlno]-N-(2,4,6-trimothoxyph( ,!acetamid Zu einem Gemisch aus 0,50g Verbindung des Beispiels 7 und 0,3g Benzylbromid wurden ein Überschuß Triethylamin und Ethylacetat zugegeben. Das Gemisch wurde auf dem Dampfbad erhitzt und dann 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen.

Das Reaktionsgemisch wurde mit NaHCO₃- und NaCI-Lösungen gewachen, die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde auf SiO₂ (70-230mesh) chromatographiert unter Verwendung von Hexan/EtOAc 1:1 als Eluens. Die entsprechenden Fraktionen wurden kombiniert und eingeengt, und man erhielt die Verbindung

als hellgelbes Öl. Ausbeute 0,91 g (32%).

NMR (CDCI₃) δ 0,88 (3 H, t), δ 1,25 (24 H, m), δ 1,55 (2 H, m), 61,97 (4 H, m), δ 2,54 (2 H, m), δ 3,23 (2 H, s), δ 3,73 (9 H, m), δ 5,32 (2 H, m), δ6,15 (2H, s), δ 7,25-7,38 (5H, m), δ 8,38 (1H, bs). IR (Film) 3353,2925,1599,1517,1466,1206,1131,699cm"¹.

Beispiel 17

(Z)-2-[9-Octadecenyl[[(2-pheny;othyl)amino]carbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)acetamld Ein Gemisch aus 0,50g Verbindung des Beispiels 7,0,2g 2-Phenethylisocyanat und wenigen ml Ethylacetat wurde kurz auf dem Dampfbad erhitzt und dann 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit verdünnten H₃PO₄-, NaHCO₃- und HCI-Lösungen gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde auf SiO₂ (70-230 mesh) chromatographiert unter Verwendung von EtOAc als Eluens. Die Verbindung wurde als Öl erhalten, das beim Stehenlassen kristallisierte. Ausbeute 0,28g (44%).

NMR (CDCI₃) δ 0,88 (3 H, t), δ 1,25 (24 H, m), δ 1,96 (4 H, m) δ 2,84 (2 H, t), δ 3,23 (2 H, t), δ 3,51 (2 H, q), δ 3,69 (6 H, s), δ 3,77 (3 H, s), δ4,03 (2 H, s), δ 4,70(1 H, t),ö5,35(2H,t),ö6,13(2H,s),ö7,16-7,31 (5H,m),ö7,46(1H,s). IR (KBr)3251,2925,1662,1621,1533, 1465,1156,1128,810cm"¹.

Beispiel 18

(Z)-[[[[2,6-Bis(1-methylethyl)phonyl]amino]carbonyl]-9-octadecenylamlno]-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)acetamid Ein Gemisch aus 0,50g Verbindung des Beispiels 7,0,22g 2,6-Diisoproylphenylsilocyanat und wenigen ml Ethylacetat wurde 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand auf SiO₂ (70-230mesh) Chromatographien unter Verwendung von Hexan/EtOAc 1:1, als Eluens. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten. Ausbeute 0,33g (46%).

NMR(CDCI₃)ö0,88(3H,t),ö1,15(12H,d),ö1,21-1,26(22H,m)ö1,78(2H,m),ö2,02(4H,m),ö3,10(2H,m),ö3,47(2H,t),63,75 (6H, s), δ 3,80 (3H, s),δ 4,17 (2H, s), 05,35 (2H, t), δ6,07 (1H, s), δ6,14 (2H, s), δ 7,13-7,25 (3H, m), δ 7,72 (1H, s). IR (KRr) 3242, 2959,2525,1675,1627,1508,1156,1135cm"¹.

Beispiel 19

(Z)-2-[[(4-Methylphenyl)-sulfonyl](9-octadecenyl)amlno]-N-(2,4,6-trlmethoxyphenyl)acetamId Zu einem Gemisch aus 0,50g Verbindung des Beispiels 7, überschüssigem Triethylamin und Ethylacetat bei Raumtemperatur wurden 0,25g p-Toluolsulfonylchlorid zugegeben und das Gemisch 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit H₃PO₄-, NaHCO₃- und NaCI-Lösungen gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und zu einem Öl abgestreift. Dieses Öl wurde durch Chromatograpie auf Silicagel (70-230mesh) gereinigt unter Verwendung von 1:1 Hexan/EtOAc als Eluens. Die Verbindung wurde als viskoses Öl erhalten. Ausbeute 0,28g (42%).

NMR(CDCI₃)ö0,88(3H,z),ö1,26(24H,m),ö1,66(2H,m),ö2,01(4H,m),ö2,44(3H,s),ö3,21(2H,m),ö3,79-3,88(9H,m),ö5,34 (2H, m), δ 6,15 (2H, s), δ 7,26-7,75 (5H, m). IR (KBr) 3019,2925,1599,1466,1206cm"¹.

Beispiel 20

(S)-1,1-Dlmethylethyl[2-[[2,6-bls-(1-methylethyl)phenyl]-amino]-2-oxo-1[[4-(phenylmethoxy)phenyl]methylJethyl]-carbamat Triethylamin (4,13ml, 29,6mmol) wurde zu einer gekühlten (-1O⁰C) Lösung aus N-Boc-O-benzyl-(L)-tyrosin (10,0g, 26,9mmol) in THF (130ml) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde gerührt (15 min, -1O⁰C), dann wurde 2,6-Diisopropylanilin (5,59ml, 29,6mmol) auf einmal zugegeben. Die erhaltene Aufschlämmung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, gerührt, (16h, 25⁰C) und dann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat (300ml) aufgenommen. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser (1 x 100ml), mit gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung (1 χ 100ml), mit Kochsalzlösung (1 x 100ml), gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde mit kaltem Ether/Hexan (1:1) gewaschen, auf dem Filter gesammelt und im Vakuumofen bei 45°C getrocknet, worauf man 8,8g (61,5%) der Titelverbindung als weißen Feststoff erhielt

Elementaranalyse für C₃₃H₄₂N₂O₄: Berechnet: C 74,69; H 7,98; 5,28.

Gefunden: C 74,48; H 7,91; N 5,06.

¹H NMR (CDCI₃): δ 7,45-7,20 (m,8H), 7,11 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 6,93 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 5,14 (brd, 1H, J = 8,1 Hz), ,04 (s, 2H),4,53 (q, 1H, J = 7,4Hz), 3,11 (m, 2 H), 2,76 (m, 2H), 1,46 (s, 9H) und 1,08 (scheinbar t, 12H). IR: Hauptabsorptionen bei 3400,2870,1695, 1650,1250 und 1150cm"¹. Fp. 144-15O⁰C.

Beispiel 21

(SJ-i.i-Dlmethylethyl^-^e'bls-li-methylethyDphenyllamlnoM-It^hydroxyphenyO-methyll^-oxo-ethyllcarbamat Palladium-auf-Aktivkohle (0,2g, 20%) wurde in einer Portion zu einer Lösung aus (S)-1,1-Dimethylethyl[2-([2,6-bis(1-methylethyDphenylJaminoJ^-oxo-i-IW-iphenylmethoxyJphenyllmethyll-ethyllcarbamat (1,0g, 1,9mmol) in Methanol (100ml) unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Der Stickstoff wurde evakuiert und 3,45 bar (50psi) Wasserstoff eingeführt. Nach kräftigem Schütteln (22 h, 25⁰C) wurde die erhaltene Suspension filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, worauf man 0,73g (88,0%) der Titelverbindung als festen Schaum erhielt.

¹H NMR (CDCI₃): δ 7,37 (s, 1 H), 7,26 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,12 (überlappend d, 2H, d, 2 H), 5,86 (br s, 1 H), 5,12 (br d, 1 H), 4,51 (q, 1H, J = 8,0Hz),3,09(m, 2H), 2,77 (m, 2H), 1,68 (br s, 1 H), 1,47 (s, 9H) und 1,08 (scheinbart, 12H). IR: Haupt-absorptionen bei 3300, 2950,1670,1520,1250 und 1170cm"¹. Fp. 92-107⁰C.

Beispiel 22

(S)-a-N-[2,6-bis(1-methylethyl)-phenyl]-4-(phenylmethoxy)-benzolpropanamld Chlorwasserstoffgas wurde durch eine gekühlte (0°C) -Lösung von (S)-1,1-Dimethylethyl[2-[(2,6-bis(1-methylethyl)phenyl)amino]-2-oxo-1-[4-(phenylmethoxy)phenyl)methyl)ethyl)carbamat (6,0g, 11,3mmol) in Dichlormethan (100ml) 5 Minuten lang geblasen. Die erhaltene Lösung wurde dann gerührt (1 h, 0⁰C) und langsam mit überschüssigem festem Natriumbicarbonat versetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, gerührt (20min, 25⁰C) und dann zwischen Dichlormethan (200ml) und Wasser (100ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (1 x 100ml) gewaschen, dann getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Ether wurde zugegeben und der erhaltene Feststoff auf dem Filter gesammelt und mit kaltem Ether gewaschen, worauf man 4,3g (88,3%) der Titelverbindung als weißes Pulver erhielt. ¹H NMR (CDCI₃): δ 8,83 (s, 1 H), 7,46-7,10 (m, 10 H), 6,95 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 5,06 (s, 2 H), 3,79 (dd, 1H, J = 9,2,3,9 Hz), 3,28 (dd, 1H, J = 13,8,3,9Hz), 2,97 (Heptett, 2 H, J = 6,9Hz), 2,86 (dd, 1H, J = 13,8,9,2Hz), 1,63 (s, 2H) und 1,17 (d, 12H, J = 6,9Hz). IR: Haupt-absorptionen bei 3300,2950,1670,1510,1250 und 750cm"'. Fp. 117-122⁰C.

Beispiel 23

(S)-N-[2,6-Bls(1-methylethyl)phenyl]-a-[([(1,1-dlmethylethyl)-amlno]carbonyl]amlno]-(4-phenylmethoxy)benzolpropanamld Eine Lösung aus (S)-a-Amino-N-[2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]-4-(phenylmethoxy)benzolpropanamid (1,4g, 3,3mmol) und tert-Butyfisocyanat (0,37ml. 3,3mmol) in Ethylacetat (100ml) wurde gerührt (16h, 25⁰C). Das erhaltene Gemisch wurde gekühlt (O⁰C) und der Feststoff (Gel) mittels Filtration gesammelt. Der erhaltene Feststoff wurde in einem Vakuumofen be45°C getrocknet und ergab 1,3g (75,6%) Titelverbindung mit Fp. 228-231 "C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 9,20 (s, 1 H), 7,46-7,28 (m, 5H), 7,19 (scheinbar t, 3H), 7,06 (d, 2H, J = 7,4Hz), 6,92 (d, 2H, J = 8,5Hz), 6,06 (d, 1 H, J = 8,7Hz), 5,86 (s, 1 H), 5,06 (s, 2H), 4,61 (q, 1H, J = 7,8Hz), 2,96 (dd, 1H, J = 13,6,7,0Hz), 2,78 (dd, 1H, J = 13,6,7,7Hz), 1,24 (s,9H) und 1,03 (scheinbart, 12H). IR:

Hauptabsorptionen bei 3300,2950,1650,1550,1250,750 und 695cm"¹.

Beispiel 24

(S)-N-[2,6-Bls(1-methylethy!)phenyl]-a-[(3,3-dlmethyl-1-oxo-butyl)amlno]-4-(phenylmethoxy)benzolpropanamid Zu einer gekühlten (0°C)-Lösung von (S)-a-Amino-N-[2,6-bis-(1-methylethyl)phenyl)-4-(phenylmethoxy)benzolpropanamid (1,15g, 2,67mmol) und Triethylamin (0,37ml, 2,67mmol) in THF (50ml) wurde tropfenweise tert.-Butylacetylchloi id (0,39ml, 2,80mmol) zugegeben. Die erhaltene Aufschlämmung wurde auf 25⁰C erwärmt und gerührt (1 h, 25⁰C). Die erhaltene Aufschlämmung wurde mit Ethylacetat (200ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit 1,0n Salzsäure (1 χ 65ml), mit Kochsalzlösung (1 χ 65 ml), mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung (1 χ 65ml), erneut mit Kochsalzlösung (Ix 65 ml)

gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Das erhaltene Öl wurde mit Ether verrührt und gekühlt. Der erhaltene Feststoff wurde auf dem Filter gesammelt, mit kaltem Ether gewaschen und im Vakuumofen bei 40⁰C getrocknet, worauf man 1,2g (85,1 %) Titelverbindung als weißen Feststoff mit Fp. 209-211,5⁰C erhielt.

Elementaranalyse für C₃₄H₄₄NzOa

Berechnet: C 77,24; H 8,39; N 5,30.

Gefunden: C 77,01; H 8,37; N 5,00.

¹NMR (CDCI₃): δ7,75(s, 1 H), 7,36 (m,5H),7,21 (scheinbart,3H), 7,08 (d,2H, J = 7,4Hz),6,39(d, 2H, J = 8,6Hz), 6,56(d, 1H, J = 8,3Hz), 5,10 (q, 1 H, J = 7,9Hz), 4,99 (s, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 1,99 (s, 2H), 1,07 (d, 6H, J = 6,8Hz), 1,01 (d, 6H, J = 6,7Hz) und 0,88 (s, 9H). IR: Hauptabsorptionen bei 3300,2950,1640,1500 und 1240cm"¹.

Beispiel 25

(SI-i.i-Dlmethylethyl^-oxo-i-^-lphanylmethoxylphenylJmethylJ^-^Ae-trifluorphenyDamlnoJ-ethylJcarbamat Unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 20, jedoch mit 2,4,6-Trifluoranilin anstelle von 2,6-Diisopropylanilin, wurde die Titelverbindung hergestellt, Fp. 145-155⁰C (Zers.)

DCI₃): δ 7,92 (brs, 1 H), 7,36 (m, 5H),7,16 (d, 2H, J = 8,5Hz), 6,91 (d, 2H, J = 8,5Hz7,6,68 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 5,23 (br d, 1H, J = 7,4Hz), 5,01 (s, 2H),4,61 (br s, 1 H), 3,09 (dd, 2H, J = 6,45,6,45) und 1,39 (s, 9H). IR: Haupt-Absorptionen bei 3300,1680,1530, 1250,1170,1120 und 1050cm"¹.

Beispiel 26

(S)-a-Amino-4-(phenylmethoxy)-N-(2,4,6-trifluorphenyl)benzol-propanamid

Es wurde oemäß Beispiel 22 gearbeitet, jedoch mit (S)-1,1-Dimethylethyl|2-oxo-1-[[-(phenylmethoxy)phenyU-2-[(2,4,6-trifluorphenyl)amino]-ethyl)carbamat anstelle von (S)-1,1-Dimethylethyl[[2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]amino]-2-oxo-1-[[4-(phenylmethoxy)phenyl]methyl]ethyl]carbamat und die Titelverbindung erhalten, Fp. 80,5-86,5"C.

Elementaranalyse für C₂₂Hi₉F₃N₂O₂:

Berechnet: C 66,00; H 4,78; N 7,00.

Gefunden: C65.89; H4,68; N6,61.

¹H NMR (CDCI₃): δ 8,88 (s, 1 H), 7,38(m, 5H), 7,17 (d, 2H), J = 8,6Hz), 6,73 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 5,04 (s, 2H,3,78 (dd, 1H, J = 8,8, 4,2Hz), 3,25 (dd, 1H, J = 14,0,4,2Hz), 2,85 (dd, 1H, J = 14,0,8,8Hz), und 1,74 (br, s, 2H). IR: Haupt-Absorptionen bei 3300,1670, 1600,1550,1520,1450,1250,1130 und 1050cm"¹.

Beispiel 27

(S)-a-[[[(1,1-Dlmethylethyl)amlno]carbonyl]amt.io]-4-(phenylmethoxy)-N-(2,4,6-trlfluor-phenyl)benzolpropanamld Unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 23, aber mit (S)-a-Amino-4-(phenylmethoxy)-N-(2,4,6-trifluorphenyljbenzolpropanamid anstelle von (S)-a-Amino-N-[2,6-bis{1-methylethyl)-phenyl]-4-(phenylmethoxy)benzolpropanamid wurde die Titelverbindung hergestellt, Fp. 195-196°C (Zers.). Elementaranalyse für C₂₇H₂₈FaN₃O₃: Berechnet: C 64,92; H 5,65; N 8,41.

Gefunden: C 64,74; H 5,60; N 8,21.

¹H NMR (CDCI₃): δ 8,91 (s, 1 H), 7,04 (m, 5H), 6,85 (d, 2H, J = 8,6Hz),6,55 (d, 2H, J = 8,6Hz), 6,40 (scheinbart, 2H), 5,67 (d, 1 H, J = 8,3), 5,44 (s, 1 H), 4,69 (s, 2H), 4,40 (scheinbar q, 1 H), 2,78 (dd, 1H, J = 13,9,6,1 Hz), 2,63 (dd, 1H, J = 13,9,6,9Hz) und 0,93 (s, 9H). IR: Haupt-Absorptionen bei 3400,3200,3050,2950,1640,1540,1450,1250,1140 und 1050cm"¹.

Beispiel 28

(S)-a-[(3,3-Dlmethyl-1-oxobutyl)amlno]-4-(phenylmethoxy)-N-(2,4,6-trifluorphenyl)benzolpropanamld Unter Anwendung des Verfahren des Beispiels 24, jedoch mit (S)-a-Amino-4-(phenylmethoxy)-N-(2,4-6-trifluorphenyObenzolpropanamid anstelle von (S)-a-Amino-N-[2,6-bis(1 -methylethyl)-phenyl]-4-(phenylmethoxy)-benzolpropanamid wurde die Titelverbindung hergestellt, Fp. 150-157⁰C

Elementaranalyse für C₂₈H₂₉F₃N₂O₃: Berechnet: C 67,58; H 5,87; N 5,38.

Gefunden: C 67,46; H 5,86; N 5,62.

¹HNMR (CDCI₃): δ 8,58 (s, 1 H), 7,36 (m, 5 H), 7,16 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 6,87 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 6,64 (scheinbar t, 2 H), 6,52 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,09 (scheinbar q, 1 H), 4,99 (s, 2H), 3,17 (dd, 1H, J = 14,1,6,5Hz), 3,04 (dd, 1 H, J = 14,1,7,7Hz), 2,01 (s, 2H) und 0,89 (s, 9H). IR: Hauptabsorptionen bei 3300,1650,1550,1520,1450,1240,1120,1000cm"¹.

Beispiel 29

(Sl-i.i-Dimethylethyl^-i^e-bisfi-methylethyD-phenylJamlnol-i-dH-indol-S-ylmethyD^-oxoethylJ-carbamat Unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 20, aber mit N-Boc-(L)-Tryptophan anstelle von N-Boc-0-Benzyl-(L)-Tyrosin wurde die Titelverbindung hergestellt, Fp. 87-99T (Zers.).

Elementaranalyse für C₂₈H₃₇N₃O₃:

Berechnet: C 72,54; H 8,04; N 9,06.

Gefunden: C 72,18; H 7,70; N 8,59.

¹H NMR (CDCI₃): δ 8,19 u, 1 H), 8,73 (d, 1 H, J = 7,4Hz), 7,38-7,02 (m, 8H), 5,20 (br d, 1 H), 4,74 (scheinbar q, 1H, J = 6,5Hz), 3,34 (d, 2 H, J = 6,5Hz), 2,70 (br s, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,05 (d, 6H, J = 6,8Hz) und 1,00 (br d, 6H, J = 7,4Hz). IR: Haupt-Absorptionen bei 3400,2950,1680,1500,1170 jnd 750cm

-1

Beispiel 30

(S)-a-Amlno-N-[2,6-b!s(1-methylethyl)-phenyl]-1H-indol-3-propanamld

Unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 22, aber mit (S)-1,1-Dimethyl[2-|[2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]-amino)-1-(1 H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]carbamat anstelle von (S)-1,1-Dimethylethyl[2-[[2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]amino)-2-oxo-1-[[4-(phenylmethoxy)phenyl]methyl]ethyl]carbamat wurde die Titelverbindung hergestellt, Fp. 185-187⁰C.

Elementaranalyse für C₂₃H₂₉N₃O:

Berechnet: C 76,00; H 8,04; N 11,56.

Gefunden: C75,78; H8,08; N 11,25.

¹H NMR (CDCI₃): δ 9,77 (s, 1 H), 8,96 (s, 1 H), 7,70 (d, 1H, J = 7,7Hz), 7,41-7,05 (m, 7H), 3,93 (dd, 1H, J = 9,4,3,9Hz), 3,49 (m, 1 H), 3,00 (m, 3H), 1,66 (br s, 2H) und 1,67 (überlappend d, d, 12H). IR: Haupt-Absorptionen bei 3300,2950,1670 und 750cm"¹.

Beispiel 31

(SJ-d.i-Dimethylethylti-dH-lndol-S-ylmethyD^-oxo-a-^Ae-trifluorphenyDaminoJethylJcarbamat Unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 20, aber mit 2,4,6-Trifluoranilin anstelle von 2,6-Diisopropylanilin und N-Boc-(L)-Tryptophan anstelle von N-Boc-0-Benzyl-(L)-tyrosin wurde die Titelverbindung hergestellt, Fp. 69-85°C (Zers.).

Elementaranalyse für C₂₂H₂₂F₃N₃O₃:

Berechnet: C 60,97; H 5,12.

Gefunden: C 61,37; H 5,28.

¹H NMR (CDCI₃): δ 8,16 (s, 1 H), 7,70 (d, 1H, J = 7,6Hz), 7,46-7,11 (m, 5 H), 6,69 (scheinbar t, 2 H), 5,17 (br s, 1 H), 4,68 (br s, 1 H), 3,33 (scheinbar br t, 2H) und 1,43 (s, 9H). IR: Haupt-Absorptionen bei 3400,1700,1530,1450,1350,1180,1140,1050 und 750 cm"'.

Beispiel 32

(S)-a-Amino-N-(2,4,6-trifluor-phenyl)-1H-indol-3-propanamid

Unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 22, aber mit (S)-H,1-Dimethylethyl[1-1 H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-|2,4,6-trifluorphenyDaminolethyllcarbamat anstelle von (S)-1,1-Dimethylethyl[2-[[2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]amino]-2-oxo-1-I(4-(phenylmethoxy)phenylj-methyl]ethyl]carbamat wurde die Titelverbindung hergestellt, Fp. 45-55°C.

Beispiel 33

Unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 20, aber mit N-CBZ-(L)-Phenylglycin anstelle von N-Boc-O-Benzyl-(L)-tyrosin wurde die Titelverbindung hergestellt, Fp. 199-202,5⁰C.

Beispiel 34

2-[(Diphenylmethyl)amln<^rt-(2,4,e-trimethoxyphenyl)-acetamld

Die Titelverbindung wurde entsprechend dem Verfahren des Beispiels 4 hergestellt, indem 2,4,6-Trimethoxyanilin anstelle von

2,6-Diisopropylanilin eingesetzt wurde. Ausbeute 3,93g (48%).

NMR(CDCI₃)ö3,42(2H,s),ö3,78(9H,s),ö4,98(1 H, s), δ 6,16 (2 H, s), 63,78 (9 H, s), δ 4,98 (1H, s), δ 6,16 (2 H, s), δ 7,05-7,25 (10 H,

m), δ 8,20 (1H, s). IR (LF) 3004,1671,1598,1598,1519,1205,1130,703cm"'.

Beispiel 35

(Sl-^-^^.e-Blsli-methylethyD-phenyUaminol-carbonyll-S-tmethylthlolpropyllcarbamlnsiure-U-dimethylethylester Mit Hilfe des Verfahrens des Beispiels 20, aber unter Einsetzung von N-Boc-(L)-Methionin anstelle von N-Boc-O-Benzyl-(L)-tyrosin wurde die Titelverbindung hergestellt, Fp. 187-189°C.

Beispiel 36

(SJ-^-I^e-Blsli-methylethyOphenyU-amlnoM-methylethyll-carbamlnslure-IJ-dlmethylethylester

Unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 20, aber mit N-Boc-(L)-Alanin anstelle von N-Boc-O-Benzyl-(L)-tyrosin wurde die Titelverbindung hergestellt, Fp. 179-182⁰C. Beispiel 37

(Sl-^-KS.e-Bisd-methylethyDphenylJ-amlnol^-oxo-i-fphenyl-methyDethylJcarbamlnsäure-SH-fluoren-S-ylmethylester Es wurde gemäß Beispiel 20 gearbeitet, aber mit N-FMOC-(L)-Phenylalanin anstelle von N-Boc-O-Benzyl-(L)-tyrosin und die Titelverbindung erhalten, Fp. 210-212,5⁰C.

Beispiel 38

(SJ-^-t^e-Blsd-methylethyllphenylJ-aminoJ-a-oxo-i-I^-tphenylmethoxylphenyllmethylJ-ethyU-carbamlnsaure-aH-tluoren-9-yl-methylester

Es wurde gemäß Beispiel 20 gearbeitet, aber mit N-FMOC-O-Benzyl-(L)-tyrosin anstelle von N-Boc-0-Benzyl-(L)-tyrosin und die Titelverbindung erhalten, Fp. 168,5-171⁰C.

Beispiel 39 (±)-N-[2,6-B!s(1-methylethyl)phenyl)-a-[(phenylmethyl)amino]-benzolacetamld

Stufe 1 - Herstellung von (±)-N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-a-brombenzolacetamid

Eine Lösung aus a-Bromphenylessigsäure (19,3g, 89,7 mmol) in Thionylchlorid (100ml) wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt, gekühlt (25⁰C) und gerührt (25⁰C, 14 h). Die erhaltene Lösung wurde in Vakuum eingeengt, mit Ether verdünnt und erneut eingeengt und ergab 21,0g (100%) a-Bromphenylacetylchlorid als leicht gelbes Öl, das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde. Das a-Bromphenylacetylchlorid (21,0g, 89,7mmol) wurde langsam mit einer Pipette zu einer gekühlten (O⁰C) Lösung aus 2,6-Diisopiopylanilin (15,9g, 89,7mmol) und Triethylamin (12,5ml, 89,7mmol) in Ethylacetat (1600ml) gegeben. Die erhaltene Aufschlämmung wurde erwärmt (25°C) und dann gerührt (1 h). Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat (1000ml) und mit Dichlormethan (500ml) verdünnt, dann mit Wasser (100ml), mit 0,5η Salzsäure (2x1000ml), mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösungd x 600ml), mit Kochsalzlösung (1 x 600ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und zu einem Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde aus Ethylacetat umkristallisiert und man erhielt 27,2g (81,0%) (±)-N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl)-a-brombenzolacetatamid als weißen Feststoff, Fp. 207-209,5⁰C.

Stufe 2 - Herstellung von (±)-N-[2,t>-Bis(1-methylethyl)phenyl]-a-[(phenylmethyl)amino]-benzolacetamid Eine Lösung aus (±)-N-[2,6-Bis(1-methy(ethyl)pheny!J-a-brombcnzolac6tamid (4,3g, 12mmol), Benzylamin (1,8g, 18mml) und Triethylamin (8,0ml, 57mmol) in Toluol wurde unter Rückfluß erhitzt (96h), dann gekühlt und und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (300ml) aufgenommen, mit Wasser (2 x 100ml), mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösungd x 100ml)undmitKochsalzlösung(1 x 100ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und zueinem Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert und ergab 3,35g (72,8%) Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 134-137⁰C.

Beispiel 40 (±)-N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-[(2,2-diphenylethyl)arnino]propanam!d

Stufe 1 -Herstellung von (±)-N-[2,6-Bls(1-methylethyl)phenyl]-2-brompropanamld Brompropionylbromid (9,4ml, 90 mmol) wurde tropfenweise zu einer gekühlten (O⁰C) Lösung aus 2,6-Diisopropylanilin (15,9g,

89,7mmol) und Triethylamin (12,5ml, 89,7mmol) in Ethylacetat (1600ml) gegeben. Die erhaltene Aufschlämmung wurdeerwärmt (25⁰C) und gerührt (1,5h, 25⁰C). Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat (500ml) verdünnt, mit Wasser(1 x 1000ml), 0,5n Salzsäure (2 χ 600ml), gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösungd x 600ml) und mit Kochsalzlösung(1 x 600ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde mit kaltem Ether gewaschenund in einem Vakuumofen bei 4O⁰C (16h) getrocknet, worauf man 21,33g (76,1 %) (±)-N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-brompropanamid als weißen Feststoff erhielt.

Elementaranalyse für Ci₅H₂₂BrNO: Berechnet: C 57,70; H 7,10; N 4,49. Gefunden: C 57,81; H 7,01; N 4,37.

Stufe 2 - Herstellung von (±)-N-[2,6-Bls(1-methylethyl)phenyl]-2-[(2,2-dlphenylethyl)amlno]-propanamld Eine Lösung aus (±)-N-(2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-brompropanamid (2,0g, 6,4mmol), 2,2-Diphenylethylamin (1,26g, 6,41 minol) und Triethylamin (1,8ml, 13mmol) in Acetonitril (30ml) wurde unter Rückfluß erhitzt (96h) und Jünn abgekühlt (25°C). Die erhaltene Aufschlämmung wurde mit Ethylacetat (300ml) verdünnt, mit Wasser (1 χ 100ml), gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung (1 x 100ml) und mit Kochsalzlösung (1 χ 100ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan ergab 2,0g (72.8%) Tiiolverbindung als weißen Feststoff mit Fp. 206,5-208,5⁰C.

Beispiel 41

(S)-a-N-(2,6-Dllsopropylphenyl)benzolpropanamld 10g N-L-Phenylalanin und4,55ml (0,0415mol) N-Methylmorpholin wurden in 200ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde auf - 1O⁰C abgekühlt und tropfenweise mit 5,42ml (0,0415mol) Isobutylchloroformiat versetzt. Nach 30min wurden 8,5ml (0,045mol) 2,6-Diisopropylanilin zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch 64h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100ml Dichlormethan verdünnt und dann im Scheidetrichter mit 1 η Zitronensäure und 0,5 η Natriumlauge gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Dichlormethan/Petrolether kristallisiert. Ausbeute: 10,48g weiße Kristalle mit Fp. 132-193°C.

Beispiel 42

(S)-a-(Acetylamlno)-N-(2,6-dlethylphenyl)benzolpropanamld Entsprechend dem Verfahren von Beispiel 41, jedoch mit entsprechenden Mengen an 2,6-Diethylanilin und N-Acetyl-L-phenylanilin wurde die Titelverbindung erhalten, Fp. 205-206⁰C.

Beispiel 43 Phenyl..lethyKll^-^.e-dimethylphenyDamlnol^-oxo-i-lphenylmethyDethyllcarbamat

Entsprechend dem Verfahren des Beispiels 41, jedoch mit 2,6-Dimethylanilin und N-Benzyloxycarbonyl-D.L-phenylanilin wurde die Titelverbindung erhalten, Fp. 164-165⁰C.

Beispiel 44

Phenylmethyl(±)-2-(2,6-diethylphenyl)amino]-2-oxo-1-(phenylmethyl)ethyl]carbamat Entsprechend dem Verfahren des Beispiels 41, jedoch mit 2,6-Diethylanilin und N-Benzyloxycarbonyl-D.L-phenylanilin wurde die Titelverbindung erhalten, Fp. 165-166⁰C.

Beispiel 45

Phenylmethyl(±)-[2-[[2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]-amino]-2-oxo-1-(phenylmethyl)ethyl]carbamat Entsprechend dem Verfahren des Beispiels 1, jedoch mit 2,6-Diisopropylanilin und N-Benzyloxycarbonyl-D,L-phenylanilin wurde die Titelverbindung erhalten, Fp. 170-171⁰C.

Beispiel 46

(S)-a-(Acetylamlno)-N-[2,6-bls(1-methylethyl)phenyl]-benzolpropanamld Entsprechend dem Verfahren des Beispiels 41, jedoch mit 2,6-Diisopropylanilin und N-Acetyl-L-phenvlanilin wurde die Titelverbindung erhalten, Fp. 228-229⁰C.

Beispiel 47

i.i-DlmethylethyKSl-a-oxo-i-lphenylmethyD^-^^.e-trifluorophenyllamliiolothyllcarbamat Entsprechend dem Verfahren des Beispiels 41, jedoch mit 2,4,6-Trifluoranilin und N-t-Butoxycarbonyl-L-phenylanilin wurde die Titelverbindung erhalten, Fp. 125-126⁰C.

Beispiel 48

(S)-a-(Acetylamino)-N-[2,6-dimethylphenyl]benzolpropanamld Entsprechend dem Verfahren des Beispiels 41, jedoch mit 2,6-Dimethylanilin und N-Acetyl-L-phenylanilin wurde die Titelverbindung erhalten, Fp. 217-218⁰C.

Beispiel 49

(S)-a-Amino-N-[2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]benzolpropanamid 9,23g 2,6-Diisopropylanilin-N-Boc-L-phenylalanin wurden in 150ml 1 η Salzsäure suspendiert und unter Rückfluß erhitzt. Sobald sich nach etwa 25min das Ausgangsmaterial vollständig gelöst hatte, wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Natriumcarbonat auf pH = 12 eingestellt und ausführlich mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.

Ausbeute: 6,94g farbloses Öl, das beim Stehen kristallisierte, Fp. 153-154⁰C.

Beispiel 50

(S)-a-Amlno-N-(2,4,6-trifluorphenyl)benzolpropanamid Entsprechend dem Verfahren des Beispiels 49, jedoch ausgehend von der Verbindung des Beispiels 47, wurde die Titelverbindung erhalten.

¹HNMR (DMSO): δ 7,25 (m, 7H), 3,65 (dd, 1 H), 3,32 (s, 2H), 3,05 (dd, 1 H), 2,75 (dd, 1 H).

Beispiel 51

(±)-a-Amino-N-[2,6-bis(1-methylethyl)]benzolpropanamid Entsprechend dem Verfahren des Beispiels 49, aber ausgehend von der Verbindung des Beispiels 45, wurde die Titelverbindung erhalten, Fp. 153-154 °C.

Beispiel 52

(S)-N-[2,e-Bls(1-methylethyl)phenyl]-a-[[(4-methylphenyl)-sulfonyl]amlno]benzolpropanamld

Zu einer Lösung aus0,61 g (1,88mmol) 2,6-Oiisopropylanilin-L-phenylalanin und 0,3mlTriethylamin in 20ml Dichlormethan von O⁰C wurden 0,38g (2,0mmol) Tosylchlorid gegeben. Nach 30min wurde das Kühlbad entfernt und das ReaktionsgemKn 16h

gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde In Dichlormethan aufgenommen und nacheinander reit verdünnter wäßriger

Zitronensäure und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und

eingedampft. Erhalten wurde ein weißes Pulver, das aus Diethylether umkristallisiert wurde. Ausbeute: 0,75g, Fp. 183-184⁰C.

Beispiel 53

(S)-N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-a-[(4-chlor-1-oxobutyl)-amlno]benzolpropanamld

Entsprechend dem Verfahren des Beispiels 52, jedoch mit 4-Chlorbutylchlorid anstelle von Tosylchlorid, wurde die Titelverbindung erhalten. Fp. 212-215°C.

Belsple54(±)-a-(Benzoylamlno)-N-[2,6-bl&(1-methylethyl)phenyl]benzolpropanamld

Entsprechend dem Verfahren des Beispiels 52, aber mit der Verbindung des Beispiels 51 und mit Benzoylchlorid, wurde die Titelverbindung erhalten, Fp. 257-258^cC. Beispiel 55

(±)-N-[2,6-Bls(1-methylethyl)phenyl]-a-[(1-oxopentyl)amlno]-benzolpropanamld

Entsprechend dem Verfahren des Beispiels 52, jedoch mit der Verbindung aus Beispiel 51 und mit Valeriansäureanhydrid, wurde

die Titelverbindung erhalten, Fp. 237-238⁰C.

Belspiul 56(S)-a-[[(4-Methylpheny)sulfonyl]amlno]-N-(2,4,6-trlfluorphenyl)benzolpropanamld

Entsprechend dem Verfahren des Beispiels 52, jedoch mit der Verbindung aus Beispiel 50 und mit Tosylchlorid, wurde die Titelvorbindung erhalten, Fp. 180-181⁰C. Beispiel 57

(±)-cls-N-[2,6-Bls(1-methylethyl)phflnyl]-a-(1-oxo-9-octa-decenyl)benzolpropanamid

Entsprechend dem. Verfahren des Beispiels 52, jedoch mit der Verbindung des Beispiels 51 und mit 9-Octadecenoylchloricl

wurde die Titelverbindung erhalten.

'HNMR (CDCI₃) δ 7,45-7,05 (m, 9Y), 6,23 (d, 1 H), 5,37 (m, 2H), 4,92 (q, 1 H), 3,24 (dd, 1 H), 3,14 (dd, 1 H), 3,73 (breit s, 2H), 2,20 (t,2 H), 2,05 (m, 4 H), 1,7-1,5 (m, 4H), 1.30 (m, 18H), 1,08 (d, 12 H), 0,88 (t, 3H).

Beispiel 58 N-^.e-Bisd-methylethyDphenyll-a-lKphenylaminolethyD-amlpoIcarbonyUamlnolbenzolpropanamld

0,65g (2,0mo!) 2,6-Diisopropylanilin-L-phenylalanin wurden in 2ml Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe von 0,25ml (2,4mol)

Phenylisocyanat begann ein weißer Niederschlag auszufallen. Nach 4h wurde der Niederschlag gesammelt, mit Diethylether

gewaschen und im Vakuumofen bei 50°C getrocknet. Ausbeute: 0,62g weißer Feststoff, Fp. 270-271⁰C.

Beispiel 59 N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-a-[[[(1,1-dimethylethyl)-amino]carbonyl]amino]benzolpropanamid Entsprechend dem Verfahren des Beispiels 58, jedoch ausgehend von der Verbindung des Beispiels 51 und von t-Butylisocyanat,

wurde die Titelverbindung erhalten, Fp. 241-242⁰C.

Beispiel 60

(S)-N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-a-[[(butylamino)thlooxomethyl]amino]benzolpropanamid

Entsprechend dem Verfahren des Beispiels 58, jedoch mit n-Butylthioisocyanat anstelle von Phenylisocyanat, wurde die Titelverbindung erhalten, Fp. 214-215°C. Beispiel 61

(S)-a-[[(Phenylamino)carbonyl]amlno]-N-(2,4,6-trifluorphenyl)-benzolpropanamld

Entsprechend dem Verfahren des Beispiels 58, jedoch ausgehend von der Verbindung des Beispiels 50 und von Phenylisocyanat,

wurde die Titelverbindung erhalten, Fp. 225-233⁰C.

Beispiel 62

(Sl-a-ttKU-DlmethyllamlnoJcarbonylJamlnoJ-N-ia^.e-trlfluorphenyllbenzolpropanamid ^

Entsprechend dem Verfahren des Beispiels 58, jedoch ausgehend von der Verbindung des Beispiels 50 und von t-Butylisocyanat,

wurde die Titelverbindung erhalten, Fp. 205-206⁰C.

Beispiel 63

(S)-N-[2,6-Bfs(1-methylethyl)phenyl]s3-[[[(phenylmo(nyl)amlno]carbonyl]amino]benzolpropanamld

Entsprechend dem Verfahren des Beispiels 58, jedoch ausgehend von der Verbindung des Beispiels 49 und von Phenylisocyanat,

wurde die Titelverbindung erhalten, Fp. 240-241⁰C.

Beispiel 64

(S)-a-[[(Butylamlno)carbonyl]amino]N-(2,4,0-trifluorphenyl)benzolpropanamid

Entsprechend dem Verfahren des Beispiels 58, aber ausgehend von der Verbindung des Beispiels 50 und von n-Butylisocyanat,

wurde die Titelverbindung erhalten, Fp.217-218°C.

Beispiel 65

2-[Acetyl(dlphenylmethyl)amlno]-N'[2,6-bls-(1-methylethyl)phenyl]ar.etamld

Essigsäureanhydrid (40 ml) wurde zu der Verbindung des Beispiels 4 (0,60g) gegeben und das erhaltene Gemisch auf dem Rotationsverdampfer bei 60⁰C zur Trockne abgestreift. Dieses Verfahren wurde wiederholt und nach Zugabe von EtOAc/Hexan

1:1 zum Rückstand ein weißer Feststoff erhalten. Hexan wurde zugesetzt und der Feststoff abfiltriert. Ausbeute 0,48 (73%).

NMR (CDCI₃) δ 1,09 (12H, d), δ 2,32 (3H, s), δ 2,73 (2H, m), δ4,25 (2H, s), 66,35 (1 H, s), δ 7,0-7,5 (13H, m), 67,81 (1H, s). IR (KBr)

3437,2964,1634,1383,700cm"¹.

Beispiel 66

^[foe-Blsli-methylethyllphenylJamlnol^-oxoethylMdlphenylmethyllcarbamlnsfiure-methylesterMehrere ml Methylchlorformiat wurden zu der Verbindung des Beispiels 4 (0,60g) in einem Gemisch aus überschüssigem NEt₃ und EtOAc bei Raumtemperatur gegeben. Eine starke Gasentwicklung setzte ein unter Bildung eines Nieudrschlags. Die Lösung wurde zur Trockne abgestreift und der Rückstand in einem Gemisch aus 50ml THF und 50 ml gesättigter NaHCGyLösung aufgenommen und Methylchlorformiat-Überschuß wurde bei Raumtemperatur zugegeben. Diese Lösung wurde 5 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt und mit wäßriger K₂CO₃-Lösung und wäßriger NaCI-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und zu einem weißen Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde in Hexan/EtOAc 9:1 aufgeschlämmt und auf dem Filter gesammelt. Ausbeute 0,55g (80%). NMR (CDCI₃) δ 1,06 (12H, d), 6 2,56 (2H, m), δ 3,84 (3H, s), 64,20 (2H,s), δ6,80(1H, bs), δ 7,0-7,5 (13H, m). IR (KBr) 3443,2963, 1705,1685,699cm"¹.

Beispiel 67

N-[![2-[(2,6-Bls(1-methylethyl)phenyl]amlno]-2-oxoethyl]-(dlphenvlmethyl)amlnoJcarbonyl]glycin-ethylester Ethylisocyanatoacetat (1 ml) wurde zu einem Gemisch aus Verbindungen des Beispiels 4 (0,60g) und Ethylacetat (100ml) bei Raumtemperatur gegeben. Es entstand ein weißer Feststoff nach Einengen zur Trockne. Der Feststoff wurde mit Ethylacetat versetzt und erneut mit Ethylisocyrnatoac Ί ml). Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingeengt. Ein weißer Rückstand blieb zurück, der aus einer Aufschlämmung in Hexan/EtOAc 1:1 abfiltriert wurde. Ausbeute 0,49g (62%). NMR(CDCI₃) 61,09 (12H,d),ö 1,26 (3H,t), δ 2,72 (2H,m), 63,99 (2 H, d),ö4,13-4,22(4H,m),ö 5,70(1 H, bt),66,69(1 H, s), 67,0-7,5 (13H, m). IR (KBr) 3389,2963,1757,1652,1641,1497,1194,700cm"¹.

Beispiel 68 N-Ui^.e-Bisd-methylethyDphenyllamlnoJ^-oxoethyl-N-fdlphenylmethyllbenzamid

ßenzoylchlorid (0,4ml) wurde zu einem Gemisch aus Verbindung des Beispiels 4, überschüssigem NEt₃ und EtOAc bei

Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 8 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen, dann mit EtOAc

verdünnt, mit wäßrigen Lösungen von KjCO₃ und NaCI gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und zu einem Öl/Feststoffabgestreift. Das Öl/der Feststoff wurde mit Hexan verrieben und der enthaltene Feststoff auf dem Filter gesammelt. Ausbeute0,66g (87%).

NMR(CDCI₃)01,10(12H,d),62,78 (2 H, m), δ 4,39 (2 H, bs), δ 6,34(1 H, bs), δ 7,0-7,6 (18H,m). IR (KBr) 3437,1623,1496,699cm"¹. Beispiel 69 N-foe-Bisli-methylethyOphenyU^-HdlphenylmethylHfphenylamlnolcarbonyljamlnolacetamld Überschüssiges Phenylisocyanat (0,44g) wurde zu einem Gemisch aus Verbindung aus Beispiel 4 (0,60g) in 100ml EtOAc bei Raumtemperatur gegeben. Nach kurzzeitigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum

abgezogen. Der Rückstand wurde mit EtOAc versetzt und ? Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Ethylacetat wurdeauf dem Rotationsverdampfer abgezogen. Der zurückbleibende Feststoff wurde mit Hexan/EtOAc aufgeschlämmt und auf dem

Filter gesammelt. Ausbeute 0,82g (100%). NMR(CDCI₃)61,06(12H,d),62,66(2H,m),64,24(2H,s),66,44(1H,bs),ö6,9-7,5(18H,m),ö7,93(1H,bs).IR(KBr)3391,2964,

1648,1531,1444,752,700cm"¹.

Beispiel 70 N-[2,6-Bis(1-methy!ethyl)phenyl]-2-[(2,2-dlphenylethyl)amlno]flcetamld Die Titelverbindung wurde entsprechend dem Verfahren des Beispiels 4 hergestellt, indem 2,2-Diphenylethylamin anstelle von Benzhydrylamin eingesetzt wurde. Ausbeute 13,25g (68%). NMR(CDCI₃) 6 1,16(12H,d),δ2,S5(2H,m),δ3,4(2H,d),63,48(2H,s), 64,18(1 H,t), 67,0-7,4 (13H,m),δ8,59(1 H,s). IR (KBr)

3210,2963,1674,1652,1641,1495,1136,698cm"¹.

Beispiel 71 N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-[(phenylmethyl)amlno]acetamid Bromacetylbromid (4,5 ml) wurde portionsweise zu einem Gemisch aus 8,85g 2,6-Diisopropylanilin und 7,0ml Triethylamin in

300ml EtoOAc bei 0°C gegeben. Nach beendeter Zugabe wurden Triethylamin im Überschuß und 5,4g Benzylamin ν gesetztund das gesamte Gemisch wurde auf dem Dampfbad während 30 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei

Raumtemperaturstehengelassen und dann filtriert, eingeengt und durch Silicagel (7O-230mesh) filtriert unter Verwendung von Hexan/EtOAc 1:1 als Eiuens. Insgesamt wurden 15,62g (96%) Titelverbindung erhalten. Elementaranalyse für C₂₎H₂₈N_:O: Berechnet: C 77,74; H 8,70; N 8,63. Gefunden: C 76,88; K 9,46; N 8,25.

IR (KBr) 3336,3289, 2955,1677,1499,750cm"¹.

Beispiel 72

2-[(Diphenylmethyl)amlno]-N-(2,4,6-Trlmethoxyphenyl)acetamld Wenn im Verfahren des Beispiels 71 eine geeignete Menge Benzhydrylamin anstelle von Benzylamin und eine geeignete Menge 2,4,6-Trimethoxyanilin anstelle von 2,6-Diisopropylanilin eingesetzt und das allgemeine Verfahren des Beispiels 71 wiederholt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. Gesamtausbeute 3,39g (48%).

Elementaranalyse für C₂₄H_2eN₂O₄:

Berechnet: C 70,92; H 6,45; N 6,89.

Gefunden: C 70,53; H 6,61; N 6,62.

IR (Film) 3004,2940,1684,1676,1598,1519,1130,750Cm"¹.

Beispiel 73 N-^.e-Blsd-methylethyDphenyll^-^U-tdimethylamlnolphenyllmethyllaminolacetamld

Wenn im Verfahren des Beispiels 71 eine geeignete Menge 4-Dimethylaminobenzylamin anstelle von Benzylamin eingesetzt und die allgemeine Arbeitsweise des Beispiels 71 befolgt wurde, wurde cie Titelverbindung erhalten. Gesamtausbeute 1,29g

Elementaranalyse für C₂₃H₃₃N₃O:

Berechnet: C 75,16; H 9,05; N 11,43.

Gefunden: C 74,61; H 9,10; N 10,98.

IR (Film) 3284,3263,3245,2932,1725,1684,1675,1653,1506,910,730cm"'.

Beispiel /4

N-(2,6-Dlfk )rphenyl)-2-[(diphenylmethyl)amlno]-acetamld Wenn im Verfahren des Beispiels 71 eine geeignete Menge Benzhydrylamin anstelle von Benzylamin und eine geeignete Menge 2,6-Difluoranilin anstelle von 2,6-Diisopropylanilin eingesetzt wurden und das allgemeine Verfahren des Beispiels 71 befolgt wurde, erhielt man die Titelverbindunj. Gesamtausbeuto 4,53g (26%).

Elementaranalyse für C₂₁H)₈F₂N₂O:

Berechnet: C 71,58; H 5,15; N 7,59.

Gefunden: C 71,96; H 5,49; N 7,22.

IR (Film) 3027,1694,1685,1521,1516,1016,783,743cm~¹.

Beispiel 75 N-(2,6-Diethylphenyl)-2-[(diphenylme:hyl)amino]acetam!d

Wenn im Verfahren des Beispiels 71 eine geeignete Menge Benzhydrylamin anstelle von Benzylamin und eine geeignete Menge 2,6-Diethylanilir. anstelle von 2,6-Diisopropylanilin eingesetzt und das allgemeine Verfahren von Beispiel 71 befolgt wurde, erhielt man die Titelverbinduno. Gesamtausbeute 6,67g (36%).

Elementaranalyse für C₂₅H₂₈N₂O:

Berechnet: C 80,61; H 7,58; N 7,52.

Gefunden: C 80,36; H 7,58; N 7,36.

IR (KBr) 3238,3231,2966,1652,1531,1454,748,683cm"¹.

Beispiel 76

N-(2,6-Dimethylphenyl)-2-[(diphenylmethyl)amlno]acetamid Wenn im Verfahren des Beispiels 71 eine entsprechende Menge Benzhydrylamin anstelle von Benzylamin und eine entsprechende Menge von 2,6-Dimethylanilin anstelle von 2,6-Diisopropylanilin eingesetzt und das allgemeine Verfahren des Beispiels 71 befolgt wurde, erhielt man die Titelverbindung. Gesamtausbeute 7,08g (41 %).

Elementaranalyse für C₂₃H₂₄N₂O:

Berechnet: C 80,20; H 7,02; N 8,13.

Gefunden: C 79,79; H 7,08; N 8,04.

IR (KBr) 3233,3032,1657,1538,1469,1297,1271,960,702cm"¹.

Beispiel 77 N-[2,6-Bls(methylethyl)phenyl]-2-(SH-fluoren-9-ylamlno)acetamld

Bei Wiederholung des Beispiels 71 mit einer entsprechenden Menge 9-Fluorenylamin anstelle von Benzylamin wurde die Titelverbindung erhalten. Gesamtausbeute 7,19g (36%).

Elemsntaranalyse für C₂₇H₃₉N₂O:

Berechnet: C 81,37; H 7,59; N 7,04.

Gefunden: C 81,05; H 7,68; N 6,84.

IR (KBr) 3309,1655,1499,740cm"¹.

Beispiel 78

4-[[2-[[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]amino]-2-oxoethyl](phenylmethyl)amino]-4-oxo-butansäure Ein Gemisch aus 0,65g Verbindung des Beispiels 71 und 0,22g Bernsteinsäureanhydrid in 10ml EtOAc wurde auf dem Dampfbad erhitzt, bis sich die Stoffe gelöst hatten. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingedampft, erneut in EtOAc gelöst, auf dem Dampfbad während 30 Minuten erhitzt, über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, zur Trockne eingeengt und mit Hexan/ EtOAc 20:1 verrieben, worauf man die Verbindung als Feststoff erhielt. Gesamtausbeute 0,66g (78%).

Elementaranalyse für C₂SH₃₂N]O: Berechnet: C 70,73; H 7,60; N 6,60. Gefunden: C 70,40; H 7,59; N 6,36.

IR (KBr) 3259,3233,3216,1 683,1669,1653,1532,1456,1401,700cm"¹. Beispiel 79

Die Verbindung des Beispiels 5 (0,73g) und 30ml Essigsäureanhydrid wurden auf dem Dampfbad 2h lang erhitzt. Das

überschüssige Essigsäureanhydrid wurde auf dem Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand mit Hexan/EtOAc 40:1verrieben. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und ergab das Titelprodukt in einer Ausbeute von 0,59g

Elementaranalyse für C₂₆H₃₆N₂O₂: Berechnet: C 76,43; H 8,88; N 6,86. Gefunden: C 76,22; H 8,77; N 6,75.

IR (KBr) 3476,3433,3272,1698,1645,1637,1213,702cm"¹.

Beispiel 80 N-[[[2-[[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]amino]-2-oxoethylM2^-Diphenylethyl)amlno]carbonyl]glycin-ethylester Ein Gemisch aus 0,76g Verbindung des Beispiels 70 und 0,31 g Ethylisocyanatoacetat in 10ml EtOAc wurde 1 h lang auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit Hexan/EtOAc 10:1 verrieben,

worauf man einen Feststoff erhielt, der abfiltriert wurde und die Titelverbindung ergab. Gesamtausbeute 0,64g (64%).

Elementaranalyse für C₃₃H₃₉N₃O₄: Berechnet: C 73,17; H 7,26; N 7,76. Gefunden: C 72,75; H 7,65; N 7,56.

IR (KBr) 3356,2962,1750,1747,1744,1663,1653,1522,1490,702cm"¹.

Beispiel 81

2-[Acetyl[[4-(dimethylamlno)phenyl]methyl]amino]-N-[2,e-bis(1-methylethyl)phenyl]acotamld

Beim Arbeiten entsprechend Beispiel 79 wurde mit einer entsprechenden Menge Verbindung aus Beispiel 73 anstelle der Verbindung aus Beispiel 5 die Titelverbindung erhalten. Gesamtausbeute 0,41 g (73%). Elementaranalyse für C₂₆H₃₃N₃O₂: Berechnet: C 73,31; H 8,61; N 10,26. Gefunden: C72.97; H8,76; N 10,11.

IR (KBr) 3292,3244,2961,1695,1683,1662,1652,1646,1524,1444,1235,805cm"¹.

Beispiel 82 N-^-Iß.e-Bisd-methylethyOphenyUaminol^-oxoethyU-N-ipehnylmethyDacetainid Beim Arbeiten gemäß Beispiel 79 wurde mit einer entsprechenden Menge der Verbindung aus Beispiel 71 ansteile der Verbindung aus Beispiel 5 die Titelverbindung erhalten. Gesamtausbeute 0,51 g (79%). Elementaranalyse für C₂₃H₃₀N₂O₂: Berechnet: C 75,38; H 8,25; N 7,64. Gefunden: C 75,01; H 8,30; N 7,35.

IR (KBr) 2964,1 666,1645,1431,736cm"¹.

Beispiel 83 N-(2,6-Dimethylphenyl)-2-[[N-(diphenylmethyl)-N-(phenylamlno)carbonyl]amino]acetamid Beim Arbeiten gemäß Beispiel 80 mit ainer entsprechenden Menge Verbindung aus Beispiel 76 anstelle von Verbindung aus Beispiel 70 und einer entsprechenden Menge Phenylisocyanat anstelle von Ethylisocyanatoacetat wurde die Titelverbindung

erhalten. Gesamtausbeute 1,30g (96%).

Elementaranalyse für C₃₀H₂₁₁N₃O₂ · VaC₄H₈O₂: Berechnet: C 76,35; H 6,47; N 8,52. Gefunden: C 75,18; H 6,40; N 7,90.

IR (KBr) 3242,2961,1659,1522,1056,697 cm"¹.

Beispiel 84 N-^e-Bisd-methylethyDphenyll^-HdlphenylmethyO^-methoxyphenyOamlnoJctirbonyllaminolacetamid Beim Arbeiten gemäß Beispiel 80 mit einer entsprechenden Menge 2-Methoxyphenylisocyanat anstelle von Ethylisocyanatoacetat und mit einer entsprechenden Menge Verbindung aus Beispiel 4 anstelle von Verbindung aus Beispiel

wurde die Titelverbindung erhalten. Gesamtausbeute 1,56g (76%).

Elementaranalyse für C₃₆H₃₉N₃O₃: Berechnet: C 76,47; H 7,15; N 7,64. Gefunden: C 75,51; H 7,09; N 7,27.

IR (KBr) 2963,1695,1603,1662,1652,1496,748cm"¹.

Beispiel 85 N-ida-ItZ.e-Blsd-methylethyDphenyllamlnol-a-oxoethylJ-lphenylmethyDamlnoJcarbonylJglycln-ethylester

Beim Arbeiten entsprechend Beispiel 80 mit einer entsprechenden Menge Verbindung aus Beispiel 71 anstelle von Beispiel wurde die Titelverbindung erhalten. Gesamtausbeute 0,77g (88%).

Elementaranalyse für C₂₆H₃₆N₃O₄:

Berechnet: C 68,85; H 7,78; N 9,26.

Gefunden: C 69,30; H 7,79; N 9,05.

IR (KBr) 3362,3238,2962,1732,1649,1515,1262,701 cm"¹.

Beispiel 86 N-U.e-Blsli-methylethylJphenyll^-IKphenylamlnolcorbonylKphenylmethyllamlnolacetamid

Beim Arbeiten nach Beispiel 80 mit einer entsprechenden Menge Phenylisocyanat anstelle von Ethylisocyanatoacetat und einer entsprechenden Menge Verbindung aus Beispiel 71 anstelle von Verbindung aus Beispiel 70 wurde dieTitelverbindung erhalten.

Gesamtausbeute 0,73g (81 %).

Elementaranalyse für C₂SH₃₃N₃O₂:

Berechnet: C 75,82; H 7,50; N 9,47.

Gefunden: C 75,90; H 7,55; N 9,33.

IR (KBr) 3261,2962,1683,1667,1 6Lü, 1533,1445,1311 cm"¹.

Beispiel 87 N-^.e-BlsH-methylethyDphenyU^'OH-fluoren^-ylUpropylamlnolcarbonyllamlnolacetamld

Beispiel 80 wurde wiederholt mit einer entsprechenden Menge Verbindung aus Beispiel 77 anstelle von Verbindung aus Beispiel 70 und mit einer entsprechenden Menge Propylisocyanat anstelle von Ethylisocianatoacetat und die Titelverbindung wurde in einer Gesamtausbeute von 0,73g (68%) erhalten.

Elementaranalyse für C₃₁H₃₇N₃O₂:

Berechnet: C 76,98; H 7,71; N 8,<39.

Gefunden: C 76,63; H 7,79; N 8,47.

IR (KBr) 3278,2966,1736,1719,1636,1539,1452,1230,997,701 cm"¹.

Beispiel 88

N-[2,6-Bls(1-methylethyl)phenyl]-2-i9H-fluoren-9^l[!phenylamino)carbonyl]amlno]acetamId Beispiel 80 wurde wiederholt mit einer entsprechenden Menge Verbindung aus Beispiel 77 anstelle von Verbindung aus Beispiel 70 und einer entsprechenden Menge Phenylisocyanat anstelle von Ethylisocyanatoacetat; dieTitelverbindung wurde in einer Gesamtausbeute von 0,53g (68%) erhalten.

Elementaranalyse für C₃₄H₃₅N₃O₂:

Berechnet: C 78,89; H 6,81; N 8,12.

Gefunden: C 78,49, H 6,71; N 8,00.

IR (KBr) 3290,2963,1683,1674,1669,1642,1540,1500,1446,745cm"¹.

Beispiel 89 N-(2,6-Dlethylphenyl)-2-[[[(2,6-dimethylphenyl)amlno]carbonylj(dlphenylmethyl)amlno]acetamld

Beispiel 80 wurde wiederholt mit einer entsprechenden Menge Verbindung a is Beispiel 75 anstelle von Verbindung aus Beispiel 70 und einer entsprechenden Menge 2,6-Dimethylphenylisocanat anstelle von Ethylisocianatodcetat; die Titelverbindung wurde in einer Gesamtausbeute von 0,98g (94%) erhalten.

Elementaranalyse für C₃₄H₃₇N₃O₂:

Berechnet: C 78,58; H 7,18; N 8,09.

Gefunden: C 78,32; H 7,33; N 8,04.

IR (KBr) 3352,3349,3296,3286,1655,1647,1639,1601,1519,1515,1451,1306,771,698cm"¹.

Beispiel SO N-^.e-Blsd-methylethyl/phenyll-Z-iK^-idimethylamlnolphenyllamlnoIthioxomethylKphenylmethyDamlnolacetamld

Beim Arbeiten nach Beispiel 80 mit einer entsprechenden Menge Verbindung aus Beispiel 71 anstelle von Verbindung aus Beispiel 70 und mit einer entsprechenden Menge 4-Dimethylaminophenylisothiocyanat anstelle von Ethylisocyanatoacetat wurde die Titelverbindung erhalten. Gesamtausbeute 0,84g (80%).

Elementaranalyse für H₃₀H₃₈N₄OS:

Berechnet: C 71,68; H 7,62; N 11,15.

Gefunden: C 71,74; H 7,66; N 10,89.

IR (KBr) 3247,3226,2959,1683,1663,1473,1338,1209,1200,699cm"¹.

Beispiel 91

N-[2,6-B!s(1 methylethyl)phenyl]-2-[([[4-(dimoth' lamino)phenyl]amlno]thioxoinethyl](2,2-diphenylethyl)amlno]acetamid Beim Arbeiten gemäß Beispiel 80 mit einer entsprechenden Menge 4-Dimethylaminophenylisothiocyanat anstelle von Ethylisocyanatoacetat wurde die Titelverbindung erhalten. Gesamtausbeute 1,15g (70%).

Elementaranalyse für C₃₇H₄₄N₄OS:

Berechnet: C 74,96; H 7,48; N 9,45.

Gefunden: C 74,93; H 7,49; N 9,08.

IR (KBr) 3256,2962,1665,1 538,1523,1180cm"¹.

Beispiel 92 N-^.e-Blsli-methylethyDphenvll^-tldlphenylmethylJIK^methoxyphenvDamlnolthloxomethylllamlnoJacetamld

Beim Arbeiten gemäß Beispiel 80 mit einer entsprechenden Menge 4-Methoxyphenylisothiocyanat anstelle von Ethylisocyanatoacetat und mit einer entsprechenden Menge Verbindung aus Beispiel 4 anstelle von Verbindung aus Beispiel erhielt man die Titelverbindung. Gesamtausbeute 1,69g (80%).

Elementaranalyse für C₃₆H₃₉N₃O₂S:

Berechnet: C 74,30; H 6,95; N 7,43.

Gefunden: C 73,66; H 6,83; N 7,09.

IR (KBr) 2964,1662,1513,1497,1361,702cm"¹.

Beispiel 93 N-U.e-Blsli-methylethyOphenyll-a-lltW-tdlmethylamlnolphenyllamlnolthloxomethylKdlphenylmethyllamlnoJacetamld

Beispiel 80 wurde wiederholt mit einer entsprechenden Menge 4-Dimethylaminophenylisothiocyanat anstelle von Ethylisocyanatoacetat und mit einer entsprechenden Menge Verbindung aus Beispiel 4 anstelle von Verbindung aus Beispiel Die Titelverbindung wurde in einer Gesamtausbeute von 0,38g (33%) erhalten.

Elementaranalyse für C₃₈H₄₂N₄OS:

Berechnet: C 74,70; H 7,31; N 9,68.

Gefunden: C 73,62; H 7,28; N 9,06.

IR (KBr)3356,2963,1660,1521,1466,1359,1221,703cm"¹.

Beispiel 94 N-[2-[[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]amlnol-2-oxoethylJ-N-(dlphenylmethyl)-2-methoxybenzamld

2-Methoxybenzoylchlorid (0,65g) wurde zu einem Gemisch aus 1,5Og Verbindung aus Beispiel 4 und überschüssigem Triethylamin in 100ml EtOAc gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 250ml CH₂CI₂ gelöst, die organische Lösung wurde mit verdünnter Schwefelsäure, Kochsalzlösung, Kaliumcarbonatlösung 'md Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt, das bei Zugabe von 1:1 Hexan/EtOAc kristallisierte und die Titelverbindung ergab. Gesamtausbeute 1,53g (76%).

Elementaranalyse für C₃₅H₃₈N₂O₃:

Berechnet: C 78,62; H 7,16; N 5,24.

Gefunden: C 77,39; H 7,21; N 4,73.

IR (KBr) 3272,2962,1615,1 601,1463,1 245,752cm"¹.

Beispiel 95

^-[[[Z-IU.e-Bisd-methyleltiyOphenyllaminol^-oxoethylKdiphenylmethyDamlnolcarbonyllbenzoesSure-methylester Beim Arbeiten nach Beispiel 94 mit einer entsprechenden Menge 4-Methoxycarbonylbenzoylchlorid anstelle von 2-Methoxylbenzoylchlorid erhielt man die Titelverbindung in einer Gesamtausbeute von 1,82g (86%).

Elementaranalyse für C₃₈H₃₈N₂O₄:

Berechnet: C 76,84; H 6,81; N 4,98.

Gefunden: C 75,81; H 6,68; N 4,56.

IR (KBr) 3359,2964,1725,1689,1635,1505,1435,1 277,743 cm"^;.

Beispiel 96

N-[2-[[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]amino]-2-oxoethyl]-N-(diphenylmethyl)-2-(trifluormethyl)benzamld Beim Arbeiten gemäß Beispiel 94 mit einer entsprechenden Menge 2-Trifluormethylbenzoylchlorid anstelle von 2-Methoxybenzoylchlorid erhielt man die Titelverbindung in einer Gesamtausbeute von 1,77g (82%). Elemc.itaranalyse für C₃₅H₃₆N₂F₃O₂: Berechnet: C 73,41; H 6,16; N 4,89.

Gefunden: C 73.39; H 6,23; N 4,89.

IR (KBr) 3435,2967,2928,1603,1630,1508,1399,1315,1171,755cm"¹.

Beispiel 97

N-[2-[[2,6-Bls(1-MethylQthyl)phenyl]amino]-2-oxoethyl] N-(diphenylmot/>yl)-2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutanamid Beim Arbeiten entsprechend Beispiel 79 mit einer entsprechenden Menge Verbindung aus Beispiel 4 anstelle von Verbindung aus Beispiel 5 und mit einer entsprechende, ι Menge Heptafluorbuttersäureanhydrid anstelle von Essigsäureanhydrid erhielt man die Titelverbindung in einer Gesamtausbeute von 1,33g (59%).

Elementaranalyse für C₃₁H₃,F₇N₂O₂:

Berechnet: C 62,41; H 5,24; N 4,70.

Gefunden: C 61,72; H 5,11; N 4,27.

IR (KBr) 3340,1703,1687,1659,1497,1232,1217,700cm"¹.

Beispiel 98 N-[2-[[2,e-Bls(1-methylethyl)phenyl]amlnoJ 2-oxoethyl]-N-(dlphenylmethyl)-4-nltro benzamid

Beim Arbeiten entsprechend Beispiel 94 mit einer entsprechenden Menge 4-Nitrobenzoylchlorid anstelle von 2-Methoxybenzoylchlorid erhielt man die Titelverbindung in einer Gesamtausbeute von 1,60g (78%).

Elementaranalyse für C₃₄H₃₆N₃O₄:

Berechnet: C 74,29; H 6,42; N 7,64.

Gefunden: C 74,28; H 6,38; N 7,36.

IR (KBr) 3352,2965,1684,1637,1 523,1507,1352,1313,862,701 cm"¹.

Beispiel 99 N-[2-[[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]amlno]-2-oxoethyl]-N-(dlphenylmethyl)-2,5-dimethoxy benzamid

Bei Wiederholung des Beispiels 94 mit einer entsprechenden Menge 2,6-Dimethoxybenzoylchlorid anstelle von 2-Methoxybenzoylchlorid erhielt man die Titelverbindung in einer Gesamtausbeute von 1,69g (80%).

Elementaranalyse für C₃₆H₄₀N₂O₄:

Berechnet: C 76,57; H 7,14; N 4,96.

Gefunden: C 76,72; H 7,14; N 4,65.

IR (KBr) 3392,2967,1680,1 653,1641,1500,1432,1 222,1038,749cm"¹.

Beispiel 100 N-[2-[(2,6-Diethylphenyl)amin]-2-oxoethyl]-N-(dlphenylmethyl)benzamid

Bei Wiederholung des Beispiels 94 mit einer entsprechenden Menge Verbindung aus Beispiel 75 anstelle von Verbindung aus Beispiel 4 und einer entsprechenden Menge 2,5-Dimethoxybenzoylchlorid anstelle von 1-Methoxybenzoylchlorid wurde die TiM'^rhindung in einer Gesamtausbeute von 0,35g (51 %] erhalten.

Elemente , 'WrC₃₂H₃₂N₂O₂:

Berechnet: 0 80,64; H 6,66; N 5,88.

Gefunden: C 80,29; H 6,66; N 5,79.

IR (KBr) 3304,3029,2966,1695,1672,1640,1601,1539,1521,1448,1223,752,740cm"¹.

Beispiel 101

4-[[2-[[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]amlno]-2-oxoethyl](2,2-diphenylethyl)amino]-4-oxobutansäure Bei Wiederholung des Beispiels 78 mit einer entsprechenden Menge Verbindung aus Beispiel 70 anstelle von Verbindung aus Beispiel 71 wurde die Titelverbindung erhalten. Gesamtausbeute 0,74g (79%).

Elementaranalyse für C₃₂HmN₂O₄:

Berechnet: C 74,68; H 7,44; N 5,44.

Gefunden: C 72,45; H 7,40; N 4,99.

IR (KBr)3271,3264, 2962,1721,1702,1696,1652,1637,1451,1178,701 cm"¹.

Beispiel 102 N-[2-[[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]amlno]-2-oxoethyl]-N-(9H-fluoren-9-yl)benzamid

Bei Wiederholung des Beispiels 94 mit einer entsprechenden Menge Verbindung aus Beispiel 77 anstelle von Verbindung aus Beispiel 4 und einer entsprechenden Menge Benzoylchlorid anstelle von 2-Methoxybenzoylchlorid wurde die Titelverbindung erhalten. Gesamtausbeute 0,56g (76%).

Elementaranalyse für C₃₄H₃₄N₂O₇:

Berechnet: C 81,24; H 6,82; N 5,57.

Gefunden: C 80,54; H 6,95; N 5,17.

IR (KBr) 3357,2936,1691,1 631,1601,1 501,1453,1399,1 217,750,742cm"¹.

Beispiel 103 N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-[bIs(phenylmethyl)amlno]acetamid

Die Verbindung aus Beispiel 71 (0,72g) wurde mit 0,42g Benzylbromid und überschüssigem Triethylamin in 50ml EtOAc vermischt und dann auf dem Dampfbad 2 h lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingedampft, der Rückstand in EtOAc aufgenommen, die Lösung filtriert und dann zu einem weißen Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde durch Chromatographie auf Silicagel (70-230mesh) unter Verwendung von Hexan/EtOAc 1:1 als Eluens gereinigt Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten. Gesamtausbeute 0,33g (36%).

Elementaranalyse für C₂₈H₃₄N₂O:

Berechnet: C 81,12; H 8,27; N 6,75.

Gefunden: C 80,94; H 8,36; N 6,40.

IR (KBr) 3317,2966, 2833,1667,1494,1486,1473,702cm"¹.

Beispiel 104

N-[2-[[2,6-Bls(1-methylethyl)phenyl]amino]-2-oxoethyl]-N-(phenylmethyl)glycin-ethylester Bei Wiederholung des Beispiels 103 mit einer entsprechenden Menge Bromessigsäureethylester anstelle von Benzylbromid wurde die Titelverbindung erhalten. Gesamtausbeute 0,64g (50%).

Elementaranalyse für C₂₆H₃₄N₂O₃:

Berechnet: C 73,14; H 8,35; N 6,82.

Gefunden: C 73,17; H 8,47; N 6,55.

IR (KBr) 3277,2967,1730,1678,1496,1204,799Cm'¹.

Beispiel 105

^-[U.e-Blsli-methylethyDphenyllamlnoI-Z-oxoethylKSH-fluoren-S-yDcarbamlnseure-phenylester Bei Wiederholung des Beispiels 94 mit einer entsprechenden Menge Verbindung aus Beispiel 77 anstelle von Verbindung aus Beispiel 4 und einer entsprechenden Menge Phenoxycarbonylchlorid anstelle von 2-Methoxybenzoylchlorid wurde die Titelverbindung erhalten. Gesamtausbeute 0,94g (82%).

Elementaranalyse für C₃₄H₃₄N]O₃:

Berechnet: C 78,74; H 6,61; N 5,40.

Gefunden: C 78,87; H 6,70; N 5,30.

IR (KBr) 3313,1714,1701,1685,1653,1507,1442,1383,1202,744cm"¹.

Beispiel 1U8

N-(2,6-Dlethylphenyl)-2-[[t[4-(dimethylamlno)phenyl]amino]thloxomethyl](dlphenylmethyl)amlno]acetamld Wenn beim Verfahren des Beispiels 80 eine entsprechende Menge 4-Dimethylaminophenylisothiocyanat anstelle von Ethylisocyanatoacetat und eine entsprechende Menge der Verbindung des Beispiels 4 anstelle der Verbindung des Beispiels 70 eingesetzt wurde, erhielt man die Titelverbindung. Gesamtausbeute 0,68g (62%).

Elementaranalyse für C₃₄H₃SN₄OS:

Berechnet: C 74,15; H 6,95; N 10,17.

Gefunden: C 76,21; H 6,98; N 8,98.

IR (KBr) 3233,1652,1539,1522,1509,1362,702 cm"¹.

Beispiel 107

!,i-Dlmethylethyl-U-U.e-bls-d-methylethyDphenyllamlnol^-oxoethylJcarbamat Unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 20, jedoch mit einer entsprechenden Menge N-Boc-Glycin anstelle von N-Boc-O-BenzyMU-tyrosin, erhielt man die Titelverbindung, Fp. 130-135⁰C.

Beispiel 108

(S)-N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyi]-a-[(phonylmethyl)amlno]benzolpropaiiamld Eine Lösung aus (S)-a-Amino-N-[2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]benzolpropanamid (1,0g, 3,1 mmol) und Benzaldehyd (0,33g, 3,1 mmol) in Toluol (100ml) wurde unter Rückfluß 1 h mit azeotroper Entfernung von Wasser erhitzt und dann abgekühlt (25°C). Zu der erhaltenen Lösung wurde ein Äquivalent Raney-Nickel gegeben und die erhaltene Aufschlämmung kräftig unter Wasserstoff (3,655 bar = 53 psi,82min,25°C) geschüttelt. Dieerhaltene Aufschlämmung wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Das erhaltene Öl wurde mit Ether/Hexan (1:1) verrührt und der erhaltene Niederschlag auf dem Filter gesammelt; man erhielt 0,27g (21 %) Titelverbindung, Fp. 120-124 ⁰C.

Beispiel 109

(S)-N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-4-(phenylmethoxy)-a-[(phenylmethyl)air!r.j]benzolpropanamld Eine Lösung aus (S)- -Amino-4-(phenylmethoxy)N-(2,4,5-trifluorphenyl)benzolpropanamid (1,Ug, 2,3mmol) und Benzaldehyd (0,25g, 2,3 mmol) in Toluol wurde unter Rückfluß mit Azeotrop-Entfernung von Wasser (1 h) erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde

abgekühlt (25⁰C); dann wurden Methanol (30 ml) und Natriumborhydrid in Überschuß zugesetzt und die erhaltene Aufschlämmung wurde gerührt (2h, 25⁰C). Das erhaltene Gemisch wurde mit 3%igem wäßrigem H₂O₂ (ca. 10ml) versetzt und erneut gerührt (1 h, 25⁰C). Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat (200ml) verdünnt, mit Wasser (2x 100ml) gewaschen, mit Kochsalzlösung (1 χ 100ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Das erhaltene Öl wurde mit Ether/Hexan (1:1) verrieben und der erhaltene Niederschlag auf dem Filter gesammelt. Ausbeute 0,11 g (9,1 %) Titelverbindung, Fp. 127-

Beispiel 110

(±)-1,1-Dimethylethyl-(2-|[2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]amino]-2-oxo-1-phenylmethyl)ethyl]methylcarbamat Beim Arbeiten gemäß Beispiel 20, jedoch mit einer entsprechenden Menge (±)-N-Boc-N-Methylphenylalanin anstelle von N-Boc-O-Benzyl-(L)-tyrosin wurde die Titelverbindung hergestellt, Fp. 90-92°C.

Elementaranalyse für C₂₇H₃₈N₂O₃:

Berechnet: C 73,94; H 8,73; H 6,39.

Gefunden: C 73,92; H 8,52; N 6,20.

Beispiel 111

(Sl-i.i-Dimethylethyl-^-IU.e-bisfi-methylethyOphenyllaminol^-oxo-i-phenylmethyDethyllmethylcarbamat Unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 20, jedoch mit einer entsprechenden Menge (S)-N-Boc-N-Methylphenylalanin anstelle von N-Boc-O-Benzyl-(L)-tyrosin wurde die Titelverbindung in Form eines Öls hergestellt.

¹H NMR (250MHz, CDCI₃) δ 7,51 (S, 1 H), 7,2 (m, 8H), 5,07 (dd, 1 H), 3,43 (dd, 1 H), 2,98 (dd, 1 H), 2,90 (S, 3H), 2,76 (m, 2H), 1,48 (S, 9H), 1,08 (d, 6H) und 1,04 (d, 6H).

Beispiel 112

(Si-Iiü^.e-Blsli-methylethyDphenyllarninoIcarbonyll-S-phenylpropylJ-carbaminsaure-i.i-dimethylethylester Beim Arbeiten gemäß Beispiel 20, aber mit der entsprechenden Menge (S)-N-Boc-a-Amino-4-phenylbutansäure anstelle von N-Boc-O-Benzyl-{L)-tyrosin wurde die Titelverbindung erhalten, Fp. 193-197⁰C.

Beispiel 113

(S)-2-Amlno-N-[2,e-bls(1-methylethyl)phenyl]propanamld

Es wurde gemäß Beispiel 22 gearbeitet, mit einer entsprechenden Menge (S)-[2-[2,6-Bis(1 -methylethyl)phenyl]-amino)-1 · ' iethylethyl)carbaminsäure-1,1-dimethylethylester anstelle von (S)-1,1-Dimethylethyl-[2-[2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]amino]-2-oxo-1-[4-(phenylmethoxy)phenylJmethyllothyllcarbamat und die Titelverbindung erhalten, Fp.118,5-121,5°C.

Beispiel 114

(S)-N-[2,6-Bls(1-methylethyl)phenyl]-2-[(diphenylmethyl)amlno]propanamld Eine Lösung aus (S)-2-Amino-N-[2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]propanamid (5,0g, 20mmol), Benzhydrylbromid (5,0g, 20mmol), und Triethylamin (2,8ml, 20mmol) in Acetonitril (100ml) wurde unter Rückfluß 5 Stunden erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde abgekühlt (25°C) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (300 ml) aufgenommen, mit Wasser (1 χ 100ml) gesättigter Natriumbicarbonatlösung (1 χ 100ml), Kochsalzlösung (1 χ 100ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde aus Ether/Hexan kristallisiert, worauf man 4,77g (57,1 %) Titelverbindung in Form feiner weißer Nadeln mit Fp. 134-138,5⁰C erhielt.

Beispiel 115

(SI-N-^^.e-Blsli-methylethyOphenyllamlnoM-methyl^-oxoethyll-a-phenylbenzeneacetamld Eine Lösung aus Diphenylacetylchlorid (0,93g, 4,0mmol) in THF (5ml), wurde mit einer Pipette tropfenweise zu einer gekühlten (O⁰C) Lösung aus (S)-2-Amino-N-[2,6-bis(1-methylethyl)phenyl)propanamid (1,0g, 4,0mmo!) und Triethylamin (0,56ml, 4,0mmol) in THF (20 ml) gegeben. Das Eisbad wurde entfernt 'ind die erhaltene Aufschlämmung gerührt (1 h, 25⁰C). Die erhaltene Aufschlämmung wurde mit Dichlormethan (200ml) verdünnt, mit 1 η HCI (2x 65ml), Kochsalzlösung (1 x 59ml) mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (1 x 65ml), erneut mit Kochsalzlösung (1 χ 65ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, worauf man 1,36g (76,3%) Titelverbindung als weißen Feststoff erhielt, Fp. 264-265,5⁰C.

Beispiel 116

(Sl-U-IU.e-Blsd-methylethyDphenynamlnol^-oxo-i-t^-lphenylmethoxylphenyllmethynethyllcarbamlnsauremethylestor Zu einer gekühlten (OX) Lösung aus (S)-a-Amino-N-[2,6-bis(1 -methylethyl)phenyl]-4-(phenylmethoxy)benzolpropanamid (4,5g, 10,5mmol) und Triethylamin (1,75ml, 12,5mmol) in THF (125ml) wurde Methylchlorformiat (0,97ml, 12,5mmol) gegeben. Die erhaltene Aufschlämmung wurde gerührt (1 h, O⁰C), dann filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (300ml) aufgenommen, mit Wasser (1 χ 100ml) gesättigter Natriumbicarbonatlösung (1 x 100ml), Kochsalzlösung (1 x 100ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, worauf man 3,0g (59%) Titelverbindung mit Fp. 179-182⁰C erhielt.

Beispiel 117

(S)-N-[2,6-Bls(1-methylothyl)phenyl]-a-(dimethylamlno)-4-(phenylmethoxy)benzolpropanamld Eine Lösung aus (S)-a-Amino-N-[2,6-bib,'1-methy!ethyl)phenyll-4-(phenylmethoxy)benzolpropanamid (3,0g, 7,0mmol), 30%igem wäßrigem Formaldehyd (2,1 ml, 21 mmol) und Natriumcyanborhydrik (0,88g, 14mmol) in Ethanol (100ml) wurde bei Raumtemperatur (3h) gerührt und unter Verwendung von Bromkresol grün als Indikator durch Zugabe von 1,0n Salzsäure bei einem blaugrünem Endpunkt gehalten. Das erhaltene Gemisch wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (300 ml) aufgenommen, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (1 χ 100ml) und mit Kochsalzlösung (1 χ 100ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Öl wurde durch Verreiben mit Ether/Hexan kristallisiert und man erhielt 2,3 g (72 %) Titelverbindung, Fp. 103-107 ⁰C.

Beispiel 118

(S)-N-[2,6-Bls(1-methylethyl)phenyl-a-[(diphenylmethyl)amlno]-4-(phonylmethoxy)benzolpropanamld Beim Arbeiten gemäß Beispiel 114, jedoch mit einer entsprechenden Menge (S)-q-Amino-N-(2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]-4-(phenylmethoxy)benzolpropanamid anstelle von (S)-2-Amino-N-[2,6-bis(1 -methylethyl)phenyl)propanamid erhielt man die Titelverbindung, Fp. 148,5-15O⁰C.

Beispiel 119

(Sl-UtU.e-Blsd-methylethyllphenyllaminoJ^-methyl^-oxoethynmethylcarbamlnsäure-i.i-dimethylethylester Beim Arbeiten gemäß Beispiel 20, aber mit einer entsprechenden Menge von N-Boc-N-MethyMD-alanin anstelle von N-Boc-O-BenzyMD-tyrosin erhielt man die Titelverbindung mit Fp. 108-11O⁰C.

Beispiel 120

(Sl-^-Oxo-i-IW-tphenylmethoxylphenylJmfithyll^-^Ae-trimethoxyphenylJaminoJethyncarbaminsaure-i,!- dimethylethylester

Unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 20, aber mit einer entsprechenden Menge eines Gemisches aus 2,4,6-Trimethoxyanilinhydrochlorid und Triethylamin anstelle von 2,6-Diisopropylanilin erhielt man die Titelverbindung mit

Beim Arbeiten gemäß Beispiel 20, aber mit einer entsprechenden Menge N-Boc-(L)-Tryptophan anstelle von N-Boc-O-Benzyl-(L)-tyrosin und unter Einsatz eines Gemisches aus 2,4,6-Trimethoxyanilin-hydrochlorid und Triethylamin anstelle von 2,6-Diisopropylanilin erhielt man die Titelverbindung mit Fp. 89,&-97,5°C.

Beispiel 122

(±)-N-[2,6-Bls(1-methylethyl)phenyl]-2-[(2-naphthale_liyl)phenylmethvl]amlnoacetamld N-[2,6-Bis(1 -methylethyl)phenyl)-2-bromoacetamid (1,1 g, 3,4mmol) wurde zu einer Lösung aus Triethylamin (0,6ml, 4,2mmol) und Amino(2-naphthyl)phenylmethan (1,0g, 4,2 mmol) in Toluol (10ml) gegeben. Das Gemisch wurde unt<sr Rückfluß 3 h erhitzt.

Nach dem Abkühlen und Filtrieren wurde das Filtrat eingeengt. Flash-Chromatographie auf Silicagel (3:7 Ethylacetat/Hexan) ergab 1,4g eines weißen Schaumes, der umkristallisiert wurde (Ethylacetat/Hexan), worauf man 1,0g (69%) der Verbindung als weißen Feststoff erhielt, Fp. 146-148⁰C.

IR (KBr) 3248,2962,1656,1507,1493,1452,816,747,701 cm'¹; ¹H NMR (250MHz, CDCI₃)δ 8,61 (s, 1 H), 7,90-7,77 (m, 4H), 7,50-7,15 (m, 11 H), 5,12 (s, 1 H), 3,56 (s, 2 H), 3,02 (m, 2 H), 2,48 (brs, 1 H), 1,20 (d, 12 H).

Elementaranalyse für C₃)H₃₄N₂O:

Berechnet: C 82,63; H 7,60; N 6,22.

Gefunden: C 82,32; H 7,63; N 5,98.

Beispiel 123

(il-N-^.e-Bisd-methylethyDphenylJ^-W-brom-phenyllphenylmethylJamlnoacetamld Beim Arbeiten gemäß Beispiel 122, aber mit einer entsprechenden Menge an Amino(4-bromphenyl)pheny!methan anstelle von Amino(2-naphthyl)phenylmethan wurde die Titelverbindung hergestellt, Fp. 154-155⁰C.

Beispiel 124

(IJ-N-^e-Bisd-methylethyDphenylJ^-W-methoxyphenyDphenylmethylJaminoacetamld Beim Arbeiten gemäß Beispiel 122, aber mit einer entsprechenden Menge Amino(4-methoxyphenyl)phenylmethan anstelle von Amino(2-naphthyl)phenylmethan, wurde die Titelverbindung erhalten, Fp. 117-118⁰C.

Beispiel 125

(!!•N-fcS-Bisli-methylethyOphenyn^-fphenylU-thlenyllmethyllamlnoacetamid Beim Arbeiten gemäß Beispiel 122, aber mit einer entsprechenden Menge Aminophenyl(2-thienyl)methan anstelle von Amino(2-naphthyDphenylmethan wurde die Titelverbindung erhalten mit Fp. 164-166⁰C.

Beispiel 126

(±)-N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-[phenyl(2-pyrldinyl)methyl]amlnoacetamid Beim Arbeiten gemäß Beispiel 122, aber mit einer entsprechenden Menge Aminophenyl(2-pyridinyl)methan anstelle von Amino(2-naphthyl)phenylmethan wurde die Titelverbindung erhalten mit Fp. 135-136⁰C.

Beispiel 127

(±)-N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-[(1-naphthalenyl)phenylmethyl]amlnoacetamld Beim Arbeiten gemäß Beispiel 122, aber mit einer entsprechenden Menge Aminod -naphthyljphenylmethan anstelle von Amino(2-naphthyl)phenylmethan wurde die Titelverbindung erhalten, Fp. 149-151⁰C.

Beispiel 128

(±)-N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-[bis(2-pyridinyl)methyl]amlnoacetamld Bei Wiederholung des Beispiels 122, aber mit einer entsprechenden Menge Amino-bis(2-pyridinyl)methan anstelle von Amino(?.-naphthyOphenylmethan, wurde die Titelverbindung erhalten, Fp. 134-135⁰C.

Beispiel 129

(+J-N-^e-Bisli-methylothyDphenylJ^-fW-ldimethylaminolphenylJphenylmethylJaminoacetamld Bei Wiederholung des Beispiels 122, aber mit einer entsprechenden Menge Amino[4-(dimethylamino)phenyl]phenylmethan anstelle von Amino(2-naphthyl)phenylmethan wurde die Titelverbindung erhalten, Fp. 116-117⁰C.

Beispiel 130

(IJ-N-^.e-Bisli-methylethyDphenylJ^-^-hydroxyphenyljphenylmethylJaminoacetamid Beim Arbeiten gemäß Beispiel 122, aber mit einer entsprechenden Menge Amino(4-hydroxyphenyl)phenylmethan anstelle von Amino(2-naphthyl)phenylmethan, wurde die Titelverbindung hergestellt, Fp. 190-192⁰C.

Beispiel 131

(SJ-N-fre-Bisd-methylethylJphenylJ^HII-naphthalenylJethylJaminoJacetamid Bei Wiederholung des Beispiels 122, aber mit entsprechender Menge (S)-1-(1-Naphthyl)ethylamin anstelle von Amino(2-naphthyDphenylmethan, wurde die Titelverbindung hergestellt, Fp.154-155⁰C, [alg³= -8,6⁰C (1,08%, CHCI₃).

Beispiel 132

(Rl-N-fte-Bfsd-methylethylJpheny^-tHd-naphthalenyllethyUaminoJacetamid Beim Arbeiten gemäß Beispiel 122, aber mit der entsprechenden Menge an (R)-1-(1-Naphthyl)ethylamin anstelle von Amino(2-naphthyllphenylmethan, wurde die TitelverLindung hergestellt, Fp. 153-155⁰C, [a]g³= +8,8⁰C (1,0%, CHCI₃).

Beispiel 133

(RJ-N-foe-Blsd-methylethylJphenyll^-IdphenylethylJamlnolacetamld Beim Arbeiten gemäß Beispiel 122, aber mit olnor entsprechenden Menge (R)-a-Methylbenzylamin anstelle von Amino(2-naphthyllphenylmethan wurde die Titelverbindung hergestellt, Fp. 119-120⁰C, [α]" = +34⁰C (1,1 %, CHCI₃).

Beispiel 134

(Sl-N-^e-Bisd-methylethyDphenyll^-Ki-phenylethyDamlnoJacetamld Beim Arbeiten gemäß Beispiel 122, aber mit einer entsprechenden Menge (S)-a-Mothylbenzylamin anstelle von Amino(2-naphthyllphenylmethan wurde die Titelverbindung hergestellt, Fp. 120-121⁰C, [a)g³ = -36⁰C (1 %, CHCI₃).

Beispiel 135

(±)-N-[2,e-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-[1-(2-methoxyphenyl)ethyl]amlnoacetamld Beim Arbeiten gemäß Beispiel 122, aber mit einer entsprechenden Menge von 1-(2-Methoxyphenyl)ethylamin anstelle von Amino(2-naphthyl)phenylmethan wurde die Titelverbindung hergestellt, Fp. 68-70°C.

Beispiel 136

(+l-N-fce-Blsd-methylethyllphenyll^-d-ß-pyridinyOothyllamlnoacetamld Beim Arbeiten gemäß Beispiel 122, aber mit einer entsprechenden Menge 1-(2-Pyridinyl)ethylamin anstelle von Amino(2-naphthyDphenylmethan wurde die Titelverbindung hergestellt, Fp. 99-101⁰C.

Beispiel 137

N-[2,6-Bls(1-methylethyl)phenyl]-2[[bis(4-chlorphenyl)methylamino]acetamid Beim Arbeiten gemäß Beispiel 122, aber mit einer entsprechenden Menge Amino-bis(4-chlorphenyl)methan ansteile von Amino(2-naphthyl)phenylmethan wurde die Titelverbindiing hergestellt, Fp. 180-181⁰C.

Beispiel 138

(±)-N-(2,6-Bls(1-methylethyl)phenyl]-2-[[(4-fluorphenyl)phenylmethyl]amlno]acetamld Beim Arbeiten gemäß Beispiel 122, aber mit einer entsprechenden Menge Amino(4-fluorphenyl)phenylmethan anstelle von Amino(2-naphthyl)phenylmethan, wurde die Titelverbindung hergestellt, Fp. 161⁰C

Beispiel 139

(±)-N-[2,6-Bls(1-methylethyl)phenyl]-2-[[(2-methoxyphenyl)phenylmethyl]amlno]acetamld Beim Arbeiten gemäß Beispiel 122, aber mit einer entsprechenden Menge Amino(2-methoxyphenyl)phenylmethan anstelle von Amino(2-naphthyl)phenylmethan, wurde die Titelverbindung erhalten, Fp. 133-134⁰C.

Beispiel 140

(±)-N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenylJ-2-[[(4-methylphenyl)phenylmethyl]amlno]acetamid Beim Arbeiten gemäß Beispiel 122, aber mit einer entsprechenden Menge Amino(4-methylphenyl)phenylmethan anstelle von Amino(2-naphthyl)phenylmethan, wurde die Titelverbindung erhalten, Fp. 165-166⁰C.

Beispiel 141 N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-[[bis(4-fluorphenyl)methyl]amlno]acetamld

Beispiel 122 wurde wiederholt und mit einer entsprechenden Menge Amino-bis(4-fluorphenyl)methan anstelle von Amino(2-naphthyOphenylmethan. Erhalten wurde die Titelverbindung mit Fp. 150-151⁰C.

Beispiel 142 N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-[[bis(4-methoxyphenyl)methyl]amlno]acetamld

Beispiel 122 wurde wiederholt, aber mit einer entsprechenden Menge Amino-bis(4-methoxyphenyl)methan anstelle von Amino(2-naphthyl)phenylmethan. Erhalten wurde die Titelverbindung mit Fp.84-85⁰C.

Beispiel 143

(tl-N-^.e-Blsd-methylethyOphenyU^-IIIS-methylphenyOphenylmethyllamlnolacetamid Beispiel 122 wurde wiederholt, aber mit der entsprechenden Menge Amino(3-methylphenyl)phenylmethan anstelle von Amino{2-naphthyl)phenylmethan und die Titelverbindung mit Fp. 119-120⁰C erhalten.

Beispiel 144

(±)-N-[2,6-(1-methylethyl)phenyl]-2-[[(2-chlorphenyl)phenylmethyl]amlno]acetamld Es wurde gemäß Beispiel 122 gearbeitet, aber mit einer entsprechenden Menge Amino(2-chlorphenyl)phf nylmethan anstelle von Amino(2-naphthyl)phenylmethan und die Titelverbindung erhalten, Fp. 119-121 "C.

Beispiel 145

(+l-N-fce-Bisd-methylethyOphenylJ^-K^-methylphenyOphenylmethyllamlnolacetamid Beispiel 122 wurde wiederholt, aber mit einer entsprechenden Menge Amino(2-methylphenyl)phenylmethan anstelle von Amino(2-naphthyl)phenylmethan und die Titelverbindung erhalten mit Fp. 163-164⁰C.

Beispiel 146

(+l-N-fce-Bisd-methylethyllphenyll^-HH-nitrophenyllphenylmethyilaminoIacetamid Beispiel 122 wurde wiederholt, aber mit einer entsprechenden Menge Amino(4-nitrophenyl)phenylmethan anstelle von Amino(2-naphthyl)phenylmethan und die Titelverbindung erhalten, Fp. 177-179⁰C.

Beispiel 147 N-^.e-Blsd-methylethyDphenylJ^-Iiblsia-ltrifluormethylJphenvDmethylJamlnolacetamld Es wurde gemäß Beispiel 122 gearbeitet, aber mit einer entsprechenden Menge Amino-bis[3-(trifluormethyl)phenyl]methan

anstelle von Amino(2-naphthyl)phenylmethan und die Titelverbindung mit Fp. 144-145⁰C erhalten.

Beispiel 148

(ll-N-^e-Blsfi-methylethylJphenyll^-IKa.B-dlmethoxyphenyllphenylmethylJamlnoJacetamld

Es wurde gemäß Beispiel 122 gearbeitet, aber mit einer entsprechenden Menge Amino(3,S-dimethoxyphenyl)phenylmethan

anstelle von Amino(2-naphthyl)phenylmethan und die Titelverbindung erhalten, Fp. 111-112⁰C.

Beispiel 149

(!!^•[[^•[^,e-Blsli'methylethyOphenyUamlnol^-oxoethylJamlnoIphenylmethylJbenzoesaure-methylester

Beispiel 122 wurde wiederholt, aber mit einer entsprechenden Menge von 3-(Aminoph3nylmethyl)benzoesäure-methylester

anstelle von Amino(2-naphthyl)phenylmethan und die Titelverbindung erhalten, Fp. 131-132⁰C.

Beispiel 150

(!(•N-^e-Blsfi-methylothyDphenylJ^-Ifp-lhydroxymethyDphenylJphenylmethylJamlnolacetamld

Die Titelverbindung wurde durch Reduktion der Verbindung des Beispiels 149 mit L1AIH4 bei Raumtemperatur hergestellt, Beispiel 151

(±)-3-[[[2-[[2,6-Bls(1-methylethyl)phenyl]amlno]-2-oxoethyl]amlno]phenylmethyl]benzoesaure

Die Titelverbindung wurde durch Hydrolyse der Verbindung des Beispiels 149 mit NaOH in wäßrigem Methanol hergestellt,

Fp. 190-191^CC.

Beispiel 152

(±)-4-[[[2-[[2,6-Bis(1-methylethyl)phanyl]amino]-2-oxoethyl]amino]phenylmethyl]benzoesaure-ethylester

Beim Arbeiten gemäß Beispiel 122, aber mit einer entsprechenden Menge 4-(Aminophenylmethyl)benzoesäure-ethylester

anstelle von Amino(2-naphthyl)phenylmethan wurde die Titelverbindung mit Fp. 139-140⁰C ei halten.

Beispiel 153

(±)-4-[[[2-[[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]amino]-2-oxoethyl]amino]phenylmethyl]benzoesaure

Die Titelverbindung wurde durch Hydrolyse der Verbindung des Beispiels 152 mit NaOH in wäßrigem Methanol hergestellt,

Fp. 245-246⁰C.

Beispiel 154

(±)-N-[2,e-Bls(1-methvlethyl)phenyl]-2-[[(3,5-dlmethoxyphenyl)(2-methylphenyl)methyl]amlno]acetamld Beim Arbeiten gemäß Beispiel 122, aber mit einer entsprechenden Menge von Amino(3,5-dimethoxyphenyl)(2-methylphenyDmethan anstelle von Amino(2-naphthyl)phenylmethan wurde die Titelverbindung erhalten, Fp. 138-139°C.

Beispie! 155(±)-2-[Atetyl[(3,5-dimethoxylphenyl)(2-methylphenyl)methyl]amino]-N-[2,6-bls(1-methylethyl)phenyl]acetamid Ju einer gut gerührten Lösung aus (±)-N-[2,6-[Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-[(3,5-dimethoxy)(2-methylphenyl)methyl]amino]acetamid {0,48g, 1,0mmol), Triethylamin (0,1g, I.Ommol) in Toluol (20ml), wurde Acetylchlorid (0,08g, 1,0mmol) gegeben. Die erhaltene Aufschlämmung wurde 30 Minuten gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat (50ml) verdünnt und mit Kochsalzlösung (1 x 50ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (1 χ 50ml), erneut mit Kochsalzlösung (1 x 50ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSOJ und eingeengt. Flasch-Chromatographie auf Silicagel (1:1 Ethylacetat/Hexan) ergab 0,45g eines weißen Feststoffes, der umkristallisiert wurde (Ethylacetat/Hexan), worauf man 0,33g (64%) der Verbindung erhielt, Fp. 142-145⁰C.

Beispiel 156 N-[2,e-Bls(1-methylethyl)phenyl]-(±)-[(2,2-diphenylethyl)amino]benzolacetamid Wenn beim Verfahren des Beispiels 39 in Stufe 2 eine entsprechende Menge 2,2-Diphenylethylamin anstelle von Benzylamin

eingesetzt und im übrigen wie in Beispiel 39 verfahren wurde, erhielt man die Titelverbindung mit Fp. 174-176⁰C.

Beispiel 157 N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-(±)-[2-phenylethyl)amino]benzolacetam!d Beim Nacharbeiten des Beispiels 39, Stufe 2, mit einer entsprechenden Menge Phenylethylamin anstelle von Benzylamin erhielt

man die Titelverbindung mit Fp. 120-123°C.

Beispiel 158 N-[2,6-Bis(1-methylothyl)phenyl]-(+)-(hexylamino)benzolacetamld Beim Nacharbeiten von Beispiel 39, Stufe 2, mit einer entsprechenden Menge Hexylamin anstelle von Benzylamin erhielt man

dieTitelverbindungmitFp.110-112°C.

Beispiel 159 N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-bromacetamid Bromacetylbromid (17,0g, 84,6mmol) wurde tropfenweise zu einer gut gerührten, eiskalten Lösung aus 2,6-Diisopropylanilin

(10,0g, 56,4 mmol) in Aceton (25ml) und Wasser (25ml) gegeben, die Natriumacetat (15.3g, 112,8mmul) enthielt. Das

Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt und dann mit Wasser (100ml) verdünnt. Der Niederschlag wurde filtriert und mit kaltem Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatiösung, erneut mit Wasser und schließlich mit Hexan gewaschen. Er wurde unter Vakuum bei 40°C getrocknet und ergab 14,5g (86%) Titelverbindung als weißen Foststoff. Ή NMR stimmte mit der Titelverbindung überein.

Wenn im Verfahren des Beispiels 159 eine entsprechende Menge a-Bromphenylacetylbromid anstelle von Bromacetylbromid eingesetzt und im übrigen wie oben verfahren wurde, erhielt man N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-bromphenylacetamid.

Tafel I

Schema 1:

O Il

halo C-C halo + RNH₂ R₁ R₂(1)

(2)

RNHCC halo

K₁ R₂

RNHCC-NHR₃ R₁ R₂ (5)

O R₄ Il l RNHCCNR₃

R₁ R₂ (6)

Schema 2:

O H HOCCNH₂

R₁ R₂ (7)

BOC halo

O O

H M

HOC-C-NHCOB

R₁ R₂ ^V (8)

O O

Il η

RNHC-C-NHCOB

R₁ R₂ (9)

O Il

-» RNHC-C-NH₂

S \

R₁ R₂

(10)

» Formel I

Tafel Il

Br-(CH₂) -Br /""(CH₂)

Ar(CH₂) -cn — + _Ar._c J ^!

Γ—

CN

(11)

Base

(13)

Pd/C

H₂

Ar-C

CH₂-NH₂

(14)

Br₅

(CH₂),

Claims

1. N,'-Disubstituierte Aminosäureamid-Verbindungen der allgemeinen Formel

N^ (I₁

R2 H4

in der R folgende Bedeutungen hat:

(a) Phenyl(CH₂)n-» worin η 0 bis 2 ist und worin der Phenylring unsubstituiert ist oder 1 bis

3 Suhf tituenten aufweist, ausgewählt aus: linearem oder verzweigtem Alkyl mit 1 bis

6 Kohlenstoffatomen, linearem oder verzweigtem Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl,-COOH,-COO-Alkyl, worin Alkyl 1 bis

4 Kohlenstoffatome aufweist,-NR₅R6, worin R₅ und R₆ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen;

(b) 1- odei 2-Naphthyl, das unsubstituiert ist oder ein bis drei Substituenten aufweist, die ausgewählt sind aus linearem oder verzweigtem Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, linearem oder verzweigtem Alkoxy mit 1 bis 6 Kohl .nstoffatomen, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl -COOH, -COO-Alkyl, worir Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist,-NR₅R₆, worin R₅ und R₆ wie oben definiert sind; worin R₁ für

(a) Wasserstoff, oder

(a) Wasserstoff steht oder für

(b) eine lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, die gesättigt ist oder 1 bis 3 Doppelbindungen enthält,

(c) p-Phenylmethoxybenzyl,
(d)

-CH

(e) -CH₂CH₂S(0)o_₂-CH3,

(f) Phenyl, 1- oder 2-Naphthyl, das unsubstituiert ist oder ein oder zwei Substituenten aufweist, ausgewählt aus linearem oder verzweigtem Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Chlor, Fluor, Brom, Trifluormethyl oder Amino,

(g) die Gruppe

R₁₁

-(CH₂)_t-C-(CH₂)_w-R₁₃
R₁₂

worin 10 bis 4 ist, wo 0 bis 4 ist mit der Maßgabe, daß die Summe von t und w nicht größer als 5 ist, R₁₁ und R₁₂ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, oder wenn Rn Wasserstoff bedeutet, R₁₂ aus den für Ri₃ definierten Gruppen ausgewählt sein kann; und R₁₃ für eine aromatische, monocyclische, heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen steht oder für Phenyl 1- oder 2-Naphthyl oder für Phenyl 1-oder 2-Naphthyl, die ein bis drei Substituenten aufweisen, ausgewählt aus linearem oder verzweigtem Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, linearem oder verzweigtem Alkoxyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Hydroxymethyl, Trifluormethyl, -COOH, -COO-Alkyl, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und linear oder verzweigt ist, oder-R₅R₆, worin R₅ und R₆ die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder -CH₂NR₆R₆, worin R₅ und R₆ die oben angegebenen Bedeutungen haben, steht; oder (h) R₁ und R₂ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten carbocyclischen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden; R₃, eine der folgenden Bedeutungen

(e) -C-NHR₁₆, worin R₁₆ eine lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen ist, die gesättigt ist oder 1 bis 3 Doppelbindungen enthält, oder Phenyl-(CH₂)x-) worin χ 0 bis 2 ist und worin der Phenylring unsubstituiert ist oder 1 bis 3 Substituenten aufweist, ausgewählt aus linearem oder verzweigtem Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, NR₅R₆, worin R₆ und R₆ die oben angegebenen Bedeutungen haben, -Ch₂NR₆R₆, worin R₆ und R₆ die oben angegebenen Bedeutungen haben, linearem oder verzweigtem Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Diphenylmethyl, Nitro, -(CH₂)_P-COOR₂₀, worin R₂₀ Wasserstoff oder lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis4 Kohlenstoffatomen bedeutet undpO, 1 oder 2 ist;

f) -CO₂R₁₆, worin R₁₅ die oben angegebene Bedeutung hat,

g) -COR₁₈, worin R₁₈ aus den für R₁₅ angegebenen Gruppen ausgewählt ist oder lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und mit 1 bis7 Halogenatomen, ausgewähltaus Chlor, Fluor oder Brom substituiert ist; 9-Fluorenylmethylen, Pyrrolidino oder die Gruppe

-CH-R₁₆
0-C-R₁₇

worin R16 Phenyl oder Phenyl substituiert mit einer oder zwei Gruppen, ausgewählt aus linearem oder verzweigtem Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet und R₁₇ für lineares oder Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht; O

(h) -CNHR₁₆, worin R₁₅ die oben angebebene Bedeutung hat,

(i) oder R₃ Wasserstoff oder eine gesättigte lineare Kohlenwasserstoff kette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R₄ Trityl bedeutet;

(j) 9-Fluorenyl oder 9-Fluorenyl, substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, linearmen oder verzweigtem Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,-NHCO-Alkyl oder -COO-Alkyl, worin Alkyl linear oder verzweigt ist und 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthält;

(k) Phenyl oder Phenyl substituiert, mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus linearem oder verzweigtem Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Chor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, linearem oder verzweigtem Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino oder Nitro;

(1) -(CH₂)p-COOR₂o, worin ρ und R₂₀ die oben angegebenen Bedeutungen haben; oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, mit der Maßgabe, daß R₁, R₂, R₃ und R₄ nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, R₂, R₃ und R₄ nicht gleichzeitig eine lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, die gesättigt ist oder 1 bis 3 Doppelbindungen enthält bedeuten, daß, wenn R₂, R₃ und R₄ jeweils für die Gruppe

R„

-(CH₂)f-C-(CH₂)v\r*Ri3
R₁₂

stehen, R₁₂ nicht die gleiche Bedeutung wie R₁₃ hat und R₁₂ und R₁₃ nicht gleichzeitig ein 3-riuorenyi-Substituent sind.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ für Wasserstoff steht.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zwei der Substituenten R₁, R₂ und R₃ für Wasserstoff stehen.

4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R₄ die Gruppe

R„
-(CH₂J₁-C-(CH₂)W-R₁₃

R12
bedeutet.

5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Ri₃ folgende Bedeutungen hat: Phenyl oder Phenyl substituiert mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt aus linearem oder verzweigtem Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, linearem oder verzweigtem Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Hydroxymethyl, Trifluormethyl,-COOH,-COO-Alkyl, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und linear oder verzweigt ist, -NR₅R₆, worin jedes R₆ und R₆ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder-CH₂NR₅R₆, worin R₅ und R₆ die oben angegebenen Bedeutungen haben.

6. Verbindungen nach Anspruch 5, die sind:

N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl)-2-[(diphenylmethyl)amino]acetamid; N-[2,6-Eis(1-methylethyl)phenyl]-2-[(1,1-dimethyl-2-phenylethyl)aminoJacetamid; N-[2,6-Bis(1-met'iylethyl)phenyl]-2-[(diphenyl-methyl)amino]acetamid; 2-[(Diphenylme».hyl)amino]-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)acetamid; (±)-N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-a-[(phenylmethyl)amino]benzolacetamid; (±)-N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-[(2,2-diphenylethyl)amino]propanamid; N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-[(2,2-diphenylethyl)amino]-acetamid; N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-[(phenylmethyl)amino]acetamid; N-[2,6-Difluor-phenyl)-2-[(diphenylmethyl)amino]-acetamid; N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-[[[4-(dimethylamino)phenyl]methyl]aminolacetamid; N-[2,6-Diethylphenyl)-2-[(diphenylmethyl)amino]-acetamid; 2[(Diphenylmethyl)amino]-N-[2,4,6-trimethoxyphenyl)acetamid; N-(2,6-Dimethylphenyl)-2-[(diphenylmethyl)amino]-acetamid; 2-[Acetyl(1,1-dimethyl-2-phenylethyl)amino]-N-[2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]acetamid; N-[[[2-([2,6-Bis(1-mPthylethyl)phenyl)amino]-2-oxoethyl](2,2-diphenylethyl)amino]carbonyl]-glycin-ethyl-ee'ji·;

2-[Acetyl(l4-(dimethylamino)phenyl]methyl]amino]-N-[2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]acetamid; N-(2-[[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]amino]-2-oxoethyl]-N-(phenylmethyl)acetamid; N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-[(diphenylmethyl)-[[(2-methoxyphenyl)amino]carbonyl)-aminojacetamid;

N-(2,6-Diethylphenyl)-2-[[[(2,6-dim°thylpheny-l)-

amino]carbonyl](diphenylmethyl)amino]acetamid;

N-i2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-[[[[4-(dimethylamino)phenyl]aminolthioxomethyl](2,2-diphenylethyl)amino]acetamid;

N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-[(diphenylmethyl)-[[(4-methoxyphenyl)amino]thioxomethyl]]-aminojacetamid;

N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-[[[[4-

(dimethylaminoJphenyllaminolthioxomethyKdiphenylmethyDaminolacetamid; N-[2-[[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]amino]-2-oxoethyll-N-(diphenylmethyl)-2-methoxybenzamid;

4-[[[2-[[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]amino]-2-

oxoethyl](diphenylmethyl)amino]carbonyl]benzoesäure-methylester; N-[2-[[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]amino]-2-oxoethyl]-N-(diphenylmethyl)-2-(trifluor-methyl)-benzamid;

N-[2-[[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]amino]-2-oxoethyl]-N-(diphenylmethyl)-2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-butanamid; N-(2,6-Dimethy!pheny!)"2-[[N-{diph6ny!rMethyi)-N-(phenylamino)carbonyl]amino]acetamid;

N-[2-[[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]amino]-2-oxoethyl]-N-(diphenylmethyl)-4-nitrobenzamid; N[2-[[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]amino]-2-oxoethyl]-N-(diphenylmethyl)-2,5-dimethoxybenzamid;

N-(2-[(2,6-Diethylphenyl)amino]-2-oxoethyl]-N-(diphenylmethyl)benzamid; 4-[[2-([2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]amino]-2-oxoethyl]-(2,2-diphenylethyl)amino]-4-oxobutansäure;

N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-[bis(phenylmethyl)amino]acetamid; N-(2,6-Diethylphenyl)-2-[[[[4-(dimethylamino)-phenyl]amino)thioxomethyl](diphenylmethyl)-aminojacetamid;

(S)-N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-a-[(phenylmethyl)amino]benzol-propanamid;

(S)-N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-4-(phenylmethoxy)-a-[(phenylmethyl)amino]benzolpropanamid;

(S)-N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-[(diphenylmethyl)amino]propanamid; (S)-N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl-a-[(diphenylmethyl)amino]-4-(phenylmethoxy)benzolpropanamid;

(±)-N-[2,6-Bis(1-methy!ethy!)pheny!]-2-[(4-methoxyphenyl)phenyimethyl]aminoacetamid; (±)-N-[2,6-Bisd-methylethyl)phenyl]-2-[[4-

(dimethylamino)phenyl]phenylmethyl]aminoacetamid; (R)-N-[2_/6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-[(1-phenylethyl)amino]acetamid;

(Si-N^.ö-Bisii-methylethyDphenyli^-iil-phenylethyDaminoiacetamid; (tJ-N-foe-Bisd-methylethyOphenyll^-^-hydroxy-phenyOphenylmethylJaminoacetamid; (±)-N-[2_/6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-[1-(2-methoxyphenyl)ethyl]aminoacetamid; N-[2,6-Bis(1-methyletnyl)pnenyl)-2-[[bis(4-chlor-phenyl)methylamino]acetamid; (±)-N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phonyl]-2-[[(4-fluor-phenyl)phenylmethyl]amino]acetamid; (±)-N-[2,6-Bis(1-rnethylethyl)phenyll-2-[[(2-methoxyphenyl)phenylrnethyl]amino]acetarnid; (±)-N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-[[(4-methylphenyl)phenylrnethyl]amino]acetarnid; N-[2,6-Bis(1-methylethyl)pnenyl]-2-[[bis(4-fluor-phenyl)mGthyl]amino]acetamid; N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-[[bis(4-rnethoxyphenyl)methyl]amino]acetamid; (±)-N-[2_/6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-[[(3-methylphenyl)phenylrriethyl]arnino]acetarnid; (±)-N-[2_#6-Bis(1-rnethylethyl)phenyl]-2-[[(2-chlor-phenyl)phenylrnethyl]amino]acetamid; (±)-N-[2,6-Bisn-methylethyl)phenyl]-2-[[(2-methylphenyl)phenylmethyl]amino]acetamid; (±)-N-[2_/6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-[[(4-nitro-pnenyl)phenylmethyl]amino]acetamid; N42_#6-Bis(1-methyletnyl)pnenyl]-2-[[bis(3-(trifluor-methyl)phenyl)methyl]amino]acetarnid; (±)-N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-[[(3,5-dimethoxyphenyl)phenylrnethyl]amino]acetarnid; (±)-3-[[[2-[[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-arnino]-2-oxoethyl]amino)phenylmethyl]benzoesäuremethyl-ester;

(±)-N-[2_/6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-[[[3-(hydroxymethyl)phenyl]phenylmethyl]amino]-acetamid;

(±)-3-[[[2-[[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]amino]-2-oxoethyl]amino]phenylmethyl]benzoesäure; (±)-4-[[[2-[[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]amino]-2-oxoethyl]amino]phenylmethyl]benzoesäureethyl-ester;

(±)-4-([[2-[[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]amino]-2-oxoethyl]amino)phenylmethyl]benzoesäure; (±)-N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-[[(3,5-dimethoxyphenyl)(2-methylphenyl)methyl]amino]acetamid;

(±)-2-[Acetyl[(3,5-dimethoxylphenyl)(2-methylphenyl)methyl]amino]-N-[2,6-bis(1-ethylethyl)phenyl]acetamid;

N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-(±)-[(2,2-diphenylethyl)amino]benzol-acetamid; N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-(±)-[(2-phenylethyl)amino]ben2ol-acetamid.

7. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R₁₃ folgende Bedeutungen hat: 1- oder 2-Naphthyl substituiert mit einem bis drei Substituenten, ausgowählt aus linearem oder verzweigtem Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, linearrm oder verzweigtem Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Hydroxymethyl, Trifluormethyl,-COOH,-CO 3-Alkyl, worin Alkyl 1 bis4 Kohlenstoffatome aufweist und linear oder verzweigt ist,-NR₅R₆, worin R₅ und R₆ für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, oder-CH₂NR₅R₆, worin R₅ und R₆ die oben angegebenen Bedeutungen haben.

8. Verbindungen nach Anspruch 7, die sind:

(±)-N-[2,6-Bis(1-methy!ethyl)phenyl]-2-[(1-naphthalenyl)phenylmethyl]aminoacetamid; (SJ-N-^e-Bisd-methylethyDphenylJ^-d-id-naphthalenyDethyNaminolacetamid; (RJ-N^e-Bisii-mathylethyDphenyli^-d-id-naphthalenyliethyljaminoiacetamid.

9. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R₁₃ eine aromatische monocyclisch^ heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen ist.

10. Verbindungen nach Anspruch 9, die sind:

(±)-N-[2,6-Bis\'1-methylethyl)phenyl]-2-[phenyl-(2-thienyl)methyl]aminoacetamid; (±)-N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-[phenyl-(2-pyridinyl)methyl]aminoacetamid; (±)-N-[2,6-Bisd-methylethyl)pher.y^|]-2-[bis(2-pyridinyl)methyl]aminoacetamid; (±)-N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-[1-(2-pyridinyl)ethyl]aminoacetamid.

11. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R4 die Gruppe-COOR₁₈ ist, in der R₁₈ für eine der folgenden Gruppen steht: lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis

10 Kohlenstoffatomen; Phenyl(CH₂)_x-, worin χ 0 und 2 ist und worin der Phenylring nicht
substituiert ist oder substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus linearem oder verzweigtem Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, NR₅R₆, worin R₅ und R₆ die oben angegebenen Bedeutungen haben, -^CH₂NR₅R₆, worin R₅ und R₆ die oben
angegebenen Bedeutungen haben, -NH(CH₂)bPh, worin b 0 oder 1 ist und Ph Phenyl bedeutet, lineares oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Diphenylmethyl, Nitro,-(CH₂)_P-COOR₂O/ worin ρ 0,1 oder 2 ist und R₂₀ Wasserstoff oder lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei das Alkyl mit 1 bis 7 Halogenatomen, ausgewählt aus Chlor, Fluor oder Brom, substituiert ist; 9-Fluorenylmethylen, Pyrrolidino; oder die Gruppe

-CH-R₁₆
0-C-R₁₇

worin R₁₆ Phenyl oder Phenyl substituiert mit einer oder zwei Gruppen, ausgewählt aus linearem oder verzweigtem Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet, und R₁₇ für lineares oder verzweigtes Niedrig-Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.

12. Verbindungen nach Anspruch 11, die sind:

(S)-N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-a-[(3,3-dimethyl-1-oxobutyl)amin(]-4-(phenylmethoxy)-benzol-propanamid;

(S)-a-[(3,3-Dimethyl-1-oxobutyl)-amino]-4-(phenylmethoxy)-N-(2,4,6-trifluor-phenyl)-benzolpropanamid;

(S)-a-N-(2,6-Diisopropylphenyl)benzol-propanamid;

(S)-a-(Acetylamino)-N-(2,6-diethylphenyl)benzol-propanamid;

(SJ-a-iAcetylaminoj-N-^e-bisd-methylethyD-phenylJbenzol-propanamid;

(S)-a-(Acetylamino)-N-[2,3-dimethylphenyl]-benzol-propanamid;

(S)-N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-a-[(4-chlor-1-oxobutyl)amino]benzol-propanamid;

(±)-a-(Benzyoylamino)-N-[2,6-bis(1-ethylethyl)-phenylJbenzol-propanamid;

(±)-N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-a-[(1-oxo-pentyl)amino]benzol-propanamid;

(±)-cis-N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-a-(1-oxo-9-octadecenyl)benzol-propanamid;

2-[Acetyl(diphenylmethyl)amino]-N-[2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]-acetamid;

N-[2-[[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]amino]-2-oxoethyl-N-(diphenylmethyl)-benzamidund

(S)-N-[2-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyllamino]-1-methyl-2-oxoethyll-a-phenylbenzol-acetamid.

13. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R4 die Gruppe-CO₂R₁₅ ist, in der R₁₅ für eine der folgenden Gruppen steht: lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, die gesättigt ist oder 1 bis 3 Doppelbindungen enthält, Phenyl(CH₂)x-,
worin χ 0 bis 2 ist und worin der Phenylring nicht substituiert ist oder substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus linearem oder verzweigtem Alkyl mit 1 bis

4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, NR₅R₆, worin R₅ und R₆ die oben
angegebenen Bedeutungen haben, -CH₂NR₅R₆, worin R₅ und R₆ die oben angegebenen
Bedeutungen haben, lineares oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Diphenylmethyl, Nitro,-(CH₂)_P-COOR₂₀, worin pO, 1 oder zwei ist und R₂₀ für Wasserstoff oder . lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.

14. Verbindungennach Anspruch 13, die sind:

(SJ-IJ-Dimethylethyl^-f^e-bis-n-methylethyDphenyllaminoJ^-oxo-i-IK-(phenylmethoxy)phenyl]methyl]ethyl]carbamat;

(S)-1,1-Dimethylethyl[2-[[2,6-bis-(1-rnethylethyl)phenyl]amino]-1-[(4-hydroxyphenyl)-methyl]-2-oxoethyljcarbamat;

(S)-1,1-Dimethylethyl[2-oxo-1-[[4-(phenylmethoxy)phenyl]methyl]-2-[(2,4,6-trifluorphenyl)amino]ethyl]carbamat;

(S)-1,1-Dimethylethyl[2-Il2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]amino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyljcarbamat;

phenyl)amino]ethyl]carbamat; (S)-[2-[[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]ainino]-2-oxo-1-phenylethyllcarbaminsäurephenylmethylester; (SJ-d-d^/e-Bisii-methylethyD-phenyllaminolcarbonyll-S-imethylthioJpropyllcarbaminsäure-i,!- dimethylethyl-ester; (S)-[2-[[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]amino]-1-methylethyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester; (S)-[2-[[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl)amino]-2-oxo-1-[[4-(phenylmethoxyJphenyllmethyllethyllcarbaminsäure-SH-fluoren-S-ylmethyl-ester; (S)-[2-[[2,6-Bisd-methylethyl)ohenyl]amino)-2-oxo-1-[[4-(phenylmethoxyJphenyJmethyllethyllcarbaminsäure-SH-fluoren-iJ-ylmethyl-ester; Phenylmethyl(±)-2-[(2,6-dimethylphenyl)amino]-2-oxo-1-(phenylmethyl)ethyl]carbamat; Phenylmethyl(±)-2-(2,6-diethylphenyl)amino]-2-oxo-1-(phenylnnethyl)ethyl]carbamat; Phenylmethyl(±)-[2-[[2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]amino]-2-oxo-1-(phenylmethyl)ethyl]carbamat; 1_/1-Dimethylethyl(S)-2-oxo-1-(phenylmethyl)-2-[(2,4,6-trifluor-phenyl)amino]ethyl]carbamat; [2-[[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]amino]-2-oxo-ethyl]-(diphenylmethyl)-carbaminsäuremethylester; 1,1-Dimethylethy!-[2-[2_l6-bis-(1-methylethyl)phenyl]amino]-2-oxoethyl]carbamat; (±)-1,1-Dimethylethyl-[2-[[2,6-bisd-methylethyl)phenyl)amino]-2-oxo-1-phenylmethyl)ethyl]methylcarbamat; (S)-1,1-Dimethylethyl-f2-[[2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]amino]-2-oxo-1-phenylmethyDethylJmethylcarbamat; (SJ-d-fi^.e-Bisd-methylethyDphenylJaminolcarbonylJ-S-phenylpropyrj-carbaminsäure-i,!- dimethylüthyl-ester; [2-[[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]aminoJ-2-oxo-1-[[4-(phenylmethoxyjphenyllmethyljethyljcarbaminsäure-methyl-ester; (S)-[2-[[2_/6-Bis(1-methylethyl)phenyl]aminoJ-1-methyl-2-oxoethyl]methylcarbaminsäure-1_/1-dimethylethyl-ester; (S)-[2-Oxo-1-[[4-(phenylmethoxy)phenyl]methyl]-2-[(2,4,6-trimethoxyphenyl)amino]ethyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethyl-ester und (SJ-d-dH-lndol-S-ylmethyD^-oxo^-^Ae-trimethoxy-phenyDaminolethylJcaiuaminsäure-i.idimethylethyl-ester.

15. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß FUfür-CONHRie steht, worin Ri₅ für eine der folgenden Gruppen steht: lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, die gesättigt ist oder 1 bis 3 Doppelbindungen enthält, Phenyl(CH₂)x-, worin χ 0 bis 2 ist und worin der Phenylring nicht substituiert ist oder substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus linearem oder verzweigtem Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, NR₆R₆, worin R₅ und R₈ die oben angegebenen Bedeutungen haben, -CH₂NR₆R₆, worin R₆ und R₆ die oben angegebenen Bedeutungen haben, lineares oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Diphenylmeth.yl, Nitro, -(CH₂)P-COOR₂O, worin ρ 0,1 oder zwei ist und R₂₀ für Wasserstoff oder lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.

16. Verbindungen nach Anspruch 15, die sind:

(S)-N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-a-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl]amino]-4-phenylmethoxy)benzol-propanamid; (S)-a-[[[(1,1-Dimethylethyl)amino]carbonyl]amino]-4-(phenylmethoxy)-N-(2,4,6-trifluorphenyl)benzol-propanamid; N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-a-[[(phenylamino)ethyl)amino]benzol-propanamid; N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-a-[[[(1,1-dimethylethyl)amino)carbonyl]amino]benzolpropanamid; (S)-a-[[(Phenylamino)carbonyl]amino]-N-(2,4,6-trifluur-phenyl)benzol-propanamid; (S)-a-[[[(1,1-Dimethylothyl)amino]carbonyl)aminol-N-(2,4,6-trifluor-phenyl)benzol-propanamid; (S)-N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-a-[[[(phenylmethyl)amino]carbonyl]amino]benzolpropanamid;

(S)-a-[[(Butylamino)carbonyl]amino]N-(2_/4_/6-trifluor-phenyl)benzol-propanamid; N-[[[2-[[2_/6-Bis(1-methylethyl)phenyl)amino]-2-oxo-ethyl](diphenylmethyl)amino]carbonyl]-glycin-ethyl-ester;

N-[2_/6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-[(diphenylmethyl)-[(phenylamino)carbohyl]amino]acetamid

N-[2_/6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-.?-[((phenylamino)-carbonyl](phenylmethyl)amino]acetamid.

17. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R4 eine lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette bedeutet, die gesättigt ist oder 1 bis 3 Doppelbindungen enthält.

18. Verbindungennach Anspruch 17, die sind:

(Z)-2-[(9-Octadecenyl)(phenylmethyl)amino]-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)acetamid; (Z)-2-[9-Octadeconyl[[(2-phenylethyl)amino]carbonyl]aminoj-N-(2,4,6-trimethoxyphenyDacetamid;

(Z)-[[[[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]amino]carbonyl]-9-octadecenylamino]-N-[2,4,6-triacetamid; (Z)-2-[[(4-Methylphenyl)sulfonyl](9-octadecenyl)amino]-N-(2,4_/6-trimethoxyphenyl)acetamid; (Z)-2-(9-Octadecenylamino)-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)acetamidund (Z)-N-(2,6-Dimethylphenyl)-2-(9-octadecenylannino)acetamid.

19. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R₄ für die Gruppe-SO₂Rm steht, worin R₁₄ Morpholino, Phenyl, phenylsubstituiert mit linearem oder verzweigtem Alkyl, das 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet, oder R₁₄ für eine lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen steht, die gesättigt ist oder 1 bis 3 Doppelbindungen enthält.

20. Verbindungen nach Anspruch 19, die sind:

(±)-N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-a-[(4-morpholinylsulfonyl)amino]benzol-propanamid; (S)-N-(2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-a-[[(4-methylphenyl)si !r'onyl]amino]benzol-propanamid und
(S)-a-[[(4-Mtthylphenyl)sulfonyl]amino]-N-(2,4,6'trifluor-phenyl)benzol-propanamid.

21. Verbindung, ausgewählt aus
N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-brompropanamid,
N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-bromacetam:dund
N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-2-bromphenylacetamid.

22. Pharmazp'itisches Präparat zur Regulierung von Cholesterin, insbesondere bei der Behandlung von Hypercholesterinämie und Arteriosklerose, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.