DD297406A5

DD297406A5 - Pyrimidinderivate

Info

Publication number: DD297406A5
Application number: DD33989790A
Authority: DD
Inventors: Rodney B Hargreaves; Paul W Marshall; Loughlin Bernard J Mc; Stuart D Mills
Original assignee: Imperial Chemical Industries Plc,Gb
Priority date: 1989-04-21
Filing date: 1990-04-19
Publication date: 1992-01-09
Also published as: ZA902753B; GB8909054D0

Abstract

Neue Aminopyrimidinium-Salze der Formel I, worin R1-6, Q, A und Y verschiedene Werte aufweisen, und gewisse nahe verwandte Anhydrobasenderivate, dieselben enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen. Die Verbindungen (Salze und verwandten Anhydrobasen) besitzen eine vorteilhafte Wirkung auf das Kardiovaskularsystem und eignen sich zur Behandlung von Kardiovaskularerkrankungen, die mit einer erhoehten Herzgeschwindigkeit verknuepft sind, wie z. B. Myokardischaemie. Verbindungen der Formel I von speziellem Interesse sind solche, worin R1 fuer Alkyl, Alkenyl, Phenyl, Phenylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl steht; R2 fuer Alkyl, Phenyl, Phenylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino steht; R6 fuer N(Re)Rf steht, worin Re und Rf unabhaengig ausgewaehlt sind aus Wasserstoff und Alkyl oder zusammen Alkylen bilden; R4 fuer Wasserstoff, Cycloalkylalkyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Phenylalkyl steht, oder R4 fuer Alkylen oder Alkenylen steht, das mit dem Stickstoffatom der Gruppe QAN- verbunden ist; R5 fuer Wasserstoff steht; Q fuer Phenyl oder Pyridyl steht; A fuer eine direkte Bindung oder die Gruppe NR4 steht; Y fuer ein physiologisch zulaessiges Anion steht; Formel I{Pyrimidinderivate; Aminopyrimidiniumsalze; Aminopyrimidine; Anhydrobasenderivate von Aminopyrimidiniumsalzen; pharmazeutische Zusammensetzungen; erhoehte Herzgeschwindigkeit; Kardiovaskularerkrankungen; Myokardischaemie}

Description

(a) R¹ ist Alkyl, R² ist Amino oder Alkylamino, R⁴ ist Wasserstoff oder Alkyl, R⁶ ist Wasserstoff oder Alkyl, Ft" ist Wasserstoff oder Phenyl, wahlweise mit einem Alkyl- oder Alkoxy-Substituenten, A ist eine Direktbindung und Q ist Phenyl, wahlweise mit einem Alkyl- oder Alkoxy-Substituenten;

(b) R¹ ist Methyl oder Ethyl, R² ist Amino, R⁴ und R⁵ sind Wasserstoff, R^s ist Methyl und Q.A- ist nichtsubstituiertes Phenyl; oder

(c) R¹, R⁶ und R⁶ sind Methyl, R² ist Methylamino, R⁴ ist Wasserstoff und Q.A- ist 3,5-Dimethylphenyl; R² ist Methylthio, R¹, R⁴ und R⁶ sind Methyl, und in jeder von ihnen hat Y die oben erwähnte Bedeutung.

Wenn R⁴ Wasserstoff oder, wenn R² bzw. R⁸ Amino oder Alkylamino sind, dann können die Aminoderivate der Erfindung in einer anderen Tautomerform als in Formel I oder in Mischung aus einer odcer mehreren der möglichen Tatomerformen existieren.

Ebenso ist klar, wenn einer der Substituenten in den Verbindungen der Formel I ein G liralitätszentrum enthält, dann können die Verbindungen der Erfindung in einer Wählweise aktiven oder racemischen Form existieren und darin isoliert sein. Die Erfindung beinhaltet jede tautomerische, optisch aktive oder racemische Form einer Verbindung der Formel I, die die oben erwähnte positive pharmakologische Wirkung besitzt.

Die Verbindungen der Formel I sind Quartärsalze und können in einigen Fällen, z. B., wenn R² oder R⁶ Alkylamino sind und die anderen R² und R⁹ jede der oben definierten Bedeutungen haben, zum Beispiel durch Behandlung mit einem quartären Ammoniumhydroxid (und besonders mit einem in makroretikulärer Harzform) in die entsprechenden nichtionogenen Anhydrobasenformen der Formel I a oder I b verwandelt werden (oder in eine tautomerische Form davon, wenn R⁴ Wasserstoff ist oder wenn die anderen der Gruppen R² und R⁶ Amino oder Alkylamino sind). Diese nichtionogenen Formen der Formel la oder Ib, in denen Alk für (C,_e) Alkyl steht, sind eine weitere erfindungsgemäße Absicht und können vollständig in Quartärsalzformen umgewandelt werden, z. B. durch Behandlung mit einer entsprechenden Säure der Formel H.Y.

Ein besonderer Wert ist bei R' anzutreffen, wenn sie Alkyl ist, z. B. (Ci_₇)Alkyl wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Heptyl, von denen wertmäßig Methyl und Ethyl im allgemeinen bevorzugt sind.

Einen besonderen Wert haben R² oder R⁸, wenn sie Akyl sind, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Isobutyl.

Ein besonderer Wert gilt für R¹, R², R⁴, R^s oder R^e, wenn sie Alkenyl sind, z. B. Allyl, But-2-enyl, But-3-enyl, 2-Methyl-2-Propenyl oderPentenyl.

Ein besonderer Wert gilt für R¹, wenn sie Cycloalkyl ist, z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, und für R² oder R⁸, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.

Ein besonderer Wert gilt für R¹, R², R⁴ oder R⁸, wenn sie PhenyllCj^lAlkyl sind oder für einen Phenyl(C,_4)Alkyl-Substituenten, dor ein Teil von R⁴ ist, z. B. Benzyl, 1 -Phenylethyl oder 2-Phenylethyl.

Ein besonderer Wert gilt für R¹, R², R⁴ odor R⁸, wenn sie Cycloalkyl-Alkyl sind, z. B. Cyclopropyl-Methyl, Cyclopentyl-Methyl, Cyclohexyl-Methyl oder 2-(Cyclohexyl)ethyl.

Ein besonderer Wert gilt für R² oder R⁹, wenn sie Alkoxyalkyl sind, z. B. Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 2-Methoxyethyl oder 2-Ethoxyethyl.

Ein besonderer Wert gilt für R⁶ und R⁹, wenn sie zusammen (C3__e)Alkylen bilden, z. B. Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethy len oder eine Gruppe der Formel -CH₂ · C(CH₃I₂ CH₂- oder -CH₂ · C(CH₃I₂ · CH₂ CH₂-.

Ein besonderer Wert gilt für R⁴, wenn sie Alkyl ist, zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sekundäres Butyl oder Pentyl, von denen wertmäßig Methyl und besonders Ethyl besonders bevorzugt werden.

Ein besonderer Wert gilt für R⁴ als Alkynyl, z. B. Prop-2-ynyl oder But-2-ynyl.

Ein besonderer Wert gilt für R² oder R⁶ als Alkylamino, z. B. Methylamin, Ethylamin, Propylamin oder Butylamin, und wenn sie Dialkylamino sind, z. B. Dimethylamin, Diethylamin, Methylpropylamin oder Dipropylamin.

Ein besonderer Wert gilt für R⁴ als Alkylen oder Alenylen, gebunden an das Stickstoffatom der Gruppe Q.A.N-, zum Beispiel Methylen, Ethyliden, Ethylen, Isopropyliden, Trimethylen, Tetramethylen, Vinylen oder 1,3-Propenylen; und ein besonderer Wert für einen Substituenten, der in einer Verbindungsgruppe anwesend sein kann wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Phenyl, Benzyl, 1 -Phenylethyl oder 2-Phenylethyl (der Benzenanteil der letzten vier Gruppen ist wahlweise substituiert wie oben erwähnt).

Ein besonderer Wert gilt für A als Alkylen, z. B. Methylen, Ethylen, Trimethylen oder Tetramethylen, von denen jede wahlweise einen oder zwei Methylsubstituenten haben kann; und als Oxyalkylen, z.B. Oxyethylen, Oxytrimethylen, Methylenoxyothylen oder Ethylenoxyethylen, von denen jede wahlweise einen oder zwei Methylsubstituenten haben kann.

Ein bevorzugter Wert gilt für A, wenn sie z. B. eine Direktbindung, Methylen oder Ethylen ist.

Besondere Werte für wahlweise Substituenten, die, wie oben definiert, in einem Phenyl- oder Benzen-Anteil anwesend sein können, beinhalten zum Beispiel:

Halogen-, Fluor-, Chlor- und Brom-; Alkyl-, Methyl-, Ethyl- und Propyl-; Alkenyl-, Allyl-, 2-Methyl-2-Propenyl-; Alkoxy-, Methoxy-, Ethoxy- ud Propxy-; Alkylamino-, Methylamino-, Ethylamino-; Dialkylamino-, Dimethylamino- und Diethylamino-, Alkylthio-, Methylthio- und Ethylthio-; Alkylsufinyl, Methylsulfinyl und Ethylsulfinyl·; Alkylsufonyl-, Methylsulfonyl- und Ethylsulfonyl- und Alkylendioxy-, Methylendioxy- und Isopropylidenoxy-,

Im allgemeinen wird bevorzugt, wenn Q als ein Phenyl- oder Benzenanteil nichtsubstituiert ist oder bis zu drei Substituenten aufweist.

Spezifische Werte für Q beinhalten zum Beispiel Phenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methvlphenyl, 2-Nitrophenyl, 2-Methylphanyl, 2-Carboxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methylthiophenyl, 2,5-Dinitrophenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 3,5-Dim3thylphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 3,5-Dibromphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, Furyl, Thienyl und Pyridyl.

Spezifische Werte für die Gruppe QAN(R⁴K wenn R⁴ Alkylen oder Alkenylen ist, beinhalten z. B. 1-lndolyl, 3-MethyM -Indolyl, 3· Ethyl-1 -Indolyl, 3-Propyl-1 -Indolyl, 5-Brom-1 -Indolyl, 5-ChIoM -Indolyl, 5-Fluor-1 -Indolyl, 5-Methyl-1 -Indolyl, 5-Methoxy-1 Indolyl, 1-lndolinyl, 3-Methyl-i-lndolinyl, 3-Ethyl-1-lndolinyl, 3-lsopropyl-1-lndolinyl, 1-lndolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-Qinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-2-lsoquinolylund3,4-Dihydro-1,4-Benzoaxin-4-yl.

Beispielsweise ein bevorzugter Wert für R⁸ ist Alkylamin wie Methylamin oder Ethylamin, für R⁸ ist Wasserstoff, für Q ist Phenyl (wahlweise substituiert wie oben angegeben) und für A ist eine Direktbindung.

Eine ⁿ.· uppe von Verbindungen der Erfindung, die von besonderem Interesse sind, enthält Verbindungen der Formel II, wobei: Ra ist (Ci-to)Alkyl, (C_M)Alkenyl, Phenyl, PhenyKC^AIkyl, ^!Cycloalkyl oder (C_M)Cycloalkyl-(C_M)Alkyl; Rb ist (Ci^)Alkyl, Phenyl, PhenyI(C|_»)Alkyl, (C₃_e)Cycloalkyl oder (C_M)Cycloalkyl-(C,_4)alkyl, Amino, (C,_₄)Alkylamino oder Dialkylamino mit bis zu sechs Kohlenstoffatomen; Rc ist Wasserstoff, (Ca-elCycloalkyMCt-^AIkyl, (C,^)Alkyl, (C₃_j)Alkenyl, (C_M)Alkynyl oder Phenyl C,_j)alkyl; oder Rc ist (Ci^)Alkylen oder (C₂_4)A!k6nylen, gebunden an das Stickstoffatom der Gruppe Qa.Aa.N-, wobei jede Verbindungsgruppe wahlweise einen (C^lAlkyl-, Phenyl- oder Phenyl(C|_4)Alkyl-Substituenten haben kann und jede der Verbindungsgruppen dabei einen Ring vervollständigen kann einschließlich c'er zwei nachbarständigen Kohlenstoffatome vonQ, den Atomen von A und dem Stickstoff der Gruppe -Aa.N-; Rd ist Wasserstoff; Re und Rf sind unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder (C,^)Alkyl oder bilden gemeinsam (C_M)Alkylen; Qa ist Phenyl oder Pyridyl; Aa ist eine Direktbindung an die Gruppe -NRc-; Y ist ein physiologisch akzeptables Anion; und wobei jede oder mehrere der besagten Phenylkomponenten wahlweise nichtsubstituiert sein können oder einen bzw. mehrere Substituenten haben, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Cyan, Nitro, (C,^)Alkyl und (C₁^₄)AIkOXy.

Die spezifischen Werte für Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Aa und Qa beinhalten z.B. die oben erwähnten relevanten Werte für R¹, R², R⁴, R⁶, R^e, Q und A.

Ein bevorzugter Wert für R¹ oder Ra ist z. B. Methyl, Ethyl, Butyl, Phenyl oder Cyclohexyl, wobei Methyl besonders bevorzugt ist. Ein bevorzugter Wert für R⁴ oder Rc ist z. B. Methyl oder Ethyl, wobei Ethyl besonders bevorzugt ist.

Eine weitere Gruppe erfindungsgemäßer Verbindungen von besonderem Interesse enthält Verbindungen der Formel II, wobei Qa Phenyl ist; Aa ist eine Direktbindung an die Gruppe -N(Rc)-; Ra ist(C,_₇)Alkyloder(C3-e)Alkenyl; Rb ist (C|_»)Alkyl (wie Methyl oder Ethyl); Rc ist Wasserstoff, (C^lAlkyl (wie Methyl, Ethyl, Propyl oder Pentyl), (C₃^)Cycloalkylmethyl (wie Cyclopropylmethyl) oder (C₃^)AIkGHyI (wie Allyl oder But-2-enyl); oder Rc ist (C₂-4)Alkylen (wie Ethylen oder Trimethylen) oder (C₂-4>Alkenylen (wie Vinylen oder 1,3-Propenylen) und bildet einen Ring einschließlich der zwei nachbarständigen Kohlenstoffatome des Benzenringes Qa und des Stickstoffatoms der Gruppe -N(RcH Rd ist Wasserstoff oder (C,_«)Alkyl (wie Methyl oder Ethyl); Re und Rf sind unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff und (C,^)Alkyl (wie Methyl oder Ethyl); Y ist ein physiologisch akzeptables Anion; und wobei der Benzenring Qa wahlweise nichtsubstituiert bleibt oder einen oder zwei Substituenten aufweist, unabhängig ausgewählt aus Halogen (wie Fluor·, Chlor- oder Brom-), (C,_4)Alkyl (wie Methyl) und (C,_4)Alkoxy (wie Methoxy).

Eine weitere Gruppe erfindungsgemäßer Verbindungen von besonderem Interesso enthält Verbindungen der Formel II, wobei Qa Phenyl ist; Aa ist eine Direktbindung an die Gruppe -N(RcH Ra ist Methyl oder Ethyl; Rb ist Methyl, Ethyl oder Propyl; Rc ist Ethyl; oder Rc ist Ethylen oder Vinylen bei Vervollständigung eines Indolin - oder Indolringes bzw. einschließlich dor zwei nachbarständigen Kohlenstoffatome des Benzenringes Qa und des Stickstoffeioms der Gruppe -N(RcH Rd ist Wasserstoff oder Methyl; Re ist Wasserstoff und Rf ist Methyl oder Ethyl; Y ist ein ohysiologisr.h akzeptables Anton; und wobei der Benzenring Qa wahlweise nichtsubstituiert sein kann oder einen oder zwei Substituenten aufweist, unabhängig ausgewählt aus Halogen (wie Fluor-, Chlor- oder Brom-), (C|_4)Alkyl (wie Methyl) und (Ci^)AIkOXy (wie Methoxy).

Besonders physiologisch akzeptable Gegenanionen Y beinhalten z.B. Halogenide (wie Chlorid, Bromid oder Iodid), Sulfat, Fluorborat, Phosphat, Nitrat, Acetat, Benzoat, Butyrat, Citrat, Tartrat, Dibenzoyltartrat, Fumarat, Trifluoracetat, Methosulfat und p-Toluensulfonat.

Eine bevorzugte Gruppe nichtionogner Anhydrobasenformen der Erfindung, wie oben erläutert, enthält eine Verbindung der Formel II, wobei Ra, Rb, Rc, Rd, Af₁ und Qa jede der oben definierten Bedeutungen haben und Alk für (C,^)Alkyl (besonders Methyl oder Ethyl) steht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen von besonderem Interesse beinhalten die in den Begleitbeispielen beschriebenen Verbindungen, von denen die in Beispiel 20,51,56,145,147-149,151,156 und 158 von besonderem Interesse sind. Die letzteren, hierbei beschriebenen Verbindungen (bzw. mit der Ausnahme, daß die nichtionogene Anhydrobasenform im ersten Teil von Beispiel 56 beschrieben ist als ein alternatives physiologisch akzeptables Gegenanion) stellen ein weiteres erfindungsgemäßes Ziel dar.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich durch Standardverfahren der organischen Chemie herstellen, die bereits aus der Herstellung strukturell analoger Verbindungen bekannt sind, z. 8. Verfahren, die in Standardwerken der Pyrimidin-Chemie beschrieben sind. Solche Verfahren zur Herstellung neuartiger Verbindungen der Formel I sind ein weiteres erfindungsgemäßes Ziel und dargestellt durch die folgenden bevorzugten Verfahren, in denen die verschiedenen Radikale allgemeiner Natur die nachfolgend erläuterten Bedeutungen haben:

a. Eine Amino-Verbindung der Formel III wird mit einem Alkylierungsmittel der Formel R'.Z in Reaktion gebracht, wobei Z eine geeignete Austrittsgruppe ist.

Ein bevorzugter Wert von Z ist z. B. Halogenid (besonders Iodid, Bromid oder Chlorid), Sulfat und p-Toluensulfat. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen durch Erwärmen des Alkylierungsmittels mit der Verbindung der Formel III bei einer Temperatur von z. B. 40-12O⁰C und wird zweckdienlich in einem geeigneten Lösungsmittel oder in einer Verdünnung ausgeführt, z.B. in einem Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran odert-Butylmethylether.

Die Ausgangsstoffe der Formel III können z. B. durch Reaktion des entsprechenden Halogen-Pyrimidins der Formel IV, wobei X Chlor- oder Brom- ist, mit dem passenden Amin der Formel QAN(R⁴IH bei einer Temperatur von z. B. 40-15O⁰C hergestellt werden. Diese spezielle Reaktion kann in Anwesenheit eines geeigneten Lösungs- oder Verschnittmittels wie (C^lAlkanol oder N,N-Dimethylformamid ausgeführt werden, oder die Ausgangsstoffe werden als eine Sehn' ilze der Reagenzien allein hergestellt. Die Amine der Formel Q.Q.N(R⁴)H und die Verbindungen der Formel IV sind allgtnnein bekannt oder lassen sich durch in der organischen und Pyrimidin-Chemie gut bekannte und herkömmliche Verfahren herstellen. Obwohl es geeignet erscheint, daß im Prinzip die Alkylierung an jedem der endocyclischen Stickstoffatome möglich ist, erfolgt im allgemeinen die Alkylierung vorrangig am Stickstoff von R¹ in Formel I, und jede kleine Menge des alternativen Isomeres kann nach bekannten Vorfahren für die Reinigung organischer Verbindungen entfernt werden, z. B. durch chromatografische Mittel oder durch fraktionierte Kristallisation. Die grundsätzliche Ausnahme besteht darin, wenn diese Verbindungen der Formel III, in denen R^e eine tertiäre Amino-Gruppe und R² anders als Alkylamino- ist, deren Verbindungen zu Bedingungen von Verfahren (a) vorrangig am Stickstoffatom N(3) alkylieren, für deren Werte von R² und R^e die entsprechenden Verbindungen der Formel I mit

den folgenden Verfahren (b) oder (c) hergestellt werden sollten. Die Alkylierungsstellung läßt sich mit Standard-Verfahren herstellen, z. B. durch Untersuchung des nuklearen Overhauser-Effekts anhand der Protonenresonanz des betreffenden Probenmaterials.

b. Ein Pyrimidin-Salz der Formel V, wobei X als geeignete Austrittsgruppe mit einem Amin der Formel QAN(R⁴JH in Reaktion gebracht wird.

Der Prozeß ist als analog zub.. !rächten hinsichtlich der oben dargestellten Produktion des Ausgangsmaterials der Formel IV und der allgemeinen Bedingungen. Deshalb läuft der Vorgang im allgemeinen bei einer Temperatur von z.B. 20-150°C und in Anwesenheit eines geeigneten Lösungs- oder Verschnittmittels wie (C,^(Alkenol oder Ν,Ν-Dimethylformamid ab. Eine besonders geeignete Austrittsgruppe X ist z. B. eine Halogengruppe (besonders Chlor- oder Brom-), Dichlorphosphinoyl /-0.PO-CI₂/ oder Dibromphosphinyol /-0.PO-Br₂/. Die letzteren beiden Gruppen sollten zweckdienlich in situ durch Reaktion des entsprechenden Pyrimidinons mit Phosphor(V)-oxidchlorid oder Phosphor(V)-oxidbromid eingeleitet werden, wie z. B. in den Begleitbeispielen beschrieben.

(Anmerkung: Fachleute wissen, daß eine exakte Identität der Gruppe X nicht generell kritisch für Vorgang [b] ist). Die Pyrimidin-Salze der Formel V können wahlweise z. B. analog zum obigen Verfahren (a), d. h. durch Reaktion eines Halogenpyrimidine der Formel IV mit einem geeigneten Alkylierungsmittel der Formel R¹.Z und insbesondere eines lodids oder Bromids der Formel R'.I oder R¹.Br gewonnen werden. Die Pyrimidinone selbst lassen sich nach Standardverfahren herstellen, z. B. wenn R* Phenyl oder ähnliches ist, wie beschrieben in Verbindung mit nachfolgendem Beispiel 1-8.

c. Für Verbindungen, in denen R^s Amino, Alkylamino oder Dialkylamino wie oben definiert ist, wird ein Pyrimidin-Salz der Formel Vl, wobei X eine geeignete Austrittsgruppe ist, mit einem geeigneten Amin in Reaktion gebracht, ausgewählt aus Ammoniak, (C|__e)Alkylamin, Dialkylamin mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin oder einem Salz daraus mit einer (Ci^)Alkansäure (Ethansäure).

Das Verfahren kann als analog zu dem oben beschriebenen Verfahren (b), zur Betrachtungsweise und zu den allgemeinen Reaktionsbedingungen angesehen werden. Im allgemeinen wird ein Überschuß an Ausgangsamin oder einem Alkansäuresalz daraus verwendet.

Die Ausgangsverbindungen der Formel Vl lassen sich generell in ähnlicher Weise wie die Verbindungen der Formel V gewinnen.

Von Wert ist, daß das Gegenanion Y" in den Formel-I-Verbindungen vollständig umgewandelt werden kann, z. B. durch Reaktion der Formel-I-Verbindung mit einem geeigneten Salz, z. B. einem Silbersalz, oder durch lonenaustauschchromatografie in einer Säule aus basischem makroretikulärem Harz in Form seiner Salze mit dem gewünschten Gegenanion oder nach einem anderen Verfahren. Wenn die nichtionogene Anhydrobasenform einer Verbindung erforderlich ist (z. B. eine Verbindung der Formel I a, I b oder Il a), kann sie z. B. durch Reaktion der geeigneten Verbindung der Formel I, in der eine Gruppe von R² und R^s Alkylamino ist, mit einem makroretikulären Harz gewonnen werden, das quartäre Ammoniumhydroxid-Gruppen enthält. Der Vorgang erfolgt zweckdienlich durch Aussetzen einer Lösung der Formel-I-Verbindung in einer wäßrigen Lösung wie z. B. einem wäßrigen (C,_4)Alkanol (z.B. Methanol, Ethanol oder Propan-2-ol) hinsichtlich der Einwirkung des Harzes bei oder annähernd bei Umgebungstemperatur, z. B. durch Tröpfelnlassen der Lösung durch eine Harzaustauscherschicht bzw. -säule. Die Anhydrobasenform kann dann zweckdienlich zu einer ionischen Form der Formel I durch Reaktion mit der entsprechenden Säure der Formel H.Y zurückgeführt werden.

Ebenso von Wert ist, daß bestimmte der verschiedenen wahlweisen Substituenten in den erfindungsgemäßen Verbindungen durch normale aromatische Substitutionsreaktionen einleiten oder durch herkömmliche Modifikationen funktioneller Gruppen vor oder sofort nach Vorgang (a), (b) oder (c) erzeugen lassen und als solche in den Verfahrensaspekt der Erfindung aufgenommen wurden. Solche Reaktionen und Modifizierungen beinhalten z.B. die Einführung von Nitro oder Halogen, die reduktive Alkylierung von Nitro, die Oxydation von Alkylthio zu Alkylsufinyl oder Alkylsulfonyl und die Reduktion von Alkynyl oder Alkenyl. Die Reaktionsteilnehmer und die Reaktionsbedingungen für solche Verfahren sind in der Chemie bekannt. Wie oben angegeben, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen nützliche pharmakologische Eigenschaften und ragein die Tätigkeit des Keith-Flack-Sinusknotens bei Warmblütern in zuträglicher, selektiver und medizinisch nützlicher Weise, so daß die Stoffe von Nutzen bei der Behandlung von kardiovaskulären Störungen in Verbindung mit einer unangemessen hohen Herzfrequenz und mit geringen Wirkungen auf andere hämodynamische Parameter wie Blutdruck und Herzminutenvolumen sind. Die zuträgliche und selektive Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System kann durch Anwendung eines oder mehrerer der folgenden Standard-Laborverfahren demonstriert werden.

a. Bradykarde Wirkung (Herabsetzung der Schlagfrequenz des aus eigenem Antrieb schlagenden isolierten rechten Herzvorhofseines Meerschweinchen)

Dieses Verfahren beinhaltet die Dissektion des rechten Vorhofs eines Meerschweinchenherzsens, dabei ist darauf zu achten, daß nicht der Sinusknotenbereich beschädigt wird. Der Herzvorhof wurde in sauerstoffgesättigter (95% O₂,5% CO₂) Tyrode-Lösung (mit 8,0g NaCI, 0,19g KCI, 0,025g MgCI₂,0,05g NaH₂PO₄,1,0g NaHCO₃,0,2g CaCI₂ und 2,7g Glucose je Liter Deionat) zwischen zwei Platinspitzen angebracht, die über einen Verstärker an einem herkömmlichen Herzfrequenzmesser angeschlossen wurden, den die Aktionspotentiale durch den Vorhof hindurch auslösten. Das Präparat wurde in sauerstoffgesättigter Tyrode-Lösung bei 37⁰C gebadet und 30 min zum Ausgleichen belassen., bevor eine Lösung der Testverbindung in einer Mischung aus Dimcthylsulfoxid und Crernophor EL, nach Bedarf verdünnt mit Tyrode-Lösung, zugegeben wurde. Die weiteren Lösungen der Testverbindung wurden kumulativ in Abständen von 15min bzw. bei Erreichen einer stabilen Herzschlagfolge zugegeben. Dadurch konnte ein IC₂₀ (d. h. die mikromolare Konzentration zur Reduzierung der Herzfrequenz um 20%) berechnet werden. Typischerweise hat eine Verbindung der Formel I einen IC_M-Wert von 10 Mikromol oder weniger.

b. Wirkung auf die Kontraktionskraft des elektrisch stimulierten linken Herzvorhofs eines Meerschweinchens

Dieses Verfahren beinhaltet die Dissektion des linken Herzvorhofs eines Meerschweinchens in sauerstoffgesättigter Tyrode-Lösung. Der Vorhof wurde dann in einen Polyacrylathalter geklemmt, der zwei Stimulationselektroden aus Nirosta enthielt. Das freie Ende des Herzvorhofs (normalerweise das Herzohr) wurde mit Seidenfaden an einem isometrischen Kräftewandler befestigt. Dann wurde das Atrium unter Ruhespannung von 1 g gesetzt und zum Ausgleichen 20 min in sauerstoffgesättigter Tyrode-Lösung belassen, bevor es durch Applikation von 2,5Hz/3-ms-lmpulsen bei 1,5facher Schwellenspannung (normalerweise 3-7 V) stimuliert wurde. Dann wurde der Versuchsverbindung (im wesentlichen hergestellt wie in (a) oben, doch unter Verwendung einer physiologischen Kochsalzlösung anstelle der Tyrode-Lösung) eine Lösung (10"⁵M oder weniger) der Versuchsverbindung zugegeben und d>e Kontraktionskraft gemessen. Auf diese Weise kann ein Vergleich der Wirkung und der einer Kontroilösung ohne jede Versuchsverbindung erhalten werden. Typischerweise zeigt bei einer Konzentration von 1-30 Mikromol die Verbindung der Formel I eine Reduktion der Kontraktionskraft von woniger als 15%.

c. Bradikarde Wirkung in einer anästhesierten Ratte

Dieses Verfahren beinhaltet den Einsatz von Wistar-Ratten (Stamm Alderley Park), die durch intravenöse Injektion von Alphaxalon/Alphadalon (1,5ml je kg) anästhesiert wurden. Dann wurde eine PE-Kanüle in die Drosselvene eingeführt und die Anästhesie durch Infusion von Alphaxalon/Alphadalon mit 0,025-0,12 ml je kg je Minute aufrechterhalten. Ebenso wurde eine PE-Kanüle in die Halsschlagader eingeführt und an einen mit physiologischer Kochsalzlösung gefüllten Druckwandler angeschlossen. Mit dem Signal des Schlagaderblutdruckes wurde dann ein intern geeichter Herzfrequenzanzeigar ausgelöst und der Wandler mit einem Quecksilbermanometer geeicht. Die Anzeigen des Herzfrequenzmessers und des Druckwandlers wurden dann gleichzeitig auf einem Standard-Kurvenschreiber aufgezeichnet. Nach der Kanülierung wurde das Rattenpräparat 10min zur Stabilisierung belassen. Dann wurde eine Lösung der Versuchsverbindung (hergestellt wie in (a) in einer Menge von 1 ml je kg) über die Venenkanüle in vier kumulativen Dosen in Abständen von je 5min zugegeben. Für jede Versuchsverbindung wurde eine Gruppe von fünf Ratten eingesetzt. Bestimmt werden konnte dann die Wirkung auf Herzfrequenz und Blutdruck im Vergleich mit den Werten der Kontrollinjektion. Typischerweise wird bei einer Verbindung der Formel I in aktiver Anwendung dieses Verfahrens zur Erreichung einer 30%igen Reduzierung der Herzfrequenz (d.h. einer ED₃₀-DoSiS) eine intravenöse Dosis von 5mg/kg oder weniger erforderlich.

Zuträgliche Wirkungen einer Versuchsverbindung auf das Herz-Kreislauf-System wie bradikarde Wi. kungen ohne eine negative Wirkung auf Herzkraft, Blutdruck und/oder Herzminutenvolumen lassen sich ebenso bei anästhesierten Hunden und in anderen Hunden bestimmen, bei denen eine Herzfrequenzbeschleunigung induziert wurde. Im allgemeinen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen signifikante und vorherrschend selektive bradykarde Wirkungen, wie durch die Aktivität in zumindest zwei der oben genannten Versuchsverfahren anschaulich gemacht wurde. Mit den Verbindungen der Formel linden oben genannten In-vivo-Versuchsverfahren konnte bei Dosen, die ein Vielfaches der Dosen mit signifikanten bradikarden Wirkungen betrugen, keine offene Toxizität beobachtet werden.

Zum Beispiel hatte die nachstehend in Beispiel 51 beschriebene Verbindung einen ICjo-Wert von etwa 10"⁶M in Verfahren (a) und einen ED₃₀-WeIiVOn 0,3 mg/kg intravenös zur Reduzierung der Herzfrequenz in Verfahren (c). Andere, in den nachfolgenden Beispielen angeführte Verbindungen der Formel zeigen allgemein in gleicher Weise die Aktivität. Bei der Behandlung von Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systerns wie z. B. bei der Behandlung von an Myokardischämie erkrankten Warmblütern (und insbesondere Menschen) muß in Betracht gezogen werden, daß eine Verbindung der Formel I oral, intravenös oder auf andere medizinisch akzeptable Weise (wie z. B. durch Inhalation, Insufflation, sublingual oder transdermal) zu verabreichen ist, so daß eine Dosis in der generellen Größe von z.B. 0,01 mg bis 10mg je kg Körpergewicht erhalten wird. Dennoch ist zu beachten, daß die genaue zu verabreichende Dosis gezwungenermaßen variiert entsprechend der Art und der Schwere der Erkrankung sowie entsprechend dem Alter und Geschlecht des zu behandelnden Patienten. Im allgemeinen werden Pyrimidin-Salze der Formel I (bzw. die verwandten nichtionogenen Anhydrobasen) in Form einer Arzneimittelzusammensetzung dargereicht, d.h. zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Streckmittel oder Träger, und eine soiche Zusammensetzung ist ein weiteres Ziel der Erfindung.

Anzuerkennen ist, daß es sich empfiehlt, ein spezielles Pyrimidin-Salz der Formel I in situ herzustellen unter Verwendung der geeigneten Anhydrobase und unter Einbeziehung einer Säure der Formel HX während der Herstellung einer besonderen Zubereitung.

Eine erfindungsgemäße Zusammensetzung kann in einer Vielfalt von Dosierungsformen zum Ausdruck kommen. Darreichungsformen sind z. B. Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen zur oralen Anwendung, sind Suppositorien zur rektalen Applikation, sterile Lösungen oder Suspensionen für intravenöse oder intramuskuläre Injektionen, sind Inhalationen, Puder, zusammen mit pharmazeutisch akzeptablen reaktionsträgen Trockensubstanz-Streckmitteln wie Lactose, sind Insufflationsmittel oder Pflaster zur transdermalen Anwendung. Die Zusammensetzungen können zweckdienlich in einheitlichen Dosierungen, z. B. mit 5-200 mg der Formel-I-Verbindung, herausgebracht werden.

Eine Zusammensetzung läßt sich durch herkömmliche Verfahren unter Verwendung bekannter pharmazeutisch akzeptabler Streckmittel und Träger herstellen. Tabletten und Kapseln zur oralen Anwendung können zweckdienlich mit einer Hülle, z. B. einer Schutzhülle (z. B. auf der Basis von Celluloseacetatphthalat), versehen werden, damit die Auflösung des Wirkstoffes der Formel I im Magen minimal gehalten oder unangenehmer Geschmack verdeckt wird.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ebenso eine oder mehrere Substanzen enthalten, die von Wert bei der Behandlung oder für die Bedingungen der zu behandelnden Kardiovaskulatur sind. Deshalb können sie zusätzlich zur Verbindung der Formel I z. B. eine oder mehrere bekannte Substanzen enthalten, ausgewählt ausThrombozytenaggregationshemmern, prostanoiden Konstriktorantagonisten oder Synthasehemmern (wie Thromboxan A₂, Antagonisten- oder Synthasehemmern), Cyclooxygenasu-Hemmern, Mittein zur Fettspiegelsenkung im Blut, Antihypertonika (wie z. B. Angiotensin enthaltende Enzymhemmer), inotropene Mitteln, ß-adranergischen Antagonisten, Thrombolysemitteln, Vasodilatatoren und Calciumantagonisten.

Zusätzlich zu ihrer Anwendung in der therapeutischen Medizin sind die Verbindungen der Formel I nützlich als pharmakologische Instrumente in der Entwicklung und Standardisierung von Testsystemen zur Einschätzung neuartiger kardiovaskulärer Mittel bei Laborversuchstieren wie Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen, Ratten und Mäusen.

Die Erfindung soll nun durch folgende nicht einschränkende Beispiele veranschaulicht werden, insofern nicht anderes festgelegt

wurde:

(i) Die Verdampfungen erfolgten als Vakuum-Rotationsverdampfung;

(ii) die Arbeitsgänge wurden bei Zimmertemperatur ausgeführt, d. h. bei 18-26⁰C;(iii) die Flammensäulenchromatografie bzw. die Mitteldruckflüssigchromatografie (MPLC) erfolgten auf Kieselsäuregel(entweder Fluka Kieselgel 60/Katalog-Nr. 60738/ der Firma Fluka AG, Buchs, Schweiz, oder auf Merck Kieselgel Art.9385 der

Firma Merck, Darmstadt);.

(iv) die Ausbeuten sind zur Veranschaulichung dargestellt und sind nicht unbedingt das durch gewissenhafte

Prozeßentwinklung erreichbare Maximum;

(v) die Proton-NMR-Spektren wurden normalerweise bei 200MHz in deuteriummarkiertem Dimethylsulfoxid unter Verwendungvon Tetramethylsilan (TMS) als innerem Standard bestimmt und sind als chemische Verschiebungen (Delta-Werte) in Teilen je

Million Teile TMS bei Verwendung der herkömmlichen Abkürzungen zur Bezeichnung der Scheitelwerte dargestellt, also

s - Singulett, m - Multiple«, t - Triplett, br- breit, d - Dublett;

(vi) alle Endprodukte wurden durch Mikroanalyse, NMR- und/oder Massenspektroskopie charakterisiert; und(vii) Verwendung fanden herkömmliche Abkürzungen für Einzelradikale und Rekristallisations-Lösungsmittel, z. B.

Me = Methyl, Et = Ethyl, Pr = Propyl, Pr¹ = Isopropyl, Bu = Butyl, Bu¹ = Isobutyl, Ph = Phenyl; EtOAc = Ethylacetat, Et₂O = Ether, Pr¹OH = Propan-2-ol, H₂O = Wasser. Beispiel 1

Eine Mischung aus 1,4-Dihydro-1-heptyl-6-methyl-3-methylamino-4-Pyrimidinon-Monohydrat (0,75g, 2,9mM) und Phosphor(V)-Oxidchlorid (3,5ml, Überschuß) wurde bei einer Badtemperatur von 13O⁰C 2,5 Stunden lang erhitzt. Der Überschuß an Phosphor(V)-Oxidchlorid wurde durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde mit Toluen (20 ml) gemischt, dann wurden die flüchtigen Bestandteile verdampft. Das Verfahren wurde mit einem neuen Quantum Toluen (20ml) wiederholt, damit als Roh-Trockensubstanz 4-Chlor-1-heptyl-6-methyl-2-Methylaminopyrimidinchlorid entstand. Dieses Material wurde mit Ethanol (5ml) und N-Methyianilin (0,8g, 7,5mM) gemischt. Die entstandene Lösung wurde 2,5h bei Rückfluß erhitzt. Ethanol wurde verdampft und zum Rückstand Wasser (10ml) zugegeben. Die wäßrige Mischung wurde mit Ether (4x 10 ml) extrahiert, die Auszüge wurden abgeschieden. Die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid (4x 10ml) extrahiert. Das Wasser aus diesen Auszügen wurde über Phasentrennungs-Filterpapier entfernt und die Lösung verdampft. Der braune, ölartige Rückstand kristallisierte bei Verreiben mit Ether zu einer weißen Trockensubstanz (0,742g). Diese TS wurde aus Acetonether zu 1-Heptyl-6-methyl-2-methylamino-4-N-Methylanilinpyrimidinchforid als einer kristallinen Trockensubstanz rekristallisiert (0,49g, 46% Ausbeute), Fp. 154-155⁰C, Mikroanalyse-Ergebnisse: C 65,7%, H 8,6%, N 14,9%, C₂₀H₃IN₄CI · 0,25H₂O benötigt65,3%C, 8,6%H, 15,2% N; NMR: 0,9 (3H, t, CH₃), 1,3 [1OH, komplex, (CH₂J₆], 2,36 (3H, s, CH₃), 2,9 (3H, br, NCH₃), 3,5 (3H, s, N-CH₃), 4,0 (2H, t, NCH₂), 5,8 (1H, br, aromatisch), 7,4-7,6 (5H, komplex, aromatisch), 8,65 (1H, br, NH).

Beispiel 2

Wiederholt wurde das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung von N-Ethylanilin. Erhalten wurde 4-N-Ethylanilin-1-heptyl-6-methyl-2-Methylaminopyrimidinchlorid (0,527 g, Ausbeute 48%), Fp. 126-128⁰C, Mikroanalyse-Ergebnisse: C 66,7%, H 9,0%, N 14,5%; C₂₁H₃₃N₄CI benötigt 66,9% C.. 8,8% H und 14,9% N; NMR: 0,87 (3H, t, CH₃), 1,2 (3H, t, CH₃), 1,26 [1OH, komplex, (CH₂)₆), 2,3 (3 H, s, CH₃), 3,0 (3 H, br, NCH₃), 4,0 (4 H, komplex, NCH₂), 5,6 (1H, br, aromatisch), 7,3-7,6 (5H, komplex, aromatisch).

Das Pyrimidinon-Ausgangsmaterial für Beispiel 1 und 2 wurde wie folgt zubereitet:

(i) Eine Lösung aus Heptylamin (9,66g, 84mM) in Methylenchlorid (30ml) wurde tropfenweise zu einer Rührsuspension von 2H-3,4-Dihydro-6-methyl-2-thioxo-1,3-oxazin-4-on (6g, 42 mM) in Methylenchlorid (120ml) gegeben. Die entstandene Lösung wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur belassen und das Lösungsmittel verdampft. Eine Mischung des Rückstandes in Ethansäure (20ml) wurde 30min unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch Flammensäulenchromatografie auf Fluka Kieselgel 60 unter Verwendung von Ether als Eluent gereinigt, damit 2,3-Dihydro-1-heptyl-6-methyl- 2-thioxo-4(1 H)-Pyrimidinon als Trockensubstanz mit befriedigenden Mikroanalyse-Ergebnissen entstand, (ii) Die Thioxo-Verbindung (2,42g, 1,01 mM) aus (i) in Acetonitril (30ml) und Methyliodid (4ml, Überschuß) wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand mit einer Mischung aus Methylenchlorid (20ml) und einer gesättigten wäßrigem Natriumcarbonatlösung (30ml) geschüttelt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (20ml) entfernt und das Wasser über Phasentrennungs-Filfupapier abgesondert. Die Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen ergab einen ölartigen Rückstand, der sie h allmählich verfestigte zu 1,4-Dihydro-l-heptyl-6-methyl-2-me:hylthio-4-Pyrimidinon (2,2g) eis Trockensubstanz, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

(iii) Methylammoniumacetat (14g, Überschuß) wurde zu einer Methylthio-Verbindung (2,2g) aus (ii) gegeben. Die Mischung wurde bei einer Badtemperatur von 175-18O⁰C für 0,5h erhitzt und dann abkühlen gelassen. Wasser (10ml) wurde zugegeben und die ölartige Mischung extrahiert mit Methylenchlorid (4χ 10 ml). Das Wasser wurde aus den Auszügen über Phasentrennungs-Filterpapier entfernt. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels blieb ein Rückstand, der mit Wasser (10ml) behandelt wurde. Die kristalline Trockensubstanz wurde gefällt, durch Filtern gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Ethylacetat rekristallisiert zu 1,4-Dihydro-1-heptyl-6-methyl-2-methylamino-4-Pyrimidinon-Monohydrat (1,68g, Ausbeute 65%), Fp. 100-103⁰C, Mikroanalyse-Ergebnisse: C 61,5%, H 9,8%, N 16,7%; C₁₃H₂₂N₃O · H₂O benötigt 61,4% C, 9,4% H und 16,5% N.

Beispiele 3-8

Wiederholt wurde das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung des geeigneten 4-ChIoM -substituierten Pyrimidin-Derivats der Formel V (X = Cl) (erhalten In situ aus dem entsprechenden 4-Pyrimidinon) und dem passenden Anilin. Deshalb entstanden die folgenden Verbindungen der Formel I (R^B = H, R^e = CH₃, A = Direktbindung, Q = Phenyl, Ϋ = CD:

Hydrierung	Beisp.	R¹	R²	R⁴	Fp₁ ⁰C	Ausbeute %
						Rekrist.-Lös.
_	3	cyclohexyl	NH₂	Et	219-220	34{Me₂C0/Et₂0)
0,25H₂O	4	phenyl	NHMe	Me	227-228	37(Me₂CO)
1,0H₂O	5	phenyl	NHMe	Et	128-129	15(EtOAc)
1,33H₂O	6	phenyl	NH₂	Ma	125-127	8(Me₂C0/Et₂0)
0,25 H₂O	7	4-MeO-phenyl	NH₂	Et	215-216	46(Me₂C0/Et₂0)
0,75H₂O	8	phenyl	NH₂	Et	249-250	11(EtOACVEt₂O

Das Ausgangsmaterial für Beispiel 3 wurdo wie folgt zubereitet:

(i) Cyclohexylthioharnstoff (27,8g, 176mM) und 2,6,6-Trimethyl-1,3-Dioxin-4-on (90%, 36ml, 229mM) wurden bei einer Badtemperatur von 120°C zwei Stunden lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Ether verrieben. Die entstandene Trockensubstanz wurde durch Filtrationschromatographie auf Kieselgel (Fluka Kieselgel 60) unter Verwendung von Methylenchlorid/pentan (1:1) als Eluent gereinigt. Das entstandene Material wurde durch weitere Chromatographie auf Kieselgel (Kieselgel 60) unter Verwendung von Ethylacetat/pentan (1:4) gereinigt. So entstand 1-Cyclohexyl-3-(3-oxobutanoyDthioharnstoff (17,7g, 42%) als Trockensubstanz, Fp. 100-102⁰C; Milliäquivalent 242 (M⁺). (it) Eine Mischung aus dem obigen Thioharnstoff (10,7g, 44mM) und aus p-Toluensulfonsäure (10,7g, 56mM) wurde 18h in Rückfluß-Ethanol (80ml) erhitzt. Dann wurde die Lösung bis auf 5⁰C abgekühlt. Der entstandene kristalline Niederschlag wurde durch Filtern gesammelt, damit i-Cyclohexyl^.S-Dihydro-e-methyl^-thioxo^-dHJ-Pyrimidinon (3,6g, 36%) gebildet werden konnte, Fp.240-243°C, Mikroanalyse-Ergebnisse: C59.1 %, H7,3%, N 12,4%, C_nH₁₆N₂OD benötigt: 48,9%C, 7,1 % H, 12,5% N. (iii) Eine Mischung aus der obigen Thioxo-Verbindung (2,96g, 13,2mM) und Methyliodid (8,8ml, Überschuß) wurde 5 Stunden unter Rückfluß in Acetonitril (10ml) erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand mit einer Mischung aus gesättigtem wäßrigen Natriumcarbonat (50ml) und Ethylacetat (50ml) geschüttelt. Die wäßrige Phase wurdo weiter mit Ethylacetat (3x 50 ml) extrahiert. Die gebundenen Auszüge wurden getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel verdampft, damit i-Cyclohexyl-i^-dihydro-e-methyl^-methylthio^-Pyrimidinon als eine Rohtrockensubstanz (3,1 g) gebildet werden konnte, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde. (Eine Probe aus der Wiederholungszubereitung wurde aus Ethylacetat/ Petrolether [Siedepunkt 60-80°C]zu einerTrockensubstanz mit Fp. 184-186⁰C rekristallisiert; Mikroanalyse-Ergebnisse: C60,5%, H7,9%, N11,8%; C₁₂H₁₈H₂OS benötigt: 60,5%C, 7,6% H, 11,8% N.)

(iv) Eine Mischung aus der obigen Methylthioverbindung (3,1 g) und Ammoniumacetat (15g) wurde bei 1GO⁰C (Badtemperatur) 2 Stunden erhitzt. Im Abstand von 20min wurden weitere Mengen (5g) Ammoniumacetatzugegeben. Dann wurde die Mischung abgekühlt und Wasser (50ml) zugegeben. Die wäßrige Mischung wurde mit Methylenchlorid (8x 30ml) extrahiert und die gebundenen organischen Auszüge getrocknet (MgSO₄) sowie das Lösungsmittel verdampft. Der halbtrockene Rückstand wurde in Ethanol (50ml) und konzentrierter wäßriger Natriumhydroxidlösung (5ml) aufgelöst. Die flüchtigen Bestandteile wurden verdampft. Der Rückstand wurde mit Ethanol (50ml) behandelt, gefolgt durch 2 M Salzsäure bis pH < 3. Dann wurden die Lösungsmittel aus der Säuremischung entfernt. Der Trockensubstanzrückstand wurde mit heißem Methanol extrahiert, die Auszüge wurden abgefiltert. Das Filtrat wurde verdampft und der Rückstand rekristallisiert, zuerst aus Fthanol/Propan-2-ol-(1:1 volumenmäßig) und dann aus Ethanol. Deshalb entstand 2-Amino-1-cyclohexyl-1,4-dihydro-6-methyl-4-Pyrimidinon-Hydrochlorid (0,98g, 30% auf der Grundlage der Thioxo-Verbindung), Fp. 225-226"C, mit einer zufriedenstellenden Mikroanalyse.

Das Ausgangsmaterial für Beispiel 7 wurde wie folgt zubereitet:

N-(4-Methoxyphenyl)thioharnstoff (18,2g, 10OmM) und 2,6,6-Trimethyl-1,3-Dioxin-4-on (21,3g, 15OmM) wurden 30min bei 14O⁰C (Badtemperatur) erhitzt. Die Trockensubstanz wurde gekühlt, mit Ethanol (100ml) behandelt, 10min gekocht, abgekühlt und dann durch Filtern isoliert. Zu dem obigen Material wurde noch mehr Dioxinon (21,3g) zugegeben und die Mischung weitere 20min bei 14O⁰C erhitzt. Dann wurde Ethanol (50ml) zu der gekühlten Mischung gegeben, die dann unter Rückfluß 5min erhitzt wurde. Die Mischung wurde gekühlt und die Trockensubstanz durch Filtern isoliert, so daß 2,3-Dihydro-1-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-2-thioxo-4(1H)-Pyrimidinon entstand (17,9g, Ausbeute 72%), Fp.248-249°C, Mikroanalyse-Ergebnisse: C58,2%,H4,9%, N11,0%; C₁₂H₁₂N₂OS benötigt 58,1 % C, 4,8% H, 11,3% N.

Die für die Zubereitung der Beispiele 4-8 erforderlichen Methylthiopyrimidinone wurden in analoger Weise zum äquivalenten Ausgangsmaterial für Beispiel 3 gewonnen:

(1) 1,4-Dihydro-6-methyl-2-methylthio-1-phenyl-4-Pyrimidinon (erforderlich für Beispiel 4-6 und 8): erhalten als eine Trockensubstanz in 67% Ausbeute, Fp. 225⁰C (verzögert) nach Verreiben mit Aceton; und

(2) 1,4-Dihydro-6-methyl-1-(4-methoxyphenyl)-2-methylthio-4-Pyrimidiiion (erforderlich für Beispiel 7): erhalten als eine Trockensubstanz in 73%Ausbeute, Fp.211-213°C nach Rekristallisation aus Acetonitril.

Die erforderlichen Aminopyrimidinone wurden analog zum äquivalenten Ausgangsmaterial für Beispiel 3 gewonnen:

(3) M-Dihydro-e-methyl^-methylamino-i-phenyl^-Pyrimidinonhydrochlorid (erforderlich für Beispiel 4 und 5): erhalten als eine Trockensubstanz, Fp. 199-200⁰C in 90% Ausbeute, räch Reinigung durch Flammensäulenchromatographie auf Kieselgel (Kieselgel 60) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (9:1 volumenmäßig) als Eluent;

(4) 2-Amino-1,4-dihydro-6-methyl-1-phenyl-4-Pyrimidinon-acetat (erforderlich für Beispiel 6 und 8): Gewonnen als Trockensubstanz, Fp.269-271⁰C in 42% Ausbeute, nach Rekristallisation aus Ether/Ethansäure; und

(5) 2-Amino-1,4-dihydro-1-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-4-Pyrimidinonhydrochlorid (erforderlich für Beispiel 7): Gewonnen als Trockensubstanz, Fp. 287-289⁰C in 56% Ausbeute nach Rekristallisation aus Ethanol.

Beispiel 9 Eine Mischung aus 2-Amino-4-N-Ethylanilinpyrimidin (2,2mM), Allylbromid (6,5mM) und Dioxan (1 ml) wurde 1,5h bei 100°C

erhitzt. Die ausgefällte Trockensubstanz wurde durch Filtern gesammelt, mit Dioxan und Ether gewaschen und anschließendgetrocknet. Dadurch entstand 1-AHyl-2-amino-4-N-Ethylanilinpyrimidiniodid in 60% Ausbeute, Fp. 174-176⁰C, Mikroanalyse und

NMR-Spektrum zufriedenstellend.

(Anmerkung: Der Quaternisationsort wurde durch herkömmliche Kern-Overhauser-Untersuchungen bestätigt.)

Das Pyrimidln-Ausgangsmaterial wurde wie folgt zubereitet:

Eine Mischung aus 4-Chlor-2-Aminopyrimidin (4,63mM) und N-Anilin (1,0ml, 9,2mM) wurde als Schmelze 15 Stunden bei 95-100⁰C erhitzt. Der Rückstand wurde auf Methylenchlorid (50ml) und 2M Salzsäure (50ml) aufgeteilt und 15min lang gerührt. Die organische Phase wurde abgeschieden und die wäßrige Phase erneut mit weiteren Mengen Methylenchlorid (2x 20ml) extrahiert. Die gebundenen organischen Schichten wurden nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und Sole (je 50ml) ausgewaschen, getrocknet (MgSO₄), dann wurde die Lösung verdampft. Der Trockensubstanzrückstand wurde mit Ether und Hexan verrieben und durch Filtern ahgetrennt, so daß 2-Amino-4-N-Ethylanilinpyrimidin in 17% Ausbeute, Fp.188-190°C, entstand.

Beispiel 10-12

Wiederholt wurie das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren, jedoch unter Verwendung eines geeigneten substituierten Pyrimidins der Formel III und eines geeigneten Alky lierungsmittels der Formel R¹ · Y, die zusammen 18 Stunden erhitzt wurden. Gewonnen wurden die folgenden Verbindungen der Formel I (Q = Phenyl, A = Direktbindung, R⁶ = R⁶ = H), die alle aus Methanol und Ether rekristallisiert wurden:

Beispiel	R²	R¹	R⁴	Y	Fp-(⁰C)	Ausbeute (%)
10 11 12	NH₂ NH₂ NH₂	Pr^cCH₂ Benzyl Allyl	Et Et Pr	Br Cl Br	215-216 254-256 175-177	57 65» 39

Anmerkung: (1) · gewonnen ale Teilhydrat (0,25 H]O)

(2) Prc-CH} = Cyclopropylmethyl.

Das erforderliche Ausgangsmaterial 2-Amino-4-N-Propylanilinpyrimidin für Beispiel 12 wurde analog zum analogen Zwischenprodukt in Beispiel 9 hergestellt als Trockensubstanz mit Fp.82-84°C und 89% Ausbeute.

Beispiel 13

Eine Lösung aus 2-Amino-4-(indolin-1-yi)Pyrimidin (212mg, 1 mM) in warmem Ν,Ν-Dimethylformamid (DMF, 15ml) wurde mit Ethyliodid (1 ml) behandelt. Dann wurde die Mischung 15 Stunden bei Umgebungstemperatur belassen, die Trockensubstanz abgefiltert und mit Ethylacetat gewaschen. Entstanden war 1-Ethyl-2-amino-4-(indolin-1-yl)Pyrimidiniodid (280mg, 79%), Fp. > 31O⁰C, Mikroanalyse-Ergebnisse: C·, 1,2%,H4,8%,N 15,1%,C₁₄H₁₇N₄I · O · 5H₂Obenötigt44,6%C,4,8%H,14,9%N,NMR:

1,2-1,4 (3H, t, CH₂CH₃), 3-2-3,4 (2H, t, Inddin-SCHj), 3,95-4,1 (2H, q, CH₂CH₃), 4,1-4,3 (2 H, t, lndolin-2 CH₂), 6,55-6,65 (1H, d, Pyrimidin-5 H), 7,1-7,4 (3H, komplex, aromatisch), 8,1-8,2 (1H, d, lndolin-7 H), 8,25-8,5 (2 H, br, NH₂), 8,63-8,73 (1H, d, Pyrimidin-

Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt zubereitet:

Eine Suspension aus 2-Amino-4-Chlorpyrimidin (1,3g; 1OmM) in Dioxan (30ml) wurde mit Indolin (2,4g; 2OmM) behandelt und die Mischung 18 Stunden bei 95-100⁰C erhitzt. Das Fällungsprodukt wurde aus der gekühlten Mischung abgefiltert und in einer Mischung aus Propan-2-ol (30ml) und einer Lösung aus Kaliumhydroxidflocken (6g) in Wasser (10ml) suspendiert. Diese Mischung wurde unter Rühren eine Stunde bei 95-100°C erhitzt. Die heiße Propan-2-ol-Lösung wurde von der wäßrigen Schicht separiert und zum Abkühlen belassen. Die Trockensubstanz wurde aus Propan-2-ol rekristallisiert zu 2-Amino-4-(indolin-1-yl)-Pyrimidin als Trockenmasse (1,9g, 89,6%) Fp.177-179°C; Mikroanalyse-Ergebnisse: C62,2%, H6,2%, N23.8%, C₁₂H₁₂N₄ · H₂O benötigt: 62,6% C, 6,1 % H, 24,3% N.

Beispiel 14-15

Wiederholt wurde das in Beispiel 13 beschriebene Verfahren unter Verwendung von Propyl- oder Heptyliodid. Gewonnen wurden folgende Verbindungen:

(Beispiel 14): 2-Amino-4-(indolin-1-yl)-1-Propylpyrimidiniodid ais Trockensubstanz, Fp, > 31O⁰C, in 42% Ausbeute; und (Beispiel 15): 2-Amino-4-(indolin-1-yl)-1-Heptylpyrimidiniodid als Trockensubstanz, Fp.219-221⁰C, in 57% Ausbeute.

Beispiel 16

Eine Mischung aus 2-Amino-4-(indol-1-yl)Pyrimidin (210mg, 1 mM) und Methyliodid (1 ml) in Dioxan (5ml) wurde 2 Stunden bei 95-100⁰C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und das Fällungsprodukt abgefiltert, mit Ethylacetat gewaschen und dann aus Methanol kristallisiert. Deshalb entstand 2-Amino-4-(indol-1-yl)-1-methyl-Pyrimidiniodid (280mg; 79,5%), Fp.295-296⁰C (Zerf.) Mikroanalyse-Ergebnisse: C44,3%, H3,7%, N 15,9%; NMR: 3,71 (=H, s, N-CH₃),6,95-7,05(1H,d, Indol-3H),7,3-7,45 (3H, komplex, aromatisch), 7,45-7,55 (1H, d, Pyrimidin-5 H), 7,65-7,75 (1H, komplex, lndol-7 H), 8,15-8,25 (1H, d, lndol-2 H), 8,45-8,55 (1H,d, Pyrimidin-6H),8,8-9,5(2H,br · NH₂).

Das Indol-Ausgangsmaterial wurde wie folgt zubereitet:

Eine Mischung aus 2-Amino-4-(indolin-1-yl)Pyrimidin (2,6g, 12mM) und 30% (Ma.-%) Palladium auf Hohlzkohle (260mg) in Diphenylether (15ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Methylenchlorid (100ml) verdünnt und durch Kieselgur gefiltert. Das Filtrat wurde in vacuo eingedickt und das Rückstandsöl mit Hexan (200ml) verdünnt.

Das Fällungsprodukt wurde abgefiltert und mit Hexan gewaschen. Daraus entstand 2-Amino-i-(indol-1-yl)-Pyrimidin (2,1 g, 81,5%), Fp. 163-165⁰C, Mikroanalyse-Ergebnisse: C 68,5%, H4,6%, N2G,3%, C₁₂H₁₀N₄ benötigt: 68,6% C, 4,8% H, 26,7% N.

Beispiel 17-19

Wiederholt wurde das in Beispiel 16 beschriebene Verfahren unter Verwendung von Ethyl-, Propyl- oder Pentyliodid als Alkylierungsmittel für 18 Stunden anstelle von 2 Stunden. Entstanden waren folgende Verbindungen der Formel I:

(Beispiel 17): 2-Amino-4-(indol-1-yl)Pyrimidiniodid als Trockensubstanz, Fp. 248-250°C (mit Zersetzung) nach Rekristallisation aus Methanol und in 59% Ausbeute;

(Beispiel 18): 2-Amino-4-(indol-1-yl)-1-Propylpyrimidiniodid als Trockensubstanz, Fp. 256-258°C (mit Zersetzung) nach Rekristallisation aus Methanol/Ether und in 32% Ausbeute; und

(Beispiel 19): 2-Amino-4-(indol-1-yl)-1-Pentylpyrimidiniodid als Trockensubstanz (isoliert als ein Methanolat), Fp. 134-136⁰C nach Rekristallisation aus Methanol/Ether und in 25% Ausbeute.

Beispiel 20

Eine Mischung aus 6-Methyl-2-methylamino-4-N-Methylanilinpyrimidin (14,01,61,5mM), Methyliodid (10,7ml, 172mM) und Dioxan (140ml) wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung abgekühlt. Die Trockenmasse wurde abgefiltert, mit Dioxan (10ml) und Hexan (100ml) gewaschen und anschließend aus Propan-2-ol rekristallisiert. Gewonnen wurde 1,6-Dimethyl-2-methylamino-4-N-Methylanilinpyrimidiniodid (15,38g, 67,6% Ausbeute), Fp.212-213°C, Mikroanalyse: c45,6%,H5,1%, N 15,4%; C₁₄H₁₉NIbenötigt:45,52%C,5,17%H, 1F I3%N; NMR: 2,2-2,4(3H,s,CH₃),2,85-3,1B(3H,br,NHCH₃), 3,4 (3H, s, N₄-CH₃), 3,5-(3 H, s, N-CH₃), 5,7-5,85 (1H, br, Pyrimidin .-H), 7,35->,6 (5H, komplex, aromatisch), 8,1-8,25 (1H, br, NH). (Anmerkung: Der Quaternisationsort wurde durch herkömmliche Kern-Overhauser-Untersuchungen bestätigt). Das Pyrimidin-Ausgangsmaterial wurde wie folgt zubereitet: Eine Mischung aus 4-Chlor-6-methyl-2-Methylaminopyrimidin (21,0g, 133mM) (berchrieben im Britischen Patent Nr. 152327) und N-Methylanilin (15,69g, 147 mM) wurde als Schmelze bei 95-100⁰C15 Stunden lang erhitzt. Der Rückstand wurde verteilt auf Methylenchlorid (200ml) und 2 M Salzsäure und dann 15min gerührt. Die organische Phase wurde abgeschieden und die wäßrige Phase erneut extrahiert mit weiteren Quanten Methylenchlorid (2χ 25ml). Das Verfahren wurde wiedorholt, dann wurden die gebundenen organischen Schichten getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel verdampft. DiezurückgebliebeneTrockensubstanz wurde rekristallisiert aus Hexan zu 6-Methyl-2-methylamino-4-N-Methylanilinpyrirnidin (21,8g,72% Ausbeute), Fp. 114-115⁰C; Mikroanalyse-Ergebnisse: c68,2%, H7,1%, N24,7%; C₁₃H₁₆N₄ benötigt 68,39% C,7,06% H, 24,54%N.

Beispiel 21-46

Wiederholt wurde das in Beispiel 20 beschriebene Verfahren unter Verwendung des entsprechenden substituierten Pyrimidins

der Formel III und eines Alkylierungsmittels der Formel R¹ · Y. Es entstanden die folgenden Verbindungen der Formel I

	NHCH₃	H, Y" = Iodid):	QA	Rekristallisa	Schmelzpunkt	Ausbeute
(R' = Re = CH₃, R⁶ =	NHCH₃	R⁴		tionsmittel	Fp. (⁰C)	(%)
Beispiel R²	NHCH₃		phenyl	EtOAc/EtOH	158-160	58
	NHCH₃	Et	phenyl	EtOAc/Me₂CO	166-167	52
21	NHCH₃	Pr	phenyl	Me₂CO	217-219	59
22	NHCH₃	Pr'	phenyl	EtOAc/EtOH	152-153	50
23	NHCH₃	allyl	phenyl	EtOAc	160,5-161,5	48
24	NHCH₃	Bu	phenyl	EtOAc/EtOH	160-162	51
25	NHCH₃	pentyl	phenyl	EtOH	292-293	55
26	NHCH₃	H	4-chlorophenyl	Pr¹OH	206-208	68
27	NHCH₃	Me	4-methylphenyl	Pr¹OH	205-206	44
28	NH₂	Me	2,5-dimethyl-phanyl	EtOAc/EtOH	142-145	60
29	NH₂	allyl	2,5-dimethylphenyl	EtOAc	177-178	43
30	NH₂	pentyl	phenyl	Pr¹OH	250-251,5	49
31	NH₂	Me	2-nitriphenyl	EtOH/H₂O	265-267	36
32	NH₂	H	4-chlorophenyl	EtOH/H₂O	278-280	7
33	NH₂	H	2-carboxyphenyl*·	H₂O	185-186	38
34	NH₂	H	3,5-dimethylphenyl	EtOH	265-266	46
35	NH₂	H	3,5-dichlorophenyl	EtOAc/EtOH	310-311*	26
36	NH₂	H	3.5-dibromophenyl	EtOH	276-278	33
37	NMe₂	H	2,5-dimethylphenyl	dioxan	236-237	21
38	NMe₂	Me	3,5-dimethoxyphenyl	EtOAc/EtOH	276-277	56
39	NMe₂	Me	phenyl	EtOH	220-222	46
40	NMe₂	H	2,5-dimethylphenyl	EtOH	230-231»	28
41	Schmelzpunkt mit Zersetzung	H	3,5 dimethylphenyl	EtOH	237-238	48
42	Isoliert als p-Toluensulfonatsalz	H	phenyl	Pr¹OH	133-133	32
43	H
44
*
·*

(Beispiel 45)

In ähnlicher Weise wurde 1,6-Dimethyl-4-(1,2,3,4-tetrahydro-1-quinolyl-amino)-i. Methylaminopyrimidiniodid gewonnen als Trockensubstanz in 28% Ausbeute, Fp. 128-130⁰C, durch Reaktion von e-Methyl-' -(I^.S^-tetrahydro-i-quinoiamino)^- Methylaminopyrimidin mit Methyliodid. Die erforderlichen Ausgangs-Pyrimidino der Formel III (R⁸ = CH₃, R⁶ = H) wurder analog zur Herstellung des in Beispiel 20

beschriebenen Ausgangsmaterials zubereitet und hatten folgende Eigenschaften:

	R²	R⁴	QA	Rekrist.	-14-	Fp-(⁰C)	297 406
Ill				Lösung(en)		Ausbeute
	NHMe	Et	phenyl	hexane	125-127	(%)
1	NHMe	Pr	phenyl	cyclohexane	140-141	62
2	NHMe	Pr¹	phenyl	EtOAc	151-152	43
3	NHMe	allyl	phenyl	-	114-116	34
4	NHMe	Bu	phenyl	hexane	102-104	61
5	NHMe	pentyl	phenyl	-	85-87	21
6	NHMe	H	phenyl	EtOAc	135-136	47
7	NHMe	Me	4-chlorophenyl	hexane	127-129	61
8	NHMe	Me	4-methylphenyl	hexane	128-129	35
9	NHMe	allyl	2,5-dimethylphenyl	Et₂O	95-97	49
10	NHMe	pentyl	2,5-dimethylphenyl	Et₂O/pentane	97-99	53
11	NH₂	Me	phenyl	hexane/EtOAc	149-150	39
12	NH₂	H	2-nitrophenyl	butanol	188-189	35
13	NH₂	H	4-cl lorophenyl	butanol	214-217	50
14	NH₂	H	2-ca'boxyphenyl	H₂O	303 + (decomp.)	30
15	NH₂	H	3,5-dimethylphenyl	EtOAc/hexane	171-173	60
16	NH₂	H	3,5-dichlorophenyl	acetonitrile	175-176	63
17	NH₂	H	3,5-dibromophenyl	acetonitrile	179-181	61
18	NH₂	Me	2,5-dimethylphenyl	ethanol	179-181·	43
19	NH₂	H	3,5-dimethoxyphenyl	EtOAc/hexane	149-150	21
20	NMe₂	H	phenyl	hexane/EtOAc	134-135	31
21	NMe₂	H	2,5-dimethylphenyl	pentane	110-111	35
22	NMe₂	H	3,5-dimethylphenyl	hexane	80-81	48
23	NMe₂	Me	phenyl	Et₂O"	166-167	34
24				78

* Isoliert als Fumaratsalz ** Isoliert als Dibenzoyltartratsalz

In ähnlicher Weise wurde das Ausgangsmaterial für Beispiel 45 hergestellt, d.h. 6-Methyl-4-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-quinolylamino)-2-Methylaminopyrimidin, als Trockensubstanz in 41 % Ausbeute, Fp.215-216"C (Hydrochloridsalz) durch Reaktion von 4-Chlor-6-Methyl-2-Methylaminopyrimidin mit 1,2,3,4-Tetrahydroquinolin.

Beispiel 46

Bei Anwendung eines zu Beispiel 1 analogen Verfahrens, aber mit Ausgang von der bekannten Verbindung (1,6-Dimethyl-2-Methylaminopyrimidin-4-on (Agai und andere, Period. Polytech. Chem. Eng., 1974,18,47), die in Reaktion mit Phosphor(V)-oxidchlorid gebracht wurde zur Erzeugung eines entsprechenden reaktionsfähigen quaternären Derivats. Gewonnen wurde 1,6-Dimethyl-2-methylamino-4-(N-methyl-3-Phenoxipropylamin)pyrimidinchlorid als Trockensubstanz, Fp. 167-169⁰C (rekristallisiert aus Aceton/Wasser) in 22% Ausbeute (Teilhydrat: 0,25 H₂O).

Beispiel 47-49

Eine Mischung aus 2-Amino-4-chlor-1,6-Dimethylpyrimidiniodid (1,43g, 5mM), N-Allylanilin (0,67g, 5mM), Dioxan (15ml) und Ν,Ν-Dimethylformamid (15ml) wurde 15 Stunden bei 90-100°C erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden verdampft und der Rückstand kristallisiert aus Ethanol zu 4-N-Allylanilin-2-amino-1,6-Dimethylpyrimidiniodid, (Beispiel 47), (0,35g, 15% Ausbeute), Fp.271-272°C; Mikroanalyse-Ergebnisse: C46,8%, H5,0%, N 14,9%; C₁₅H₁₈N₄I benötigt: 47,1 %C,4,97% H, 14,66% N; NMR (200MHz): 2,3 (3H, s, C · CH₃), 3,45 (3H, s, N · CH₃),4,5-4,6 (2H, d, NCH₂), 5,1-5,25 (2H, s + d, CH=CH₂), 5,65-5,8 (1H, br, Pyrimidin 5H), 5,8-6,0 (1H, m, CH=CH₂), 7,3-7,6 (5H, komplex, aromatisch), 8,0-8,4 (2 H, br, NH₂).

(Anmerkung: Aminochlorpyrimidin als Ausgangsmaterial ist beschrieben bei Ainley u. a. in J. Chem. Soc, 1953,59-70).

Bei Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen der Formel I gewonnen:

(Beispiel 48): 2-Amino-4-N-Ethylan!lin-1,6-Dimethylpyrimidiniodid als Trockensubstanz in 25% Ausbeute, Fp. 231-232°C (rekristallisiert aus Propan-2-ol) unter Verwendung von N-Ethylanilin anstelle von N-Allylanilin; und (Beispiel 49): 2-Amino-4(p-methyltNoanilin)-1,6-Dimethylpyrimidiniodid als Trockensubstanz in 51 % Ausbeute, Fp. 26O-262°C (rekristallisiert aus Wasser unter Verwendung von p-Methylthioanilin anstelle von N-Allylanilin.

Beispiel 50

Bei Anwendung eines ähnlichen, in Beispiel 20 beschriebenen Verfahrens entstand 1,6-Dimethyl-4-(1-indolyl)-2-Methylaminopyrimidiniodid als Trockensubstanz in 33% Ausbeute, Fp. 304-305⁰C, durch Reaktion von 4-(lndolyl)-6-methyl-2-Methylaminopyrimidin mit Methyliodid.

Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt zubereitet:

Eine Mischung aus 4-(Mndolinyl)-6-methyl-2-Methylamino-pyrimidin (2,4g, 0,01 M), 30Ma.-% Palladium auf Holzkohle (0,24g) und Diphenylether (10ml) wurde 1 Stunde unter Rückfluß in Argonatmosphäre erhitzt. Das Filtrat wurde dann mit einer Menge Hexan (100ml) verdünnt. Das Ergebnis war eine hellgelbe Trockensubstanz, sie wurde aus Propan-2-ol rekristallisiert zu 4-(1-lndolyl)-6-methyl-2-Methylaminopyrimidin (1,47 g, 62%), Fp. 160-162°C; Mikroanalyse-Ergebnisse: C 70,5%, H 5,9%, N 23,6%; C₁₄H₁₄N₄ benötigt 70,6% C, 5,9% H, 23,5% N.

Gewonnen wurde 4-(1 -lndolionyl)-6-methyl-2-Methylaminopyrimidin in 45% Ausbeute als sein Hydrochloridsalz, Fp. > 300⁰C unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie für das analoge Zwischenprodukt in Beispiel 20, jedoch durch Reaktion von 4-Chlor-6-Methyl-2-Methylaminopyrimidin mit Indolin.

Beispiel 51

Eine Mischung aus 2 Methyl-6-methylamino-4-N-Ethylanilinpyrimidin (0,7g, 2,9mM), Methyliodid (0,54ml, 8,7mM) und Dioxan (20ml) wurde unter Rückfluß 15 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde anschließend abgekühlt, das Lösungsmittel in vacuo entfernt und der Rückstandsirup unter Zugabe von Aceton kristallisiert. Die Trockensubstanz wurde abgefiltert, mit Aceton gewaschen und dann aus Ethylacetat rekristallisiert zu 1,2-Dimethyl-6-methylamino-4-N-Ethylanilinpyrimidiniodid (0,55g, 50% Ausbeute), Fp. 175-177⁰C; Mikroanalyseergebnisse: c46,8%, H 5,6%, N 14,3%; C₁₆H₂₁N₆I benötigt: 46,88%C, 5,5% H, 14,58% N; NMR: 1,1-1,2 (3H, t, CH₂CH₃), 3,9-4,1 (2H, q, CH₂CH₃), 5,15 (1H, s, Pyrimidin 5-H), 7,3-7,65 (5H, komplex, aromatisch), 7,8-7,95 (IH, br, NH). Anmerkung: Der Quaternisationsort wurde durch herkömmliche Kern-Overhauser-Untersuchungen bestätigt). Das Pyrimidin-Ausgangi material wurde wie folgt zubereitet: Eine Mischung aus 4-Chlor-2-Methyl-6-Methylaminopyrimidin 2,0g, 12,7mM) und N-Elhylanilin (3,06g, 254mM) wurde 3 Stunden als Schmelze bei 160⁰C erhitzt. Der Rückstand wurde abgekühlt und Aceton (1 OmI) zugegeben. Die entstandene Trockensubstanz wurde abgefiltert und mit Aceton gewaschen. Gewonnen wurde 2-Methyl-6-methylarnino-4-N-Ethylanilinpyrimidin (2,25g) als Chlorwasserstoffsalz. Dieses Salz (2,25g, 7,9mM) wurde in Propan-2-ol (50ml) aufgelöst und eine Lösung aus Kaliumhydroxid (0,44g, 7,9mM), gelöst in einem Minimum an Wasser, zugegeben. Die Mischung wurde 5min bei 9O⁰C erhitzt, das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Die entstandene Trockensubstanz wurde mit Wasser (25 ml) verrührt, abgefiltert, mit Wasser gewaschen und bei 100⁰C getrocknet zu 2-Methyl-6-methylamino-4-N-Ethylanilinpyrimidin (1,4g, 46% Ausbeute), Fp. 144-145°C, Mikroanalyseergebnisse: C 69,1%, H 7,5%, N 22,8%; C₁₄H₁₈N₄ benötigt 69,4% C, 7,5% H, 23,1 % N.

Beispiel 52-54

Das in Beispiel 51 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung des entsprechenden substituierten Pyrimidins

der Formel III und eines Alkylierungsmittels der Formel I (A = Direktbindung, R¹ = R³ = CH₃, R⁵ = H Y" = Iodid):

(Beispiel 52): 1,2-Dimethyl-6-methylamino-4-N-Methylanilinpyrimidiniodid als Trockensubstanz, Fp. 195-196⁰C (rekristallisiertaus Ethylacetat), Ausbeute 65%;

(Beispiel 53): 1,2-Dime<^l>y!-6-methylamino-4-N-Methylanilinpyrimidiniodid als Trockensubstanz, Fp. 198-200"C (rekristallisiertaus Propan-2-o!)^ir>. Zc /o Ausbeute; und

(Beispiel 54): 1,2-Dimethyl-6-Ethylamino-4-N-Methylanilinpyrimidiniodid als Trockensubstanz, Fp. 212-213⁰C (rekristallisiertaus Aceton) in 49% Ausbeute.

Das erforderliche Ausgangsmaterial wurde in zur beschriebenen analogen Weise wie in Beispiel 51 hergestellt und wies folgende Eigenschaften auf:

a. 6-Amino-2-methyl-4-N-Ethylanilinpyrimidin als Trockensubstanz, Fp. 126-127⁰C (verrieben mit Ether) in 71 % Ausbeute;

b. 2-Methyl-6-methylamino-4-N-Methylanilinpyrimidin als Trockensubstanz, Fp. 123-124⁰C (verrieben mit Ether) in 60% Ausbeute; und

c. 6-E*hylamino-2-methyl-4-N-Methylanilinpyrimidin als Trockensubstanz, Fp. 87-89⁰C (verrieben mit Methylenchlorid) in 80% Ausbeute.

Beispiel 55 Unter Anwendung eines dem in Beispiel 51 beschriebenen analogen Verfahrens entstand 1,2-Dimethyl-4-(1-indolyl)-6- Aminopyrimidiniodid als kristalline Trockensubstanz in 27% Ausbeute, Fp. 286⁰C (mit Zersetzung), (nach Rekristallisation aus Methanol), durch Reaktion von 6-Amino-4-(1-lndolyl)-2-Methylpyrimidin mit Methyliodid. Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt zubereitet: Eine Mischung aus 6-Amino-4-(1-indolinyl)-2-Methylpyrimidin (4,5g, 2OmM), 30Ma.-% Palladium auf Holzkohle (0,45g) und Diphenylether (15ml) wurde 1 Stunde unter Rückfluß in Argonatmosphäre erhitzt. Die Trockensubstanz wurde abgefiltert und

das Filtrat mit Hexan (100ml) verdünnt zu 6-Amino-4-(1-indolyl)-2-Methylpyrimidin (4,25g, 95%) als hellgelbe Trockensubstanz,

Fp. 176-177⁰C; Mikroanalyseergebnisse: C 69,5%, H 5,5%, N 24,4%; C₁₃H₁₂N₄ benötigt C 69,64%, H 5,36%, H 25,0%. Das 6-Amino-4-(1-indolinyl)-2-Methylpyrimidin entstand als Trockensubstanz, Fp. 209-210³C, in einer ähnlichen Menge wie

beim analogen Zwischenprodukt in Beispiel 51 durch Reaktion von 6-Amino-4-chlor-2-Methylpyrimidin mit Indolin.

Beispiel 56

Eine Säule aus quartärem Ammoniumhydroxid-Anionenaustauschharz wurde hergestellt aus Amberlite⁺ IRA400 (Chloridform) durch Eluieren des Harzes mit Natriumhydroxid (1M Lösung), die das Eluat frei von Chloridionen war, und anschließendem Waschen mit Deionat (bis zum Erreichen von pH = 7 des Eluats) und danach mit 10Ma.-% Ethanol/Wasser (500ml). Eine Mischung aus 1,2-Dimethyl-6-methylamino-4-N-Ethylanilinpyrimidiniodid (10,0g) und 10Ma.-% Ethanol/Wasser (200ml) wurden dann in die Säule gegoben (ungefähres Harzvolumen 100ml). Die Säule wurde mit 10Ma.-% Ethanol/Wasser (11) eluiert. Die aus dem Eluat kristallisierte weiße Trockensubstanz wurde abgefiltert und aus Ethanol/Wasser rekristallisiert zu 1,2-Dimethyl-6-methylamino-4-N-Ethylanilinpyrimidin (0,93g), Fp. 82-83⁰C; Mikroanalyse-Ergebnisse: C 70,1 %, H 7,8%, N 21,9%, C₁₆H₂₀N₄benötigt: 70,3%C, 7,84%H, 21,86% N; NMR: (200MHz, DMSOd₈): 1,09(3H, t, -CH₂CH₃), 2,38 (3H,s, Pyrimidin-2-CH₃), 2,53 (3H, s, = N-CH₃), 3,36 (3 H, s, Pyrimidin N(1 J-CH₃), 3,88 (2 H, q,-CH₂CH₃), 4,78 (1H, s, Pyrimidin 5-H), 7,22-7,34 (3 H, komplex, aromatisch), 7,40-7,50 (2 H, komplex, aromatisch).

Das Filtrat wurde bei verringertem Druckdestilliert, damit sich das Volumen auf etwa 400ml reduzierte. Der pH-Wert der Lösung wurde sorgfältig auf 6,65 durch Zugabe von M-Salzsäure eingestellt. Die Mischung wurde dann bis zur Trockne verdampft und mit Ethylacetat verrieben. Die weiße kristalline Trockensubstanz wurde rekristallisiert aus einer Mischung von Ethylacetat und Propan-2-ol zu 1,2-Dimethyl-6-methylamino-4-N-Ethylanilinpyrimidinchlorid (4,69g), Fp. 201,5-202,5⁰C, Mikroanalyse-Ergebnisse: C 61,2%, H 7,3%, N 19,1 %; C₁₆H₂,N<CI benötigt: 61,5% C, 7,2% H, 19,1 % N; NMR (200MHz, DMSOd₆): 1,14 (3H, t, -CH₂CH₃),2,61 (3H,s,Pyrimidin-2-CH₃),4,01 (2H,q, -CH₂-CH₃)AIS(I H, s,Pyrimidin-5-H), 7,32-7,61 (5 H, komplex, aromatisch), 8,87 (1H, s, NH)

(⁺Amberlit ist die Handelsbezeichnung, Eigentum der Firma Rohm und Haas Co.)

Beispiel 57-76

Unter Anwendung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 20 beschriebenen entstanden folgende Verbindungen der Formel I (R' = rs = CH₃, R⁵ = H, Y" = Iodid):

Beispiel	R²	R⁴	QA	Rekrist.	Fp. (⁰C)	Ausbeute
				Lösgsm.		(%)
57	NHMe	Et	4-Methyl-	MeOH/	196-199	88
			phenyl	EtOAc
58	NH · Crotyl	H	Phenyl	MeOH/	220-221	14
				EtOAc
59	NHMe	2-Butynyl	Phenyl	Pr¹OH	191-193	47
60	NH₂	2-Propynyl	Phenyl	Pr¹OH	232-234	62
					(Zers.)
61	NHEt	Et	Phenyl	Pr¹OH	172-173	39
62	NHEt	Me	Phenyl	Pr¹OH	183-184	39
63	NHEt	Allyl	Phenyl	EtOAc	104-106	46
64	NHPr¹	Me	Phenyl	Pr¹OH/	165-166	37
				Et₂O
65	NHBu	Me	Phenyl	Me₂CO/	146-147	40
				Et₂O*

Anmerkung: Crotyl Ist das Äquivalent zu But-2-enyl 'Mit Lösungsmittel verrieben

Die folgenden Verbindungen der Formel I (R⁶ = CH₃, R⁵ = H, Q · A = Phenyl, Y" = Iodid) entstanden auf ähnliche Weise:

Beispiel	R¹	R²	R⁴	Rekrist.	Fp. (⁰C)	Ausbeute
				Lösgsm.		(%)
66	Et	NH₂	H	H₂O	263-265	63
					(dec.)
67	Et	NH₂	Me	Pr¹OH	213-214	39
68	Pr	NH₂	Me	Me₂CO	199-202	13
69	Et	NHMe	Et	Pr¹OH	146-148	58
					(dec.)
70	Et	NH₂	Et	Pr¹OH	223-224	39
71	Pr	NH₂	Et	cyclohexane	184-188	31
72	allyl	NH₂	Et	Pr¹OH	202-203	35
73	Me	piperidino	Et	CH₂CI₂*	160-162	17

* Verrieben mit Lösungsmittel

(Beispiel 74): 2-Amino-1 -ethyl^-fS.S-Dimethylanilinl-e-Methylpyrimidiniodid entstand in ähnlicher Weise als Trockensubstanz in 28% Ausbeute, Fp. 226-227⁰C, durch Reaktion von 2-Amino-4-(3,5-Dimethylanilin)-6-Methylpyrimidin mit Ethyliodid; (Beispiel 75): 2-Amino-1 ö-Dimethyl-4-(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolylamino) Pyrimidiniodid entstand in ähnlicher Weise als Trockensubstanz in 32% Ausbeute, Fp. 216-218°C, durch Reaktion von 2-Amino-6-methyl-4-(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolylamino)Pyrimidin mitMethyliodid; und

(Beispiel 76): 2-Amino-1,6-dimethyl-4-(? 1-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolylamino)Pyrimidiniodid entstand in ähnlicher Weise als Trockensubstanz in 8% Ausbeute, Fp. 140-142⁰C, durch Reaktion von 2-Amino-6-methyl-4-(2,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolylamino)Pyrimidin mit Methyliodid.

Die erforderlichen Ausgangs-Pyrimidine der Formel III (R⁹ = CH₃, R⁶ = H) entstanden analog zum Ausgangsmaterial in Beispiel 20 und wiesen folgende Eigenschaften auf:

(Anmerkung: Das Ausgangsmaterial für Beispiel 60 entstand durch Alkylierung einer Lösung des Ausgangsmaterials für Beispiel 66 in Dimethylformamid mit Propargylbromid unter Verwendung von Natriumhydrid als Base.)

Ill für Bsp.	R²	R⁴	QA	Rekrist.	Fp₁(⁰C)	Ausbeute
				Lösgsm.		(%)
57	NHMe	Et	4-Methylphenyl	Note (a)	138-140	44
58	NH · Crotyl	H	Phenyl	Note (a)	Öl	28
59	NHMe	2-Butynyl	Phenyl	EtOAc	141-143	57
60	NH₂	-CH₂-C=CH	Phenyl	Cyclohexan	106-108	50
61	NHEt	Et	phenyl	Note (a)	91-93	76
62	NHEt	Me	phenyl	hexane	89-90	37
63	NHEt	allyl	phenyl	Pr¹OH	112-113	61
64	NHPr	Me	phenyl	Et₂O	77-79	85
65	NHBu	Me	phenyl	Note (a)	146-147	54
66	NH₂	H	phenyl	EtoAc	161-163	48

Fortsetzung der Tabelle

III	R²	R⁴	QA	Rekrist.	Fp. (⁰C)	Ausbeute
				Lösgsm.		(%)
67,68	NH₂	Me	phenyl	hexane/	148-150	35
				EtOAc
69	NHMe '	Et	phenyl	hexane	125-127	62
70-72	NH₂	Et	phenyl	Note (a)	113-114	64
73	piperidino	Et	phenyl	-	oil	99
74	NH₂	H	3,5-Me₂-	EtOAc/hexane	117-173	03
			phenyl

Anmerkung: Crotyl ist das Äquivalent zu But-2-enyl

(a): Gereinigt durch Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat/hexan als Eluent.

Das Ausgangsmaterial 2-Butylamino-4-chlor-6-Methylpyrimidin, das zur Herstellung der Verbindung III für Beispiel 65 benötigt wurde, entstand wie folgt:

2-Butylamino-6-Methylpyrimidin-4-on (8,4g, 0,046M) wurde mit Phosphor(V)-oxidchlorid (5ml) behandelt. Eine heftige Reaktion folgte. Nach dem Abklingen wurde die entstandene Mischung 30min bei 90°C erhitzt. Es entstand ein orangofarbener Sirup, der abgekühlt und dem Wasser zum Zersetzen des Überschusses an Phosphor(V)oxidchlorid zugegeben wurde. Die wäßrige Lösung wurde auf pH 7 eingestellt unter Verwendung von 2 M Natriumhydroxidlösung. Das weiße Fällungsprodukt wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel verdampft. So entstand 2-Butylamino-4-chlor-6-Methylpyrimidin (8,1 g) als Trockensubstanz, Fp. 35-36⁰C, in 88% Ausbeute.

Das 4-Anilin-2-crotylamino-6-Methylpyrimidin-Ausgangsmaterial zur Herstellung der Verbindung III für das Beispiel 58 wurde wie folgt zubereitet:

Eine Mischung aus 2-Amino-4-anilin-6-Methylpyrimidin (1 g, 5mrv1), Kaliumcarbonat (0,4g, 5,5mM), Crotylbromid (0,61 ml) (SmM) und Aceton (25ml) wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde daj Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit Methylenchlorid verrieben. Die Methylenchlorid-Auszüge wurden gebunden und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstandssirup wurde durch Flammenchromatographie mit Kieselgel Merck 9835 (200g) gereinigt und mit 5 Ma.-% Methanol/Methylenchlorid eluiert. So entstand 4-Anilin-2-crotylamino-6-Methylpyrimidin als ein viskoses Öl (0,36g), das ohne Kennzeichnung verwendet wurde.

Das 2-Amino-6-methyl-4-(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinolylamino)Pyrimidin für Beispiel 75 als Ausgangsmaterial entstand als Trockensubstanz in 32% Aubeute, Fp. 140-142⁰C, durch Reaktion von 4-Chlor-6-methyl-2-Methylaminopyrimidin mit 2-Methyl-1,2,3,4-Tetrahydrochinolin. In ähnlicher Weise entstand das Ausgangsmaterial 2-Amino-6-methyl-4-(2,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolylamino)pyrimidin für Beispiel 76 als Trockensubstanz in 44% Ausbeute, Fp. 144~146°C, durch Reaktion von 4-Chlor-6-methyl-2-methyl-Aminopyrimidin mit der bekannten Verbindung 2,4-Dimethyl-1,2,3,4-Tetrahydrochinolin (Chemical Abstracts Registry No. 67525-06-8).

Beispiel 77-102

Wiederholt wurde das in Beispiel 20 beschriebenen Verfahren unter Verwendung des entsprechenden substituierten Pyrimidine der Formel III und eines Alkylierungsmittels der Formel R¹ · I.

Es entstanden folgende Verbindungen der Formel I

(Q · A = Phenyl, R^s = H, Y" = Iodid):

Beisp.	R¹	R²	"Sc	R"	Rekrist.	Fp. (⁰C)	Ausbeute
					Lösgsm.		(%)
77	Me	NHj	Me	Et	MeOH/Et₂O	226-230»	64
78	Me	NH₂	Me	Pr	dioxan	206-210»	62
79	Me	NH₂	Me	Bu	PrOH/Et₂O	173-174	62
80	Me	NH₂	Me	Bu¹	PrOH/Et₂O	167-168	48
81	Me	NH₂	Me	PhCH₂CH₂	Pr'OH/Et₂O	175-180	44
82	Me	NH₂	Me	3-butenyl	Pr'OH/Et₂O	148-150	53
83	Et	NH₂	Me	Et	MeOH/Et₂O	194-196»	23
84	Et	NH₂	Me	Pr	MeOH/Et₂0	199-201»	18
85	Me	NHMe	Me	Et	MeOH/Et₂O	208-210»	26
86	Me	NH₂	Et	Et	MeOH/EtjO	236-238»	16
87	Me	NH₂	Et	Pr	MeOH/EtjO	198-200»	59
88	Me	NHj	Et	Bu	PrOH/Et₂O	147-148	35
89	Me	NH₂	Et	pentyl	PrOH/Et₂O	164-166	66
90	Me	NH₂	Et	3-butenyl	Pr'OH/EtjO	133-134	39
91	Me	NH₂	Et	EtOCH₂	PrOWEt₂O	208-212	74
92	Me	NHMe	Et	Et	MeOH/Et₂O	158-160	35
93	Me	NHMe	Et	Pr	MeOH/Et₂O	143-145	31
04	Et	NH₂	Et	Et	MeOH/Et₂O	190-192»	38
95	Et	NH₂	Et	Pr	MeOH/Et₂O	196-198»	51

-18- 297 406 Fortsetzung der Tabelle

Boisp.	R¹	R²	R⁴	R^e	Rekrist.	Fp. CC)	Ausbeute
					Lösgsm.		1%)
96	Me	NHEt	Me	Et	MeOH/Et₂O	183-186"	48
97	Me	NHEt	Me	Pr	MeOH/EtjO	168-170··	39
98	Me	NHEt	Et	Et	MeOWEt₂O	160-163*	44
99	Me	NHEt	Et	CH₂OEt	Pr'OH/Et₂O	130-131	58
100	Et	NHEt	Et	ET	MeOH/Et₂O	165-167	29

Anmerkung: * Schmelzpunkt mit Zersetzung

** Gewonnen alsTeil-Methanolat (0,5 MeOH)

Die notwendigen Ausgangspyrimidine der Formel III

(Q · A = Phenyl, R⁶ = H) entstanden in analoger Weise zum Ausgangsmaterial von Beispiel 20 und wiesen folgende Eigenschaften auf:

lllfürBeisp.	R²	R⁴	R^e	Rekrist.	Fp. (⁰C)	Ausbeute
				Lösgsm.		(%)
1	2	3	4	5	6	7
77,83	NH₂	Me	Et	Et₂O	105-106	14
78,84	NH₂	Me	Pr	Et₂O/Hexan	104-106	24
79	NH₂	Me	Bu	Hexan	66- 67	65
80	NH₂	Me	Bu'	Hexan	107-109	78
81	NH₂	Me	PhCH₂CH₂	Et₂/Hexan	110-111	55
82	NH₂	Me	But-3-enyl	Hexan	46- 48	46
85	NHMe	Me	Et	+	84- 88	17
86	NH₂	Et	Et	+	115-117	87
87	NH₂	Et	Pr	+	93- 95	64
88	NH₂	Et	Bu	Hexan	87- 88	44
89	NH₂	Et	Pentyl	Hexan	102-103	86
90	NH₂	Et	But-3-enyl	Hexan	79- 81	46
91	NH₂	Et	EtOCH₂	+	126-128	32
92	NHCH₃	Et	Et	+	118-122	11
93	NHCH₃	Et	Pr	+	80- 82	8
96	NHEt	Me	Et	+	Öl	20
97	NHEt	M9	Pr	+	Öl	44
98,100	NHEt	Et	Et	+	68- 72	61
99	NHEt	Et	EtOCH₂	Hexan	50- 51	55

+ Gereinigt durch Rurnmenchromatographleeuf Kieselgel unter Verwendung von 0,5Ma.-% Methanol in Dlchlormethan als Eluent und verwendet ohne weitere Reinigung.

Die folgenden Verbindungen der Formel I entstanden in ähnlicher Weise:

(Beispiel 101): 2-Amino-4-(N-ethylanilin)-5,6,7,8-tetrahydro-1-Methylchinazoliniodid entstand als Partialhydrat (0,25 H₂O), Fp.

221-223⁰C (nach Rekristallisation aus Methanol/Ether) in 48% Ausbeute durch Reaktion von Methyliodid mit 2-Amino-(4-N-ethylanilin)-5,6,7,8-Tetrahydrochinazolin, (letztere Verbindung entstand als Trockensubstanz, Fp. 132-134°C, in 11% Ausbeute durch Reaktion von 2-Amino-4-chlor-5,6,7,8-Tetrahydrochinazolin mitN-Ethylanilin).

(Beispiel 102): 2-Amino-4-(N-ethylanilin)-1-Methylchinazolin-iodid entstand in ähnlicher Weise als Trockensubstanz, Fp. 252 bis 254°C (Zers.) (rekristallisiert aus Methanol/Ether) in 37% Ausbeute durch Reaktion von Methyliodid mit 2-Amino-(4-N-ethylanilinJ-Chinazolin, (letztere Verbindung entstand als Trockensubstanz, Fp. 168-170⁰C, 11 % Ausbeute durch Reaktion von 2-Amino-4-Chlorchinazolin mit N-Ethylanilin).

Bestimmte Chlorpyrimidine der Formol IV (X = Cl, R⁵ = H), die als Ausgangsmaterial in Beispiel 77-102 Verwendung fanden, sind bekannte Verbindungen und in folgenden Entgegenhaltungen zu finden:

(a) R" = H, R² = NH₂; Tetrahedron, 1968,24,3595;

(b) R⁶ = Et, R² = NH₂; Belgisches Patent Nr. 657,135,15. Jan. 1965;

(c) R⁶ = CH₂CH₂Ph, R² · NH₂; J. Org. Chem., 27.1717.

Das Verfahren zur Herstellung der anderen Chlorpyrimidine der Formel IV (X = Cl, R⁵ = H) wird durch die folgende Zubereitung von 4-Chlor-2-ethylamino-6-Propylpyrimidin veranschaulicht:

(a) Ethyl-3-oxo-Hexanoat (4,74g, 3OmM) und N-Ethyxlguanidinsulfat (4,08g, 3OmM) wurden aufgelöst in einer Lösung aus gelöstem Natrium (1,4g, 0,65 Grammatom) in Ethanol (100ml), dann wurdedie Mischung 18 Stunden bei Rückfluß im Dampfbad erhitzt. Dann wurde Ethansäure (5ml) zugegeben und die abgekühlte Mischung 10min gerührt. Unlösliche Substanzen wurden abgefiltert und das Filtrat verdampft. Der Rückstand wurde aufgeteilt auf Wasser (50ml) und Methylenchlorid (50ml). Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Methylenchlorid (50ml) extrahiert. Die gebundenen Auszüge wurden getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde aus Cyclohexan kristallisiert zu 2-Ethylamino-4-hydroxy-6-Propylpyrimidin als Trockensubstanz (4,6g, 85% Ausbeute), Fp. 108-110⁰C.

(b) Eine Mischung aus 2-Ethylamino-4-hydroxy-6-Propylpyrimidin (1,81 g, 1OmM) und Phosphor(V)-oxidchlorid (15ml) wurde 18 Stunden bei 100⁰C erhitzt. Der Überschuß an Phosphor(V)-oxidchlorid wurde bei verringertem Druck entfernt und der

Rückstand mit Eiswasser zersetzt (50ml). Die Lösung wurde mit konzentriertem Ammoniakwasser basisch gemacht und mit Ethylacetat (3 χ 50ml) extrahiert. Die Auszüge wurden gebunden, getrocknet und das Lösungsmittel verdampft zu 4-Chlor-2-ethylamino-6-Propylpyrimidin (1,79g, 90% Ausbeute) als Öl, das ohne weitere Raffination verwendet wurde.

Andere Chiorpyrimidine der Formel IV (X = Cl, R⁵ = H) entstanden in ähnlichem Verfahren aus den entsprechenden Hydroxypyrimidinen der Formel IV (X = OH, R^s = H). Die letzteren Verbindungen wiesen folgende Eigenschaften auf:

Nr.	R²	R"	Rekrist.	Fp. (⁰C)	Ausbeute
			l.ösgsm.		(%)
1	NH₂	Bu	+	212-216	85
2	NH₂	Bu¹	+	231-234	30
3	NHj	3-butenyl	+	186-189	83
4	NHj	pentyl	+	188-191	79
5	NH₂	EtOCH₂	+	244-245	69
6	NHMe	Et	EtOAc	204-208	46
7	NHMe	Pr	EtOAc	190-192	54
8	NHEt	Et	cyclohexane	144-146	39
9	NHEt	CH₂OEt	cyclohexane	106-108	54

+ Verrieben mit Ether und verwendet ohne weitere Reinigung.

Die meisten Chiorpyrimidine der Formel IV (X = Cl, R⁶ = H) wurden ohne Kennzeichnung verwendet, doch die folgenden wurden beschrieben:

Nr.	R²	R^e	Rekrist. Lösgsm.	Fp. (⁰C)	Ausbeute (%)
1 2 3	NHj NH₂ NH₂	Bu Bu¹ Pentyl	EtjO/Hexan EtjO/Hexan EtjO/Hexan	58- 59 104-106 58- 59	50 33 29

Das Ausgangsmaterial, die 2-Amino-4-Chlorchinazolin-Derivate (aus denen das 2-Amino-4-N-Ethylanilin-Ausgangsmaterial für Beispiel 101 und 102 zubereitet wurde), entstand in ähnlicher Weise wie die obigen Chiorpyrimidine und wurde ohne Reinigung verwendet.

Die 2-Amino-4-Hydroxychinazolin-Derivate als Ausgangsmaterial entstanden als Trockensubstanzen, Fp. > 300⁰C unter Anwendung von in der Literatur bekannten Verfahren (z. B. 2-Amino-5,6,7,8-tetrahydro-4-Hydroxychinazolin, Chem. Pharm. Bull.

(Japan), 1986,34,4150; 2-Amino-4-Hydroxychinazolin: Rec. trav. chim. Pays. Bas., 7960,79,443).

Beispiel 103-109

Bei Anwendung eines dem in Beispiel 47 beschriebenen ähnlichen Verfahrens entstanden die folgenden Verbindungen der Formel I (nachfolgend dargestellt):

Beisp.	X	R⁴	Rekrist.	Fp. (X)	Ausbeute
			Lösgsm.		(%)
103	H	Pr	Me₂CO*	250-255	25
104	H	But-2-ynyl	Me₂CO	182-184	47
105	H	Bu	Pr'OH/EtjO	184-186	25
106	2-MeQ	Et	Pr'0H/Et,0	267-269	12
107	2-Me	Et	CH₂CI₂*	216-217	22
108	4-CI	Et	MeOH/Et₂O	244-246	42
109	4-Me	Et	MeOH/EtjO	240-242	32

' Mit Lösungsmittel verrieben.

Beispiel 110-112

Mit einem zu Beispiel 20analogen Verfahren, jedoch mit Ausgang von dem entsprechenden 4-(lndol-1yl)-6-Methylpyrimidin der Formel 2 (nachfolgend dargelegt) und mit einem Alkylierungsmittel der Formel R' I, entstanden die lolgenden Verbindungen der Formel 3 (nachfolgend dargelegt, R⁶ - CH₃):

Beisp.	rV	R²	X	B	Rekrist.	Fa(⁰C)	Ausbeute
					Lösgsm.		(%)
110	Et	NHMe	H	H	Dioxan·	294-295	6
111	Me	NHMe	H	2-Me	EtOH/HjO	301-302··	43
112	Me	NHMe	5-MeO	H	EtOH/HjO	304-305··	31
113	Me	NH₂	H	H	EtOH/EtjO	295-296	55
114	Et	NHj	H	H	EtOH·	28-1-286	7
115	Me	NHj	5-MeO	H	H₂O/EtOH	297-298	47

-20- 297 406 Fortsetzung der Tabelle

Beisp.	R¹	R²	X	B	Rekrist.	Fp. CC)	Ausbeute
					Lösgsm.		(%)
116	Me	NH₂	H	2-Me	EtOH/H₂O	286-288	43
117	Me	NHj	5-CI	H	EtOH/H₂O	288-290	37
118	Me	' NH₂	5CN	H	EtOH	280-282	10
119	Me	NHj	5-Br	H	EtOH/HjO	295-298	41
120	Me	NHj	5-Me	H	EtOH/H₂O	287-288	37
121	Me	NH₂	7-aza	H	EtOH/HjO	285··	9
122	Me	NH₂	5-F	H	MeOH	279-281	15

* verrieben mit Lösungsmittel ·· mit Zersetzung

Das Indolyl-Ausgangsmaterial für Beispiel 110 und 113 entstand ähnlich wie in Beispiel 20 und Beispiel 50 durch Dehydrierung des entsprechenden 4-{lndolin-1-yl)pyrimidins mit 30 Ma.-% Palladium auf Holzkohle, erhitzt unter Rückfluß mit Diphenylether in Argonatmosphäre. Das erforderliche 2-Amino-4-(1 -indolinyl)-6-Methylpyrimidin als Ausgangsmaterial entstand als Trockensubstanz, Fp. 242-244°C in 48% Ausbeute und ähnlich zu dem analogen Zwischenprodukt in Beispiel 13 durch Reaktion von 2-Amino-4-chlor-6-Mothylpyrimidin mit Indolin.

Das übrige Indolyl-Ausgangsmaterial der Formel 2 entstand durch Alkylierung des entsprechenden Indols mit dem erforderlichen Chlorpyrimidin in Dimethylformamid, verwendet als Base einer Dispersion (60Ma.-%) aus Natriumhydrid in Mineralöl.

Es entstanden die folgenden 4-(lndol-1-yl)-6-Methylpyrimidin-Derivate der Formel 2 (R⁶ = CH₃):

Verb. 2	R²	X	B	Rekrist.	Fp. ("C)	Ausbeute
für Beisp.				Lösgsm.		(%)
110	NHMe	H	H	PrOH	160-162	62
111	NHMe	H	2-Me	cyclohexane	163-165	54
112	NHMe	5-MeO	H	EtOAc	188-189	47
113,114	NH₂	H	H	CH₂CI₂*	178-180	56
115	NH₂	5-MeO	H	EtOH	179-180	28
116	NH₂	H	2-Me	EtOAc	186-188	48
117	NH₂	5-CI	H	EtOAc	193-195	42
118	NHj	5-CN	H	EtOAc	210-212	56
119	NH₂	5-Br	H	Me₂CO	194-196	21
120	NH₂	5-Me	H	EtOAc	186-188	33
121	NH₂	7-aza	H	Cyclohexan	171-173	35
122	NH₂	5-F	H	EtOAc	198-200	38

* Verrieben mit Lösungsmittel

Beispiel 123-125

Mit einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 20 entstanden die folgenden Verbindungen der Formel I:

(Beispiel 123): 1,6-Dimethyl-4-(indolin-1-yl)-2-methylamino-Pyrimidiniodid als Trockensubstanz, Fp. >300°C (rekristallisiert aus Dimethylformamid), in 74% Ausbeute, Ausgang von 4-(lndolin-1-yl)-6-methyl-2-Methylaminopyrimidin (oben beschrieben in Verbindung mit Beispiel 50);

(Beispiel 124): 2-Amino-1,6-dimethyl-4-(indolin-1-yl)Pyrimidiniodid als Trockensubstanz, Fp. 274-276⁰C (rekristallisiert aus Ethanol), Ausbeute 43%, Ausgang von 2-Amino-4-(indolin-1-yl)-6-Methylpyrimidin, selbst entstanden in 64% Ausbeute als Trockensubstanz, Fp. 157-159⁰C (rekristallisiert aus Cyclohexan), nach einem ähnlichen Verfahren wie für das analoge Ausgangsmaterial in Beispiel 50, jedoch unter Verwendung von 2-Methy lindolin anstelle von Indolin; und (Beispiel 125): 2-Amino-1,6-dimethyl-4-(2,3-dimethylindolin-1-yl)Pyrimidiniodid als Trockensubstanz, Fp. 279-281⁰C (rekristallisiert aus Ethanol), in 55% Ausbeute, Ausgang von 2-Amino-6-methyl-4-(2,3-dimethylindolin-1 -yOPyrimidin, selbst entstanden in 50% Ausbeute als Trockensubstanz, Fp. 179-181⁰C (rekristallisiert aus Ethylacetat) in ähnlichem Verfahren wie für das analoge Ausgangsmaterial in Beispiel 50, jedoch unter Verwendung von 2,3-Dimethylindolin anstelle von Indolin.

Beispiel 126-130

In einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 51 beschrieben, aber als Ausgang mit dem entsprechenden substituierten Pyrimidin der Formel III und Methyliodid, entstanden die folgenden Verbindungen der Formel I (Q A = Phenyl, R¹ = R² = CH₃, _R6 = H,Y- = Iodid):

Beisp.	R⁴	R^e	Rekrist.	Fp. (⁰C)	Ausbeute
			Lösgsm.		(%)
126	Me	NHj	Propan-2-ol	228-230	86
127	Allyl	NHMe	EtOAc/MeOH	68-71	59
128	But-2-ynyl	NHMe	EtOAc/MeOH	Sirup	15
129	Pr	NHMe	EtOAc	139-140	38
130	Pr⁰ · CH₂	NHMe	EtOAc	147-149	47
Anmerkung: Pr¹ =	Cyclopropyl

Das erforderliche Ausgangsmnterial der Formel III entstand analog zu dem beschriebenen Ausgangsmaterial von Beispiel 51 aus dem entsprechenden Chlorpyrimidinen der Formel IV (X = Cl) und wies folgende Eigenschaften auf:

III	R⁴	R^e	Rekrist.	Fp. (⁰C)	Ausbeute
fürBeisp.			Lösgsm.		(%)
126	Me	NH₂	CH₂CI₂	128-130	53
127	Allyl	NHMe	Et₂O	98-101	43
128	But-2-ynyl	NHMe	-	Sirup	45
129	Pr"	NHMe	Hexan	114-114,5	53
130	Pr⁰ · CH₂	NHMe	Hexan	98-100	28

Anmerkung: Pr^c = Cyclopropyl * mit befriedigendem NWR-Spektrum

Beispiel 131-135

Wiederholt wurde das in Beispiel 51 b ischriebene Verfahren unter Verwendung des entsprechenden substituierten Pyrimidins der Formel III und Methyliodid. Es ent standen folgende Verbindungen der Formel I (Q A = Phenyl, R¹ = CHj, R⁶ = H, R^e = NHCH₃₁Y" = Iodid):

Beisp.	R⁴	R²	Rekrist.	Fp. (⁰C)	Ausbeute
			Lösgsm.		(%)
131	Me	Et	PrOH/Et₂O	173-174	41
132	Me	H	PrOH/Et₂O	172-173	81
133	Et	Et	EtOAc	146-147	44
134	Et	Pr	Me₂C0/Et₂0	127-130	27
135	Et	Bu	MeOH/Et₂O	144-146	19

Das erforderliche Ausgangsmaterial der Formel III (QA = Phenyl, R² = CH₃, R⁵ = H) entstand analog zu dem beschriebenen Ausgangsmaterial von Beispiel 51 aus dem entsprechenden Chlorpyrimidin der Formel IV (X = Cl) und wies folgende Eigenschaften auf:

Nr.	R⁴	R²	Verreibungs-	Fp-(⁰C)	Ausbeute
			mittel		(%)
131	Me	Et	CH₂CI₂	98-100	71
132	Et	H	PrOH/Et₂O	113-114	44
133	Et	Et	CH₂CI₂ ^	97-99	63,5
134	Et	Pr	CH₂CI₂	69-71	22
135	Et	Bu	Hexan	75-75,5	31

Das erforderliche Chlorpyrimidin-Ausgangsmaterial der Formel (IV) wurde zubereitet durch Zugabe des entsprechenden 2-substituierten-4,6-Dichlorpyrimidin zu einer alkoholischen Lösung des erforderlichen Amins bei Abkühlen unter 1O⁰C. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Umgebungstemperatur erwärmt und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde auf Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und in vacuo konzentriert zur erforderlichem Verbindung der Formel IV (X = Cl):

(a) 4-Chlor-2-ethyl-6-Methylaminopyrimidin als Trockensubstanz, Fp. 80-81⁰C;

(b) 4-Chlor-6-methylamino-2-Propylpyrimidin als Trockensubstanz, Fp. 30-40⁰C; und

(c) 2-Butyl-4-Chlor-6-Methylaminopyrimidin als ein Öl.

Beispiel 136-139

Wiederholt wurde das in Beispiel 51 beschriebene Verfahren unter Verwendung des entsprechenden substituierten Pyrimidins der Formel III und eines Alkylierungsmittels der Formel R' Y. Es entstanden die folgenden Verbindungen der Formel I (R⁴ = Et, R² = CH₃, R⁵ = H, R^e = NHCH₃): A = Direktbindung

Beisp.	QA-	R¹	Y	Rekrist.	Fp. (⁰C)	Ausbeute
				Lösgsm.		(%}
143	p-Tolyl	Me	I	MeOH/Et₂O	188-191	31
147	p-An isy I	Me	I	EtOH	211-214	40
148	p-CI-Phenyl	Me	I	MeOH/EtjO	243-245	60
149	Phenyl	Et	BF₄	EtOAc*	126-128	8

* Verrieben mit Lösungsmittel

Das erforderliche Ausgangsmaterial der Formel IiI entstand analog zum Ausgangsmaterial von Beispiel 51, jedoch unter Verwendung des entsprechenden N-Ethylanilins:

(a) 4-(N-ethyl-4-methylanilin)-2-methyl-6-Methylaminopyrimidin als Trockensubstanz, Fp. 140-143⁰C, in 70% Ausbeute;

(b) 4-(N-ethyl-4-methoxyanilin)-2-methyl-6-Methylaminopyrimidin als Trockensubstanz, Fp. 116-118⁰C,in71%Ausbeute; und

(c) 4-(N-ethyl-4-chloranilin)-2-methyl-6-MethylaminopyrimIdin als Trockensubstanz, Fp. 133-136⁰C, in 79% Ausbeute. Anmerkung: Das erforderliche Ausgangsmaterial der Formel III für Beispiel 139 ist in Beispiel 51 beschrieben.

Beispiel 140-144

Mit einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 56 entstanden die folgenden 1,2-Dimethyl-6-methylamino-4-N-Ethylanilinpyrimidinsalze durch Reaktion von 1,2-Dimethyl-6-Methylamino-4-N-Ethylanilinpyrimidin mit der entsprechenden Säure:

Beisp. ·	Salz	Rekristalli-	Fp. (⁰C)	Ausbeute
		sationslüsung		(%)
140	Fumarat	Acetonitril	152-154	80
141	Benzoat	Hexan*	46-47	93
142	Hydrogensulfat	Pr'OH/EtjO	146-147	58
143	Acetat	Hexan·	43-45	62
144	Butyrat	Et₂O/Hexan	52-58	56

Verrieben mit Lösungsmittel

Beispiel 145-154

Mit einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 51, jedoch ausgehend vom entsprechenden substituierten 4-(lndol-1 -y I)-Py rimidin der Formel 2 und von Methyliodid entstanden die folgenden 4-(lndol-1-yl)-1,2-Dimethyl-6-Methylaminopyrimidinsalze der Formel 3 (R¹ = R² = CH₃ und R⁸= NHCH₃ mit Ausnahmen):

Beisp.	X	B	Rekrist.	Fp. (⁰C)	Ausbeute
			Lösgsm.		(%)
145	H	H	MeOH	270-272	14
				(decomp.)
146⁺	H	3-Me	MeOH	276-277	7
147	H	3-Me	EtOH/H₂O	257-258	24
148	H	3-Et	EtOH	259-260	16
149»	H	3-Et	EtOH	249-250	24
150"	H	3-Et	EtOH	240-242	21
151	H	3-Pr	EtOH	245-247	35
152	H	3-Ph	MeOH/H₂O	254,5-255,5	20
153	H	3-Pr^!	H₂O	251-252	4
154	5-MeO	H	MeOH	309-310	8

+ R«=NHj · R*=Et ·· R'=NHEt

Das Ausgangsmaterial, die4-(lndol-1-yl)Pyrir ne der Formel 2 für Beispiel 145,149 und 150, entstand aus dem entsprechenden Indolin und Chlorpyrimidin in ahnlicher Weise wie das analoge Ausgangsmaterial in Beispiel 55. Die Zubereitung der 4-(lndol-1 -yUPyrimidine der Formel 2 als Ausgangsmaterial für Beispiel 146,147 und 151-154 wird durch die folgende Zubereitung des Ausgangsmaterials für Beispiel 148 veranschaulicht:

Eine Mischung aus 3-Ethylindol (1,45g, 1OmM), Natriumhydrid (60Ma.-% Öldispersion) (0,44g, 11 mM) und trockenem Dimethylformamid (10ml) wurde unter Argonatmosphäre gerührt. Nach Abschluß des Schäumens wurde eine Mischung aus 4-Chlor-2-melhyl-6-Methylaminopyrimidin (1,575g, 1OmM) und Dimethylformamid (15ml) zugegeben. Die Mischung wurde 20 Stunden bei 11O⁰C gerührt, abgekühlt, dann wurde Wasser (10ml) zugegeben und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und durch Flammensäulenchromatographie auf Kieselgel (Merck 9385) gereinigt unter Verwendung von Ether als Eluent zu 4-(3-Ethyl-1-indolyl)-2-methyl-6-Methylaminopyrimidin als Trockensubstanz (0,64g, 25%), Fp. 161-162⁰C (nach Rekristallisation aus Ethylacetat); Mikroanalyse-Ergebnisse: C 72,4%, H 6,9%, N 21,1 %, C₁₆H₁₈N₄ benötigt 72,18% C, 6,77% H, 21,05% N.

Nachstehend folgen die Eigenschaften der verschiedenen Ausgangsstoffe der Formel 2 für Beispiel 145-154 als Zusammenfassung:

Verb. 2	X	B	R²	R⁹	Rekrist.	Fp. (⁰C)	Ausbeute
für Beisp.					Lösgsm.		(%)
145	H	H	Me	NHMe	Et₂O	153-154	65
146	H	Me	Me	NH₂	EtOAc	183-184	29
147	H	Me	Me	NHMe	EtOAc/Hexan	156-157	32
148	H	Et	Me	NHMe	EtOAc	161-162	25
149	H	Et	Et	NHMe	Cyclohexan	128-130	58
150	H	Et	Me	NHEt	Cyclohexan	117-118	44
151	H	Pr	Me	NHMe	EtOAc*	144-146	31
152	H	Ph	Me	NHMe	Et₂O	151-152	35
153	H	Pr	Me	NHMe	Hexan	130-131	40
154	5-MeO	H	Me	NH₂	EtOAc	162-164	31

verrieben mit Lösungsmittel

Die 4-(lndolln-1-yl)-6-Aminopyrimidine der Formel 4 (nachfolgend dargelegt), benötigt als Ausgangsmaterial der Formel 2, für Beispiel 145,149 und 150, entstanden ähnlich wie das analoge Zwischenprodukt in Beispiel 51 durch Reaktion des entsprechenden substituierten Indolins mit dem erforderlichen Chlorpyridin und wiesen folgende Eigenschaften auf:

Nr.	B	R²	R^e	Rekrist. Lösgsm.	Fp₁(⁰C)	Ausbeute (%)
1 2 3	H 3-Et Et	Me Et Me	NHMe NHMe NHEt	Ether/Hexan EtOAc MeCN	174-177 168-170 146-148	93 32 17

Beispiel 155-158

Mit einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 51 entstanden die folgenden lndolin-1 -yl-Verbindungen der Formel 5 (nachfolgend dargelegt) durch Reaktion des entsprechenden Indolins der Formel 4 (R⁶ = NHCH₃) mit Methyliodid:

Nr.	B	R²	Rekrist.	Fp. (⁰C)	Ausbeute
			Lösgsm.		(%)
155	H	Me	EtOH	281-283»»	50
156	3-Me	Me	EtOH	261-262	51
157	3-Et	Et	Ether»	240-241»»	36
158	3-Et	Me	EtOH	262-263	51

* verrieben mit Lösungsmittel ** mit Zersetzung

Die oben beschriebenen (d. h. in Verbindung mit Beispiel 145 und 149) Ausgangs-Indoline der Formel 4 können auch analog gewonnen werden durch Reaktion des entsprechenden substituierten Indolins mit dem erforderlichen Chlorpyrimidin-Derivativ. So entstanden folgende zusätzliche Ausgangsstoffe der Formel 4 (R⁶ = NHCH₃):

Verb. Nr.	B	R²	Rekrist. Lösgsm.	Fp. (⁰C)	Ausbeute (%)
4 5	3-Me 3-Et	Me Me	EtOAc EtOH	164-165 178-180	59 25

Beispiel 159

Eine Mischung aus 4-N-Ethylanilin-2-methyl-1-Phenylpyrimidin-6-on (0,6g, 1,76mM) und Phosphor(V)-oxidchlorid (6ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Überschuß an Phosphor(V)-oxidchlorid wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Toluen aufgelöst und das Lösungsmittel verdampft. Der Vorgang wurde wiederholt und der ölige Rückstand (der das entsprechende Chloridsalz des Dichlorphosphinoyl-Derivats des Ausgangspyrimidons enthält) wurde langsam zu einer gerührten Lösung aus Methylamin in Ethanol (10ml von 33Ma.-%) gegeben. Nach 16 Stunden wurde das Lösungsmittel verdampft. 1M Natriumhydroxid-Lösung (10ml) wurde zum Rückstand gegeben und die Mischung mit Ether (2 χ 10ml) extrahiert. Die Auszüge wurden durch Filtern über Phasentrennungspapier getrocknet und mit etherischem Hydrogenchlorid behandelt. Das Fällungsprodukt wurde abgefiltert und rekristallisiert aus Ethanol/Ether zu 4-N-ethylanilin-2-methyl-6-methylamino-1-Phenylpyrimidinchlorid (0,364g), Fp. >330°C; Mikroanalyse-Ergebnisse: c 64,8%, H 6,6%, η 15,2%; C₂₀H₂₃N₄CI · 0,75H₂O benötigt:65,2%C,6,7%H,15,2%N;NMR(200MHz):1,1(3H,t,CH3),2,7(3H,s,CH₃),3,8(3H,s,CH₃),4,0(2H,q,CH₂),5,24(1H,s, CH), 7,1-7,3 (1OH, komplex, aromatisch H)

Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt zubereitet:

(i) Eine Mischung aus 2-Methyl-1-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-4,6-dion (gewonnen nach dem Verfahren von L.B.Dashkevich, Dokl. Akad. Nauk, SSSR, 1962,145,323), (2,02g, 1OmM) und Phosphor(V)-oxidchlorid (10ml) wurde 1 Stunde bei 100⁰C erhitzt. Der Überschuß an Phosphor(V)-oxidchlorid wurde verdampft und der Rückstand unter Rühren in Eiswasser gegeben. Der gerührten Mischung wurde Natriumcarbonat zugegeben, bis das Schäumen aufhörte. Die Mischung wurde extrahiert mit Methylenchiorid (2 χ 20m!!. die Auszüge wi'rden durch Filtern durch Phasentrennungspapier getrocknet. Das Filtrat wurde bis auf 250ml mit Methylenchlorid gestreckt und mit Filtrationschromatographie auf Kieselgel (Merck 7736) behandelt. So entstand 4-Chlor-2-methy!-1-Phenylpyrimidm-6-on (1,1 g), Fp. 109-119⁰C; NMR (200MHz): 2,28 (3H, s, CH₃), 6,5 (1H, s, CH), 7,15-7,6 (komplex, 5 aromatisch H).

(ii) Eine Mischung aus dem obigen Chlorpyrimidinon (1,1 g, 5OmM) und N-Ethylanilin (1,81 g, 15mM) wurde 18 Stunden bei 180⁰C (Außentemperatur) unter Argon erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden der Mischung 15ml Ether zugegeben. Das Fällungsprodukt von N-Ethylanilinhydrochlorid wurde abgefiltert. Das Filtrat wurde verdampft und der Rückstand aufgeteilt auf 10% Natriumcarbonatlösung und Methylenchlorid. Die organische Schicht wurde mit Phasentrennungspapier getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde gereinigt durch Flammenchromatographie auf Kieselgel (Merk 9385) unter Verwendung von 3:1 Masseteilen Ethylacetat und Hexan zur Erzeugung (nach der Rekri.stallisierung von Ethylacetat/Hexan) von 4-N-Ethylanilin-2-methyM-Phenylpyrimidin-6-on(0,68g),Fp.131-132^oC;NMR(200MHz):1,21(3H,t,CH3),2,1(3H,s,CH₃),3,9(2H,q,CH2),5,1(1H, s, CH), 7,14-7,55 (komplex, 10 aromatische H).

Beispiel 160

Eine Mischung aus 1,2-Dimethyl-4-N-Ethylanilinpyrimidin-6-on (1,13g, 4,65mM) und Phosphor(V)-oxidchlorid (10ml) wurde 4 Stunden bei 100⁰C erhitzt. Der Überschuß an Phosphor(V)-oxidch!orid wurde verdampft. Der Rückstands-Gum (mit dem entsprechenden Chloridsalz des Dichlorphosphinoyls als Derivat des Ausgangs-Pyrimidinons) wurde in Ethanol (10ml) gelöst.

Zu dieser Lösung wurde tropfenweise und unter Rühren und Eiskühlen eine 32%ige Lösung von Methylamin in Ethanol (10ml) zugegeben, so daß die Temperatur nicht 30⁰C erreichte. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 2 Stunden nach Beendigung der Zugabe gehalten. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand aufgeteilt auf 10Ma.-% Natriumcarbonatlösung (20ml) und Ether (20ml). Die wäßrige Schicht wurde abgeschieden und mit Methylenchlorid (4 χ 10ml) extrahiert. Die gebundenen organischen Auszüge wurden getrocknet (MgSO₄) und verdampft zur Bildung eines Gums (1,3g), der kristallisiert wurde aus einer Mischung von Aceton und Ether zur Bildung von 1,2-Dimethyl-4-N-ethylanilin-6-Wothylaminopy imidinchlorid als Trockensubstanz (0,81 g), Fp. 202-203⁰C.

Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt zubereitet:

(i) 4-Chlor-6-hydroxy-2-Methylpyrimidin (1,3g, 1OmM) und N-Ethylanilin (5ml) wurden 4 Stunden bis auf 200⁰C unter Argon erhitzt. Die Mischung wurde dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Ethanol (10ml) behandelt. Die so gewonnene kristalline Trockensubstanz wurde durch Filtern isoliert, mit Ethanol gewaschen und getrocknet zur Bildung von 4-N-Ethylanilin-6-hydroxy-2-Methylpyrimidin (1,28g), Fp. 265-266°C, NMR (200MHz): 1,0-1,1 (3H, t, CH₃), 2,0 (3H, s, CH₃), 3,9 (2H, q, CH₂), 4,5 (1H, s, CH), 7,2-7,5 (komplex, 5 aromat. H), 11,5-11,64 (1H, br, NH).

(ii) Eine Mischung aus dem obigen Anilinpyrimidin (1,15g, 5OmM), Methyliodid (1,9ml, 0,03mMol) und Kaliumhydroxidflocken (0,56g, 1OmM) in Ethanol (50ml) wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Weitere Quanten Kaliumhydroxid (0,56g) und Methyliodid (1,9ml) wurden zugegeben und das Ganze weitere drei Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand aufgeteilt auf 2M Natriumhydroxid (25ml) und Ether (25ml). Die etherische Schicht wurde abgeschieden, getrocknet (MgSO₄) und der Ether verdampft zur Bildung von 1,2-Dimethyl-4-N-Ethylanilinpyrimidin-6-on als ein Öl (1,13g), NMR(200MHz):1,17(3H,t,CH₃),2,45(3H,s,6H₃),3,4(3H, s, CH₃), 3,92 (2 H, q, CH₂), 5,05(1H, s, CH), 7,1-7,47 (komplex, 5 aromat. H).

Beispiel 161-186

Wiederholt wurde das in Beispiel 1 beschriebene allgemeine Verfahren, jedoch ausgehend vom entsprechenden 1,2-disubstituierten-8-Methylpyrimidin-1-on der Formel 6 (im folgenden dargelegt) zur In-situ-Erzeugung des Chloridsalzes des Dichlorphosphinoyl-Derivates des Ausgangs-Pyrimidinons, wobei letzteres in Reaktion mit N-Ethylanilin oder N-Methylanilin gebracht wurde zur Bildung der folgenden Verbindungen der Formel I (Q A = Phenyl, R^e = CH₃, R⁶ = H, Y" = CD:

Beisp.	R¹	R²	R⁴	Fp₁(⁰C)	Ausbeute	Rekrist.
					(%)	Lösgsm.
161	2-MeO-Ph	NH₂	Et	267-268¹⁺	30	Me₂OVEt₂O
162	4-Me-Ph	NH₂	Et	215-216"	29	Me₂CO
163	2-Me-Ph	NH₂	Et	252-253	19*	EtOH/Et₂O
164	3-MeO-Ph	NH₂	Et	158-160	34	EtOAc
165	4-MeO-Ph	NH₂	Me	218	22*	Me₂OVEt₂O
166	Bu	NH₂	Et	216-217	12	Me₂C0/Et₂0
167	Bu¹	NH₂	Et	280-282^c+	19	Me₂C0/Et₂0
168	Bu	NH₂	Me	235-237'	8	Me₂C0/Et₂0
169	Pr'	NH₂	Et	213-214	26	Me₂C0/Et₂0
170	pentyl	NH₂	Ft	199-200	28	Me₂OVEt₂O
171	4-MeO-Ph	NHEt	bt	176-177"	42	Me₂OVEt₂O
172	4-MeO-Ph	NHMe	Et	223-225⁺	15	EtOH/Et₂O
173	hexyl	NHMe	Et	148-149	45	Me₂O/Et₂O
174	PhCH₂	NHMe	Et	195-196"	66	Me₂C0/Et₂0
175	Bu¹	NHMe	Et	105-108"	27	Me₂OVEt₂O
176	Bu	NHMe	Et	142-143°	46	EtOAc
177	Pr¹	NHMe	Et	1-99-200	37	Me₂OVEt₂O
178	Pr	NHMe	Et	212-214	22	Me₂CO
179	4-MeO-Ph	NHMe	Me	226-228	46	Me₂CO
180	hexyl	NHMe	Me	156-158	41	Me₂C0/Et₂0
181	Bu'	NHMe	Me	142-146"	21	PrOH/Et₂O
182	PhCH₂	NHMe	Me	208-209"	62	Me₂C0/Et0AC
183	Bu	NHMe	Me	164-165"	56	Me₂C0/Et₂0
184	Pr"	NHMe	Me	163-164	47	Me₂C0/Et₂0
185	Pr	NHMe	Me	215-217	18	Me₂CO
186	Et	NHMe	Me	225-227	16	Pr'OH/EtjO
Anmerkungen: *	gekennzeichnet als lodidsalz
+	mit Zersetzung
a:	Analysen für 0,5 H₂O
b:	Analysen für 0,25 H₂O
c:	Analysen für 1,25 H₂O
d:	Analysen für 0,75 H₂O

Das Ausgangsmaterial, die 1,2-disubstituierten-6-Methylpyrimidin-4-one der Formel 6 entstanden analog zu den in den Teilen (i)—(iii) beschriebenen Verbindungen von Beispiel 2, d.h. durch Reaktion des entsprechenden 1-substituierten-6-methyl-2-Methylthiopyrimidin-4-on der Formel 7 (nachstehend) mit Methylammoniumacetat, Ammoniumacetat oder Ethylammoniumacetat, wobei die Verbindungen der Formel 7 entstanden durch Methylierung der entsprechenden Thione der Formel 8 (nachstehend aufgeführt). Die letzteren Thione entstanden in analogen Verfahren wie beschrieben in Teil (i) und (ii) von Beispiel 3.

Die Pyrimldin-4-one der Formel 6 wiesen folgende Eigenschaften auf:

Formel 6 fürBeisp.

R²

Fp. CC)

Ausbeute

Rekrist. Lösgsm.

161	2-MeO-Ph	NH₂	255-257	53	EtOH
162,165	4-Me-Ph	NH₂	297-298	49	EtOH/hexane
163	2-Me-Ph	NH₂	125-127	45	EtOH/EtjO
164	3-MeO-Ph	NH₂	258-260	42	EtOH
166,168.	Bu	NH₂	186-187	38	—
167	Bu'	NH₂	276-278	30	EtOH
169	Pr'	NH₂	242-243	44	EtOH/Pr'OH
170	pentyl	NH₂	254-256	40	isolated from
					EtOH
171	4-MeO-Ph	NHEt	220-225	34	EtOAC/EtOH
172	4-MeO-Ph	NHMe	243-245	38	EtOH/Et₂O
173	hexyl	NHMe	135-136	74	Me₂C0/Et₂0
174	PhCH₂	NHMe	270-271	83	EtOH
175	Bu¹	NHMe	135-137	53	_
176	Bu	NHMe	224-225	80	gewaschen
					mit Me₂CO
177	Pr'	NHMe		53	EtOH/EtjO
178	Pr	NHMe	202-203	81	MeCN
186	Et	NHMe	264-266	63	EtOH/Et₂O

Die Methylthioderivate der Formel 7 wiesen foglende Eigenschaften auf:

Formel 7 fürBeisp.

R¹

Fp. (⁰C)

Ausbeute

Anmerkung: + ebensoerforderlichfurandereBuisplele + + Hydriodidsalz

Die Thione der Formel 8 wiesen folgende Eigenschaften auf:

Rekrist. Lösgsm.

161	2-MeO-Ph	154-158	68	EtOAc
163	2-Me-Ph	178-179	53	Isoliert von CH₂CI₂
164	3-MeO-Ph	173	62	Isol. von CH₂CI₂
166*	Bu	143-146	77	EtOAc
167*	Bu'	87-89	94	verrieben mit Et₂O
169*	Pr'	152-155 (Zers.)	85	Isol. von EtOAc
170	Pentyl	157-158**	68	Isol. von Me₂CO
173*	Hexyl	144-145	70	Isol. von Me₂CO
174*	PhCH₂	78-81	58	Toluen
178*	Pr	85-87	72	Isol. von EtOH/Et₂O
186	Et	185-187	59	EtOH

Formel 8 fürBeisp.

Fp₁(⁰C)

Ausbeute

Rekrist. Lösgsm.

161	2-MeO-Ph	232-234	56	EtOH
163	2-Me-Ph	235-237	83	EtOH
164	3-MeO-Ph	225-227	12	EtOH
165*	Bu	165-166	46	MeOH
166*	Bu¹	189-191	35	EtOH/MeOH/H₂O
169*	Pr'	154-157	13	EtOAc
170	Pentyl	134-136	44	EtOAc
183*	Hexyl	136-137	34	MeOH
184*	PhCH₂	210-212	55	EtOH

Anmerkung: + Ebenso erforderlich für andere Beispiele.

Die Ausgangsthione der Formel 8 für Beispiel 178 und 186 entstanden wie beschrieben von Agai u.a.. Period. Polytech. Chem. Eng., 1974,18,47 und Bundesdeutsche OLS Nr.252729 (veröffentlicht am 8. Januar 1976).

Beispiel 187-188

Wiederholt wurde das in Beispiel 1 beschriebene allgemeine Verfahren, jedoch ausgehend von der bekannten Verbindung 1,6-Dimethyl-2-methylamino-Pyrimidin-4-on (Agai u.a., Period. Polytechn. Chem. Eng., 1974,18,47) und Phosphor(V)oxidchlorid zur Bildung des entsprechenden Reaktionsderivates, dessen Derivat danach in Reaktion mit dem entsprechenden Amin der Formel Q-A- NHR⁴ gebracht wurde. So entstanden die folgenden Verbindungen der Formel I (R¹ = R⁶ = CH₃): (Beispiel 187): 1,6-Dimethyl-2-methylamino-4-(N-ethyl-2-(2-methoxy-phenoxyethylamino)Pyrimidinchloridals Trockensubstanz, Fp. 170-171°C (rekristallisiert aus Aceton) in 40% Ausbeute (Partialhydrat: 0,5 H₂O); und

(Beispiel 188): 1,6-Dimethyl-2-methylamino-4-(N-methyl-2-phenylethylanriino)Pyrimidinbromid (gemischt mit 33% C'.ilorid) als Trockensubstanz, Fp. 219-221⁰C (rekristallisiert aus Propan-2-ol/Ether) in 44% Ausbeute.

Beispiel 189-190

Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 47, jedoch unter Verwendung des entsprechenden Amins der Formel Q-A- NHR⁴ entstanden die folgenden Verbindungen der Formel I (R' = R^e = CH₃):

(Beispiel 189): 2-Amino-1,6-Dimethyl-4-(N-methy!-2-phenylethylamino)Pyrimidiniodid als Trockensubstanz, Fp. 168-169⁰C (rekristallisiert aus Propan-2-ol/Ether) in 45% Ausbeute; (Beispiel 190): 2-Amino-1,6-dimethyl-4-(N-ethyl-2-(2-methoxy-phenoxyethylamino)Pyrimidiniodid als Trockensubstanz, Fp.

138-14O⁰C (rekristallisiert aus Aceton/Wasser) in 23% Ausbeute; und (Beispiel 191): 2-Amino-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-1,6-Dimethylpyrimidinbromid als Trockensubstanz, Fp. 275-276⁰C (rekristallisiert aus Ethanol) in 12% Ausbeute (Partialhydrat: 0,25H]O).

Beispiel 192

Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 160, jedoch unter Verwendung von Oimethylamin anstelle von Methylamin entstand 1 ^-Dimethyl-e-dimethylamino^-N-Ethylanilinpyrimidinchlorid als glasige Trockensubstanz in 76% Ausbeute; NMR (200MHz, de-DMSO): 1,16(3H, t, CH₂CH₃), 2,64 (3H, s, Pyrimidin-2-CH₃), 2,8 [6H, s, N(CH₃I₂),3,65 (3H, s, Pyrimidin-1-CH₃),4,06 (2H, q, CH₂CH₃), 5,54 (1H, br, s, Pyrimidin-5H), 7,3-7,65 (5H, komplex, Phenyl).

Beispiel 193

Veranschaulichung repräsentativer Darreichungsformen von Arzneimitteln, die eine Verbindung der Formel I oder ein alternatives nichttoxisches Salz davon enthalten und die therapeutisch oder prophylaktisch beim Menschen angewendet werden können:

(a) Tabletten mg/Tablette

Verbindung X 50

Lactose Ph.Eur 223,75

Croscarmellose natr 6,0

Maisstärke 15,0

Polyvinylpyrrolidon (5 Vol.-% Paste) 2,25

Magnesiumstearat 3,0

(b) Kapseln mg/Kapsel

Verbindung X .. 10

Lactose Ph.Eur 488,5

Magnesiumstearat 1,5

„Verbindung X" bedeutet eine typische Verbindung der Formel I oder ein alternatives nichttoxisches AIz daraus wie in den vorangegangenen Beispielen beschrieben.

Die obigen Zusammensetzungen können erhalten werden durch im Arzneimittelwesen gut bekannte herkömmliche Verfahren. Tabletten können auf herkömmliche Weise mit Hüllen versehen werden, z. B. zwecks Veränderung der Auflösungseigenschaften oder Verbesserung des Geschmacks bzw. der Festigkeit. Angewendet werden kann zum Beispiel eine Hülle aus Celluloseacetatphthalat bei Tabletten zur Gewährleistung einer Zusammensetzung, bei der vorrangig die Mehrzahl der Wirkstoffe im oder in Nähe des unteren Speisetraktes freigesetzt wird.

Claims

1. Ein Aminopyrimidinderivat der Formel I:

Q.. A.

dadurch gekennzeichnet, daß R¹ (C₁^₀)AIkYl, (C^AIkenyl, (C₄_₇)Cycloalkyl, Phenyl, PhenyKC,^) Alkyl oder (Q^CycloalkyMC^AIkyl ist und eine der Gruppen R² und R⁶ eine basische Gruppe, ausgewählt aus Amino-, (C,^)Alkylamino-, Dialkylamino- mit bis zu acht Kohlenstoffatomen, Pyrrolidin-, Piperidin- und Morpholin- und die andere Gruppe von R² und R⁶ Wasserstoff, (d-e)Alkyl, (C3_6)Alkenyl, (C^AIkoxyfC^Alkyl, Phenyl, Phenyl-fC^Alkyl, (Ca-JCycloalkyl oder (C3-e)Cycloalkyl-(Ci-^)Alkyl ist oder beide Gruppen R² und R⁶ basische Gruppen, unabhängig ausgewählt von den oben definierten basischen Gruppen sind, und R^B Wasserstoff, (Ciw»)Alkyl oder (Cj-e)Alkanyl ist; oder R², wie oben definiert, eine basische Gruppe ist, und R⁵ und R⁶ zusammen (C3_6)Alkylen oder zusammen mit den anhängenden Kohlenstoffatomen des Py* imidinringes einen vollständigen Benzenring bilden; R⁴ Wasserstoff, (Qj-elCycloalkyMC^Cycloalkyl-(C^Alkyl, (C^Alkyl, (C₃^)AIkenyI, (C3_6)Alkynyl oder PhenyKC^Alkyl oder R⁴ ein (C^Alkylen oder (C₂-4)Alkenylen ist, gebunden an das Stickstoffatom der Gruppe Q.A.N-, wobei jede Verbindungsgruppe wahlweise einen (C^Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl(C₁^)Alkyl-Substituenten haben und jede Verbindungsgruppe dabei einen vollständigen Ring mit zwei nachbarständigen Kohlenstoffatomen von Q, mit den Kohlenstoffatomen von A und mit dem nachbarständigen Stickstoffatom der Gruppe -A.N- bilden kann; A eine Direktbindung zur Gruppe -N(R⁴)- oder (C^Alkylen oder Oxy(C₂_6)Alkylen ist, in dem die Oxy-Gruppe zumindest aus 2 Kohlenstoffatomen außerhalb der Gruppe -N(R⁴)- ist; Q ein Pyridl-, Furyl-, Thionyl- oder Phenyl-Anteil ist; Y ein physiologisch akzeptables Anion ist; und wobei jede oder mehrere der besagten Phenyl- oder Benzen-Komponenten wahlweise nichtsubstituiert oder einen oder mehrere Substituenten haben kann, unabhängig ausgewählt aus Halogen-, (C^JAlkyl-, (C^AIkenyl-, (C₁^₁)AI kylamino-,

(C₁^)AIkOXy-, Cyan-, Trifluormethyl-, Nitro-, Carboxy-, Dialkylamino-Gruppen mit bis zu sechs Kohlenstoffatomen, (C^JAlkylthio-, (C^Alkylsulfinyl-, (C^Alkylsulfonyl- und (C^Alkylendioxy-Gruppen; jedoch ausschließlich solcher Verbindungen, in denen:

(a) R¹ Alkyl, R² Amino oder Alkylamino, R⁴ Wasserstoff oder Alkyl, R⁵ Wasserstoff oder Alkyl, R⁶ Wasserstoff oder Phenyl, wahlweise mit einem Alkyl- oder Alkoxy-Substituenten ist;

(b) R¹ Methyl oder Ethyl, R² Amino, R⁴ und R⁵ Wasserstoff, R⁸ Methyl und Q.A- ein nichtsubstituiertes Phenyl ist; oder

(c) R¹, R⁵ und R⁶ Methyl sind, R² Methylamino, R⁴ Wasserstoff und Q.A- 3,5-Dimethylphenyl,

R² Methylthio, R¹, R⁴ und R⁶ Methyl sind und wobei in jeder dieser Gruppen Y die oben erwähnte Bedeutung hat.

Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei:

R¹ Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Heptyl, Allyl, But-2-enyl, But-3-enyl, 2-Methyl-2-Propenyl, Pentenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Phenyl, Benzyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, Cyclopropyl-Methyl, Cyclopentyl-Methyl, Cyclohexyl-Methyl oder 2-(Cyclohexyl)ethy! ist; eine Gruppe von R² und R⁶ eine basische Gruppe ist, ausgewählt aus Amino-, Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Butylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Methylpropylamino-, Dipropylamino-, Pyrrolidin-, Piperidin- und Morpholin- ist; und die andere Gruppe von R² und R⁶ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, Allyl, Bui-2-enyl, But-3-enyl, 2-Methyl-2-Propenyl, Pentenyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, Phenyl, Benzyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropyl-Methyl, Cyclopentyl-Methyl, Cyclohexyl-Methyl oder 2-(Cyclohexyl)ethyl ist; oder beide Gruppen R² und R⁶ basische Gruppen sind, unabhängig ausgewählt aus den oben definierten basischen Gruppen; und R⁵ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Allyl, But-2-enyl, But-3-enyl oder Pentenyl ist; oder R² eine wie oben definierte basische Gruppe ist und R⁶

und R^e zusammen Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen oder eine Gruppe der Formel -CH₂ · C(CH₃)₂ · CH₂ · CH₂- oder-CH₂ · C(CH₃J₂ · CH₂ · CH₂- bilden und R⁵ und R⁶ zusammen mit den anhängenden Kohlenstoffatomen des Pyrimidinringes einen Benzenring vervollständigen; R⁴ Wasserstoff, Cyclopropyl-Methyl, Cyclopentyl-Methyl, Cyclohexyl-Methyl oder 2-(Cyclohexyl)Ethyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sekundäres Butyl, Pentyl, Allyl, But-2-enyl, But-3-enyl, Pentenyl, Prop-2-ynyl, But-2-ynyl, Benzyl, 1-Phenylethyl und 2-Phenylethyl ist oder R⁴ Methylen, Ethyliden, Ethylen, Isopropyliden, Trimethylen, Tetramethylen, Vinylen oder 1,3-Propenylen ist, gebunden an das Stickstoffatom der Gruppe Q.A.N-, wobei jedo Verbindungsgruppe wahlweise einen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Phenyl-, Benzyl-, 1-Phenylethyl- oder 2-Phenylethyl-Substituenten haben kann und wobei jede Verbindungsgruppe dabei einen Ring vervollständigt einschließlich der zwei nachbarständigen Kohlenstoffatome von Q, der Kohlenstoffatome von A und dem nachbarständigen Stickstoffatom der Gruppe -A.N-; A eine Direktbindung zur Gruppe -N(R⁴)- oder Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen ist, von denen jede Gruppe einen ödere zwei Methylsubstituenten haben kann, oder A Oxyethylen, Oxytrimethylen, Methylenoxyethylen oder Ethylenoxyethylen ist, wobei jede Gruppe wahlweise einen oder zwei Methylsubstituenten haben kann; Q die in Anspruch 1 definierte Bedeutung hat; Yein physiologisch akzeptables Anion ist; und wobei eine oder mehrere der Phenyl- oder Benzen-Komponenten wahlweise nichtsubstituiert sein oder einen bzw. mehrere Substituenten haben können, unabhängig ausgewählt aus Fluor-, Chlor-, Brom-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Allyl-, 2-Methyl-2-Propenyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Cyan-, Trifluormethyl-, Nitro-, Carboxy-, Methylamino-, Ethylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Methylthio-, Ethylthio-, Methylsulfinyl-, Ethylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Ethylsulfonyl-, Methylendioxy- und Iso^ropylidendioxy-Gruppen.

3. Eiiid Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei R⁴ (C^AIkyl ist, A eine Direktbindung und Q ausgewählt ist aus Phenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methylphenyl, 2-Nitrophenyl, 2-Methylphenyl, 2-Carboxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methylthiophenyl, 2,5-Dinitrophenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 3,5-Dibromphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl; oder die Gruppe der Formel QAN(R⁴)- ausgewählt ist aus 1-lndolyl, 3-Methyl-i-lndolyl, 3-Ethyl-i-lndolyl, 3-PropyM-lndolyl, 5-Brom-i-lndolyl, 5-Chlor-1-lndolyl, 5-Fluor-1-lndolyl₍ 5-Methyl-1-lndolyl, 5-Methoxy-1-lndolyl, 1-lndolinyl, 3-Methyl-1-lndolinyl, 3-Ethyl-i-lndolinyl, 3-lsopropyl-1-lndolinyl und 1-lndolinyl.

4. Eine Verbindung der Formel II:

ψ- Μ

wobei Ra (d_₁₀)Alkyl, (C₃-^)AIkenyl, Phenyl, Phenyl(C,^)Alkyl, (Cs-eJCycloalkyl oder (Ca-^CycloalkyMC^JAlkyl ist; Rb (C^JCycloalkyMC^JAIkyl, Amino, (Ci^)Alkylamino oder Dialkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist; Rc Wasserstoff, (Qj-^CycloalkyMC^AIkyl ist oder Rc (Ci_4)Alkylen oder (C₂^)Alkenylen ist, gebunden an das Stickstoffatom der Gruppe Qa.A.N-, wobei jede Verbindungsgruppe wahlweise einen (C^AIkyl-, Phenyl- oder PhenyKC^AIkyl-Substituenten haben kann und wobei jede Verbindungsgruppe einen Ring vervollständigt einschließlich der zwei nachbarständigen Kohlenstoffatome von Q, der Atome von A und dem Stickstoff der Gruppe -Aa.N-; R Wasserstoff ist; Re und Rf unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und (C^AIkyl, oder zusammen (C₃_$)Alkylen bilden; Qa Phenyl oder Pyridil ist; Aa eine Direktbindung an die Gruppe -NRc- ist; Y ein physiologisch akzeptables Anion ist, und wobei jede oder mehrere der erwähnten Phenylkomponenten wahlweise nichtsubstituiert sein oder einen oder mehrere Substituenten haben können, ausgewählt aus Halogen-, Trifluormethyl-, Cyan-, Nitro, (C^JAIkyl- und (C^AIkoxygruppen.

5. Eine Verbindung gemäß Anspruch 4, wobei Ra Methyl, Ethyl, Butyl, Phenyl oder Cyclohexyl ist, Qa Phenyl ist, wahlweise substituiert wie definiert in Anspruch 4, Rc Methyl oder Ethyl ist.

6. Eine Verbindung der Formel II, wobei Qa Phenyl ist; Aa eine Direktverbindung an die Gruppe -N(Rc)- ist; Ra (CL₇)AIKyI oder (QMjJAIkenyl ist; Rb (C₁^)AIlCyI ist; Rc Wasserstoff, (C^)Alkyl, (C^Cycloalkylmethyl oder (C^AIkenyl ist; oder Rc (C₂-4)Alkylen oder (C₂-4)Alkenylen ist bei Vervollständigung eines Ringes einschließlich der zwei nachbarständigen Kohlenstoffatome des Benzenringes Qa und dem Stickstoffatom der Gruppe -N(Rc)-; Rd Wasserstoff oder (C^AIkyl ist; Y ein physiologisch akzeptables Anion ist; und wobei der Benzenring Qa wahlweise nichtsubstituiert oder einen bzw. zwei Substituenten haben kann, unabhängig ausgewählt aus Halogen-, (C^AIkyl- und (Cn)Alkoxy-Gruppen.

7. Eine Verbindung gemäß Anspruch 6, wobei Qa Phenyl ist; Aa eine Direktbindung an die Gruppe -N(Rc)- ist, Ra Methyl oder Ethyl ist, Rb Methyl, Ethyl oder Propyl ist, Rc Ethylist, oder Rc Ethylen bzw. Vinylen ist bei Vervollständigung eines Indolin- oder Indolringes bzw. unter Einbeziehung der zwei nachbarständigen Kohlenstoffatome des Benzenringes Qa und des Stickstoffatoms der Gruppe -N(Rc)-, Rd Wasserstoff oder Methyl ist, Re Wasserstoff und Rf Methyl oder Ethyl ist; Y ein physiologisch akzeptables Anion ist, und wobei der Benzenring Qa wahlweise unsubstituiert sein oder einen bzw. zwei Substituenten haben kann, unabhängig ausgewählt aus Fluor-, Chlor-, Brom-, Methyl- und Methoxy-Gruppen.

8. Eine nichtionogene Form einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 mit einer Struktur I a oder Ib:

Y V V

N 'χ

(oder eine Tautomerstruktur davon, wenn R⁴ Wasserstoff ist oder wenn die andere Gruppe von R² und R⁶ Amino oder Alkylmino ist) wobei „alk" (C,_e)Alkyl bedeutet und R¹, R², R⁴, R⁵ und R⁶ die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben.

9. Eine nichtionogene Form einer Verbindung der Formel Il gemäß Anspruch 4mitfolgenderStruktur Ha:

Rd

Ha

wobei Ra, Rb, Rd, AA und Qa jede der oben definierten Bedeutungen haben und „alk" (C^AIkyl bedeutet.

10. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1,4 oder 6, in der Y ausgewählt ist aus Halogenid, Sulfat, Fluorborat, Phosphat, Nitrat, Acetat, Benzoat, Butyrat, Citrat, Tartrat, Dibenzoyltartrat, Fumarat, Trifluoracetat, Methosulfat und p-Toluensulfonat.

11. Eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch I, wobei Y ein Helogenidion und das Pyrimidin-Gegenkation ausgewählt ist aus

1,6-Dimethyl-2-methylamino-4-N-Methylanilinpyrimidin,
1,2-Dimethyl-6-methylamino-4-N-Ethylanilinpyrimidin;
1,2-Dimethyl-4-(1-indolyl)-6-Methylaminopyrimidin,
1,2-Dimethyl-4-(3-methyl-1-indolyl)-6-Methylaminopyrimidin, 1,2-Dimethyl-4-(3-ethyl-1-indolyl)-6-Methylaminopyrimidin, 2-Ethyl-4-(3-ethyl-1-indolyl)-1-methyl-6-Methylaminopyrimidin, i^-Dimethyl-B-methylamino^-iS-propyNI-indolyDPyrimidin, 1,2-Dimethyl-4-(3-methyl-1-indolinyl)-6-Methylaminopyrimidiniodidund

1,2-Dimethyl-4-(3-ethyl-1-indolinyl)-6-Methylaminopyrimidin.

12. Die Verbindung i^-Dimethyl-G-methylamino^-N-Ethylanilinpyrimidinchlorid oder-iodid.

13. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 und wobei R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, A, Q und Y jede der in jedem vorangegangenen Anspruch definierten Bedeutungen haben, die dadurch gekennzeichnet sind, daß:

a) eine Amino-Verb«ndung der Formel III:

in Reaktion gebracht wird mit einem Alkylierungsmittel der Formel R¹ · Z, wobei Z eine geeignete Austrittsgruppe ist;

b) ein Pyrimidinsalz der Formel V:

P?

wobei X eine geeignete Austrittsgruppe ist, in Reaktion gebracht wird mit einem Amin der Formel Q.A.N(R⁴)H,oder

c) für die Verbindungen, in denen R⁶ eine Amino-, (C^AIkylamino-Gruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholin-Gruppe ist, ein Pyrimidinsalz der Formel Vl:

Vl

wobei X eine geeignete Austrittsgruppe ist, in Reaktion gebracht wird mit einem geeigneten Amin, ausgewählt aus Ammoniak, (C^JAIkylamin, Dialkylamin mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin, oder ein Satz dieser Verbindungen mit einer (C₁^j)AIkansäure; wonach, wenn ein differentes Gegenanion Y erforderlich ist, die Verbindung der Formel I in Reaktion gebracht wird mit einem geeigneten Metallsalz, das das gewünschte Gegenanion besitzt oder bei dem mit einem basischen Harz in Form seines Salzes mit dem gewünschten Gegenanion ein Ionenaustausch vorgenommen wird.

14. Ein Verfahren zur Herstellung einer nichtionogenen Form einer Verbindung der Formel I mit einer Struktur I a oder Il a (oder davon einer Tautomerstruktur) gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I in Reaktion gebracht wird, wobei eine Gruppe von R³ oder R⁶ eine Amino- oder (C^jAlkylamino-Gruppe ist und die andere Gruppe von R² und R⁶ und R¹, R⁴, R⁵, Q, A und Y jede der entsprechenden Bedeutungen gemäß Anspruch 1 haben, und mit einer starken Base wie z. B. einem quartären Ammoniumhydroxid behandelt wird (und besonders eine in makroretikulärer Harzform) zu den entsprechenden nichtionogenen Anhydrobasenformen der Formel I a oder I b.

15. Ein neuartiges Aminopyrimidin der Formel III:

wobei R², R⁴, R⁵, R⁸, A und Q jede der Bedeutungen für neuartige Verbindungen gemäß Anspruch 1 haben.

16. Eine Arzneimittelzusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Wirkstoff enthält, ausgewählt aus einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, eine nichtionogene Form davon mit Formel I a und I b (oder eine Tautomerform) gemäß ^spruch 8 und eine nichtionogene Form der besagten Formel-I-Verbindung mit Formel Il a, zusammen mit oder in Zumischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Streckstoff oder Träger.

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft neuartige heterocyclische Verbindungen und insbesondere neuartige Aminopyrimidin-Derivate mit zuträglicher Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System (und insbesondere mit zuträglicher Wirkung über den Keith-Flack-Sinusknoten) sowie Arzneimittelzusammensetzungen, die solch ein Derivat als Wirkstoff enth Iten, und weiterhin Verfahren zur Herstellung und medizinischen Anwendung dieser Derivate.

Ausgangssituation der Erfindung

Obwohl zahlreiche Verbindungen mit medizinisch nützlichen Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System bekannt sind, gab es bisher keine befriedigenden Mittel zur Beeinflussung der Funktion des Keith-Flack-Sinusknotens bei Warmblütern, also auch beim Menschen, in zuträglicher, selektiver und medizinisch sinnvoller Weise, so daß die zur Behandlung kardiovasculärer Störungen eingesetzten Mittel eine unangemessen hohe Herzschlagfrequenz (d. h. bei einem Bradykardie-Effekt) und außerdem geringe Wirkungen auf andere hämodynamische Parameter wie Blutdruck und Herzminutenvolumen zur Folge hatten. Ein Ziel der Erfindung besteht darin, ein Mittel möglich zu machen, das unter anderem bradykarde Eigenschaften aufweist. Pyrimidin-Derivate wurden in der Forschung nach neuen Arzneimitteiwirkstoffen ausgiebig untersucht. Eine Reihe von Aminopyrimiden-Derivaten wurden als Mittel mit kardiotonischen Eigenschaften beschrieben (USA-Patent Nr. 4.725.600). Verschiedene4-Aminopyrimidin-Salze wurden als fungizide und antibakterielle Mittel dargelegt (USA-Patent Nr. 4.339.453). Die vorliegende Erfindung basiert auf überraschenden und den Sinusknoten zuträglichen beeinfussenden Wirkungen einer neuartigen Reihe von Aminopyrimidin-Derivaten der nachstehend definierten Formel I.

Darlegung der Erfindung

Erfindungsgemäß vorgesehen ist ein Aminopyrimidin-Derivat der Formel I (nachstehend dargelegt zusammen mit anderen, hierbei auftretenden chemischen Formeln), wobei:

R¹ - (C,.₁₀)Alkyl, (C₃^)Alkenyl, (C^jlCycloalkyl, Phenyl, Phenyl(C,^)Alkyl oder (Cj-elCycloalkyl-HC^Alkyl; eine von R² und R⁶ ist eine basische Gruppe, ausgewählt aus Amino, (C,^)Alkylamino, Dialkylamino mit bis zu acht Kohlenstoffatomen, Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin; und die andere von R² und R^e ist Wasserstoff, (Ci._e)Alkyl, (Cj_e)Alkenyl, (Ci^)Alkoxy(C,_4)Alkyl, Phenyl, Phenyl(Ci-4)Alkyl, ((^!Cycloalkyl oder (C_M)Cycloalkyl-(Ci_4)Alkyl; oder beide von R² und R⁹ sind basische Gruppen, unabhängig ausgewählt aus den oben beschriebenen basischen Gruppen; und R^B ist Wasserstoff, (C^lAlkyl oder (C_M)Alkenyl; oder R² ist eine wie oben beschriebene basische Gruppe, und R⁶ und R⁵ bilden zusammen (C^lAlkylen oder vervollständigen zusammen mit den anhängenden Kohlenstoffatomen des Pyrimidinringes einen Benzenring; R⁴ ist Wasserstoff, (C₃-e)Alkynyl oder Phenyl(Ci-4)Alkyl; oder R⁴ ist ein (C,^)Alkylen oder (C₂_«)Alkenylen, gebunden an das Stickstoffatom der Gruppe Q.A.N-, wobei jede Verbindungsgruppe wahlweise einen (C_1-4)AIlCyI-, Phenyl- oder Phenyl(C,^)Alkylsubstituenten haben und jede Verbindungsgruppe dabei einen Ring einschließlich der zwei nachbarständigen Kohlenstoffatome von Q, der Kohlenstoffatome von A und dem nachbarständigen Stickstoffatom der Gruppe -A.N- vervollständigen kann; A ist eine Direktbindung an die Gruppe-N(R⁴)-oder ist (C^Alkylen oder ist (C₂-«)Alkylen, in dem die Oxy-Gruppe zumindest 2 Kohlenstoffatome, getrennt von der Gruppe- -N(R⁴)-sind; Q ist eine Pyridyl-, Furyl-, Thienyl- oder Phenylkomponente; Y ist ein physiologisch azeptables Anion; und wobei jede oder mehrere der erwähnten Phenyl- oder Benzenkomponenten wahlweise nichtsubstituiert bleiben bzw. einen oder mehrere Substituenten haben können, unabhängig ausgewählt aus Halogen, (C^Alkyl, (Cj-«)Alkenyl, (C^JAlkoxy, Cyan, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, (C^JAIkylamino, Dialkylamino mit bis zu sechs Kohlenstoffatomen, (Ci^lAlkylthio, (Ci_4)Alkylsulphinyl, (C,_^)Alkylsulphonyl und (C^lAlkylendioxy; but ausschließlich solcher Verbindungen, in denen: