DD297409A5

DD297409A5 - Heterocyclische verbindungen

Info

Publication number: DD297409A5
Application number: DD90338111A
Authority: DD
Inventors: Graham Ch Crawley; Philip N Edwards; Jean-Marc M M Girodeau
Original assignee: Ici Pharma Of "Le Galien",Fr; Imperial Chemical Industries Plc,Gb
Priority date: 1989-02-28
Filing date: 1990-02-23
Publication date: 1992-01-09
Also published as: LT3396B; RU2058306C1; ZA90997B; MW690A1; ZM490A1; LTIP587A

Abstract

Die Erfindung betrifft eine heterozyklische Verbindung mit der Formel worin Q eine wahlweise substituierte, sechsgliedrige monozyklische oder zehngliedrige, bizyklische, heterozyklische Komponente ist, welche ein oder zwei Stickstoffatome enthaelt; A gleich * * * oder * ist; X ein Oxy-, Thio-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Iminoradikal ist; Ar Phenylen ist, das wahlweise einen oder zwei Substituenten tragen kann, oder Ar eine wahlweise substituierte, sechsgliedrige Heterozyklenkomponente ist, die bis zu drei Stickstoffatome enthaelt; R1 Wasserstoff, * * * * oder * oder wahlweise substituiertes Benzoyl ist und R2 und R3 zusammen eine Gruppe bilden mit der Formel A2X2A3, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A2 und A3 gebunden sind, einen Ring mit 4 bis 7 Atomen definiert, worin A2 und A3, die gleich oder verschieden sein koennen, jeweils * sind und X2 ein Oxy-, Thioradikal, Sulfinyl, Sulfonyl oder Iminoradikal ist; oder deren pharmazeutisch akzeptables Salz. Die Verbindungen nach der Erfindung sind Unterdruecker der Enzym-5-Lipoxygenase. Formel I{Heterocyclische Verbindungen; pharmazeutisch akzeptable Salze davon; Unterdruecker der Enzym-5-Lipoxygenase}

Description

Hierzu 1 Seite Formel

Die Erfindung betrifft neuartige Heterozyklen und insbesondere neuartige Heterozyklen, die Unterdrücker des enzyms 5-Lipoxygenase (nachstehend als 5-LO bezeichnet) sind. Die Erfindung betrifft auch irfahren für die Herstellung dieser Heterozyklen upc¹ neuartige pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese Heterozyklen enthalten. In die Erfindung einbezogen ist auch die Anwendung dieser Heterozyklen bei der Behandlung verschiedener entzündlicher und/oder allergischer Erkrankungen, an denen die direkten oder indirekten Produkte der 5-LO-katalysierten Oxydation von Arachidonsäure beteiligt sind, und die Herstellung neuer Medikamente für diese Anwendung.

Wie oben angegeben, sind die nachstehend beschriebenen Heterozyklen Unterdrückung von 5-LO, einem Enzym, das bekanntermaßen an der Katalyse der Oxydation von Arachidonsäure beteiligt ist, was über einen Kaskadenprozeß zu physiologisch aktiven Leukotrienen, wie Leukotrien B₄ (LTB₄), und Peptid-Lipid-Leukotrienen, wie Leukotrien C₄(LTC₄) und Leukotrien D₄ (LTD₄), und verschiedenen Stoffwechselprodukten führt.

Das biosynthetische Verhältnis und die physiologischen Eigenschaften der Leukotriene werden von G. W.Taylor und S. R. Clarke in Trends In Pharmacological Sciences, 1986,7,100-103, zusammengefaßt. Die Leukotriene und ihre Stoffwechselprodukte sind an der Produktion und Entwicklung verschiedener entzündlicher und allergischer Krankheiten, wie arthritische Krankheiten, Asthma, allergische Rhinitis, atopische Dermatitis, Psoriasis, kardiovaskuläre undzerebrovaskuläre Störungen und entzündliche Darmkrankheiten, beteiligt. Außerdem sind die Leukotriene auf Grund ihrer Fähigkeit, Lymphozyt- und Leukozytfunktion *u modulieren, Mediatoren von entzündlichen Erkrankungen. Andere physioligisch aktive Stoffwechselprodukte von Arachidonsäure, wie Prostaglandine und Thromboxane, entstehen durch die Wirkung des Enzyms Zyklooxygenase auf Arachidonsäure.

Es wurde nun festgestellt, daß bestimmte Heterozyklen als Unterdrücker des Enzyms 5-LO und damti der Leukotrienbiosynthese sind. Folglich sind diese Verbindungen von Bedeutung als therapeutische Mittel bei der Behandlung von beispielsweise allergischen Zuständen, Psoriasis, Asthma, kardiovaskulären und zerebrovaskulären Störungen und/oder entzündlichen und arthritischen Erkrankungen, die ausschließlich oder teilweise durch ein oder mehrere Leukotriene vermittelt werden.

Nach der Erfindung wird ein Heterozyklus mit der Formel I (die unten aufgeführt wird) geschaffen, worin Q eine sechsgliedrige, monozyklische oder zehngliedrige, bizyklische heterozyklische Komponente ist, die ein ode'/ zwei Stickstoffatome enthält, die wahlweise einen, zwei oder drei Substituenten tragen können, die ausgewählt werden aus Halogeno-, Hydroxy-, Oxo-, Karboxy-, Zyano-.Aminoradikal.d-^C-iAlkyUI^C-JAIkoxyradikal.Fluorod^C-JAIkyUI-^C-JAIkylamino-.Di-Id^C-) alkyllaminoradikal, Hydroxy-(1-4C-)alkyl, Amino(1-4C-)alkyl, (1-4C-)Alkylamino-(1-4C-)alkyl, Di-|(1-4C-)alkyl]amino-(1-4C-) alkyl, Amino-(2-4C-)-alkoxy-, (1-4C-)Alkylamino-(2-4C-)alkoxy-, Di-[(1-4C-)alkyl]amino-(2-4C-)alkoxyradikal und Phenyl (1-4 C-lalkyl, und worin die Phenylgruppe in dem Phenyl-(1-4 C-)alkylsubstituenten wahlweise einen Substituenten tragen kann, der ausgewählt wird aus Halogenradikal, (1-4C-)Alkyl und (1-4C-)-Alkoxyradikal; worin X ein Oxy-, Thioradikal, Sulfinyl, Sulfonyl oder Iminoradikal ist;

worin Ar Phenylen ist, das wahlweise einen oder zwei Substituenten tragen kann, die ausgewählt werden aus Halogeno-, Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Zyano-, Ureidoradikal, Karbamoyl, (1-4C-)Alkyl, (3-4C-)Alkenyloxy-, (1-4C-)Alkoxy-, (1-4C)Alkylthioradikal, (1-4C-)Alkylsulfinyl, (1-4C-)Alkylsulfonyl, (1-4C-)Alkylamino-, Di-{(1-4C-)Alkyl)a;ninoradikal, Fluoro-(I^C-Jalkyl.d^C-Alkoxykarbonyl.N-Id^C-ifllkyllkarbamoyl, Ν,Ν-Di-(1-4C-)alkyl karbamoyl, (2-4C-)Alkanoylamino-,Zyano-(1-4C-)Alkoxy-, Karbamoyl-d-4C)alkoxy-,Amino-(2-4C-)alkoxy-, (1-4C-)alkylamino-(2-4C)-alkoxy-, Di-[(1-4C-)alkyl|amino-(2-4 C-)alkoxy- und (1-4 C-)Alkoxykarbonyl-(1-4 C-)alkoxyradikal, oder

Ar eine 6gliedrige Heterozyklenkomponente ist, die bis zu drei Stickstoffatome enthält, welche wahlweise einen oder zwei Substituenten tragen kann, die ausgewählt werden aus Halogeno-, Hydroxy-, Amino-, Zyano-, (1-4C-)alkyl-, i1-4C-)Alkoxy-, (1-4C-)Alkylamino- und Di-[(1-4C-)alkyl)aminoradikal;

worin R¹ Wasserstoff, (1-6C-)Alkyl, (3-6C-)Alkenyl, (3-6C-)Alkynyl, Zyano-(1-4C-)alkyl oder (2-4C-)Alkanoyl ist oder R¹ Benzoyl ist, das wahlweise einen Substituenten tragen kann, der ausgewählt wird aus Halogenradikal, (1-4 C-)Alkyl und (1-4C-)Alkoxyradikal, und

worin R² und R³ zusammen eine Gruppe bilden mit der Formel -A²-X²-A³-, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 4 bis 7 Ringatomen definiert, wobei A² und A³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils (1-4 C-)Alkylen sind, und X² ein Oy/-, Thioradikal, Sulfinyl, Sulfonyl oder Iminoradikal ist, und wobei der Ring einen oder zwei Substituenten tragen kann, die gldich oder verschieden sind und ausgewählt werden aus Hydroxyradikal, (1-4C-)Alkyl, (1-4C-)Alkoxy-,(1-4C-)Alkylthioradikal, (1-4C-)Alkylsulfinyl und (1-4C-)Alkyl .ulfonyl, oder wobei der Ring einen (1-4 C-)Alkylendioxysubstituenten tragen kann; oder denn pharmazeutisch akzeptables Salz.

Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Heterozyklus mit der Formel I geschaffen, worin Q eine sechsgliedrige, monozyklische oder zehngliedrige, bizyklische, heterozyklische Komponente mit einem oder zwei Stickstoffatomen ist, die wahlweise einen oder zwei Substituenten tragen können, die ausgewählt werden aus Halogene-, Hydroxy-, Oxo-, Karboxy-, Zyano-, Aminoradikal, (1-4C-)Alkyl, (1-4C-)Alkoxyradikal, Fluoro-(1-4C-)alkyl, (1-4C-)Alkylamino-, Di-[(1-4C-) alkyllaminoradikal.Hydroxy-d^C-lalkyl.Amino-d-^C-Jalkyl.d-^C-iAlkylamino-d^C-lalkyl.Di-td-^C-Jalkyllamino-d^C-) alkyl, Amino-(2-4C-)alkoxy-,(1-4C-)Alkylamino-(2-4C-)alkoxy-und Di-((1-4C-)alkyl]amino-(2-4C-)alkoxyradikal ist; worin X ein Oxy-, Thioradikal, Sulfinyl, Sulfonyl oder Iminoradikal ist;

worin Ar Phenylen ist, das wahlweise einen oder zwei Substituenten tragen kann, die ausgewählt werden aus Halogeno-, Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Zyanoradikal, Karbamoyl, (1-4C-)Alkyl, (3-4C-)Alkenyloxy-, (1-4C-)Alkoxv-, (1-4C-)Alkylthioradikal, (1-4C-)Alkylsulfinyl, (1-4C)Alkylsulfonyl, (1-4C-)Alkylamino-, Di-[(1-4C-)alkyl]aminoradikal, Fluoro-!1-4C-)alkyl, (1-4C-) Alkoxykarbonyl, N-[(1-4C-)Alkyl]karbamoyl, N.N-Di-ld^C-alkyllkarbamoyl, (2-4C-)-Alkanoyiamino-, Zyano-(1-4C-)alkoxy-, Karbamoyl-(1-4C-)-alkoxy-,Amino-(2-4C-)alkoxy-,d-4C-)Alkylamino-(2-4C)alkoxy-,Di-[(1-4C-)alkyllamino-(2-4C-)alkoxy- und d-4C-)Alkoxykarbonyl-(1-4C-)alkoxyradikal; oder

Ar eine sechsgliedrige Heterozyklenkomponente ist, die bis zu drei Stickstoffatome tragen, die wahlweise einen oder zwei Substituenten tragen, die ausgewählt werden aus Halogeno-, Hydroxy-, Amino-, Zyanoradikal, (1-4C-)Alkyl, (1-4C-)Alkoxy-, (1-4C-)Alkylamino- und Di-[(1-4C-)alkyl]aminoradikal;

worin R¹ Wasserstoff, (1-6C-)Alkyl, (3-6C-)Alkenyl, (3-6C-)Alkynyl, Zyano-(1-4C-)Alkyl oder (2-4C-)alkanoyl ist oder R¹ Benzoyl ist, das wahlweise einen Substituenten tragen kann, der ausgewählt wird aus Halogenoradikal, (1-4 C-)Alkyl und (1-4 C-) Alkoxyradikal, und

worin R² und R³ zusammen eine Gruppe bilden mit der Formel -A²-X²-A³-, welche zusammen mit dem Kohlenstoffatom, das A² und A³ zur Bindung dient, einen Ring mit 4 bis 7 Ringatomen definiert, wobei A² und A³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils (1-4C-)Alkylen sind und X² ein Oxy-, Thioradikal, Sulfinyl, Sulfonyl oder Iminoradikal ist, und wobei der Ring einen oder zwei Substituenten tragen kann, die gleich oder verschieden sein können und die ausgewählt werden aus Hydroxyradikal, (1-4C-)Alkyl, (1-4C-)Alkoxy-, (1-4C-)Alkylthioradikal, (1-4C-)Alkylsulfinyl und (1-4C-)Alkylsulfonyl, oder wobei der Ring einen d-4C-)Alkylendioxysubstituenten tragen kann; oder deren pharmazeutisch akzeptables Salz.

Die chemischen Formeln, auf die hier durch römische Zahlen Bezug genommen wird, werden der Einfachheit halber anschließend auf einem gesonderten Blatt gegeben.

In dieser Patentbeschreibung schließt der Artbegriff „Alkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkylgruppen ein. Die Bezugnahme auf einzelne Alkylgruppen aber, beispielsweise „Propyl", bezieht sich jeweils nur auf die geradkettige Version, während die Bezugnahme auf einzelne Alkylgruppen mit verzweigter Kette, wie „Isopropyl", sich nur auf die verzweigte Version bezieht. Eine analoge Übereinkunft gilt für andere Artbegriffe.

Es ist davon auszugehen, daß die Erfindung, sofern bestimmte der Verbindungen mit der oben definierten Formel I auf Grund der Tatsache, daß ein oder mehrere Substituenten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, in optisch aktiver oder razomischer Form existieren, in ihre Definition des aktiven Bestandteils jede dieser optisch aktiven oder razemischen Formen einschließt, welche die Eigenschaft der Unterbindung von 5-LO haben. Die Synthese der optisch aktiven Formen kann nach allgemein bekannten Methoden der organischen Chemie erfolgen, beispielsweise die Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien oder die Auflösung einer razemischen Form. Ebenso können die unterdrückenden Eigenschaften gegenüber 5-LO unter Anwendung von Standard-Labormethoden, wie sie nachstehend genannt werden, bewertet werden.

Es ist außerdem davon auszugehen, daß die Erfindung, sofern bestimmte der Verbindungen mit der oben definierten Formel I das Phänomen des Tautomerismus aufweisen, beispielsweise eine Verbindung mit der Formel I, worin; einen Oxo- oder Hydroxysubstituenten trägt, und jede der hier gegebenen Formeldarstellungen nur eine der möglichen tautomeren Formen zeigen kann, in ihrer Definition jede tautomere Form einer Verbindung mit der Formel I einschließt, welche die Eigenschaft besitzt, 5-LO zu unterbinden, und nicht ausschließlich auf eine der tautomeren Formen beschränkt ist, die innerhalb der Formeldarstellungen benutzt wird.

Zu den geeigneten Werten für die oben genannten Artbegriffe gehören die unten genannten.

Ein geeigneter Wert für Q, wenn dieses eine sechsgliedrige, monozyklische oder zehngliedrige, bizyklische, heterozyklische Komponente mit einem oder zwei Stickstoffatomen ist, ist beispielsweise Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Zinnolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl oder Naphthyridinyl oder deren hydriertes Derivat, wie beispielsweise 1,2-Dihydropyridyl oder 1,2-Dihydrochinolyl. Die heterozyklische Komponente kann durch jedes verfügbare .

Stickstoffatom angefügt werden, und sie kann an jeder verfügbaren Position, einschließlich jedem verfügbaren Stickstoffatom, einen Substituenten tragen.

Wenn Q eine zehngliedrige, bizyklische heterozyklische Komponente mit einem oder zwei Stickstoffatomen ist, kann man erkennen, daß Q an A von jedem der beiden Ringe der bizyklischen heterozyklischen Komponente gebunden werden kann.

Zweckmäßigerweise ist Q beispielsweise 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl, 2-Chinolyl,3-Chinolyl, 5-Chinolyl, 6-Chinolyl, 7-Chinolyl, i-lsochinolyLSIsochinolyLe-lsochinolyl, 7-lsochinolyl, 3-Zinnolyl, 6-Zinnolyl, 7-Zinnolyl, 2-Chinazolinyl, 4-Chinazolinyl, 6-Chinazolinyl, 7-Chinazolinyl, 2-Chinoxalinyl, 5-Chinoxalinyl, 6-Chinoxylinyl, 1-Phthalazinyl, 6-Phthalazinyl, 1,5-Naphthylridin-2-yl, 1,5-Naphthyridin-3-yl, 1,6-Naphthyridin-3-yl, 1,6-Naphthyridin-7-yl, 1,7-Naphthyridin-3-yl, 1,7-Naphthyridin-6-yl, 1,8-Naphthylridin-3-yl, 2,6-Naphthyridin-6-yl oder 2,7-Naphthyridin-3-yl.

Ein geeigneter Wert für einen Halogenosubstituenten, der an Q, Ar oder R¹ vorhanden sein kann, ist beispielsweise ein Fluoro-, Chloro-, Bromo- oder Jodosubstituent.

Ein geeigneter Wert für einen (1-4C-)Alkylsubstituenten, der an Q, Ar oder R¹ vorhanden sein kann, ist beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder sec-Butyl.

Ein geeigneter Wert für einen (1-4C-)Alkoxysubstituenten, der an Q, Ar oder R¹ vorhanden sein kann, ist beispielsweise ein Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxysubstituent.

Ein geeigneter Wert für einen Fluoro-{1 -4C-)alkylsubstituenten, der an Q oder Ar vorhanden sein kann, ist beispielsweise Fluoromethyl, Difluoromethyl, Trifluoromethyl, 2-Fluoroethyl, 2,2,2-Trifluoroethyl oder Pentafluoroethyl.

Ein geeigneter Wert für A, wenn dieses (1-6C-)Alkylen ist, ist beispielsweise Methylen, Ethylen, Ethyliden, Trimethylen, Propyliden, Tetramethylen oder Pentamethylen; wenn dieses (3-6C-)Alkenylen ist, beispielsweise 1 -Propenylen, 2-Methylprop-1-enylen, 3-Methylprop-1-enylen, 1-Butenylen oder 2-Butenylen; und wenn dieses (3-6 V-)Alkynylen ist, beispielsweise 1 -Propynylen, 3-Methylprop-1 -ynylen, 1 -Butynylen oder 2-Butynylen.

Ein geeigneter Wert für A, wenn dieses Zyklo-(3-6C-)alkylen ist, ist beispielsweise Zyklopropyliden, 1,2-Zyklopropylen, Zyklopentyliden, 1,2-Zyklopentylen, Zyklohexyliden oder 1,4-Zyklohexylen.

Ein geeigneter Wert für Ar, wenn dieses Phenylen ist, ist beispielsweise 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen.

Ein geeigneter Wert für Ar, wenn dieses eine sechsgliedrige Heterozyklenkomponente mit bis zu drei Stickstoffatomen ist, ist beispielsweise Pyridylen, Pyrimidinylen, Pyridazinylen, Pyrazinylen oder 1,3,5-Triazinylen. Zweckmäßigerweise ist Ar, wenn es eine sechsgliedrige Heterozyklenkomponente mit bis zu drei Stickstoffatomen ist, beispielsweise 2,4-, 2,S-, 3,5- oder 2,6-Pyridylen, 2,4-, 2,5- oder 4,6-Pyrimidinylen, 3,5- oder 3,6-Pyridazinylen oder 2,5- oder 2,6-Pyrazinylen.

Zu den geeigneten Werten für Substituenten, die an Q oder Ar vorhanden sein können, gehören beispielsweise:

für(1-4C-)Alkylamino-: fürDi-[(1-4C-)alkyl]amino: fürAmino-(2-4C-)alkoxy-: für(1-4C-)alkylamino-(2-4C-)alkoxy-:

fürDi-[(1-4C-)alkyllamino-(2-4C-)alkoxy-

Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino- und Butylaminoradikal; Dimethylamino-, Diethylamino- und Dipropylaminoradikal; 2-Aminoethoxy-, 3-Aminopropoxy- und 4-Aminobutoxyradikal; 2-Methylaminoethoxy-, 3-Methylaminopropoxy- und 2-Ethylaminoethoxyradikal; 2-Dimethylaminoethoxy-, 3-Dimethylaminopropoxy- und 2-Diethylaminoethoxyradikal.

Zu den geeigneten Werten für Substituenten, die an Q vorhanden sein können, gehören beispielsweise: fürHydroxy-(1-4C-)alkyl: Hydroxymethyl, 1 -Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl

und 3-Hydroxypropyl; fürAmino-(1-*C-)alkyl: Aminomethyl, 1-Aminoethyl, 2-Aminoethyl, 2-Aminopropylund

3-Aminopropyl; für(1-4C-)Alkylamino-(1-4C-)alkyl: Methylaminomethyl^-Methylaminoethyl.S-Methylaminopropyl,

Ethylaminoethyl und 2-Ethylaminoethyl; fürDi-[(1-4C-)alkyllamino-(1-4C-)alkyl: Dimethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethyl,

3-Dimethylaminopropyl, Diethylaminomethyl und

2-diethylaminoethyl; für Phenyl-(1-4C-)alkyl: Benzyl, Phenethyl und 3-Phenylpropyl.

Zu den geeigneten Werten für Substituenten, die an Ar vorhanden sein können, gehören beispielswc ^:se:

für (3-4C-)Alkenyloxy-: für(1-4C-)Alkylthio-:

für (1-4C-)Alkylsulfinyl:

für(1-4C-)Alkylsulfonyl:

für(1-4C-)Alkoxykarbonyl: für N-[(1-4C-)Alkyl]karbamoyl: fürN,N-Di-[(1-4C-)alkyllkarbamoyl: für (2-4C-)Alkanoylamino·: fürZyano-(1-4C-)alkoxy-: fürKarbamoyl-(1-4C-)alkoxy-:

für(1-4C-)Alkoxykarbonyl-(1-4C-)alkoxy-:

Allyloxy-, Methylallyloxy-, But-2-enyloxy- und But-3-enyloxyradikal; Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio-, Isopropylthio- und Butylthioradikal; Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Propylsulfinyl, Isopropylsulfinyl und Butylsulfinyl; Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsu'fonyl, Isopropylsulfonyl und Butylsulfonyl; Methoxykarbonyl, Ethoxykarbonyl und tert-Butoxykarbonyl; N-Methylkarbamoyl, N-Ethylkarbamoyl und N-Propylkarbamoyl; Ν,Ν-Dimethylkarbamoyl und N,N-Diethylkarbamoyl; Azetamido-, Proionamido- und Butyramidoradikal; Zyanomethoxy-, 2-Zyanoethoxy- und 3-Zyanopropoxyradikal; Karbamoylmethoxy-, 2-Karbamoylethoxy- und 3-Karbamoylpropoxyradikal; Methoxykarbonylmethoxy-, 2-Methoxykarbonylethoxy-, Ethoxykarbonylmethoxy- und 2-Ethoxykarbonylethoxyradikal.

Ein geeigneter Wert für R¹, wenn dieses (1-6C-)Alkyl ist, ist beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl.

Ein geeigneter Wert für R¹, wenn dieses (3-6C-)Alkenyl ist, ist beispielsweise Allyl, 2-Butenyl oder 3-Butenyl, und wenn dieses (3-6C-)Alkynyl ist, beispielsweise 2-Propynyl oder2-Butynyl.

Ein geeigneter Wert für R¹, wenn dieses (2-4C-)Alkanoyl ist, ist beispielsweise Azetyl, Propionyl oder Butyryl.

Ein geeigneter Wert für R¹, wenn dieses Zyano-(1-4C-)alkyl ist, ist beispielsweise Zyanomethyl, 2-Zyanoethyl oder

3-Zyanopropyl.

Wenn R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches

A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 4 bis7 Ringatomen definiert, dann ist ein geeigneter Wert für A² oder A³, die gleich oder verschieden sein können, wenn jedes (1-4C-)Alkylen ist, beispielsweise Methylen, Ethylen, Trimethylen oder Tetramethylen.

Zu den geeigneten Werten für einen oder zwei der Substituenten, die an diesem vier- bis siebengliedrigen Ring vorhanden sein können, gehören beispielsweise:

für (1-4C-)Alkyl: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und Butyl;

für (1-4C-)Alkoxy-: Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- und Butoxyradikal;

für (1-4C-)Alkylthio-: Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio-, Isopropylthio- und Butylthioradikal;

für(1-4C-)Alkylsulfinyl: Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Propylsulfinyl, IsopropylsulfinylundButylsulfinyl;

für(1-4C-)Alkylsulfonyl: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl,Propylsulfonyl,lsopropylsulfonyl und Butylsulfonyl;

für (1-4C-)Alkylendioxy-: Methylendioxy- und Ethylendioxyradikal.

Ein geeignetes, pharmazeutisch akzeptables Salz eines Heterozyklusses nach der Erfindung, das ausreichend basisch ist, ist ein Säurezusatzsalz mit beispielsweise einer anorganischen ode: organischen Säure, beispielsweise Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefel-, Phosphor-, Trifluoroessig-, Zitronen- oder Maleinsäure. Außerdem ist ein geeignetes, pharmazeutisch akzeptables Salz eines Heterozyklusses nach der Erfindung, das ausreichend säuer ist (beispielsweise ein Heterozyklus nach der Erfindung, der eine Karboxygruppe enthält), ein Alkalimetallsalz, beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz, beispielsweise ein Calzium- oder Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base, das ein physiologisch akzeptables Kation aufweist, beispielsweise ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris-(2-hydroxyethyl)amin

Besondere neuartige Verbindungen mit der Formel I sind nach der Erfindung Heterozyklen, bei denen

(a) Q 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 3-Pyridazinyl, 2-Pyrimidinyl oder 2-Pyrazinyl ist, die wahlweise einen Substituenten tragen können, der ausgewählt wird aus Chloro-, Hydroxy-, Zyanoradikal, Methyl, Methoxyradikal und Trifluoromethyl, und A, X, Ar, R¹, R² und R³ eine der oben definierten Bedeutungen haben;

(b) Q 2-Pyridyl, 3-Pyridy1,4-Pyridyl, 2-Pyrimidinyl oder 2-Pyrazinyl ist; A1 -Propenylen oder 1 -Propynylen ist und X ein Oxoradikal ist und Ar, R¹, R² und R³ eine der oben definierten Bedeutungen haben;

(c) Q 2-Chinolyl, 3-Chinolyl, 6-Chinolyl, 7-Chinolyl, 3-lsochinolyl, 6-lsochinolyl, 7-lsochinolyl, 3-Zinnolyl, 2-Chinyzolinyl, 6-Chinazolinyl, 2-Chinoxalinyl, 6-Chinoxalinyl, 6-Phthalazinyl, 1,7-Naphthyridin-3-yl, 1,7-Nyphthyridin-6-yl, 1,8-Naphthyridin-3-yl oder 2,7-Naphthyridin-3-yl ist, die wahlweise einen oder zwei Substituenten tragen können, die ausgewählt werden aus Fluoro-, Chloro-, Hydroxy-, Oxo-, Zyanoradikal, Methyl, Methoxyradikal und Trifluoromethyl; und A, X, Ar, R¹, R² und R³ eine der oben definierten Bedeutungen haben;

(d) Q 3-Chinolyl, 5-Chinolyl, 6-Chinolyl, 7-Chinolyl, 1-lsochinolyl, 3-lsochinolyl, 2-Chinazolinyl, 6-Chinazolinyl oder 6-Chinoxalinyl ist, die wahlweise einen, zwni oder drei Substituenten tragen können, die ausgewählt werden aus Fluoro-, Chloro-, Hydroxy-, Oxoradikal, Methyl, Ethyl, Propyl, Trifluoromethyl, 2-Fluoroethyl, 2-Dimethylaminoethyl und Benzyl; und A, X, Ar, R¹, R² und R³ eine der oben definierten Bedeutungen haben;

(3) Q 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-3-yl, 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-6-yl, 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-7-yl, 3,4-Dihydro-4-oxochinazolin-6-yl, 1,2-Dihydro-2-oxo-1,7-naphthyridin-3-yl oder 1,2-Dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl ist, die wahlweise einen oder zwei Substituenten tragen können, die ausgewählt werden aus Fluoro-, Chloro-, Zyanoradikal, Methyl, MethoxyradiKal und Trifluoromethyl; und A, X, Ar, R', R² und R³ eine der oben definierten Bedeutungen haben;

(f) O V-Dihydro^-oxochinolin-S-yl, i^-Dihydro^-oxochinolin-ö-yl, 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-6-yl oder 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-7-yl ist, die wahlweise einen oder zwei Substituenten tragen können, die ausgewählt werden aus Fluoro-, Chlororadikal, Methyl, Ethyl, Propyl, Trifluoromethyl, 2-Fluoroethyl, 2-Dimethylaminoethyl und Benzyl; und A, X, Ar, R¹, R² und R³ eine der oben definierten Bedeutungen haben;

(g) Q 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-3-yl, 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-5-yl, 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-6-yl oder 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-7-yl ist, die einen 1-Substituenten tragen, der ausgewählt wird aus Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Fluoroethyl, 2-Dimethylaminoethyl und Benzyl, und die wahlweise einen Substituenten tragen können, der ausgewählt wird aus Fluoro-, Chlororadikal und Trifluoromethyl; und A, X, Ar, R¹, R² und R³ eine der oben definierten Bedeutungen haben;

(h) A Methylen, Ethylen, Trimethylen, 1-Propenylen, 2-Methylprop-1-enylen oder 1-Propynylen ist und Q, X, Ar, R¹, R² und R³ eine der oben definierten Bedeutungen haben;

(i) A Methylen, 1 -Propenylen oder 1 -Propynylen ist und Q, X, Ar, R¹, R² und R³ ein der oben definierten Bedeutungen haben;

(j) X ein Oxoradikal ist und Q, A, Ar, R¹, R² und R³ eine der oben definierten Bedeutungen haben;

(k) X ein Oxo- oder Iminoradikal ist und Q, A, Ar, R¹, R² und R³ eine der oben definierten Bedeutungen haben;

(I) Ar 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen ist, die wahlweise einen Sub°'ituenten tragen können, der ausgewählt wird aus Fluoro-, Chloro-, Hydroxy-, Amino-, Nitroradikal, Methyl, Methoxy-, Methylthioradikal, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Methylamino-, Dimethylaminoradikal, Trifluoromethyl, Azetamido-, Zyanomethoxy- und Karbamoylmethoxyradikal; und Q, A, X, R¹, R² und R³ eins der oben definierten Bedeutungen haben;

(m) Ar 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen ist, die wahlweise einen oder zwei Substituenten tragen können, die ausgewählt werden aus Fluoro-, Chloro-, Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Ureidoradikal, Methyl, Methoxy-, Dimethylaminoradikal, Trifluoromethyl, Azetamido- und Zyanomethoxyradikal, und Q, A, X, R¹, R² und R³ eine der oben definierten Bedeutungen haben;

(n) Ar 2,4-, 2,5-, 3,5- oder 2,6-Pyridylen oder 4,6-Pyrimidinylen ist, die wahlweise einen Substituenten tragen können, der ausgewählt wird aus Chlororadikal, Methyl und Methoxyradikal, und Q, A, X, R¹, R² und R³ eine der oben definierten Bedeutungen haben;

(o) Ar 3,4-Pyridylen oder 3,5-Pyridazinylen ist und Q, A, X, R¹, R² und R³ die oben definierte Bedeutung haben;

(p) R' Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Allyl, 2-Propynyl oder Zyanomethyl ist und Q, A, X, Ar, R² und R³ eine der oben definierten Bedeutungen haben;

(q) R¹ Methyl, Ethyl, Allyl oder 2-Propynyl ist und Q, A, X, Ar, R² und R³ eine der oben definierten Bedeutungen haben;

(r) R² und R³ zusammen eine Gruppe bilden mit der Foi'mel-A²-X²-A³-, welche zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 4 bis 7 Ringatomen definieren, worin A² und A³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Methylen, Ethylen, Trimethylen oder Tetramethylen sind und X² Oxy-, Thioradikal, Sulfinyl oder Sulfonyl ist, und wobei der Ring einen Substituenten tragen kann, der ausgewählt wird aus Hydroxyradikal, Methyl, Methoxy-, Ethoxy-, Methylthioradikal, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl und Methylendioxyradikal, und Q, A, X, Ar und R' eine der oben definierten Bedeutungen haben; oder

(s) R² und R³ zusammen eine Gruppe bilden mit der Formel -A²-X²-A³-, welche zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 4 bis 7 Ringatomen definieren, worin A² und A³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Methylen, Ethylen oder Trimethylen sind und X² ein Oxyradikal ist, und wo .ei der Ring einen oder zwei Substituenten tragen kann, die ausgewählt werden aus Hydroxyradikal, Methyl, Ethyl und Methoxyradikal; und Q, A, X, Ar und R' eine der oben definierten Bedeutungen haben; oder deren pharmazeutisch akzeptables Salz.

Eine besondere Verbindung nach der Erfindung besteht aus einem Heterozyklus mit der Formel I, worin O Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl ist, die wahlweise einen, zwei oder drei Substituenten tragen können, die ausgewählt werden aus Fluoro-, Chloro-, Hydroxy-, Oxoradikal, Methyl, Ethyl, Propyl, Trifluoromethyl, 2-Fluoroethyl, 2-Dimethylaminoethyl und Benzyl;

worin A Methylen, 1-Propenylen oder 1-Propynylen ist;

worin X ein Oxy- oder Iminoradikal ist;

worin Ar 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen ist, die wahlweise einen oder zwei Substituenten tragen können, die ausgewählt werden aus Fluoro-, Chloro-, Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Ureidoradikal, Methyl, Methoxy-, Dimethylaminoradi.k?!, Trifluoromethyl, Azetamido- und Zyanomethoxyradikal, oder Ar 3,fi-Pyridylen oder 3,5-Pyridazinylen ist; worin R¹ Methyl, Ethyl, Allyl oder 2-Propynyl ist und worin R² und R³ zusammen eine Gruppe bilden mit der Formel -A²-X²-A³-, welche zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einan Ring mit 5 bis 7 Ringatomen definiert, worin A² und A³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Methylen, Ethylen oder Trimethylen sind und X² ein Oxyradikal ist, und wobei der Ring einen oder zwei Substituenten tragen kann, die ausgewählt werden aus Hydroxyradikal, Methyl, Ethyl und Methoxyradikal, oder deren pharmazeutisch akzeptables Salz.

Eine weitere besondere Verbindung nach der Erfindung besteht aus einem Heterozyklus mit der Formel I, worin Q 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 3-Pyridazinyl, 2-Pyrimidinyl oder 2-Pyrazinyl ist, die wahlweise einen Substituenten tragen können, der ausgewählt wird aus Chloro-, Hydroxy-, Zyanoradikal, Methyl, Methoxyradikal und Trifluoromethyl, oder O 2-Chinolyl, 3-Chinolyl, 6-Chinolyl, 7-Chinolyl, 3-lsochinolyl, 6-lsochinolyl, 7-lsochinolyl, 3-Zinnolyl, 2-Chinazolinyl, 6-Chinazolinyl, 2-Chinoxalinyl, 6-Chinoxalinyl, e-PhthalazinylJ^-Naphthyridin-S-yl.V-Naphthyridin-e-yl, 1,8-Naphthyridin-3-yl oder 2,7-Naphthyridin-3-yl ist, das wahlweise einen oder zwei Substituenten tragen kann, die ausgewählt werden aus Fluoro-, Chloro-, Hydroxy-, Oxo-, Zyanoradikal, Methoxyradikal, Methyl und Trifluoromethyl; A Methylen, Ethylen, Trimethylen, 1-Propenylen, 2-Methylprop-1-enylen oder 1-Propynylen ist;

X ein Oxyradikal ist;

Ar 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen ist, die wahlweise einen Sustituenten tragen können, der ausgewählt wird aus Fluoro-, Chloro-, Hydroxy-, Amino-, Nitroradikal, Methyl, Methoxy- Methylthioradikal, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Methylamino-, Dimethylaminoradikal, Trifluoromethyl, Azetamido·, Zyanomothoxy- und Karbamoylmethoxyradikal, oder Ar 2,4-, 2,5-, 3,5- oder 2,6- Pyridylen oder 4,6-Pyrimidinylen ist, die wahlweise einen Substituenten tragen können, der ausgewählt wird aus Chlororadikal, Methyl und Methoxyradikal;

R' Methyl, Ethyl, Allyl oder 2-Propynyl ist und R² und R³zusammen eine Gruppe bilden mit der Formel-A²-X²-A³-, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 4 bis 7 Ringatomen definiert, worin A² und A³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Methylen, Ethylen/Trimethylen oder Tetramethylen sind und X² Oxy-, Thioradikal, Sulfinyl oder Sulfonyl ist, und wobei der Ring einen Substituenten tragen kann, der ausgewählt wird aus Hydroxyradikal, Methoxyradikal, Methyl, Ethoxy-, Methylthioradikal. Methylsulfinyl, Methylsulfonyl und Methylendioxyradikal, oder deren pharmazeutisch akzeptables Salz.

Eine weitere besondere Verbindung nach der Erfindung besteht aus einem Heterozyklus mit der Formel I, worin Q 3-Chinolyl, 5-Chinolyl, 6-Chinolyl, 7-Chinolyl, 3-lsochinolyl, 2-Chinyzolinyl, 6-Chinazolinyl oder 6-Chinoxalinyl ist, die wahlweise einen, zwei oder drei Substituenten tragen können, die ausgewählt werden aus Fluoro-, Hydroxy-, Oxoradikal, Methyl, Ethyl, 2-Fluoroethyl, 2-Dimethylaminoethyl und Benzyl;

worin A Methylen ist;

worin X ein Oxy- oder Iminoradikal ist;

worin Ar 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen ist, die wahlweise einen oder zwei Substituenten tragen können, die ausgewählt werden aus Fluoro-, Hydroxy-, Amino-, Ureido-, Methoxyradikal, Trifluoromethyl und Zyanomethoxyradikal, oder Ar 3,5-Pyridylen ist;

worin R¹ Methyl, Ethyl oder Allyl ist und

worin R² und R³ zusammen eine Gruppe bilden mit der Formel -A²-X²-A³-, welche zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen definiert, wobei A² Ethylen ist, A³ Methylen oder Ethylen ist und X² ein Oxyradikal ist, und wobei der Ring einen oder zwei Substituenten tragen kann, die ausgewählt werden aus Hydroxyradikal, Methyl und Methoxyradikal; oder deren pharmazeutisch akzeptables Salz.

Eine bevorzugte Verbindung nach der Erfindung besteht aus einem Heterozyklus mit der Formel I, worin Q 6-Chinolyl, 3-lsochinolyl, 2-Chinazolinyl, 6-Chinazolinyl, 6-Chinoxylinyl, 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-3-yl, 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-5-yl, 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-6-yl oder 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-7-yl ist, das wahlweise einen oder zwei Substituenten tragen kann, die ausgewählt werden aus Fluororadikal, Methyl, Ethyl, 2-Fluoroethyl, 2-Dimethylaminoethyl und Benzyl; worin A Methylen ist;

worin X ein Oxyradikal ist;

worin Ar 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen ist, das wahlweise einen oder zwei Substituenten tragen kann, die ausgewählt werden aus Fluoro-, Amino-, Ureido-, Methoxyradikal und Trifluoromethyl;

worin R¹ Methyl, Ethyl oder Allyl ist und

worin R² und R³ zusammen eine Gruppe bilden mit der Formel -A²-X²-A³-, welche zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen definiert, wobei A² Ethylen ist, A³ Methylen oder Ethylen ist und X² ein Oxyradikal ist, und wobei der Ring einen oder zwei Substituenten tragen kann, die aus Hydroxyradikal, Methyl und Methoxyradikal ausgewählt werden; oder deren pharmazeutisch akzeptables Salz.

Eine weitere bevorzugte Verbindung nach der Erfindung besteht aus einem Heterozyklus mit der Formel I, worin Q1,2-Dihydro-2-oxochinolin-3-yl oder 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-6-yl ist, das einen 1-Substituenten trägt, der aus Methyl, Ethyl, 2-Fluoroethyl und Benzyl ausgewählt wurde;

worin A Methylen ist;

worin X ein Oxyradikal ist;

worin Ar 1,3-Phenylen ist, das wahlweise einen oder zwei Substituenten tragen kann, die aus Fluoro-, Aminoradikal und Trifluoromethyl ausgewählt werden;

worin R' Methyl, Ethyl oder Allyl ist und

worin R* und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, welche zusammen mit dem Kohlenst<~ ^r^tom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen definieren, wobei A² Ethylen ist, A³ Methylen oder Ethylen ist und X² ein Oxyradikal ist, und wobei der Ring einen Methylsubstituenten in Al,;ha-Stellung zu X² tragen kann, oder deren pharmazeutisch akzeptables Salz.

Besonders bevorzugte Verbindungen nach der Erfindung schließen beispielsweise die folgenden Heterozyklen mit der Formel I oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze ein:

4-Methoxy-4-[3-(3-(2-pyridyl)pro-2-yl-1-yloxy)phenylJftetrahydropyran, 4-[5-Fluoro-3-(3-(2-Pyridyl)prop-2-yn-1-yloxy)phenyl|-4-methoxytetrahydropyran, 4-[5-Fluoro-3-(chinoxalin-6-ylmethoxy)phenyl|-4-methoxytetrahydropyran, (2RS,4SR)-4-l5-Fluoro-3-(chinoxalin-6-yimethoxy)phenyl]-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran, 4-(3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-3-ylmethoxy)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran, 4-[5-Fluoro-3-(6-chinolylmethoxy)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran, 4-|3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylrnethoxy)phenyl]-4-methoxytetrapyran, 4-[5-Fluoro-3-(1,2-dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylmethoxy)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran, 4-Allyloxy i-IS-fluoro-S-d^-Dihydro-i-methyl^-oxochinolin-e-ylmethoxyJphenyljtctrahydropyran, 4-[5-Fluoro-3-{1,2-dihydro-1-(2-fluoroethyl)-2-oxochinolin-6-ylmethoxy)phenyl)-4-methoxytetrahydropyran, 4-[2,5-Difluoro-3-(1,2-dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-yl-methoxy)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran, 4-[3-i1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylmethoxy)-5-trifluoromethylphenyll-4-methoxytetrahydropyran, 4-Allyloxy-4-[3-(1,2-dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-yl-methoxy)-5-trifluoromethylphenyl]tetrahydropyran, (2RS,4SR)-4-[5-Fluoro-3-(1,2-dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylmethoxy)phenyl)-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran,

(2RS,4SR)-4-[5-Fluoro-3-(1,2-dihydro-1-ethyl-2:Oxochinolin-6-ylmethoxy)phenyl]-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran,

(2RS,4SR)-4-|5-Amino-3-(1,2-dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylmethoxy)phenyl)-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran,

(2S,4R)-4-[3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylmethoxy)phenyl)-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran, (2S,4R)-4-[5-Fluoro-3-(1,2-dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylmethoxy)phenyl)-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran und

(2RS,3SR)-3-[5-Fluoro-3-(1,2-dihydro-1-ethyl-2-oxochinolin-6-ylmethoxy)phenyl)-3-methoxy-2-methyltetrahydrofuran.

Eine Verbindung nach der Erfindung, die aus einem Heterozyklus mit der Formel I besteht oder aus deren pharmazeutisch akzeptablen Salz, kann nach jedem Verfahren hergestellt werden, das für die Herstellung von strukturell verwandten Verbindungen bekannt ist. Diese Verfahren werden als weiteres Merkmal der Erfindung betrachtet und durch die folgenden repräsentativen Beispiele veranschaulicht, in denen Q, A, X, Ar, R¹, R² und R³, wenn nichts anderes angegeben wird, eine der oben definierten Bedr utungen haben.

(a) Bei Vorhandensein eines geeigneten Reagens' Acylierung einer Verbindung mit der Formel Il mit einer Verbindung mit der Formel Q-A-Z, wori:i Z eine verschiebbare Gruppe ist, vorausgesetzt, daß jede Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Karboxygruppe, wenn eine Amino-, Imino-, Alkylamino-, Hydroxy- oder Karboxygruppe in Q, Ar, R¹, R² oder R³ vorhanden ist, durch eine herkömmliche Schutzgruppe geschützt wird und jede Hydroxygruppe durch eine herkömmliche Schutzgruppe geschützt wird oder als Alternative dazu eine vorhandene Hydroxygruppe nicht geschützt zu werden braucht, worauf jede unerwünschte Schutzgruppe in Q, Ar, R¹, R² oder R³ auf herkömmliche Weise entfernt wird.

Eine geeignete verschiebbare Gruppe Z ist beispielsweise eine Halogeno-, Sulfonyloxy- oder Hydroxygruppe, beispielsweise eine Chloro-, Bromo-, Jodo-, Methansulfonyloxy- oder Toluen-p-sulfonyloxygruppe.

Wenn Z eine Halogeno- oder Sulfonyloxygruppe ist, ist ein geeignetes Reagens für die Alkylierungsreaktion beispielsweise eine geeignete Base, beispielsweise ein Alkali· oder Erdalkalimetallkarbonat, -hydroxid oder -hydrid, beispielswise Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Die Alkylierungsreaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten tragen Lösungs- oder Verdünnungsmittel ausgeführt, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylazetamid, Dimethylsulfoxid, Azeton, 1,2-Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran, und bei einerTemperatur im Bereich von beispielsweise—1O⁰C bis 15O⁰C, vorzugsweise bei od6r annähernd bei Umgebungstemperatur. Wenn Z eine Hydroxygruppe ist, ist ein geeignetes Ragens für die Alkylierungsreaktion beispielsweise das Reagens, das man bei der Reaktion einer Verbindung mit der Formel Q-A-OH mit einem Di-(1-4C-Alkylazodikarboxylat bei Vorhandensein eines Triarylphospins erhält, beispielsweise mit Diethylazodikarboxylat bei Vorhandensein von Triphonylphosphin. Die Alkylierungsreaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten trägen Lösungs- oder Verdünnungsmittel, beispielsweise Azeton, 1,2-Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran, und bei 6iner Temperatur im Bereich von beispielsweise 1O⁰C bis 80⁰C, zweckmäßigerweise Doi oder annähernd bei Umgebungstemperatur, ausgeführt.

Eine geeignete Schutzgruppe für eine Amino-, Imino- oder Alkylaminogruppe ist beispielsweise eine Azylgruppe, beispielsweise eine (1-4C-)Alkanoylgruppe (insbesondere Azetyl), eine (1-4C-)Alkoxykarbonalgruppe (insbesondere Methoxykarbonyl, Ethoxykarbonyl odert-Butoxykarbonyl), eine Arylmethoxykarbonylgruppe (insbesondere Benzyioxykarbonyl) oder eine Aroylgruppe (insbesondere Benzoyl). Die Bedingungen für die Schutzaufhebung für die oben genannten Schutzgruppen variieren notwendigerweise mit der Wahl der Schutzgruppe. So kann beispielsweise eine Azylgruppe, wie ein Alkanoyl, Alkoxykarbonyl oder eine Aroylgruppe, beispielsweise durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydrid, entfernt werden. Als Alternative kann eine Azylgruppe, wie eine t-Butoxykarbonylgruppe, beispielsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, wie Chlorwasserstoff, Sulfur-oder Phosphorsäure oder Trifiuoressigsäure, entfernt werden, und eine Arylmethoxykarbonylgruppe, wie eine Benzyloxykarbonylgruope, kann beispielsweise durch Hydrieren über einem Katalysator, wie Palladium auf Aktivkohle, entfernt werden.

Als Alternative dazu ist eine geeignete Schutzgruppe für eine Aminogruppe beispielsweise eine Benzylidengruppe, die durch die Reaktion der Aminogruppe und eines Benzaldehyds wie beispielsweise Benzaldehyd selbst, gebildet wird. Eine

Benzylidenschutzgruppe kann beispielsweise durch oxydative Hydrolyse bei Vorhandensein einer geeigneten Säure, wie Chlorwasserstoff, Schwefel- oder Phosphorsäure, entfernt werden. Ein geeignetes Oxydationsmittel ist beispielsweise ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallzyanat, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumzyanat.

Eine geeignete Schutzgruppe für eine Karboxygruppe ist beispielsweise eine veresterndo Gruppe, beispielsweise eine (1-4 C-IAIky!gruppe (insbesondere Methyl oder Ethyl) oder eine Arylmethylgruppe (insbesondere Benzyl). Die Bedingungen für die Schutzaufhebung für die oben genannten Schutzgruppen variieren notwendigerweise mit der Wahl der Schutzgruppe. So kann beispielsweise eine veresternde Gruppe, wie eine Alkyl- oder Arylmethylgruppe, beispielsweise entfernt werden durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid. Als Alternative dazu kann eine veresternde Gruppe, eine Arylmethylgruppe beispielsweise, entfernt werden durch beispielsweise Hydrieren über einem Katalysator, wie Palladium auf Aktivkohle.

Eine geeignete Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe ist beispielsweise eine Azylgruppe, beispielsweise eine (1-4 C-)Alkanoylgruppe (insbesondere Azetyl), eine Aroylgruppe (insbesondere Benzoyl) oder eine Arylmethylgruppe (insbesondere Benzyl). Die Bedingungen für die Schutzentfernung für die oben genannten Schutzgruppen variieren notwendigerweise mit der Wahl der Schutzgruppe. So kann beispielsweise eine Azylgruppe, wie eine Alkanoyl- oder eine Aroylgi uppe, beispielsweise durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, entfernt werden. Als Alternative dazu kann eine Arylmethylgruppe, eine Benzylgruppe beispielsweise, entfernt werden durch beispielsweise die Hydrierung über einem Katalysator, wie Palladium auf Aktivkohle. Die Ausgangsmaterialien für die Formel Il können nach Standardverfahren der organischen Chemie gewonnen werden. Die Herstellung solcher Ausgangsmaterialien wird im Rahmen der beigefügten, nichteinschränkenden Beispiele beschrieben, die ausschließlich zum Zweck der Veranschaulichung gegeben werden. Andere notwendige Ausgangsmaterialien können durch analoge Verfahren zu den beschrieben oder durch deren Modifikation gewonnen werden, die durchaus im Bereich der normalen Fertigkeiten eines organischen Chemikers liegen. So können die Ausgangsmaterialien mit der Formel Il beispielsweise gewonnen werden durch Aufhebung des Schutzes eines geschützten Heterozyklusses mit der Formel III, worin R⁴ eine Schutzgruppe ist und X, Ar, R¹, R² und R³ die oben definierte Bedeutung haben. Eine geeignete Schutzgruppe R⁴ ist beispielsweise eine Arylmethylgruppe (insbesondere Benzyl), eine Tri-(1-4 C-)Alkylsilylgruppe (insbesondere Trimethylsilyl oder t-Butyldimethylsilyl), eine Aryldi-(1-4 C-)alkylsilylgruppe (insbesondere Dimethylphenylsilyl), eine (1-4C-)Alkylgruppe (insbesondere Methyl), eine (1-4C-)Alkoxymethylgruppe (insbesondere Methoxymethyl) oder eine Tetrahydropyranylgruppe (insbesondere Tetrahydropyran-2-yl). Die Bedeutungen für die Schutzaufhebung für die oben genannten Schutzgruppen variieren notwendigerweise mit der Wahl der Schutzgruppe. So kann beispielsweise eine Arylmethylgruppe, wie eine Benzylgruppe, beispielsweise durch Hydrieren über einem Katalysator, wie Palladium auf Aktivkohle, entfurnt werden, Alternativ kann eine Trialkylsilyl-oder eine Aryldialkylsilylgruppe, wie eine t-Butyldimethylsilyl- oder eine Dimethylphenylsilylgruppe, beispielsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, wie Chlorwasserstoff, Schwefel-, Phosphor- oder Trifluoressigsäure, oder mit einem Alkalimetall- oder Ammoniumfluorid, wie Natriumfluorid oder, vorzugsweise, Tetrabutylammoniumfluorid, entfernt werden. Alternativ kann eine Alkylgruppe beispielsweise durch Behandlung mit einem Alkalimetall(1-4,C-)alkylsulfid, wie Natriumthioethoxid, oder beispielsweise durch Behandlung mit einem Alkalimetalldiarylphosphid, wie Lithium "phenylphosphid, oder beispielsweise durch Behandlung mit einem Bor- oder Aluminiumtrihalid, wie Bortribromid, entfernt werden. Alternativ kann eine (1-4C-)Alkoxymethylgruppe oder eine Tetrahydropyranylgruppe beispielsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, wie Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure, entfernt werden.

Die Schutzgruppe R⁴ kann beispielsweise eine Tn-(1-4 C-)alkylsilylgruppe sein, die entfernt werden kann, während jede Schutzgruppe für eine Amino-, Imino-, Alkylan,, j-, Karboxy- oder Hydroxygruppe in Ar, R', R² oder R³ beibehalten wird. Das geschützte Ausgangsmaterial mit der Formel III kann durch Standardverfahren der organischen Chemie gowonnen werden, wie in den beigefügten, nichteinschränkenden Beispielen veranschaulicht wird. So kann beispielsweise das geschützte Ausgangsmaterial mit der Formel III, worin R⁴ die oben definierte Bedeutung hat, gewonnen werden durch Alkylierung des tertiären Alkohols mit der Formel IV mit einem Alkylierungsmittel mit der Formel R'-Z, worin Z eine andere verschiebbare Gruppe als eine Hydroxygruppe ist, wie sie oben definiert wurde, bei Vorhandensein einer geeigneten Base, wie diese oben definiert wurde, und unter der Voraussetzung, daß jede Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxygruppe in Ar, R² oder R³ durch eine herkömmliche Schutzgruppe geschützt wird.

Das tertiäre Alkoholausgangsmaterial mit der Formel IV kann durch Renktion einer Verbindung mit der Formel R⁴-X-Ar-Z, worin R⁴ und Ar die oben definierte Bedeutung haben und Z eine Halogenogruppe ist, wie das oben definiert wurde, und vorausgesetzt, daß jede Amino-, Alkylamino- oder Hydroxygruppe in Ar durch eine herkömmliche Schutzgruppe geschützt ist, gewonnen werden mit einer metallorganischen Verbindung mit der Formel R⁵-M, worin R⁶ eine (1-6C-)Alkylgruppe ist, wie Butyl, und M eine Metallgruppe ist, beispielsweise Lithium, um eine metallorganische Verbindung mit der Formel R⁴-X-Ar-M zu geben, oder mit einem Metall, wie Magnesium, um eine metallorganische Verbindung mit der Formel R⁴-X-Ar-M--Z zu geben; worauf jade dieser metallorganischen Verbindungen mit einem Keton mit der Formel R²-CO-R³ reagiert werden kann, worin R² und R³ die oben definierte Bedeutung haben, und vorausgesetzt, daß jede fminogruppe oder Hydroxygruppe in R² und R³ durch eine herkömmliche Schutzgruppe geschützt wird.

(b) Bei Vorhandensein einer geeigneten Base, wie sie oben definiert wurde, Alkylierung einer Verbindung mit der Formel V mit siner Verbindung mit der Formel R'-Z, worin R' und Z die oben definierte Bedeutung haben, vorausgesetzt, daß jede Amino-, Imino-, Alkylamino-, Hydroxy- oder Karboxygruppe, wenn eine Amino-, Imino-, Alkylamino-, Hydroxy- oder Karboxygruppe in Q, X, Ar, R' oder R³ vorhanden ist, durch eine herkömmliche Schutzgruppe geschützt wird; worauf jede unerwünschte Schutzgruppe in Q, X, Ar, R² oder R³ mit herkömmlichen Methoden entfernt wird. Die Ausgangsmaterialien mit der Formel V können nach Standardverfahren der organischen Chomie gewonnen werden. Die Herstellung von Beispielen für diese Ausgangsmaterialien wird in den beigefügten, nichteinschränkenden Beispielen gegeben, die nur der Veranschaulichung dienen. Andere notwendige Ausgangsmaterialien können durch analoge Verfahren zu den beschriebenen oder durch Modifikationen gewonnen worden, die im Bereich der normalen Fertigkeiten eines Organochemikers liegen. So kann das tertiäre Alkoholausgangsmaterial mit der Formel V beispielsweise gewonnen werden durch Alkylierung einer Verbindung mit der Formel HX-Ar-Z bei Vorhandensein einer geeigneten Base, wobei Ar die oben definierte Bedeutung hat und Z eine Halogenogruppe ist, wie sie oben definiert wurde, mit einer Verbindung mit der Formel Q-A-Z, worin Q, A und Z die oben definierte Bedeutung haben, und vorausgese'zt, daß jede Amino-, Alkylamino-, Karboxy- oder Hydroxygruppe in O oder Ar durch eine herkömmliche Schutzgruppe geschützt wird, um eine Verbindung mit der Formel Q-A-X-Ar-Z zu ergeben..

Alternativ dazu kann die Verbindung mit der Formel Q-A-X-Ar-Z beispielsweise bei Vorhandensein einer geeigneten Base gewonnen werden durch Alkylierung einer Verbindung mit der Formel Q-A-XH, worin Q, A und X die oben definierte Bedeutung haben, mit einer Verbindung mit der Formel Z-Ar-Z, worin Z und Ar die oben definierte Bedeutung haben. Das so gewonnene Produkt kann entweder mit einer metallorganischen Verbindung mit der Formel R⁵-M, worin R⁶ eine (1-6C-)Alkylgruppe, wie Butyl, ist und M eine Metallgruppe, beispielsweise Lithium ist, reagiert werden, um eine metallorganische Verbindung mit der Formel Q-A-X-Ar-M zu ergeben, oder mit einem Metall wie Magnesium, um eine metallorganische Verbindung mit der Formel Q-A-X-Ar-M-Z zu ergeben. Jede dieser metallorganischen Verbindungen kann mit einem Keton mit der Formel R²-CO-R³ reagiert werden, vorausgesetzt, daß jede Imino- oder Hydroxygruppe in X, R' oder R³ durch eine herkö- i.nliche Schutzgruppe geschützt wird, um das geforderte tertiäre Alkoholausgangsmaterial mit der Formel V zu ergeben.

(c) Zur Produktion der Verbindungen mit der Formel I, bei denen A eine {3~6C-)Alkynylengruppe ist, bei Vorhandensein eines geeigneten metallorganischen Katalysators die Kopplung einer heterozyklischen Verbindung mit der Formel Q-Z, worin Q die oben definierte Bedeutung hat und Z eine Halogenogruppe, wie Jodogruppe, ist, mit einer Ethynylverbindung mit der Formel Vl, worin A¹ (1-4C-)Alkylen ist und X, Ar, R¹, R² und R³ die oben definierte Bedeutung haben.

Ein geeigneter metallorganischer Katalysator ist beispielsweise jedes in Fachkreisen für eine solche Kopplungsreaktion bekannte Mittel. So wird beispielsweise ein geeignetes Mittel gebildet, wenn beispielsweise bis(Triphenylphosphin)palladiumch!orid oder tetrakis(Triphenylphosphin)palladium und ein Kupferchlorid, beispielsweise Kupfer(l)-jodid, gemischt werden. Die Kopplung wird generell in einem geeigneten, tragen Lösungs- oder Verdünnungsmittel, beispielsweise Azetonitril, 1,2-Dimethoxyethan, Toluen oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 8O⁰C, zweckmäßigerweise bei oder annähernd bei 30"C, und bei Vorhandensein einer geeigneten Base, wie beispielsweise einem Tri-(1-4C-)alkylamin, wie Triethylamin, oder einem zyklischen Amin, wie Piperidin, ausgeführt.

Die Ethynylverbindung mit der Formel Vl, die als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann beispielsweise bei Vorhandensein einer geeigneten Base gewonnen werden durch Alkylieren einer Verbindung mit der Formel II, worin X, Ar, R', R² und R³ die oben definierte Bedeutung haben, mit einem Alkylierungsmittel mit der Formel H-C=C-A'-Z, worin A' die oben definierte Bedeutung hat und Z eine Halogenogruppe ist, vorausgesetzt, daß jede Amino-, Alkylamino-, Karboxy- oder Hydroxygruppe in Ar, R', R² oder R³ durch eine herkömmliche Schutzgruppe geschützt wird.

(d) Für die Herstellung von solchen Verbindungen mit der Formel I, in denen Ar einen Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylsubstituenten trägt, in denen X eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ist oder in denen R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die eine oder zwei Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen trägt und worin X² eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ist, die Oxydation einer Verbindung mit der Formel I, worin Ar einen Alkylthiosubstituenten trägt oder worin R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die eine oder zwei Alkylthiogruppen trägt und worin X² eine Thiogruppe ist.

Ein geeignetes Oxydationsmittel ist beispielsweise jedes auf diesem Gebiet bekannte Mittel füi die Oxydation einer Thiogruppe in Sulfinyl und/oder Sulfonyl, beispielsweise Wasserstoffperoxid, ein Perazid (wie 3-Chloroperoxybenzoe- oder Peroxyessigsäure), ein Alkalimetallperoxysulfat (wie Kaliumperoxymonosulfat), Chromtrioxid oder gasförmiger Sauerstoff bei Vorhandensein von Platin. Die Oxydation wird im allgemeinen unter möglichst milden Bedingungen und mit dem erforderlichen stöchiometrischen Betrag an Oxydationsmittel durchgeführt. Um die Gefahr einer Überoxydation und der Beschädigung anderer funktioneller Gruppe ι zu verringern. Im allgemeinen wird die Reaktion in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Azeton, Tetrahydrofuran oder t-Butylmethylether, und bei einer Temperatur, die im Bereich von 15 bis 35°C, beispielsweise bei oder annähernd bei Umgebungstemperatur, liegt, ausgeführt. Wenn eine Verbindung, die eine Sulfinylgruppe trägt, gebraucht wird, kann auch mit einem schwächeren Oxydationsmittel, beispielsweise Natrium- oder Kaliummetaperjodat, zweckmäßigerweise in einem polaren Lösungsmittel, wie Essigsäure oder Ethanol, gearbeitet werden. Es ist offensichtlich, daß dann, wenn eine Verbindung mit der Formel I, die eine Sulfonylgruppe enthält gebraucht wird, diese durch Oxydation der entsprechenden Sulfinylverbindung sowie der entsprechenden Thioverbindung gewonnen werden kann.

(e) Bei der Herstellung von Verbindungen mit der Formel I, bei denen Ar einen Alkanoylaminosubstituenten trägt, Azylierung einer Verbindung mit der Formel I, worin Ar einen Aminosubstituenten trägt.

Ein geeignetes Azylierungsmittel ist beispielsweise jedes Mittel, das in Fachkreisen für die Azylierung einer Aminogruppe in eine Azylaminogruppe bekannt ist, beispielsweise ein Azylhalid, beispielsweise ein (2-6C-)Alkanoylchlorid oder -bromid, bei Vorhandensein einer geeigneten Base, eines Alkansäureanhydrids, beispielsweise eines (2-6C-)Alkansäureanhydrids, oder eines gemischten Alkansäureanhydrids, beispielsweise des gemischten Anhydrids, das durch die Reaktion einer Alkansäure und eines (1-4C-)Alkoxykarbonylhalids, beispielsweise eines (1-4C-)Alkoxykarbonylchlorids, bei Vorhandensein einer geeigneten Base gebildet wird. Im allgemeinen wird die Reaktion in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie Methylenchlorid, Azeton, Tetrahydrofuran oder t-Butylmethylether, und bei einer Temperatur, die im Bereich von 15 bis 35 beispielsweise bei oder annähernd bei Umwelttemperatur, liegt, ausgeführt. Wenn eine geeignete Base gebraucht wird, ist das beispielsweise Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin, ein Alkalimetallkarbonat, beispielsweise Kaliumkarbonat, oder ein Alkalimetallkarboxylat, beispielsweise Natriumazetat.

(f) Für die Herstellung der Verbindungen mit der Formel I, bei denen R¹ Alkanoyl oder Benzoyl ist, das wahlweise einen Substituenten, wie er oben definiert wurde, trägt, die Azylierung einer Verbindung mit der Formel I, worin R* Wasserstoff ist. Für die Herstellung der Verbindungen mit der Formel I, bei denen R¹ Alkanoyl ist, kann die Azylierungsreaktion beispielsweise unter Verwendung eines geeigneten Azylierungsmittels, wie es oben definiert wurde, ausgeführt werden. Für die Herstellung der Verbindungen mit der Formel I, bei denen R' Benzoyl, das wahlweise einen Substituenten trägt, ist, kann die Azylierung beispielsweise unter Verwendung eines Benzoylhalids, beispielsweise eine Benzoylchlorids oder -bromids, bei Vorhandensein efnp .^eigneten Base, wie sie oben definiert wurde, ausgeführt werden.

(g) Für die Herstellung dar Verbindungen mit der Formel I, bei denen A Alenkylen oder R¹ Alkenyl ist, die Reduzierung der entsprechenden Verbindung, bei der A Alkynylen oder R' Alkynyl ist. Unter allgemeinen Bedingungen, die zum Standard auf diesem Gebiet gehören, wird die Reduzierung einer Alkynyl- oder Alkynylengruppe vorgenommen. So kann die Reduzierung beispielsweise durch Hydrieren einer Lösung der Alkynyl- oder Alkynylenverbindung in einem tragen Lösungs- oder Verdünnungsmittel bei Vorhandensein eines geeigneten Metallkatalysators ausgeführt werden. Ein geeignetes träges Lösungsmittel ist beispielsweise ein Alkohol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, oder ein Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran oder t-Butylmethyiether. Ein geeigneter Metallkatalysator ist beispielsweise Palladium oder Platin auf einer trägen Auflage, beispielsweise Aktivkohle oder Bariumsulfat.

Vorzugsweise wird ein Katalysator von Palladium auf Bariumsulfat eingesetzt, um im wesentlichen eine Uberoxydation der

Alkynyl- oder Alkynylengruppe zu einer Alkyl- bzw. Alkylengruppe zu verhindern. Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von oder annähernd von Umgebungstemperatur ausgeführt, d. h., im Bereich von 15 bis 35⁰C.

Als Alternative kann die Reduzierung durch Behandlung eirer Lösung von dieser Alkynyl- oder Alkynylenverbindung in einem tragen Lösungs- oder Verdünnungsmittel mit einem geeigneten Gemisch, beispielsweise einem 1:1-Gemisch, eines metallorganischen Hydrids, beispielsweise eines Di-(1-6C-)Alkylaluminiumhydrids, wie Diisobutylaluminiumhydrid, und eines Alkylmetalls, beispielsweise eines (1-6C-)Alkyllithiums, wie Methyllithium, erfolgen. Ein geeignetes träges Lösungs- oder Verdünnungsmittel ist beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether oder t-Butylmethy'ether, und die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von beispielsweise -25°C bis Umgebungstemperatur (insbesondere -10 bis 10°C) ausgeführt.

(h) Für die Herstellung der Verbindungen mit der Formel I, bei denen Q einen Alkyl- oder substituierten Alkylsubstituenten an einem verfügbaren Stickstoffatom trägt oder bei denen Ar einen Alkoxy- oder substituierten Alkoxys ibstituenten trägt, die Alkylierung einer Verbindung mit der Formel I, bei der Q ein Wasserstoffatom an dem genannten veh "igbaren Stickstoffatom trägt oder bei denen Ar einen Hydroxysubstituenten trägt.

Ein geeignetes Alkylierungsmittel ist jedes Mittel beispielsweise, das in Fachkreisen für die Alkylierung eines verfügbaren Stickstoffatoms oder von Hydroxy- zu Alkoxy- oder substituierter Alkoxygruppe, beispielsweise eines Alkyl- oder substituierten Alkylhalids, beispielsweise eines (1-6C-)Alkylchlorids, -bromids oder -jodids oder eines substituierten (1-4C-)Alkylchlorids, -bromids oder -jodids bekannt ist, bei Vorhandensein einer geeigneten Base. Eine geeignete Base für die Alkylierungsreaktion ist beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallkarbonat, -hydroxid oder -hydrid, beispielsweise Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Die Alkylierungsreaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten tragen Lösungs- oder Verdünnungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Azeton, 1,2-Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10-15O⁰C, zweckmäßigen/ eise bei oder annähernd bei Umgebungstemperatur ausgeführt.

(i) Für die Herstellung der verbindungen mit der Formel I, bei denen Q oder Ar einen Aminosubstituenten tragen, die Reduzierung einer Verbindung mit der Formel I, bei der Q oder Ar einen Nitrosubstituenten tragen.

Ein geeignetes Reduzierungsmittel ist beispielsweise jedes Mittel, das in Fachkreisen für die Reduzierung einer Nitrogruppe in eine Aminogruppe bekannt ist. So kann die Reduzierung beispielsweise ausgeführt werden durch Hydrierung einer Lösung der Nitroverbindung in einem tragen Lösungs- oder Verdünnungsmittel bei Vorhandensein eines geeigneten Metallkatalysators, beispielsweise von fein verteiltem Platinmetall (das In situ durch die Reduzierung von Platinoxid gewonnen wird). Ein geeignetes träges Lösungs· oder Verdünnungsmittel ist beispielsweise ein Alkohol, beispielsweise Methanol, Ethanol oder Isopropanol, oder ein Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran.

Ein weiteres geeignetes Reduzierungsmittel ist beispielsweise ein aktiviertes Metall, wie aktiviertes Eisen (hergestellt durch Waschen von Elsenpulver mit einer verdünnten Lösung einer Säure wie Chlorwasserstoff). So kann die Reduzierung beispielsweise durchgeführt werden durch Erhitzen eines Gemische der Nitroverbindung und des aktivierten Metalls in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie einem Gemisch aus Wasser und einem Alkohol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, auf eine Temperatur im Bereich von beispielsweise 50 bis 150°C, zweckmäßigerweise auf oder annähernd auf 7O⁰C.

Wenn ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer neuartigen Verbindung mit der Formel I gebraucht wird, kann es beispielsweise gewonnen werden durch Reaktion der genannten Verbindung mit einer geeigneten Säure oder Base unter Anwendung eines herkömmlichen Verfahrens. Wenn eine optisch aktive Form einer Verbindung mit der Formel I gebraucht wird, kann sie dadurch gewonnen werden, daß eines der obengenannten Verfahren unter Verwendung eines optisch aktiven Ausgangsmaterials ausgeführt wird, wie das in den beigefügten, nichteinschränkenden Beispielen gezeigt wird, oder durch Auflösung einer razemischen Form der genannten Verbindung unter Anwendung eines herkömmlichen Verfahrens.

Viele der in vorliegender Offenlegungsschrift definierten Zwischenprodukte sind neuartig, beispielsweise die mit der Formel V, und diese sind als ein weiteres Merkmal der Erfindung zu betrachten.

Wie oben ausgeführt wurde, sind die Heterozykien mit der Formel I Unterdrücker des Enzyms 5-LO. Die Wirkungen dieser Unterbindung können unter Anwendung eines oder mehrerer der Standardverfahren demonstriert werden, die unten aufgeführt

a) Ein spektrofotometrisches Enzym-in-vitro-Untersuchungssystem, bei welchem die unterbindenden Eigenschaften einer Versuchsverbindung in einem zellfreien System unter Verwendung von 5-LO bestimmt werden, das aus Meerschweinchenneutrophilen isoliert wurde, wie dieses System von D. Aharony und R. L. Stein (J. Biol. Chem., 1986,261 (25), 11512 bis 11519) beschrieben wurde. Dieser Versuch ist ein Maß der eigentlichen unterbindenden Eigenschaften gegen lösliches 5-LO in einer extrazellulären Umgebung.

b) Ein In-vitro-Untersuchungssystem, welches die Inkubation einer Versuchsverbindung mit heparinisiertem menschlichen Blut vorder Herausforderung mit dem Kalziumionophor A32187 und anschließend die indirekte Messung der unterbindenden Wirkungen auf 5-LO durch Untersuchung der Menge von LTB₄ unter Anwendung der spezifischen Radioimmunoanalyse einschließt, die von Carey und Forder (F. Carey und R. A. Forder, Brit. J. Pharmacol., 1985,84 34 P) beschrieben wurde und den ' Einsatz eines r<Otein-LTB₄-Konjugats einschließt das nach dem Verfahren von Young u. a. (Prostaglandins, 1983,26 [4], 605-613) hergestellt wurde. Die Wirkungen einer Versuchsverbindung auf dio Enzymzyklooxygenase (die an der alternativen Stoffwechselbahn für Arachidonsäure beteiligt ist und zum Entstehen von Prostaglandinen, Thromboxanen und verwandten Stoffwechselprodukten führt) können gleichzeitig unter Anwendung der spezifischen Radioimmunoanalyse für Thromboxan B₂(TxB₂) gemessen werden, die von Carey und Forder (siehe oben) beschrieben wurde. Dieser Versuch vermittelt einen Hinweis auf die Wirkungen einer Versuchsverbindung gegenüber 5-LO und auch Zyklooxygenase bei Vorhandensein von Blutzellen und Proteinen. Er ermöglicht es, die Selektivität der unterbindenden Wirkung gegenüber 5-LO oder Zyklooxygenase zu bestimmen.

c) Ein Ex-vivo-Untersuchungssystem, das eine Variante von Versuch b) ist und die Verabreichung einer Versuchsverbindung (in der Regel als orale Suspension, die durch Zufügen einer Lösung der Versuchsverbindung in Dimethylsulfoxid zu Karboxymethylzellulose hergestellt wird), Blutentnahme, Heparinisation, Herausforderung mit A23187 und Radioimmunanalyse von LTB₄ und TxB₂ einschließt. Dieser Versuch vermittelt einen Hinweis auf die Bioverfügbarkeit einer Versuchsverbindung als Inhibitor von 5-LO oder Zyklooxygenase.

d) Ein In-vitro-Untersuchungssystem, das die Messung der unterbindenden Eigenschaften einer Versuchsverbindung gegen die Freisetzung von LTC₄ und PGE₂, induziert durch Zymosan an mäuseresidenten, peritonealen Makrophagen, unter Anwendung des Verfahrens von Humes (J. L. Humes u. a., Biochem. Pharmacol., 1983,32,2319-2322) und herkömmlicher

Radioimmunanalysen zur Messung von LTC₄ und PGE₂ einschließt. Dieser Versuch vermittelt einen Hinweis auf die unterbindenden Wirkungen gegenüber 5-LO und Zyklooxygenase in einem nichtproteinhaltigen System.

e) Ein In-vlvo-System, das die Messung der Wirkungen einer Versuchsbindung bei der Unterbindung der entzündlichen Reaktion gegenüber Arachidonsäure in einem Kaninchenhautmodell einschließt, das von D. Aked u. a. (Brit. J. Pharmacol., 1986, 89,431-438) entwickelt wurde. Dieser Versuch vermittelt ein In-vlvo-Modell für 5-LO-lnhibitoren, die topisch oder oral verabreicht werden.

f) Ein In-vivo-System, das die Messung der Wirkungen einer Versuchsverbindung, die oral oder intravenös verabreicht wird, auf eine leukotrien-abhängige Bronchokonstriktion einschließt, die durch eine Antigen-Herausforderung bei Meerschweinchen induziert wurde, denen vorher ein Antihistamin (Mepyramin), ein Beta-Adrenergin-Blocker (Propranolol) und ein Zyklooxygenase-Inhibitor (Indomethacin) verabreicht worden war, wobei das Verfahren von W. H. Anderson u. a. (British J. Pharmacology, 1983,78 [1], 67-574) angewendet wurde. Dieser Versuch ist ein weiterer In-vivo-Test zur Feststellung von 5-LO-lnhibitoren.

Obwohl die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen mit der Formel I wie erwartet mit strukturellen Änderungen variieren, besitzen im allgemeinen Verbindungen mit der Formel 15-LO-unterbindende Wirkungen bei den folgenden Konzentrationen oder Dosen in einem oder mehreren der obengenannten Versuche a) bis f):

Versuche): IC₆₀ beispielsweise im Bereich von0,01 bis30 Mikromol; Versuchb): IC₆₀ (LTB₄) beispielsweise im Bereich von 0,01 bis 40 Mikromol;

IC₆₀ (TxB₂) beispielsweise im Bereich von 40 bis 200 Mikromol; Versuch c): oral ED_M (LTB₄) beispielsweise im Bereich von 5-200 mg/kg; Versuchd): ICw (LTC₄) beispielsweise im Bereich von 0,001 bis 1 Mikromol;

IC₆₀ (PGE₂) beispielsweise im Bereich von 20 bis 1000 Mikromol;

Versuche): Unterbindung der Entzündung im Bereich von beispielsweise 0,3-1 OOpg intradermal; Versuch f): ED₆₀ beispielsweise im Bereich von 0,5 bis 10mg/kg intravenös.

Keine offene Toxizität oder andere unerwünschte Wirkungen treten bei den Versuchen c), e) und/oder f) auf, wenn die Verbindungen mit der Formel I in mehreren Vielfachen ihrer minimalen unterbindenden Dosis oder Konzentration verabreicht werden.

So hat beispielsweise die Verbindung 4-Methoxy-4-|3-(3-(2-pyridyl)prop-2-yl-1-yloxy)phenyl]tetrahydropyran einen IC_M-Wert von 2,0 Mikromol gegen LTB₄ und von > 40 Mikromol gegen TxB₂ im Versuch b) und einen oralen EDs_O-Wert von < 100mg/kg gegen LTB₄ im Versuch c), die Verbindung 4-[5-Fluoro-3-(6-chinolylmethoxy)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran hat einen IC₆₀-WeM von 0,1 Mikromol gegen LTB₄ im Versuch b) und einen oralen EDso-Wert von 8mg/kg gegen LTB₄ im Versuch c), und die Verbindung 4-(3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylmethoxy)phenyl|-4-methoxytetrahydropyran hat einen ICs₀-WeM von 0,03 Mikromol gegen LTB₄ im Versuch b) und einen oralen ED₆₀-WeM von 3 mg/kg gegen LTB₄ im Versuch c). Im allgemeinen haben die Verbindungen mit der Formel I, die besonders bevorzugt werden, einen IC₆₀-WeM von < 1 Mikromol gegen LTB₄ und von > 40 Mikromol gegen TxB₂ im Versuch b) und einen oraleri ED₆₀-WeM von 100mg/kg gegen LTB₄ im Versuch c).

Diese Verbindungen sind Beispiele für Heterozyklen nach der Verbindung, die selektive unterbindende Eigenschaften für 5-LO gegenüber Zyklooxygenase aufweisen, wobei erwartet wird, daß diese selektiven Eigenschaften verbesserte therapeutische Wirkungen herbeiführen, beispielsweise eine Verringerung oder Beseitigung der Magendarm-Nebenwirkungen, die häufig bei Zyklooxygenaseunterdrückern wie Indomethacin auftreten.

Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung geschaffen, die aus einem Heterozyklus mit der Formel I oder dessen pharmazeutisch akzeptablen Salz in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungs- oder Trägermittel besteht.

Die Zusammensetzung kann eine Form haben, die geeignet ist für die orale Verabreichung, beispielsweise eine Tablette, Kapsel, wäßrige oder ölige Lösung, Suspension oder Emulsion; für die topische Verabreichung, beispielsweise eine Krem, eine Salbe, ein Gel oder eine wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension; für die nasale Verabreichung, beispielsweise eine Prise, ein Nasenspray oder Nasentropfen; für die vaginale oder rektale Verabreichung, beispielsweise ein Suppositorium; für die Verabreichung durch Inhalation, beispielsweise als fein verteiltes Pulver oder flüssiges Aerosol; für die sublinguale oder bukkale Verabreichung, beispielsweise als Tablette oder Kapsel; oder für die parenteral Verabreichung (einschließlich der intravenösen, subkutanen, intramuskulären, intravaskulären oder Infusionsverabreichung), beispielsweise eine sterile, wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension. Im allgemeinen können die obengenannten Zusammensetzungen auf herkömmliche Weise unter Einsatz herkömmlicher Exzipienten hergestellt werden.

Die Menge des aktiven Bestandteils (d. h., eines Heterozyklus mit der Formel I oder dessen pharmazeutisch akzeptablen Salzes), die mit einem oder mehreren Exzipienten kombiniert wird, um eine einzelne Dosierungsform zu bilden, variiert notwendigerweise mit dem behandelten Wirt und der besonderen Verabreichungsroute. Beispielsweise wird eine Zusammensetzung, die für die orale Verabreichung beim Menschen vorgesehen ist, im allgemeinen beispielsweise zwischen 0,5 mg und 2g des aktiven Mittels in Verbindung mit einer geeigneten und zweckmäßigen Menge von Exzipienten enthalten, die zwischen etwa 5 und etwa 98% des Gewichts der Gesamtzusammensetzung ausmachen kann. Die Dosierungseinheitsformen werden im allgemeinen etwa 1 mg bis zu etwa 500mg eines aktiven Bestandteils enthalten.

Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Heterozyklus mit der Formel I oder dessen pharmazeutisch akzeptables Salz zur Verwendung in einer Methode zur Behandlung von Menschen oder Tieren durch Therapie geschaffen.

Die Erfindung schließt auch eine Methode ein zur Behandlung einer Krankheit oder eines medizinischen Zustandes, die allein oder teilweise durch eine oder mehrere Leukotriene mediiert wurden, welche darin besteht, einem warmblütigen Tier, das eine solche Behandlung braucht, eine wirksame Menge eines aktiven Bestandteils, wie er oben definiert wurde, zu verabreichen. Die Erfindung sieht auch den Einsatz eines solchen aktiven Bestandteils bei der Herstellung eines neuen Medikamentes zum Einsatz bei einer leukotrien-mediierten Krankheit oder eines medizinischen Zustandes vor.

Die Größe einer Dosis eines Heterozyklus mit der Formel I für therapeutische oder prophylaktische Zwecke variiert natürlich entsprechend der Art und der Schwere des Zustandes, dem Alter und Geschlecht des Tieres oder des Patienten und der Verabreichungsroute entsprechend den bekannten Grundsätzen der Medizin. Wie oben erwähnt wurde, sind Heterozyklon mit

der Formel I bei der Behandlung von allergischen und entzündlichen Zuständen von Nutzen, die ausschließlich oderteilweise auf die Wirkung der Stoffwechselprodukte von Arachidonsäure zurückzuführen sind, die sich auf dem linearen (5-LO-katalysierten)

Weg ergeben, und insbesondere der Leukotriene, deren Produktion durch 5-LO vermittelt wird. Wie bereits erwähnt, gehören zu diesen Zuständen beispielsweise asthmatische Zustände, allergische Reaktionen, allergische Rhinitis, allergischer Schock, Psoriasis, atopische Dermatitis, Kardiovaskuä'ro und zerebrovaskuläre Störungen entzündlicher Art, Arthritis und entzündliche Gelenkerkrankungen und entzündliche Darmerkrankungen.

Beim Einsatz einer Verbindung mit der Formel I für therapeutische oder prophylaktische Zwecke wird sie im allgemeinen so verabreicht, daß eine tägliche Dosts im Bereich von beispielsweise 0,5mg bis 75g je kg Körpergewicht aufgenommen wird, die gegebenenfalls in mehreren Dosen verabreicht wird. Im allgemeinen werden bei einer parenteralen Route niedrigere Dosen verabreicht. So wird beispielsweise bei intravenöser Verabreichung eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,5mg bis 30mg je kg Körpergewicht im allgemeinen eingesetzt. Ähnlich wird bei Verabreichung durch Inhalation eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,5 mg bis 25 mg je kg Körpergewicht eingesetzt.

Obwohl die Verbindungen mit der Formel I vor allem als therapeutische Mittel zum Einsatz bei warmblütigen Tieren (einschließlich des Menschen) von Bedeutung sind, ist ihr Einsatz auch von Nutzen, wenn das Enzym 5-LO unterbunden werden muß. So sind diese Verbindungen nützlich als pharmakologische Standards zum Einsatz bei der Entwicklung neuer biologischer Versuche und bei der Suche nach neuen pharmakologischen Mitteln.

Auf Grund ihrer Wirkung auf die Leukotrienproduktion haben die Verbindungen mit der Formel I bestimmte Zytoschutzwirkungen, sie sind beispielsweise für die Verringerung oder Unterdrückung bestimmter der schädlichen gastrointestinalen Wirkungen der nichtsteroiden, zyklooxygenaseunterdrückenden, entzündungsbekämpfenden Mittel (NSAIA), wie Indomethacin, Azetylsalizylsäure, Ibuprofen, Sulindac, Tolmetin und Piroxicam, von Nutzen. Außerdem kann die gemeinsame Verabreichung eines 5-LI-lnhibitors mit der Formel I zusammen mit einem NSAIA zu einer Verringerung der erforderlichen Menge des letztgenannten Mittels führen, die zur Herbeiführung einer therapeutischen Wirkung erforderlich ist, wodurch die Wahrscheinlichkeit von schädlichen Nebenwirkungen verringert wird. Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung geschaffen, die aus einem Heterozyklus mit der Formel I oder dessen pharmazeutisch akzeptablen Salz, wie das oben definiert wurde, in Verbindung oder in Beimischung mit einem nichtsteroiden, zykloxoygenaseunterbindenden, entzündungsbekämpfenden Mittel (wie den oben genannten) und einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungs- oder Trägermittel besteht.

Die Zytoschutzwirkungen der Verbindungen mit der Formel I können beispielsweise in einem Labor-Standardmodell nachgewiesen werden, bei dem der Schutz gegen indomethacininduzierte oder ethanolindurzierte Zlzeration im Magen-Darm-Kanal von Ratten bewertet wird.

Die Zusammensetzungen nach der Erfindung können außerdem ein oder mehrere therapeutische oder prophylaktische Mittel enthalten, deren Wert für die zu behandelnde Krankheit bekannt ist. So kann beispielsweise auch ein Blutplättchenaggregationsinhibitor, ein hypolipidemische Mittel, ein Antibluthochdruckmittel, ein Beta-Adrenergien-Blocker oder ein Vasodilator vorteilhaft in einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach der Erfindung zur Behandlung einer Herzoder Gefäßkrankheit oder -störung vorhanden sein. Ebenso kann beispielsweise ein Anti-Histamin, Steroid (wie Beclomethasondipropionat), Natriumcromoglykat, Phosphodiesterase-Inhibitor oder ein Beta-Adrenergin-Stimulans vorteilhaft in einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach der Erfindung zur Behandlung einer Lungenerkrankung oder -störung Vorhandensein.

Die Verbindungen mit der Formel I können auch in Verbindung mit Leukotrien-Antagonisten eingesetzt werden, wie sie beispielsweise in den EP-Patentspezifikationen Nr. 179619,199543,220066,227241,242167,290145,337-765,337766 und 337767 offengelegt werden, die hier als Verweis einbezogen werden.

Die Erfindung wird nun durch die folgenden nichteinschränkenden Beispiele veranschaulicht, in denen, soweit nichts anderes ausgeführt wird:

(i) Verdampfungen durch Rotationsverdampfungen in vacuo ausgeführt wurden und die Aufarbeitung nach Entfernung der restlichen Feststoffe durch Filtern erfolgte;

(M) Operationen bei Zimmertemperatur, d. h., im Bereich von 18 bis 20⁰C, und unter einer Atmosphäre eines trägen Gases, beispielsweise Argon, ausgeführt wurden;

(Ni) Kolonnenchromatographie (nach dem Entspannungsverfahren) und Mitteldruckflüssigkeitschromatographie (MPLC) auf Merck-Kieselgel (Art. 9385), das von E. Merck, Darmstadt, Bundesrepublik Deutschland, bezogen wurde, ausgeführt wurden; (iv) Erträge nur als Veranschaulichung gegeben werden und nicht notwendigerweise das erreichbare Maximum darstellen; (v) die Endprodukte mit der Formel I eine zufriedenstellende Mikroanalyse haben und die Struktur durch MKR und Massenspektraluntersuchungen besi.mmt wurde;

(vi) Zwischenprodukte im allgemeinen nicht voll charakterisiert wurden und die Reinheit durch Dünnschichtchromatographie, Infrarot- (IR-) oder MKR-Analyse bestimmt wurde;

(vii) Schmelzpunkte unkorrigiert sind und unter Verwendung eines automatischen Schmelzpunktapparates Mettler SP62 oder eines Ölbadapparates bestimmt wurden; die Schmelzpunkte für die Endprodukte mit der Formel I wurden nach der Rekristallisation aus einem herkömmlichen organischen Lösungsmittel, wie Ethanol, Methanol, Azeton, Ether oder Hexan, allein oder in Beimischung, bestimmt, und

(viii) die spezifische Rotation, [alpha]', von in der Ebene polarisiertem Licht wurde unter Nutzung der Linie von Natrium D (5890 Angstrom) bei 20⁰C und im allgemeinen unter Verwendung von Probenkonzentrationen von etwa 1 g/100ml des Lösungsmittels bestimmt.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus S-Bromomethyl-i^-dihydro-i-methylchinolin^-on (3g), 4-(3-Hydroxyphenyl)-4-methoxytetrahydropyran (2,1 g), Kaliumkarbonat (1,67g) und Dimethylformamid (16 Milliliter) wurde bei Umgebungstemperatur 15 Stunden lang gerührt.

Das Gemisch wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser getrennt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatografie unter Verwendung eines 1:1-Volumenverhältnisses von Toluen und Ethylazetat als Eluierungsmittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 4-[3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-3-ylmethoxy)phenyl)-4-methoxytetrahydropyran (3,5g, 92%, Schmelzpunkt 135°C).

Das Ausgangsmaterial S-BromomethyM^-dihydro-i-methylchinolin^-on wurde folgendermaßen gewonnen:

Natriumhydrid (55%ige Gewichtssuspension in Öl; 0,268g) wurde portionsweise einer gerührten Suspension von 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-3-karbaldehyd (1 g) in Dimethylformamid (10ml), das in einem Eisbad gekühlt worden war, zugesetzt. Man ließ das

Gemisch sich auf Umgebungstemperatur erwärmen, anschließend wurde es eine Stunde lang auf 60°C erhitzt. Das Gemisch wurde wieder in einem Eisbad gekühlt, und Methyljodid (0,41 ml) wurde zugesetzt. Es wurde Dimethylformamid (50ml) zugesetzt und das Gemisch bei Umgebungstemperatur 16 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser (50 ml) gegossen und mit Metliylenchlorid (3x 50ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser (50ml) gewaschen und verdampft. Der Rückstand wurde unter Diethylether pulverisiert und ergab 1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-3-karbaldehyd als einen blaßgelben, festen Stoff (0,81 g, 74%).

Das so gewonnene Erzeugnis wurde unter Anwendung des bekannten Verfahrens (Chem. Pharm. Bull., 1985,33,3775) für die Umwandlung von 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-3-karbaldehyd in 3-Bromomethyl-1,2-dihydrochinolin-2-on in 3-Bromomethyl-1,2-dihydro-i-methylchinolin-2-on umgewandelt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(3-Hydroxyphenyl)-4-methoxytetrahydropyran wurde folgendermaßen gewonnen: 3-Methoxymethoxyphenylbromid wurde durch die Reaktion von 3-Bromophenol und Dimethoxymethan unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens, das in Synthesis, 1976,244, beschrieben wird, hergestellt. Ein Grignard-Reagens wurde durch Erhitzen eines Gemischs von 3-Methoxymethoxyphenylbromid (6g), Magnesium (0,66g) und Tetrahydrofuran (34 Milliliter) auf 30°C für die Dauer von 2 Stunden hergestellt. Das Reagens wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, und eine Lösung von Tetrahydropyran-4-on (2,76g) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde tropfenweise zugeführt. Das Gemisch wurde 15 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und verdampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylazetat und Wasser getrennt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie unter Verwendung eines 9:1-Volumenverhältnisses von Methylenchlorid und Diethylether a!„ Eluierungsmittel gereinigt. Man erhielt 4-Hydroxy-4-(3-methoxymethoxyphenyl)tetrahydropyran (4,5g, 69%) als ein Öl.

Ein Gemisch des so gewonnenen Produktes, Natriumhydrid (55%ige Gewichtsdispersion in Mineralöl, 0,74g) und Tetrahydrofuran (50ml) wurde unter Umgebungstemperatur 15 Minuten lang gerührt. Methyljodid (1,42ml) und 1,4,7,10,13-Pfintaoxazyklopentadecan (nachstehend als 15-Crown-5 bezeichnet, 0,1 g) wurden zugesetzt und das Gemisch bei Umgebungstemperatur 15 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde verdampft, und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser getrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Auf diese Weise erhielt man 4-Methoxy-4-(3-methoxymethoxyphenyl)tetrahydropyran (1,23g, 91 %) als ein Öl. Ein Gemisch des so gewonnenen Produktes, konzentrierten Chlorwasserstoffs (10ml), von Isopropanol (40ml) und Tetrahydrofuran (160ml) wurde unter Umgebungstemperatur 15 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde verdampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylazetat und Wasser getrennt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getroi xnet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatografie unter Verwendung eines 4:1-Volumengemischs von Methylenchlorid und Diethylether als Eluierungsmittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 4-(3-Hydroxyphenyl)-4-methoxytetrahydropyran (0,57g, 56%) als ein farbloses Öl.

Beispiel 2

Die im Beispiel 1 beschriebene Alkylierungsreaktion wurde wiederholt, wobei aber anstelle von S-Bromomethyl-i^-dihydro-imethylchinolin-2-on das entsprechende Alkylhalid und anstelle von 4-(3-Hydroxyphenyl)-4-rr«*thoxytetrahydropyran das entsprechende Phenol eingesetzt wurden. Auf diese Weise erhielt man die in der folgenden Tabelle gegebenen Verbindungen:

Tabelle I

Q-A-O-Ar

OMe

Bsp. 2	Q	A	Ar	Aus	Schmelz
Verb.				beute	punkt
Nr.				(%)	(⁰C)
1^a	2-Pyridyl	-OC-CH₂-	1,3-Phenylen	56	Öl*
₂b.c	2-Pyridyl	-CH₂-	5-Fluoro-1,3-phenylen	46	Öl»*
3^c'^d	6-Chinoxalinyl	-CH₂-	5-Fluoro-1,3-phenylen	55	83-85
₄c.	1,2-Dihydro-2-	-CH₂-	5-Fluoro-1,3-phenylen	12	ör
	oxochinolin-3-yl
5'	1,2-Dihydro-1-	-CH₂-	5-Hydroxy-	11	195-197
	methyl-2-oxo-		1,3-phenylen
	chinolin-3-yl
6"	1,2-Dihydro-1-	-CH₂-	5-Zyanometh-
	methyl-2-oxo-		oxa-1,3-phenylen
	chinolin-3-yl			80	142
7^h	1,2-Dihydro-1-	-CH₂-	3,5-Pyridylen
	methyl-2-oxo-
	chinolin-3-yl			72	124

Anmerkungen

3. Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(2-Pyridyl)prop-2-yn-1-ylbromidhydrobromid wurde folgendermaßen gewonnen:

2-Propynylalkohol (35ml) wurde tropfenweise einem gerührten Gemisch von 2-Bromopyridin (23,7g), bis(Triphenylphosphin)palladiumchlorid (1,54g), Triethylamin (21 ml), Kupferiodid (1,5g) und Azetonitril (150ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 30 Minuten lang gerührt und dann für 2 Stunden auf 60^eC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, in Wasser (200ml) gegossen und durch den Zusatz von verdünntem, wäßrigem Chlorwasserstoff neutralisiert.

Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid (2 χ 500ml) extrahiert, dann wurden die kombinierten Extrakte mit Wasser (500ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampt. Der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatografie gereinigt, wobei mit einen 1:1 -Volumengemisch von

Methylenchlorid und Ethylazetat eluiert wurde, und ergab 3-(2-Pyridyl)-pro-2-yn-1-ylalkohoi (14g, 70%), Schmelzpunkt 78-8O⁰C !rekristallisiert aus einem Gemisch von Hexan und Ethylazetat). Eine Lösung von Brom (3,1 ml) in Methylenchlorid (3ml) wurde einem Gemisch aus Triphenylphoephin (10,1 g) urd Methylenchlorid (72 ml), das in einem Salz-Eisbad auf -8⁰C gekühlt worden war, zugesetzt. Eine Lösung des oben gewonnen Alkohols (4,8g) in Methylenchlorid (36ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 10 Minuten lang gerührt und auf etwa - 10⁰C gekühlt. Das Gemisch wurde gefiltert und ergab 3-(2-Pyridyl)pfop-2-yn-1-ylbromidhydrobromid (5,8g, 58%), Schmelzpunkt 112-114⁰C, das ohne weiteres Reinigen eingesetzt wurde.

b. Als Alkylierungsmittel wurde 2-Chloromethylpyridinhydrochlorid verwendet.

c. Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(5-Fluoro-3-hydroxyphenyl)-4-methoxytetrahydropyran wurde folgendermaßen hergestellt: Natriumhydrid (50%tge Dispersion in Mineralöl, 12,4g) wurde portionsweise einem Gemisch von Benzylalkohol (20,7 Milliliter) und Dimethylazetamid (500 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur eine Stunde lang gerührt. Es wurde sorgfältig 1-Bromo-3,5-difluorobenzen (50g) zugesetz', um C¹Ie Stärke der sich entfaltenden exothermen Reaktion zu kontrollieren. Das Gemisch wurde zwei Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser getrennt, iMd die organische Phase wurde mit Wa- "I4x 50ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde durch Destillation gereinigt und ergab S-Benzyloxy-i-broiuuS-fluorobenzen (41,8g, 57%) in Form einer farblosen Flüssigkeit (Siedepunkt 124-13O⁰C bei 0,3 mm Hg).

Eine Lösung einer Portion (9,75g) dieses Produktes in Tetrahydrofuran (150ml) wurde auf -75⁰C gekühlt, und n-Butyl-Lithium (1,6M in Hexan, 22ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde bei -75⁰C eine Stunde lang gerührt, und eine Lösung von Tetrahydropyran-4-on (3,47g) in Tetrahydrofuran (10ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde bei -75⁰C eine Stunde lang geröhrt und konnte sich dann auf O⁰C erwärmen. Es wurde eine gesättigte, wäßrige Ammoniumchloridlösung (50ml) zugesetzt, und die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatografie unter Verwendung eines 1:1 -Volumengemischs von Toluen und Ethylazetat als Eluierungsmittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 4-(3-Benzyloxy-5-f luorophenyO-4-hydroxytetrahydropyran (7,4g, 71%) als ein Öl.

Nach einer entsprechenden Wiederholung der oben beschriebenen Reaktion wurde das so gewonnene Produkt (12,1 g) in Tetrahydrofuran (150ml) aufgelöst, und Natriumhydrid (50%ige Gewichtsdispersion in Mineralöl, 2,11 g) wurde portionsweise zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur eine Stunde lang gerührt, in einem Eisbad gekühlt und Methyljodid (3,75ml) tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 18 Stunden gerührt, 2 N wäßriger Chlorwasserstoff (3 Tropfen) wurde zugesetzt, und das organische Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylazetat und Wasser getrennt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Auf diese Weise erhielt man 4-(3-Benzyloxy-5-fluorophenyl)-4-methoxytetrahydropyran (12,5g, 99%) als ein blaßgelbes Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Eine Lösung des so gewonnenen Produktes in Ethanol (100ml) wurde bei Vorhandensein von 10% Pallodium-auf-Aktivkohle-Katalysator 3 Stunden lang hydriert. Das Gemisch wurde gefiltert und das Filtrat verdampft. Auf diese Weise erhielt mar, 4-(5-Fluoro-3-hydroxyphenyl)-4-methoxytetrahydropyran (7,7 g, CS%), Schmelzpunkt 123-124^SC.

d. 6-Bromomethylchinoxalin, das als Alkylierungsmittel verwendet wurde, wird im J. Het. Chem., 1974,11,595, beschrieben.

e. Als Alkylierungsmittel wurde 3-Bromomethyl-i ,2-dihydrochinolin-2-on (Chem. Pharm. BuIL, 1985,33,3775) eingesetzt.

f. 4-(3,5-Dihydroxyphenyl)-4-methoxytetrahydropyran, das als phenolisches Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde folgendermaßen hergestellt:

3,5-Dihydroxyjodobenzen (Tex. J. ScI., 1977,28,253) wurde mit zwei Äquivalenten Benzylbromid unter Anwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens reagiert und ergab 3,5-Dibenzyloxyjodobenzen als ein Öl mit einer Ausbeute von 96%. Dieses wurde mit n-Butyl-Lithium unter Anwendung des Verfahrens reagiert, das oben in Anmerkung c beschrieben wurde, wobei die Reaktion aber bei -110⁰C ausgeführt wurde. Das so gebildete metallorganische Reagens wurde mit Tetrahydropyran-4-on unter Anwendung des in dieser Anmerkung beschriebenen Verfahrens reagiert; das Produkt wurde methylierrt. Und dieses Produkt wurde unter Anwendung des ebenfalls in Anmerkung c beschriebenen Verfahrens hydrogenolysiort. Auf diese Weise erhielt man 4-(3,5-Dihydroxyphenyl)-4-methoxytetrahydropyran mit einer Ausbeute von 40% aus 3,5-Dibenzyloxyjodobenzen.

g. Das entsprechende Phenol wurde folgendermaßen gewonnen:

4-(3,5-Dihydroxyphenyl)-4-methoxytetrahydropyran wurde mit einem Äquivalent Jodazetonitril unter Anwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens reagiert und ergab 4-(3-Zyanomethoxy-5-hydroxyphenyl)-4-methoxytetrahydropyran (27%) in Form eines Öls.

h. Die Alkylierungsreaktion wurde bei-2O⁰C für die Dauer von 15 Stunden ausgeführt, und anstelle von Kaliumkarbonat wurde Natriumhydrid als Reaktionsbasis verwendet.

Das entsprechende Phenol wurde folgendermaßen gewonnen:

3,5-Dibromopyridin wurde mit einem Äquivalent Benzylalkohol reagiert, was 3-Benzyloxy-5-bromopyridin (56%) ergab, dabei wurde das oben im ersten Absatz von Anmerkung c beschriebene Verfahren angewendet. Dieses Produkt wurde unter Anwendung des im zweiten Absatz von Anmerkung c beschriebenen Verfahrens mit n-Butyl-Lithium reagiert, wobei die Reaktionstemperatur aber -110⁰C betrug. Das so gebildete metallorganische Reagen3 wurde unter Anwendung des in dieser Anmerkung beschriebenen Verfahrens mit Tetrihydropyran-4-on reagiert; das Produkt wurde methyliert und dieses Produkt unter Anwendung von ebenfalls oben in Anmerkung c beschriebenen Verfahren hydrogenolysiert. Auf diese Waise erhielt man 4-(5-Hydroxypyrid-3-yl)-4-methoxytetrahydropyran mit einer Ausbeute von 47% aus 3-Benzyloxy-5-bromopyridin

• MKR-Spektrum(CDCI₃,Delta-Werte)/1,57-2,07 (m, 4 H), 2,99 (s, 3H), 3,77-3,83 (m, 4 H), 4,95 (s, 2 H), 7,03 bis 7,63 (m, 7 H), 8,6 (d, 1 H).

" MKR-Spektrum(CDCI₃,Delta-Werte): 1,9(m,4H),2,95(s,3H),3,85(m,4H),5,2(s,2H),6,6-6,85(m,3H),7,25(t,2H),7,5(d, 1 H),7,75(t, 1 H).

+ MKR-Spektrum (CDjSOCD₃, Delta-Werte): 1,8-2,0 (m,4 H), 2,9(s, 3 H), 3,6-3,8 (m, 4 H), 5,0 (2,2 H), 6,75-6,9 (m, 3 H), 7,15-8,1 (m, 5 H).

Beispiel 3

Triethylamin (0,35ml) wurde einem Gemisch von 4-[5-Fluoro-3-(2-propynyloxy)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran (0,61 g), 2-Jodopyridin (0,52g), bislTriphenylphosphinlpalladiumchlorid (0,03g), Kupfer(l)-jodid (0,03g) und Azetonitril (12ml) zugesetzt und das Gemisch bei Umgebungstemperatur 5 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Ethylazetat und Wasser getrennt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde mit weiterem Ethylazetat extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatografie gereinigt, wobei ein 1:1-Volumengemisch von Toluen und Ethylazetat als Eluierungsmittel verwendet wurde. Auf diese Weise erhielt man 4-[5-Fluoro-3-(3-(2-pyrydyl)prop-2-yn-1-yloxy)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran (0,47Π/ 60%) als ein blaßgelbes Öl.

MKR-Spektrum (CDCI₃, Deltawerte): 1,95 (m, 4H), 3,0 (s, 3H), 3,8 (m,4H), 4,95 (s, 2H), 6,72 (t, 2H), 6,87 (s, 1 H), 7,3 (breitess, 2H), 7,68 (breites s, 1 H), 8,6 (breites s, 1 H).

4-(5-Fluoro-3-(2-propynyloxy)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde durch Alkylierung von 4-(5-Fluoro-3-hydroxyphenyl)-4-methoxytetrahydropyran mit 2-Propynylbromid unter Anwendung des im Beispiel 1 für die Alkylierungsreaktion beschriebenen Verfahrens gewonnen, wobei aber anstelle von Dimethylformamid Azeton als Reaktionslösungsmittel verwendet wurde. Das Produkt wurde mit einer Ausbeute von 95% gewonnen, Schmelzpunkt

Beispiel 4

Die im Beispiel 1 beschriebene Alkylierungsreaktion wurde wiederholt, wobei anstelle von 3-Bromomethyl-1,2-dihydro-1-methylchinolin-2-on 6-Bromomethylchinoxalin und anstelle von 4-(3-Hydroxyphenyl)-4-methoxytetrahydropyran (2 RS,4 SR)-4-(5-Fluoro-3-hydroxyphenyl)-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran verwendet wurden. Auf diese Weise erhielt man (2 RS,4SR)-4-

(B-Fluoro-S-ichinoxalin-e-ylmethoxylphenyll^-methoxy^-methyltetrahydropyran als ein Öl (45%).

MKR-Spektrum (CDCI₃, Delta-Werte): 1,21 (d, 3H), 1,54 (Dublette von Dubletten, 1 H), 1,80-2,03 (m, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,77-3,97 (m, 3 H), 5,30 (s, 2 H), 6,66 (Dubletten von Tripletten, 1 H), 6,74 (Dublette von Tripletten, 1 H), 6,87 (t, 1 H), 7,85 (Dublette von Dubletten, 1 H), 8,18 (m, 2 H), 8,89 (s, 2 H).

Massenspektrum: P m/e 382;

Elementaranalyse; C22H23FN2O3

Ermittelt: C 68,8; H 6,2; N 6,6;

Verlangt: C 69,1; H 6,1; N 7,3%.

Das (2RS, 4SR)-4-(5-Fluoro-3-hydroxyphenyl)-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde nach den Verfahren gewonnen, die in den beiden ersten Absätzen von Anmerkung c beschrieben wurden, unter Tabelle I in Beispiel 2, wobei aber anstelle von Tetrahydropyran-4-on 2-Methyltetrahydropyran-4 (J. Amer. Chem. Soc, 1982, 104,4666) verwendet wurde.

Der Rückstand, der ein Gemisch aus Diastereoisomeren enthielt, wurde gereinigt, und die Isomere wurden durch Kolonnenchromatografie unter Verwendung eines 5:1-Volurnengemischs von Toluen und Ethylazetat als Eluierungsmittel getrennt. Auf diese Weise erhielt man (2RS,4SR)-4-(3-Benzyloxy-5-fluorophenyl)-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran (24%) als ein Öl, d. h., die 2-Methyl- und 4-Hydroxysubstituenten sind in trans-Beziehung; MKR-Spektrum (CDCI₃, Delta-Werte): 1,20 (d, 3H), 1,58 (breites s, 1H, OH), 1,52 (s, 2H), 1,99-2,14 (m, 1 H), 3,86-4,02 (m, 3H), 5,00 (s, 2H), 6,60 (Dublette von Tripletten, 1 H), 6,80 (Dublette von Tripletten, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 7,28-7,48 (m, 5 H, aromatisch); und (2SR, 4 SR)-4-(3-Benzyloxy-5-fluorophenyl)-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran (48%), Schmelzpunkt 82-83⁰C, d. h. die 2-Methyl- und 4-Hydroxysubstituenten sind in cis-Beziehung;

MKR-Spektrum (CDCI₃, Delta-Werte): 1,21 (t, 3H), 1,66 (Dublette von Dubletten, 1 H), 1,80 (breites s, 1H, OH), 1,96 (Triplette von Dubletten, 1 H), 2,23-2,35 (m, 2 H), 3,30 bis 3,42 (m, 2H), 3,94 (Dublette von Quartetten, 1 H), 5,05 (s, 2 H), 6,64 (Dublette von Tripletten, 1 H), 6,79 (Dublette von Tripletten, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 7,30-7,42 (m, 5H, aromatisch).

Der (2 RS, 4 SR)-Isomer wurde methyliert und die Benzylschutzgruppe wurde hydrogenylosiert, wobei die Verfahren angewendet wurden, die in den beiden letzten Absätzen der Anmerkung c unter Tabelle I in Beispiel 2 beschrieben wurden. Auf diese Weise erhielt man das Ausgangsmaterial (61 %), Schmelzpunkt 127°C, das gebraucht wurde.

Beispiel 5

Das im Beispiel 4 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei aber der andere Diastereoisomer, d. h., (2 SR,4 SR)-4-(5-Fluoro-3-hydroxyphenyl)-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran, verwendet wurde. Auf diese Weise erhielt man (2 SR,4 SR)-4-(5-Fluoro-3-(chinoxalin-6-ylmethoxy)phenyl]-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran in Form eines Öls (72%).

MKR-Spektrum (CDCI₃, Deltawerte): 1,20 (d, 3H), 1,64 (Dublette von Dubletten, 1 H), 1,94 (Tripletce von Dubletten, 1 H), 2,22-2,39 (m, 2 H), 2,90 (s, 3 H), 3,31-3,48 (m, 2 H), 3,91-4,02 (m, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 6,70 (Dublette von Tripletten, 1 H), 6,79 (Dublette von Tripletten, 1 H), 6,90 (t, 1 H), 7,87 (Dublette von Dubletten, 1 H), 8,17 (m, 2H), 8,89 (s, 2 H); Massenspektrum: P m/e 382;

Eiementaranalyse: C22H2₃FN₂O₃ · 0,25 CH₃-C₆H₆

Ermittelt: C 70,0; H 6,3; N 6,7;

Verlangt: C 70,3; H 6,2; N 6,9%.

Das (2SR,4 SR)-4-(5-Fluoro-3-hydroxyphenyl)-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde aus (2SR, 4 SR)-4-(3-Benzyloxy-5-fluorophenyl)-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran gewonnen, das in dem Abschnitt von Beispiel 4 beschrieben wurde, der sich mit der Herstellung der Ausgangsstoffe durch die Schritte der Methylierung und anschließenden Hydrogenolyse der Benzylschutzgruppe nach den Verfahren beschäftigt, die in den beiden letzten Absätzen der Anmerkung c unter Tabelle I in Beispiel 2 beschrieben wurden. Auf diese Weise erhielt man das geforderte Ausgangsmaterial (71 %), Schmelzpunkt 116°C.

Beispiel 6

Unter Anwendung des Verfahrens aus Beispiel 1 wurde das entsprechende Alkylhalid mit dem entsprechenden Phenol reagiert, was die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen ergab:

Tabelle II

Q-CH₉-O-Ar

OR

Bsp. 6	Q	Ar R'	Ausbeute	Schmelz
Verb.			(%)	punkt
Nr.				(⁰C)
1'	1,2-Dihydro-1-me-	1,3-Phenylen Me	74	97-99
	thyl-2-oxochinolin-6-yl
₂b	1,2-Dihydro-i-me-	1,3-Phenylen Et	52	131-132
	thyl-2-oxochinolin-6-yl
3^C	1,2-Dihydro-i-me-	1,3-Phenylen Me	59	112-113
	thyl-2-oxochinolin-5-yl
4^d	1,2-Dihydro-1-me-	1,3-Phenylen Me	64	74-76
	thyl-2-oxochinolin-7-yl
5'	6-Chinoxalinyl	5-Fluoro-1,3-phenylen Et	51	Öl
6'	6-Chinolyl	5-Fluoro-1,3-phenylen Me	53	94-95
7»	3-lsochinolyl	5-Fluoro-1,3-phenylen Me	73	80-81
8^h	2-Chinazolinyl	5-Fluoro-1,3-phenylen Me	77	Schaum
9'	6-Chinazolinyl	5-Fluoro-1,3-phenylen Me	79	126-128
1Of	1,2-Dihydro-1-	5-Fluoro-1,3-phenylen Et	75	88-89
	2-oxochinolin-3-yl
11^k	1,2-Dihydro-6-	5-Fluoro-1,3-phenylen Me	52	154-155
	fluoro-1-methyl-
	2-oxochinolin-3-yl
12'	1,2-Dihydro-1-ethyl-2-	5-Fluoro-1,3-phenylen Me	49	97-98
	oxochinolin-3-yl
13^m	1,2-Dihydro-1-	5-Fluoro-1,3-phenylen Me	55	125-126
	(2-fluoroethyl)-
	2-oxochinolin-3-yl
14"	1,2-Dihydro-1-(2-	5-Fluoro-1,3-phenylen Me	50	88-90
	dimethylaminoethyl)-
	2-oxochinolin-3-yl
15°	1,2-Dihydro-2-	5-Fluoro-1,3-phenylen Me	82	2.20
	oxochinolir-6-yl
16	1,2-Dihydro-1-	5-Fluoro-1,3-phenylen Me	88	147
	methyl-2-oxochino' π-6-yl
17"	1,2-Dihydro-1-	5-Fluoro-1,3-phenylen Me	32	143-144
	(2-fluoroethyl)-
	2-oxochinolin-6-yl
18^q	1,2-Dihydro-1-	5-Fluoro-1,3-phenylen Me	74	Gummi
	benzyl-2-oxochi-
	nolin-6-yl
19^r	1,2-Dihydro-1-	2,5-Difluoro- Me	73	124-126
	methyl-2-oxo-	1,3-phenylen
	chinolin-6-yl
20'	6-Chinoxalinyl	5-Trifluoro- Me	70	Öl
		methy 1-1,3-phenylen
21'	6-Chinoxalinyl	5-Trifluoro- Et	82	Öl
		methy 1-1,3-phenylen
22"	6-Chinoxalinyl	3,5-Pyridylen Me	78	98-99
23^V	6-Chinoxalinyl	5-Zyanomethoxy Me	86	Öl
		-1,3-Phenylen

Anmt rkungen

a. Das 6-Bromomethyl-1,;!-c)ihydro-1-rnethylchinolin-2-on, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde folgendermaßen hergestellt: Ein Gemisch aus 1,2-Dihydro-1,6-dimethylch!nolin-2-on (4,4g; HeIv. ChIm. Acta., 1970,53,1903), N-Bromosuk,:inimid (4,53g), Azobisisobutyronitril (0,01 g) und Kohlenstofftetrachlorid (75ml) wurde für die Dauer von 3 Stunden auf Rücklauf erhitzt. Das Gemisch wurde verdampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylazetat und Wasser getrennt. Die rganische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatog.afie unter Verwendung eines 2:1 -Volumengemischs von Toluen und Ethylazetat als Eluierungsmittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man das erforderliche Ausgangsmaterial (4,8g, 75%) in Form eines festen Stoffes, Schmelzpunkt 107-108^cC. MKR-Spektrum (CDCI₃, Delta-Werte): 3,7 (s, 3 H), 4,57 (s, 2 H), 6,7-7,5 (d, 1 H), 7,25-7,65 (m, 4 H).

b. Das 4-Ethoxy-4-(3-hydroxyphenyl)totrahydropyran, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde folgendermaßen hergestellt:

Ein Grignard-Reagens wurde hergestellt durch Erhitzen eines Gemischs aus 3-(Naphth-2-ylmethoxy)bromobenzen (3g), Magnesiumpulver (0,23g) und Tetrahydrofuran (12 ml) auf 3O⁰C für die Dauer von 1,5 Stunden. Das Reagens wurde auf 20"C gekühlt, und eine Lösung von Tetrahydropyran-4-on (0,88ml) in Tetrahydropyran (5ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 Stunden lang bei 30^eC erhitzt, verdampft und der Rückstand zwischen Ethylazetat und Wasser getrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatografie

gereinigt, wobei ein 7:3-Volumengemisch von Methylenchlorid und Diethylether als Eluierungsmittel verwendet wurde. Auf diese Weise erhielt man4-Hydroxy-4-I3-napth-2-ylmethoxy)phenyl)-tetrahydropyran(2_l06g, 42%), Schmelzpunkt 130-131⁰C.

Ein Gemisch aus einem Teil (0,68g) des so gewonnenen Produktes, Natriumhydrid (60%ige Gewichtsdispersion in Mineralöl, 0,1 g), 1 B-Crown-S (0,01 g), Ethyljodid (0,325ml) und Dimethylformamid (6ml) wurde bei Umgebungstemperatur 48 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Diethylether und Wasser getrennt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurdo durch Kolonnenchromatografie gereinigt, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatografie gereinigt, wobei ein 49:1-Volumengemisch von Methylenchlorid und Diethylether als Eluierungsmittel verwendet wurde. Auf diese Weise erhielt man 4-Ethoxy-4-[3-(naphth-2-ylmethoxy)phenyl)tetrahydropyran (O₁Sg, 60%) in Form eines Öls.

Ein Gemisch aus einem Teil (0,4g) des so gewonnenen Produktes, 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (0,08g) und Ethanol (25ml) wurde unter einem Druck von 3,3 Atmosphären Wasserstoffgas 15 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde gefiltert und das Filtrat verdampft; der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatografie unter Verwendung eines 1:1-Volumengemischs von Methylenchlorid und Diethylether als Eluierungsmittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man das erforderliche Ausgangsmaterial (0,175g, 87%), Schmelzpunkt 124-126⁰C.

c. Das S-Bromomethyl-i^-dihydro-i-methylchinolin^-or, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde folgendermaßen hergestellt: 1,2-Dihydro-5-methylchinolin-2-on (1,59g; Synthesis, 1975,739) wurde einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (55%ige Gewichtsdispersion in Mineralöl; 0,264g) in Dimethylformamid (40ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 45 Minuten lang auf 50°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf O⁰C gekühlt, und Methyljodid (0,93ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch vurde bei Umgebungstemperatur16 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde verdampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylazetat und Wasser getrennt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung pewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatografie gereinigt, wobei ein 19:1-Volumengemisch von Methylenchlorid und Methanol als Eluierungsmittel verwendet wurde. Auf diese Weise erhielt man 1,2-Dihydro-1,5-dimethylchinolin-2-on(1,5g, 87%), Schmelzpunkt 107-108⁰C. Ein Gemisch aus einem Teil (1,21 g) des so gewonnenen Produktes, N-Bromosukzinimid (1,37g), Benzoylperoxid (0,035g) und Kohlenstofftetrachlorid (25 ml) wurde 40 Minuten lang auf Rücklauf erhitzt und mit dem Licht einer 275-W-Lampe bestrahlt. Das Gemisch wurde verdampft und der Rückstand zwischen Ethylazetat und Wasser getrennt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatografie gereinigt, wobei nacheinander Methylenchlorid und anschließend ein 4:1-Volumengemisch ausToluen und Ethylazetat als Eluierungsmittel eingesetzt wurden. Auf diese Weise erhielt man das erforderliche Ausgangsmaterial (1,09g, 59%), Schmelzpunkt 169⁰C.

d. Das 7-Bromomethyl-1,2-dihydro-1-methylchinolin-2-on, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde nach folgendem Verfahren hergestellt;

1,2-Dihydro-7-methylchir:olin-2-on (Synthesis, 1975,739) wurde unter Anwendung des in Anmerkung c beschriebenen Verfahrens, siehe oben, mit Methyljodid reagiert. Auf diese Weise erhielt man i^-Dihydro-i^-dimetr.ylchinolin^-on, Ausbeute 79%, Schmelzpunkt 111-112⁰C. Das so g wonnene Produkt wurde unter Anwendung des oben in Anmerkung c beschriebenen Verfahrens bromiert und ergab das erforderliche Ausgangsmaterial mit einer Ausbeute von 57%, Schmelzpunkt 17O⁰C.

e. Das Produktzeigte die folgenden charakteristischen MKR-Signale (CDCI₃, Delta-Werte): 1,1 (t,3H), 1,9-2,1 (m,4H),3,1(q, 2H), 3,75-3,95(m,4H), 5,3 (s, 2H), 6,62 _bis 6,9 (m, 3H), 7,85(d, 1 H), 8,15 (d, 2H), 8,85 (s, 2H).

f. Es wurden drei Äquivalente von Kaliumkarbonat eingesetzt. e-Chloromethylchinolinhydrochlorid, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde folgendermaßen hergestellt:

Ein Gemisch aus 4-Aminobenzoesäure (27,5g), 4-Nitrobenzoesäure(21,3g), Eisen(ll)-sulfat (7g), Borsäure (12g), Glyzerol (75ml) und konzentrierter Schwefelsäure (35ml) wurde unter Rücklauf 20 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt und durch den Zusatz einer 5 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung basisch gesteift. Das Gemisch wurde gefiltert, und das Filtrat wurde durch den Zusatz von Eisessig auf einen pH-Wert von 4-5 sauer gestellt. Das Gemisch wurde bei O⁰C 2 Stunden lang aufbewahrt. Der Niederschlag wurde durch Filtern isoliert, mit Wasser und mit Azeton gewaschen und durch Erhitzen auf 55 ⁰C In vacuo getrocknet. Auf diese Weise erhielt man Chinolin-6-Karbinsäure (78g), Schmelzpunkt 286⁰C.

Ein Gemisch aus dem so gewonnenen Produkt, Ethanol (600ml) und konzentrierter Schwefelsäure (96ml) wurde unter Rücklauf b Stunden lang erhitzt. Die Masse des Ethanols wurde verdampft. Es wurde Wasser (200ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde durch den Zusatz einer wäßrigen 5N Natriumhydroxidlösung basisch gestellt. Das Gemisch wurde mit Chloroform (3 χ 100ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und verdampft. Auf diese Weise erhielt man Ethylchinolin-6-karboxylat (17g, Siedepunkt 140-145⁰C bei 0,05mm Hg).

Eine Lösung des so gewonnenen Produktes in Diethylether (100 ml) wurde einem Gemisch aus Lithiumaluminiumhydrid (3,6g) und Diethylether (200ml) mit einerausreichenden Rate zugesetzt, um das Gemisch auf einen sanften Rücklauf zu erhitzen. Dann wurde das Gemisch 20 Minuten lang auf Rücklauf erhitzt. Nasser Ether (100ml) wurde sorgfältig zugesetzt, anschließend wäßrige Natriumhydroxidlösung (4,6g in Wasser (30ml|). Oas Gemisch wurde gefiltert, und der feste Stoff wurde mit Diethylether gewaschen. Das kombinierte Filtrat und die Auswaschungen wurden mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na₃SO₄) und verdampft. Auf diese Weise erhielt man 6-Hydroxymethylchinolin (7g, rekristallisiert aus einem Gemisch von Petrolether (Siedepunkt 60-80⁰C) und Diethylether). Eine gesättigte Lösung von Wasserstoffchlorid in Diethylether wurde einer Lösung des so gewonnenen Produktes in Methanol (25ml), d>e In einem Eisbad gekühlt worden war, zugesetzt. Der so gebildete Niederschlag an e-Hydroxymethylchinolinhydrochlorid wurde ausgefiltert und mit Diethylether gewaschen. Ein Gemisch aus dem so gewonnenen Produkt und Thionylchlorid wurde unter Rücklauf 3 Stunden lang erhitzt. Das Gemisch wurde verdampft, es wurde Toluen zugesetzt und das Gemisch erneut verdampft. Der Rückstand wurde in Diethylether verrieben und ergab e-Chloromethylchinolinhydrochlorid.

g) Es wurden drei KaliumkarbonatSquivalente eingesetzt. S-Chloromethylisochinolinhydrochlorid, das als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde folgendermaßen hergestellt:

Ein Gemisch aus Phenylanilin (40g), Formaldehyd (37% in Wasser, 91 ml) und konzentriertem Chlorwasserstoff (310ml) wurde gerührt und unter Rücklauf 4 Stunden lang erhitzt, anschließend wurde es bei Umgebungstemperatur 16 Stunden lang aufbewahrt. Der Niederschlag wurde ausgefiltert, mit kaltem Wasser und Azeton gewaschen und ergab i^oM-TetrahydroIsochinolin-S-karbonsäuro (11 g). Nach einer entsprechenden Wi' derholung des oben genannten Schritts wurde ein Gemisch aus dem so gewonnenen Produkt (23,2g) und Methanol (200ml) in einem Eise ad gekühlt und tropfenweise Thionylchlorid (16,4ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang auf Rücklauf erhitzt. Das Gemisch wurde verdampft, und der feste Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, was Ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-S-karboxylathydrochlorid (23,2g) ergab. MKR-Spektrum (CD]SOCD₃, Delta-Werte): 3,1-3,4 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,32 (s, 2 H), 4,5-4,6 (q, 1 H), 7,3 (s, 4 H), 10,2 (breites s, 1 H).

Ein Gemisch aus einem Teil (11g) des so gewonnenen Produktes, Kalziumazetat (19,6g) und trockenem Ethanol (200ml) wurde auf Rücklauf erhiüt, und eine Lösung von Jod (25,4g) in trockenem Ethanol (250ml) wurde dem erhitzten Gemisch über einen Zeitraum von 3 Stunden zugesetzt. Das Gemisch wurde 16 Stunden lang auf Rücklauf erhitzt, gekühlt und gefiltert, und das Filtrat wurde verdampft. Dar Rückstand wurde zwischen Ethylazetat und einer verdünnten, wäßrigen Natriumthiosulfatlösung getrennt. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na₂SO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylazetat eluiert wurde, und ergab Ethylisochinolin-3-karboxylat (3g).

Unter Anwendung des Verfahrens, das in den beiden letzten Absätzen der obenstehenden Anmerkung f beschrieben wird, wurde das so gewonnene Produkt reduziert, und der resultierende Alkohol wurde in das erforderliche Ausgangematerial umgewandelt.

h. 2-Chloromethylchinazolin, das als Alkylierungsmittel eingesetzt wird, wurde in J.Chem.Soc, 1966,238, beschrieben. Das Produkt zeigte folgende charakteristische MKR-Signale (CDCI₃, Delta-Werte): 1,75-2,03 (m, 4H), 2,93 (s, 3H), 3,71-3,91 (m, 4H). B.46 (s, 2 H), 6,63 (d, 1 H), 6,74 (d, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,69 (t, 1 H), 7,9-8,1 (m, 3H), 9,45 (s, 1 H).

6-Bromomethylchinazolin, das als Alkylierungsmittel eingesetzt wurde, wurde aus 6-Methylchinazolin (J.Chem.Soc. 1962,561) unter

Anwendung des Verfahrens hergestellt, das In J.Het. Chem,, 1974,11,595, für die Herstellung von 8-Bromomethylchinoxalin aus 6- Methylchinoxalin beschrieben wird.

4-Ethoxy-4-(5-fluoro-3-hydroxyphenyl)tetrahydropyran, das als Ausgangsmaterial verwendet wird, wurde aus 4-(3-Benzyloxy-5-fluorophenyl)-4-hydroxytetrahydropyran unter Anwendung der Verfahren hergestellt, die In Anmerkung c unter Tabelle I im Beispiel 2 beschrieben wurden,wobei aber anstelle von Methyljodid Ethyljodid eingesetzt wurde. Auf diese Weise erhielt man das erforderliche Ausgangsmaterial In einer

Ausbeute von 60%, Schmelzpunkt 112*C. Das S-Bromomethyl-e-fluoro-i^-dihydro-i-methylchinolin^-on, das als Auk^ngsmaterial verwendet wurde, wurde folgendermaßen

hergestellt:

Triethylamin (18,2g) und Proplonylchlorld (16,7g) wurden nacheinander einer Lösung von 4-Fluoroanilin (20g) zugesetzt, die auf O⁰C gekühlt

worden war. Das Gemisch wurde bei 5⁰C eine Stunde lang gerührt und zwischen Methylenchlorid und Wasser getrennt. Die organische Schichtwurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft und ergab 4-Fluoropropionanllid (29,1 g).

Phosphoroxychlorid (50,1ml) wurde tropfenweise zu Dimethylformamid (11,2ml) gegeben, das gerührt und auf -5⁰C gekühlt wurde. Sobald

sich ein weißer fester Stoff zu bilden begann, wurde das Gemisch auf -15⁰C gekühlt, und das Phosphoroxychlorid wurde schneller zugesetzt.

Die so gebildete weiße Aufschlämmung wurde gerührt und konnte sich auf Umgebungstemperatur erwärmen, anschließend wurde sie

30 Minuten lang bei Umgebungstemperaturgerührt. Portionsweise wurde eine Portion (15g) des oben gewonnenen 4-Fluoropropionaldehydszugesetzt, und das Gemisch wurde 6 Stunden lang auf 75°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Eis gegossen und mit Ethylazetat extrahiert. Dieorganische Schicht wurde mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlö3ung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der

Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Toluen als Eluierungsmittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man

2-Chloro-6-fluoro-3-n.:thylch!nolin (1 g, 5%) in Form eines festen, weißen Stoffes.

MKR-Spektrum (CDCI₃, Delta-Werte): 2,54 (s,3H), 7,32 bis7,49 (m, 2H),7,91 (s, 1 H), 7,98 (m, 1 H). Nach einer entsprechenden Wiederholung der oben genannten Reaktionsschritto wurde ein Gemisch des oben gewonnenen Chinolins (10g),

von 2 N wäßrigem Chlorwasserstoff (110ml) und Ethanol (110ml) 9 Stunden lang auf 80⁰C erhitzt. Das Gemisch wurde In Wassergegossen, undder Niederschlag wurde ausgefiltert und bei 50⁰C in vacuo getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 6-Fluoro-1,2-dlhydro-1 -methylchinolin-2-οπ

MKR-Spoxtrum (CDCI₃, Delta-Werte): 2,3 (s, 3H), 7,18 (d, 1 H), 7,2 (m, 1 H), 7,4 (d von d's, 1 H), 7,6 (s, 1 H), 12,3 (breiter Höcker, 1 H). Natriumhydrid (55%ige Gewichtsdispersion in Mineralöl; 0,775 g) wurde portionsweise einer Lösung von einer Portion (3g) des so gewonnenen Produktes In Dimethylformamid (SOmI), die auf O⁰C gekühlt worden war, zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 5^CC 40 Minuten lang gekühlt. Es

wurde tropfenweise Methyljodid (2,65g) zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 5"C eine Stunde lang gerührt und konnte sich dann auf

Umgebungstemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde in Wasser (100ml) gegossen, und der Niederschlag wurde ausgefiltert und bei 50⁰C In

vacuo getrocknet. Auf diese Weise erhielt man e-Fluoro-i^-dihydro-I.S-dlmethylchinolin^-on (2,5g, 78%), Schmelzpunkt 132⁰C.

Ein Gemisch aus einer Portion (2g) des so gewonnenen Produktes, N-Bromosukzinimid (1,86g), Ajobisisobutyronitril (0,01 g) und Kohlenstofftetrachlorid (50ml) wurde unter Rücklauf 1,5 Stunden erhitzt und mit dem Licht einer 275-W-Lampe bestrahlt. Das Gemisch wurde

verdampft, und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen,getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde in Toluen vorrieben und ergab das gewünschte Ausgangsmaterial (2g, 71 %),

Schmelzpunkt 212⁰C. Das 3-Bromomethyl-1-ethyM,2-dihydrochinolin-2-on, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde folgendermaßen hergestellt: Das Verfahren, das in den beiden ersten Absätzen der obenstehenden Anmerkung k beschrieben wurde, wurde wiederholt, wobei anstelle von

4-Fluoroanilin Anilin eingesetzt wurde. Auf diese Weise erhielt man 2-Chloro-3-melhylchinolin mit einer Ausbeute von 63%, Schmelzpunkt

Unter Anwendung des Verfahrens, das in den drei letzten Absätzen der obenstehenden Anmerkung k beschrieben wurde, wobei aber anstelle

von Methyljodid Ethyljodid eingesetzt wurde, wurde das so gewonnene Produkt mit einer Ausbeute von 41 % in das geforderte

Ausgangsmaterial in Form eines festen Stoffes umgewandelt. MKR-Spektrum (CDCI], Delta-Werte): 1,39 (t, 3 H), 4,40 (q, 2 H), 4,55 (s, 2 H), 7,24 (t,

1 H), 7,37 (d, 1 H), 7,58 (m, 2 H), 7,37 (s, 1 H).

Das 3-Bromomethyl-1,2-dihydro-1 (2-fluoroethyl)chinolin-2-on, das als Alkylierungsmittel verwendet wurde, wurde f.us 1,2-Dihydro-3·

methylchinolin-2-on unter Anwendung das oben in Anmerkung c beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei aber anstelle von Methyljodid2-Fluoromethylbromid eingesetzt wurde. Auf diese Weise wurde das erforderliche Ausgangsmaterial mit einer Ausbeute von 46% in Formeines festen Stoffes gewonnen. MKR-Spektrum (CDCIj, Delta-Werte): 4,54 (β, 2 H),4,60 (t, 1 H), 4,70 (t, 2 H), 4,96 (t, 1 H), 7,25 (t, 1 H), 7,45-7,65 (m.

3 H), 7,90 (s, IH).

Das 3-Bromomethyl- l,2-dihydro-1 -(2-diemthylaminoethyl)-chinolin-2-onhydrobromld, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde

folgendermaßen gewonnen:

Natriumhydrid (55%ige Gewichtsdispersion in Mineralöl; 2,88g) wurde portionsweise einer Suspension von 1,2-Dlhydro-2-oxochlnolin-3-

karbaldehyd (5,19g) in Dimethylformamid (90ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur eine Stunde lang gerührt. Eswurde 2-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid (4,8g) zugesetzt, und das Gemisch wurde für 3 Stunden auf 60°C erhitzt. Das Gemisch wurdegefiltert und zwischen Methylenchlorid und Wasser getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) undverdampft. Der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie gereinigt, wobei ein 4:1-Volumengemlsch von Methylenchlorid und

Ethanol al» Eluierungsmittel eingesetzt wurde. Auf diese Weise erhielt man 1,2-Dihydro-1-(2-dimethylamlnoethyl)-2-oxochinolln-3-karbaldehyd

(1,64g, 22%), Schmelzpunkt 98-99⁰C.

Natriumborohydrid (0,285g) wurde portionsweise einer Lösung des so gewonnenen Produktes In Methanol (35ml) zugesetzt, die in einem Eisbad gekühlt wird. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 2 Stunden lang gerührt und dann verdampft. Es wurde eine wäßrige

2-N-Natriumhydroxidlösung (5ml) zugesetzt, gefolgt von genügend Trocknungsmittel (MgSO₄), um das Gemisch zu trocknen. Das Gemischwurde gefiltert und verdampft. Auf diese Weise erhielt man 1,2-Dihydro-3-hydroxymethyl-1-(2-dimethylaminoethyl)chinolin-2-on (1,48g, 92%)

In Form eines Schaumes. Ein Gemisch aus einem Teil (0,74g) des so gewönne ien Produktes und konzentriertem Bromwasserstoff (48%; 10ml) wurde 4 Stunden lang auf

75⁰C erhitzt. Man ließ das Gemisch auf Umgebungstemperatur abkühlen, Ethanol (10ml) wurde zugesetzt und das Gemisch verdampft. Der

Vorgang des Ethanolzusatzes und der Verdampfung des so gewonnenen Gemischs wurde mehrmals wiederholt, um den Bromwasserstoff zu

entfernen. Auf diese Weise erhielt man das geforderte Ausgangsmaterial (0.62a. 53%), Schmelzpunkt 233-238T (Zersetzung).

Das Produkt wurde folgendermaßen gewonnen: Ein Gemisch aus 4-|5-Fluoro-3-(1,2-dihydro-1-(pivaloyloxymethyl)-2-oxochinolin-6-

ylmethoxy)phenylJ-4-methoxytetrahydropyran (0,53g), wäßriger2N Natriumhydroxidlösung (0,59ml) und Ethanol (25ml) wurde bei

Umgebungstemperatur 3 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde verdampft, und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft, was 4-|5-Fluoro-3-(1,2-hydro-2-

oxochinolin-6-ylmethoxy)phenylj-4-methoxyhydropyran ergab (0,42g, 82%), Schmelzpunkt 22O⁰C.

Das Ausgangsmaterial wurde durch Roaktion von 6-Bromomethyl-1,2-dihydro-1-(pivaloyloxymethyl)chinolin-2-on mit 4-I5-Fluoro-3-

hydroxyphenyl)-4-methoxytetrahydropyran unter Anwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Auf diese Weise erhieltman das erforderliche Ausgangsmaterial mit einer Ausbeute von 30% in Form eines festen Stoffes.

MKR-Spektrum (CDCI₃, Delta-Werte): 1,20 (s, 9 H), 1,85 bis 2,07 (m, 4 H), 2,98 (s, 3 H), 3,78-3,89 (m, 4 H), 5,10 (s, 2 H), 6,33 (s, 2H), 6,63 (m. 1 H),

6,7-6,75 (m, 2H), 6,83 (t, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7,58-7,65 (m, 2H), 7,71 (d, 1 H).

Das 6-Bromomethyl-1,2-dlhydro-1-(pivaloyloxymethyl)chinolin-2-on, das als Alkylierungsmittel verwendet wurde, wurde folgendermaßen

hergestellt:

Eine Lösung von Zlnnamoylchlorid (33,3g) In Methylenchlorid (100ml) wurde tropfenweise einer gerührten Lösung von 4-Methylanllln (21,4g), Pyridin (16,2ml) und Methylenchlorid (500ml), die In einem Eisbad gekühlt worden war, zugesetzt. Das Gemisch wurde bei B⁰C 20 Minuten lang

geröhrt und konnte sich dann auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen 1-N-

Chlorwasserstofflösiing, einer getätigten, wäßrigen Natriumbikarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde

getrocknet (MgSCM und verdampft und ergab N-(4-Tolyl)2lnnamld (46g, 97%) als einen festen Stoff.

MKR-Spektrum (CDCI,, Delta-Werte): 2,32 (s, 3H), 6,54 (d, 1 H), 7,11-7,52 (m, 10H), 7,73 (d, 1 H). Ein Gemisch aus einem Teil (5,4g) des so gewonnenen Produktes und Aluminiumchlorid (16,2g) wurde stark erhitzt, bis sich eine braune,

zähflüssige Flüssigkeit bildete. Das Gemisch wurde dann 2 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wurde auf Eis gegossen,und der resultierende feste Stoff wurde ausgefiltert und mit wäßriger 2-N-Chlorwasserstofflösung und Wasser gewaschen. Der feste Stoffwurde getrocknet und In Ethylazetat verrieben. A>if diese Weise erhieii man 1,2-Dihydro-6-methylchinolin-2-on (3,4g) In Form eines festenStoffes.

MKR-Spektrum (CDjSOCD₃, Delta-Werte): 2,33 (β, 3 H), 6,44 (d, 1 H), 7,19 (d, 1 H), 7,31 (d von d's, 1 H), 7,42 (β, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 11,6 (breites s, 1 H). Unter Anwendung des oben In Anmerkung c beschriebenen Verfahrens wurde das so gewonnene Produkt mit Chloromethylpivalat reagiert,

was 1,2-Dihydro-6-methyl-1-(pivaloyloxymethyl)chinolin-2-on in einer Ausbeute von 45% als einen festen Stoff ergab.

MKR-Spektrum (CDCI₃, Delta-Werte): 1,18 (s, 9H), 2,41 (s, 3H), 6,31 (s, 2H), 6,65 (d, 1 H), 7,16-7,40 (m, 3H), 7,64 (d, 1 H). Unter Anwendung des oben in Anmerkung a beschriebenen Verfahrens wurde das so gewonnene Produkt bromiert, um das erforderliche Ausgangsmaterial in einer quantitativen Ausbeute in Form eine3 Öls zu erhalten, das ohne weiteres Reinigen eingesetzt wurde. Das 6-Bromomethyl-1,2-dihydro-1-(2-fluoroethyl)chinolin-2-on, das a\a Alkylierungsmittel eingesetzt wurde, wurde aus 1,2-Dihydro-6-

methylchinolin-2-on unter Anwendung der oben In Anmerkung c beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei aber anstolle von Methyljodid2-Fluoroethylbromid eingesetzt wurde. Auf diese Weise erhielt man das erforderliche Ausgangsmaterial in einer Ausbeute von 48% als einenfesten Stoff.

MKR-Spektrum (CDCI₃, Delta-Werte): 4,56 (s, 2H), 4,5 bis 4,9 (m, 4H), 6,72 (d, 1 H), 7,3-7,8 (m, 4H). Das Produkt wurde durch Alkylierung von 4-[5-Fluoro-3-(1,2-dihydro-2-oxochinolin-6-ylmethoxy)phenyl|-4-methoxy-tetrahydropyran

(Beispiel 6, Verbindung Nr. 15) mit Benzylbromid unter Anwendung des oben In Anmerkung c beschriebenen Verfahrens hergestellt.

Das Produkt zeigte folgende charakteristische MKR-Signale (CDCI₃, Delta-Werte): 1,80-2.01 (m, 4 H), 2,96 (s, 3 H), 3,75-3,87 (m, 4H), 5,05 (s, 2 H),

5,57 (s, 2H), 6,60 (m, 1 H), 6,7-6,84 (m, 3H), 7,18-7,37 (m, 6H), 7,49 (m, 1 H), 7,63 (d, 1 H), 7,75 (d, 1 H).

Das 4-(2,5-Dif!uoro-3-hydroxyphenyl)-4-methoxytetrahydropyran, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde folgendermaßen

hergestellt:

Unter Anwendung des Verfahrens, das im ersten Absatz der Anmerkung c unter Tabelle I im Beispiel 2 beschrieben wurde, wurde 1-Bromo-

2,3,5-trifluorobenzen mit Benzylalkohol reagiert, das so gewonnene Produkt wurde mit n-Butyllithium reagiert, und die resultierendemetallorganische Verbindung wurde mit Tetrahydropyran-4-on reagiert. Auf diese Weise erhielt man 4-(3-Benzyloxy-2,5-difluorophenyl)-4-

hydroxytetrahydropyran in einer Ausbeute von 16% als Öl.

MKR-Spektrum (CDCI₃, Delta-Werte): 1,36-1,41 (d, 2H), 1,80 (m, 1 H), 1,96-2,08 (m, 2H), 3,5-3,66 (m, 4H), 4,78 (s, 2H), 6,32-6,38 (m, 1 H).

6,39-6,5 (m, 1 H), 7,0 bis 7,1 (m, 5H).

Unter Anwendung der Verfahren, die im dritten und vierten Absatz der untenstehenden Anmerkung s beschrieben werden, wurde das so

gewonnene Produkt methyliert und dio Benzylgruppe hydrogenolysiert. Auf diese Weise erhielt man das erforderliche Ausgangsmaterial in

einer Ausbeute von 53% als Öl.

MKR-Spektrum (CDCI₃, Delta-Werte): 2,0-2,06(m,4H),3,0(s, 3H),3,72-3,77 (m, 4H), 6,3-6,4 (m. 1 H), 6,5-6,6(m, 1 H), 9,38 (s, 1 H). Das Produkt zeigte folgende charakteristische MKR-Signale (CD₃SOCD₃): 1,9-2.0 (m, 4 H), 2,9 (s, 3 H), 3,6 bis 3,8 (m, 4H), 5,55 (s, 2 H), 7,1-7,3 (m,

1 H), 7,4 (s, 2H), 7,9-8,3 (m, 3H), 9,0 (β, 2 H).

Das 4-(3-Hydroxy-5-trifluoromethylphenyl)-4-methoxytetrahydropyran, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde folgendermaßen

hergestellt:

Natriumhydrid (55%ige Gewichtsdispersion in Mineralöl; 4,36g) wurde portionsweise einem Gemisch aus Benzylalkohol (9,82 ml) und Dimethylazetamid (136ml), das in einem Eisbad gekühlt worden war, zugesetzt. Das Gsmisch wurde bei Umgebungstemperatur 1,5 Stunden

lang gerührt und dann wieder In einem Eisbad gekühlt. Eine Lösung von 3-Fluoro-5-trifluoromethylbromobenzen (22,1 g) in Dimethylazetamid(136ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde verdampft, und der

Rückstand wurde zwischen Diethylether und Wasser getrennt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Hexan als Eluierungsmittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 3-Benzy!oxy-5-trifluoromethylbromobenzen (23,1 g, 77%)

als eine farblose Flüssigkeit.

MKR-Spektrum: 5,07 (s,2H),7,15-7,35(3s's,3H), 7,36bis 7,42 (m, 5H). Eine Lösung von n-Butyllithium (25,9ml einer 1,6-M-Lösung in Hexan) wurde tropfenweise einer Lösung eines Teils (13,75g) der so

gewonnenen Verbindung in Tetrahydrofuran (150ml), dleauf~70°C gekühlt worden war, zugesetzt. Das Gemisch wurde bei dieserTemperatur1 Stunde lang gerührt. Eine Lösung von Tetrahydropyran-4-on (4,15g) in Tetrahydrofuran (5ml) wurde tropfenweise zugesetzt, und das

Gemisch wurde eine Stunde lang bei -70*C gerührt, anschließend konnte os sich auf O⁰C erwärmen. Eine gesättigte, wäßrige Ammoniumchloridlösung (100ml) wurde zugesetzt und das Gemisch mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer

gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde durch

Kolonnenchromatographie unter Anwendung eines 4:1 -Volumengemischs von Toluen und Ethylazetat als Eluierungsmittel gereinigt. Auf

diese Weise erhielt man 4-(3-Benzyloxy-5-trifluoromethylphenyl)-4-hydroxytetrahydropyran (11,5g, 79%) als einen festen Stoff.

MKR-Spektrum (CDCI₃, Delta-Werte): 1,6-1,72 (m, 2 H), 2.05 bis 2,25 (m, 2 H), 3,6-4,0 (m, 4 H), 5,12 (s, 2 H), 7,1 bis 7,5 (m, 8 H). Natriumhydrid (55%ige Gewichtsdispersion in Mineralöl, 0,262g) wurde einem Gemisch aus einer Portion (1,92g) des so gewonnenen Produktes und Dimethylformamid (12ml), das auf -5°C gekühlt worden war, zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten b< >i -5°C gerührt. Methyljodid (0,38ml) wurde tropfenweise zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 90 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde auf Eic gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie unter Verwendung eines 10:1-Volumengemischs von Toluen und Ethylazetat als Eluierungsmittel gereinigt. Auf

diese Weise wurde 4-(3-Benzyloxy-5-trifluoromethylphenyl)-4-methoxytetrahydropyran (1,76g, 88%) in Form eines Öls gewonnen.

Ein Gemisch des so gewonnenen Produkts, 10% Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (0,32g) und Isopropanol (25ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre 2 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde gefiltert und das Filtrat verdampft, was das erforderliche Ausgangsmaterial ergab (1,14 Gramm, 89%), Schmelzpunkt 132°C-134^CC. MKR-Spektrum (CDCI₃, Deltawerte): 1,9-2,1 (m, 4H), 3,0 (s, 3H), 3,8-4,0 (m, 4H), 5,95 (s, 1 H), 7,0 (m, 1 H), 7,1 (m, 1 H), 7,2 (s, 1 H). Das Produkt zeigte folgende charakteristische MKR-Signale (CD₃SOCD₃, Delta-Werte): 0,9-1,1 (t, 3 H), 1,8 bis 2,0 (m, 4 H), 2,9-3,1 (q, 2H), 3,6-3,8

(m, 4 H), 5,5 (a, 2 H), 7,1-7,4 (m, 3 H), 7,9-β,Ο (m, 1 H), 8,1-8,2 (m, 1 H), 8,2 (m, 1 H), 8,5 (s, 2H).

Das 4-Ethoxy-4-(3-hydroxy-5-trifluoromethylphenyl)-tetrahydropyran, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde folgendermaßen

hergestellt:

Pulverisiertes Kaliumhydroxid (1,5g) wurde einer Lösung von 4-(3-Benzyloxy-5-trifluoromethylphenyl)-4-hydroxytetrahydropyran (2,17g) in DImethylsulfoxid (15ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 10 Minuten lang gerührt. Ethyljodid (1,24ml) wurde

zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 4 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde auf ein Gemisch aus Diethyletherund Eis gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurdedurch Kolonnenchromatographie unter Verwendung eines 10:1-Volumengemischs von Toluen und Ethylazetat als Eluierungsmittel gereinigt.

Auf diese Weise erhielt man 4-(3-Benzyloxy-5-trifluoromethylphenyl)-4-ethoxytetrahydropyran (1,75g, 74%) als ein Öl. MKR-Spektrum (CDCIj, Delta-Werte): 1,1-1,2 (t, 3H), 1,8 bis 2,1 Im, 4H), 3,0-3,1 (q,2H),3,7&-3.95(m,4H),5,1 (β, 2H), 7,1-7,5 (m, 8H). Ein Gemisch aus dem so gewonnenen Produkt, 10% Palladiunvauf-Aktivkohle-Katalysator (0,35g) und Isopropanol (35ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre 3,5 Stunden gerührt. Oas Gemisch wurde gefiltert und verdampft. Auf diese Weise erhielt man das erforderliche Ausgangsmaterial (1,3g, 97%) als ein Öl. MKR-Spektrum (CDCI₃, Delta-Werte): 1,1-1,2 (t, 3H), 1,9 bis 2,1 (m, 4H), 3,05-3,15 (1,2H), 3,8-4,0 (m, 4H), 7,0 (m, 1 H), 7,1 (m, 1 H), 7,2 (s, 1 H). Die Alkylierungsreaktion wurde nicht bei Umgebungstemperatur, sondern bei -20^cC und unter Verwendung von Natriumhydrid (55%ige Gewichtsdispersion in Mineralöl) anstelle von Kaliumkarbonat als Base ausgeführt. Das Produkt zeigt folgende charakteristische MKR-Signale (CDCI₃, Delta-Werte): 1,7. /,25 (m, 4H), 3,0 (s, 3 H), 3,6-4,0 (m, 4H), 4,75 (s, 2 H), 5,30

(s, 2H), 6,5 bis 6,85 (m, 3H), 7,75-7,95 (m, 1 H), 8,0-8,25 (m, 2 H), 8,85 (m, 2H).

Beispiel 7

Unter Anwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde das entsprechende Alkylhalid mit dem entsprechenden Phenol reagiert, was die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen ergab:

Tabelle I

Q-CH₂-O-Ar

Bsp. 7	Q	f"	R¹R	Ausbeute	Schm.-
Verb.					punkt
Nr.				(%)	("C)
1·	1,2-Dihydro-1-	5-Fluoro-	MeAlpha-Me	54	Schaum
	methyl-2-oxo-	1,3-phe-
	chinolin-6-yl	nylen
₂b	1,2-Dihydro-1-	5-Fluoro-	Me Beta-Me	41	Öl
	methyl-2-oxo-	1,3-phe-
	chinolin-6-yl	nylen
3^C	1,2-Dihydro-1-	5-Fluoro-	MeAlpha-Me	50	Öl
	ethyl-2-oxo-	1,3-phe-
	chinolin-6-yl	nylen
4^d	1,2-Dihydro-1-	5-Fluoro-	Me Beta-Me	73	Schaum
	ethyl-2-oxo-	1,3-phe-
	chinolin-6-yl	nylen
5	1,2-Dihydro-i-	5-Fluoro-	MeAlpha-Me	73	121 bis
	methyl-2-oxo-	phenylen			122
	chinolin-3-yl	1,3-phe-
6'	1,2-Dihydro-1	5-Amino-	MeAlpha-Me	39	Schaum
	methyl-2-oxo-	1,3-phe-
	chinolin-6-yl	nylen
7^f	1,2-Dihydro-1-	5-Ureido-	MeAlpha-Me	70	191
	methyl-2-oxo-	1,3-phe-
	chinolin-6-yl	nylen

Anmerkungen

a. (2RS,4SR)-4-(5-Fluoro-3-hydroxyphenyl)-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran mit den 2-Methyl- und 4-Methoxygruppen in trans-Beziehung wurden als das entsprechende Phenol verwendet.

Das Produkt zeigte folgende charakteristische MKR-Signale (CDCI₃, Delta-Werte): 0,97 (d, 3H), 1,32 (d von d's, 1 H), 1,63-1,80 (m, 3H), 2,75 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,57 bis 3,73 (m, 3H), 4,88 (s, 2H), 6,40 (m, 1 H), 6,5-6,62 (m, 3H), 7,15-7,5 (m, 4H).

b. (2SR,4SR)-4-(5-Fluoro-3-hydroxyphenyl)-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran mit den 2-Methyl- und 4-Methoxygruppen in cls-Beziehung ' wurden als das entsprechende Phenol verwendet.

Das Produkt zeigte folgende charakteristische MKR-Signale (CDCI₃, Delta-Werte): 1,19 (d, 3H), 1,61 (d von d's, 1 H), 1,96 (m, 1 H), 2.2-2,34 (m, 2H),2,88(s,3H),3,32bis3,49(m,2H),3,72(s,3H).3,97(m,1H),5,10(s,2H),6,66(m, IH),6,7-6,8(m,2H),6,83(t,1 H),7,39(d, IH),7,6-7,7(m,3H).

c. Das Produkt zeigte folgende charakteristische MKR-Signale (CDCI₃, Delta-Werte): 0,97 (d, 3H), 1,14 (t, 3H), 1,32 (d von d's, 1 H), 1,60-1,80 (m, 3H),2,75(s,3H),3,56-3,73(m,3H),4,15(q,2H),4,87(s,2H),6,39(m,1 H),6,51 (m, 1H),6,52(d,IH),6,59(t,1 H),7,19(d,IH),7,35-7,48' n,3H). Das e-BromomethyM^-dihydro-i-ethylchinolin^-on, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde aus 1,2-D!hydro-6-methylchinolin-2-on unter Anwendung der Verfahren gewonnen, die in Anmerkung c unter Tabelle Il in Beispiel 6 beschrieben wurden, wobei aber anstelle von Methyljodid Ethyljodid verwendet wurde. Auf diese Weise erhielt man das erforderliche Ausgangsmaterial mit einer Ausbeute von 21 % in Form eines Öls.

MKR-Spektrum (CDCI₃, Delta-Werte): 1,38 (t, 3H),4,35 (q, 2H),4,57 (β, 2H), 6,72 (d, 1 H),7,63 (d, 1 H), 7,1-7,6 (m,3H).

d. Das Produkt zeigte folgende charakteristische MKR-Signale (CDCI₃. Delta-Werte): 1,20 (d, 3 H), 1,37 (t, 3H), 1,62 (d von d's, 1 H), 1,92 (m, 1 H), 2,21-2,38 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,96 (m, 1 H), 4,37 (q, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,65-«,85 (m, 4H), 7,38-7,48 (m, 1 H), 7,59-7,72 (m, 3H).

e. Das Produkt zeigte folgende charakteristische MKR-Signale (CD₃SOCD₃ZCF₃CO]DZCd₃CO₂D): 1,0 (d, 3H), 1,1-2,25 (m, 4H), 2,9 (s, 3 H), 3,65 (b, 3H), 3,6-4,0 (m, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,65 (d, 1 H), 6,9-7,2 (m, 3H), 7,45-8,05 (m, 4H).

(2RS,4SR)-4-(5-(N-Benzylidenamino)-3-hydroxyphenyl)-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran wurde als phenolisches Ausgangsmaterial verwendet, und das so gewonnene Produkt wurde bei Umgebungstemperatur 12 Stunden lang mit wäßrigem 2-N- Chlorwasserstoff gerührt. Das Gemisch wurde durch den Zusatz von wäßriger 2-N-Natriumhydroxidlösung neutralisiert und mit Diethylether extrahiert. Die organische

Phase wurde mii Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie gereinigt, wobei Ethylazetat als Elulerungsmlttel verwendet wurde. Auf diese Weise erhielt man das erforderliche Produkt mit einer Ausbeute von 39%. Das (2RS,4SR)-4-(5-(N-Benzylidenamlno)-3-hydroxyphenyl)-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran-Ausgang8material wurde folgendermaßen gewonnen:

Unter Anwendung des Verfahrens, das Im ersten Absatz der Anmerkung c unter Tabelle I In Beispiel 2 beschrieben wurde, wurde Benzylalkohol mit 3,5-Dinitrojodobenzen reagiert und ergab 3-Benzyloxy-5-nitrojodobenzen mit einer Ausbeute von 54%, Schmelzpunkt 79°C-80^cC. Unter Anwendung eines ahnlichen Verfahrens, wie es In Anmerkung c unter Tabelle I im Beispiel 2 beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß die Reaktion bei -110'C ausgeführt wurde, wurde das so gewonnene Produkt mit n-Butyllithium reagiert, und das so gebildete metallorganische Reagens wurde mit 2-Methyltetrahydropyran-4-on (Reaktionsgemisch wurde bei - 100'C 30 Minuten lang geröhrt und konnte sich dann auf Umgebungstemperatur erwärmen) reagiert, was 4-(3-Benzyloxy-5-nilrophenyl)-4-hydrox-2-methyltetrahydropyran als ein Gemisch von Diastereoisomeren ergab. Das auf diese Weise gebildete Gemisch von Isomeren wurde durch Chromatographie getrennt, wobei ein 4:1-Volumengemiech und Diethylether und Petrolether (Siedepunkt 40°C-60'C) als Elulerungsmittel verwendet wurde. Jodes Isomer wurde unter den in dieser Anmerkung beschriebenen Bedingungen methyliert. Auf diese Weise erhielt man ein weniger polares Diastereoisomer, (2RS,4SR)-4-(3-Benzyloxy-5-nitrophenyl)-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran mit einer Ausbeute von' 16% aus 3-Benzyloxy-5-nitrojodobenzen. Schmelzpunkt 85'C-86^eC, und ein stärker polares Diastereoisomer, das (2RS,4RS)-lsomer, mit einer Ausbeute von 22%, Schmelzpunkt 106"C-107'C.

Ein Gemisch aus dem so gewonnenen weniger polaren Isomer (1,5g), 5% Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (0,3g) und Ethanol (2SmI) wurde unter einer WasserstoffatmosphSre 2 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde gefiltert und das Filtrat verdampft. Der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie unter Verwendung eines 1:1-Volumengemischs von Toluen und Ethylazetat als Eluierungsmittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man (2RS,4SR)-4-(5-Amino-3-hydroxyphenyl)-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran (0,83g, 84%) als ein Öl. MKR-Spektrum (CDCI₃, Delta-Werte): 1,2 (d, 3H), 1,4-2,2 (m, 4H), 3,0 (s, 3H), 3,25-4,1 (m, 6H), 6,0-6,40 (m, 3H). Ein Gemisch aus dem so gewonnenen Produkt (0,8g), Benzaldehyd (0,55g), Magnesiumsulfat (1 g) und Methylenchlorid (10ml) wurde bei Umgebungstemperatur 12 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde gefiltert und das Filtrat verdampft. Auf diese Weise erhielt man das erforderliche Ausgangsmaterial in einer quantitativen Ausbeute als Öl.

f. Dieses Produkt wurde durch Reaktion des oben gewonnenen Produktes mit Natriumzyanat auf folgende Weise gewonnen: Natriu Tizyanat (0,085g) wurde portionsweise einem Gemisch aus (2RS,4SR)-4-5-Amino-3-(1,2-dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylmeUiL y)phenyl-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran (0,23g), wäßrigem 2-N-Chlorwasserstoff (0,5ml), Wasser (3ml) und Ethanol (2ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 12 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde verdampft und der Rückstand zwischen Ethylazetat und Wasser getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und verdampft, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid verrieben. Auf diese Wsise erhielt man das erforderliche Produkt in einer Ausbeute von 70%.

Beispiel 8

Unter Anwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde 6-Bromomethyl-1,2-dihydro-1-rnethylchinolin-2-on mit 4-(3-Hydroxyphenyl)-4-methoxy-2,2-dimethyltetrahydropyran reagiert und ergab 4-[3-(1,2-Dihydro-1 -methyl^-oxochinolin-eylmethoxy)phenyl]-4-methoxy-2,2-dimethyltetrahydropyran mit einer Ausbeute von 83%.

MKR-Spektrum (CDCI₃, Delta-Werte): 1,2 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,75 (d, 1 H), 1,9-2,1 (m, 3H), 2,95 (s, CH), 3,69 bis 3,79 (m, 4H), 3,99-4,11 (m, 1 H), 5,12 (s, 2H), 6,7 bis 6,8 (d, 1 H), 6,89-7,1 (m, 3H), 7,1-7,5 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 3H).

Das 4-(3-Hydroxyphenyl)-4-methoxy-2,2-dimethyltetrahydropyran, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde folgendermaßen hergestellt:

Ein Gemisch aus 2,3-Dihydro-2,2-dimethylpyran-4-on (2,72g, J.Org.Chem., 1963,687), 10% Palladium-auf-Aktivkeh!*- Katalysator (0,27g) und Ethanol (80ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphöre 6 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde gefiltert und das Filtrat verdampft. Auf diese Weise erhielt man 2,2-Dimethyltetrahydropyran-4-on (2,05g, 74%) als eine Flüssigkeit. (IR-Spektrum 1730cm"¹).

Unter Anwendung des Verfahrens, das im zweiten Absatz der Anmerkung c unter Tabelle I mit Beispiel 2 beschrieben wurde, wurde 3-Benzyloxybromobenzen (1,34g) mit 2,2-Dimethyltetrahydropyran-4-on (0,65g) reagiert und ergab 4-(3-

Benzyloxyphenyl)-4-hydroxy-2,2-dimethyltetrahydropyran (1,14g, 72%) in Form eines Öls.

Unter Anwendung des Verfahrens, das im zweiten Absatz der Anmerkung s unter der Tabelle Il im Beispiel 6 in dem Teil beschrieben wird, der sich mit der Herstellung der Ausgangsstoffe beschäftigt, wurde das so gewonnene Produkt mit Methyljodid reagiert und ergab 4-(3-Benzyloxyphenyl)-4-methoxy-2,2-dimethyltetrahydropyran (1,06g, 89%) in Form eines

MKR-Spektrum (CDCI₃, Delta-Werte): 1,18 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,71 (d, 1 H), 1,93-2,03 (m, 3H), 2,92 (s, 3H), 3,66 bis 3,77(m, 1 H), 3,94-4,10 (m, 1 H), 5,07 (s, 2H), 6,88 (d, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,15-7,46 (m, 6H).

Ein Gemisch aus dem so gewonnenen Produkt, 10% Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (0,44g) und Isopropanol (45ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre 3 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde gefiltert und das Filtrat verdampft, was das erforderliche Ausgangsmaterial (0,74g, 96%) ergab, das ohne weiteres Reinigen verwendet wurde.

Beispiel 9

Unter Anwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde 3-(2-Pyridyl)prop-2-yn-1-ylbromidhydrobromid mit (2RS,3SR)-3-(3-Hydroxyphenyl)-3-methoxy-2-methyltetrahydrofuran reagiert und ergab (2RS,3SR)-3-Methoxy-2-methyl-3-(3-(3-(2-pyridyl)prop-2-yn-1-yloxy)phenyl]tetrahydrofuran mit einer Ausbeute von 90% in Form eines Öls.

MKR-Spektrum (CDCI₃, Delta-Werte): 1,19 (d, 3H), 2,49(t, 2H),3,18 (s,3H), 3,72 (q, 1 H), 4,08 (m, 2H),4,95 (s, 2H), 6,85-7,5 (m,

Das (2RS,3SR)-3-(3-Hydroxyphenyl)-3-methoxy-2-rnethyltetrahydrofuran, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde folgendermaßen hergestellt:

Das Verfahren, das in dem Abschnitt von Beispiel 1 beschrieben wird, der sich mit der Herstellung der Ausgangsstoffe beschäftigt, wurde wiederholt, wobei aber anstelle von Tetrahydropyran-4-on 2-Methyltetrahydrafuran-3-on eingesetzt wurde.

Auf diese Weise erhielt man das erforderliche Ausgangsmaterial mit einer Ausbeute von 54%, Schmelzpunkt 170"C-171⁰C; die 2-Methyl- und 3-Methoxygruppen sind dabei in cis-Beziehung.

Beispiel 10

Unter Anwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde das entsprechende Alkylbromid mit dem entsprechenden Phenol reagiert und ergab die Verbindungen, die in der folgenden Tabelle beschrieben werden:

Tabelle IV

Q-CH₂-O-Ar^

OR

Bsp. 10	Q	Ar	R¹	Ausbeute	Schmelz
Verb.					punkt
Nr.				(%)	(⁰O
1	6-Chinoxalinyl	1,3-Phenylen	Me	82	8&-90
2	1,2-Dihydro-1-	1,3-Phenylen	Me	75	120
	methyl-2-oxochi-
	nolin-6-yl
3	1,2-Dihydro-1-	1,3-Phenylen	Me	65	43-53
	methyl-2-oxochino-
	lin-5-yl
4'	1,2-Dihydro-1-	1,3-Phenylen	Me	41	Öl
	methyl-2-oxochi-
	nolin-7-yl
5^b	1,2-Dihydro-1-	5-Fluoro-	Et	61	110-112
	methyl-2-oxo-	1,3-phenylen
	chinolin-6-yl
6°	1,2-Dihydro-1-	5-Fluoro-	Me	78	115-122
	methyl-2-oxo-	1,3-phenylen
	chinolin-6-yl
7"	1,2-Dihydro-1-	5-Fluoro-	Me	78	Öl
	ethyl-2-oxochi-	1,3-phenylen
	nolin-6-yl

Anmerkungen

a. Das Produkt zeigte folgende charakteristische MKR-Signale (COCI₃, Delta-Werte): 1,19 (d, 3H), 2,48 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,74 (m, 1 H), 4,10 (m, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,6-7,5 (m, 9H).

b. Das (2RS, 3SR)-3-Ethoxy-3.-(5-fluoro-3-hydrc :yphenyl)-2-methyltetrahydrofuran, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde folgendermaßen hergestellt:

Ein Grignard-Reagens wurde durch Erhitzen eines Gemische von 3-8enzyloxy-5-fluorophenylbromid (4,2g), Magnesiumpulver (C,365g) und Tetrahydrofuran (10ml) auf 40⁰C für die Dauer von einer Stunde hergestellt. Das Reagens wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt, und 2-Methyltetrahydrofuran-3-on (116ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 3 Stunden lang gerührt und dann zwischen Ethylajetat und Wasser getrennt. Die organische Schicht wurdo mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSOi) und verdampft. Der Rückstand wurd.e cjurch Kolonnenchromatografie gereinigt, wobei Methylchlorid und Diethylether in einem Volumengemisch von 19:1 als Eluierungsmittel eingesetzt wurden. Auf diese Weise erhielt man (2 RS, 3SR)-3-(3-Benzyloxy-5-fluorophenyl)-3-hydroxy-2-methyltetrahydrofuran (2,3g, 64%), Schmalzpunkt 83°C-84°C; wobei die 2-Methyl- und die 3-Hydroxygruppen in cls-Beziehung waren. Ein Teil (1,1g) des so hergestellten Produktes wurde mit Ethyljodid unter Anwendung des Verfahrens reagiert, das im zweiten Absatz der Anmerkung b unter Tabelle Il im Beispiel 6 beschrieben wurde. Auf diese Weise erhielt man (2RS,3SR)-3-(3-Benzyloxy-5-fluorophenyl)-3-ethoxy-2-methyl-tetrahydrofuran (0,82g, 68%) als ein Öl.

Ein Gemisch aus dem so gewonnenen Produkt, 10% Palladium-auf-Aktivkohle (0,1 g) und Ethanol (5ml) wurde unter Umgebungstemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre 4 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde gefiltert und verdampft. Auf diese Weise erhielt man das erforderliche Ausgangsmaterial (0,54g, 92%), Schmelzpunkt 136°C-137°C.

c. Das (2 RS,3 SR)-3-(5-Fluoro-3-Hydroxyphenyl)-3-methoxy-2-methyltetrahydrofuran, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde folgendermaßen hergestellt:

Oie oben in Anmerkung b beschriebenen Verfahren wurden wiederholt, wobei aber anstelle von Ethyljodid Methyljodid im Alkylierungsschritt eingesetzt wurde. Das erforderliche Ausgangsmaterial wurde mit einer Gesamtausbeute von 45% gewonnen. Schmelzpunkt 148'0-152⁰C.

d. Das Produkt zeigte folgende charakteristischen MKR-signale (CDCI₃, Delta-Werte): 1,21 (d, 3H), 1,36 (t, 3H), 2,5 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,7 (q, 1 H), 4,05 (q, 2 H), 4,4 (q, 2 H), 5,1 (s, 2 H), 6,5 (m, 8H).

Beispiel 11

Ein Gemisch aus 4-[3-(1,2-Dihydro-1-methyi-2-oxochinolin-6-ylmethoxy)phenyl]-4-hydroxytetrahydropyran (0,25g), Natriumhydrid (60%ige Gewichtsdispersion in Mineralöl, 0,06g) und Dimethylformamid (20ml) wurde bei Umgebungstemperatur 30 Minuten lang gerührt. Es wurde Allylbromid 61 ml) zugesetzt und das Gemisch bei Umgebungstemperatur 36 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Ethylazetat und einer gesättigten, wäßrigen Ammoniumchloridlösung getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft.

Der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatografie gereinigt, wobei ein 4:1-Volumengemisch aus Methylenchlorid und Diethylether als Eluierungsmittel eingesetzt wurde. Auf diese Weise erhielt man 4-Allyloxy-4-[3-(1,2-dihydro-1-methyl-2-

oxochinolin-6-ylmethoxy)phenyl]tetrahydropyran (0,17g, 61 %) als Öl.

MKR-Spektrum (CDCI₃, Delta-Werte): 2,0 (m,4H), 3,5 bis 4,0 (m, 6H), 3,72 (s, 3H), 5,10 (m, 1 H), 5,12 (s, 2H), 5,28 (m, 1 H), 5,76 (m, 1H), 6,6-7,5 (m, 9H).

Das 4-[3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylmethoxy)-phenylJ-4-hydroxytetrahydropyran, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde folgendermaßen hergestellt:

Unter Anwendung des Grignard-Reaktionsverf ahrens, das in dem Teil von Beispiel 1 beschrieben wird, der sich mit der Herstellung der Ausgangsstoffe beschäftigt, wurde 3-Benzyl-oxybromobenzen mit Tetrahydropyran-4-on reagiert, um 4-(3-BenzyloxyphenyiM-hydroxytetrahydropyran mit einer Ausbeute von 77% zu ergeben, Schmelzpunkt 84°C-86°C.

Ein Gemisch aus dem so hergestellten Produkt (1 g), Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (0,1 g) und Ethanol (10ml) wurde unter zwei Atmosphären Wasserstoff sechs Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde gefiltert und das Filtrat verdampft. Der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatografie unter Verwendung eines 50:50:1-Volumengemischs von Methylenchlorid, Diethylether und Methanol als Eluierungsmittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 4-Hydroxy-4-(3-hydroxyphenyOtetrahydropyran (0,325g, 48%), Schmelzpunkt 165°C-169°C.

Unter Anwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde das so hergestellte Produkt mit 6-Bromomethyl-1,2-dihydro-1-methylchinolin-2-on reagiert und ergab das erforderliche Ausgangsmaterial mit einer Ausbeute von 70%, Schmelzpunkt 165"0-167"C.

Bolspiel 12

Unter Anwendung des im Beispiel 11 beschriebenen Verfahrens wurde das Allylbromid mit dem entsprechenden 4-Hydroxytetrahydropyran reagiert und ergab die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen:

Tabelle V

Q-CH₂-O-Ar ><^ 0-CH₂-CH=CH₂

Bsp. 12	Q	Ar	Ausbeute	Schmelz
Verb.				punkt
Nr.			{%)	(⁰C)
T	1,2-Dihydro-i -methyl	5-Fluoro-	51	Öl
	2-oxochinolin-6-yl	1,3-phenylen
₂b	1,2-Dihydro-1-methyl	5-Trifluoro-	gg	Öl
	2-oxochinolin-6-yl	methyl-1,3-
		phenylen

Anmerkungen

a) Das Produkt zeigte folgende charakteristische MKR-Signale (CDCI], Delta-Werte): 1,85-2,10 (m, 4H), 3,54-3,64 (m, 2 H), 3,73 (β, 3H), 3,75-4,00 (s,<Ή), 5,10-5,25 (m, 4H), 5,75-5,97 (m, 1 H), 6,63 (m, 1 H), 6,73-6,84 (m, 3H), 7,37-7,43 (m, 1 H), 7,59-7.68 (m, 3H).

Das 4-[3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochlnolin-6-ylmethoxy)-5-fluorophenyl)-4-hydroxytetrahydropyran, das als Ausgangsmaterial verwendet

wurde, wurde folgendermaßen hergestellt:

Unter Anwendung des Verfahrens, das im letzten Absatz der Anmerkung c unter Tabelle I in Beispiel 2 beschrieben wird, wurde 4-(3-Benzyloxy-

5-fluorophenyl)-4-hydroxytetrahydropyran hydrogenolysiert und ergab 4-(5-Fluoro-3-hydroxyphenyl)-4-hydroxytetrahydropyran mit einer

Ausbeute von 79%, Schmelzpunkt 153°C-160^eC. Unter Anwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde das so hergestellte Produkt mit 6-Bromomethyl-1,2-dihydro-1-

methylchinolin-2-on reagiert und ergab das erforderliche Ausgangsmaterial mit einer Ausbeute von 72% als einen festen Stoff.

MKfl-Spektrum (CDCI₃, Delta-Werte): 1,74 (breit, 1 H), 2,04 bis 2,22 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 3,81-4,0 (m, 4H), 5,10 (s, 2H), 6,6 (m, 1 H), 6,73 (d, 1 H),

ö,83 (m, 1 H), 6,95 (t, 1 H), 7,35-7,43 (m, 1 H), 7,54-7,70 (m, 3H)

D. Das Produkt zeigte die folgenden charakteristischen MKR-Signale (CDCI₃, Delta-Werte): 1,9-2,1 (m, 4H), 3,56 bis 3,59 (m, 2 H), 3,73 (s, 3H),3,85-3,95 (m, 4H), 5,0 bis 5,3 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,1-5,31 (m, 1 H), 6,71-fl,76 (m, 1 H), 7,1-7,69 (m, 7H).

Das 4-(3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylmethoxy)-5-trifluoromethylphenyl)-4-hydroxytetrahydropyren, das als Ausgangsmaterial

verwendet wurde, wurde folgendermaßen hergestellt:

Unter Anwendung des Verfahrens, das im letzten Absatz der Anmerkung s unter Tabelle Il in Beispiel 6 beschrieben wurde, wurde 4-(3- Benzyloxy-5-trifluoromethylphenyl)-4-hydroxytetrahydropyran hydrogenolysiort und ergab 4-Hydroxy-4-(3-hyd'oxy-5-

trifluoromethylphenyDtetrahydropyran mit einer Ausbeute von 90% als Öl.

Unter Anwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde das so gewonnene Produkt mit 6-Bromomethyl-1,2-dihydro-1-

mcthylchinolin-2-on reagiert und erab das Ausgangsmaterial mit einer Ausbeute von 70%.

MKR-Spektrurr. (CDCI₃, Delta-Werte): 1,64-1,69 (d, 2H), 1,93 (s, 1 H), 2,09-2,25 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3.88-3,99 (m, 4H), 5,16 (s, 2 H), 0,7-6,75 (d,

1 H), 7,26 bis 7,7 (m, 6H).

Beispiel 13

Eine Lösung von 4-[5-Fluoro-3-(2-propynyloxy)pheny!]-4-methoxytetrahydropyran (0,26g) in Azetonitril (1,5ml) wurde einem Gemisch aus 3-Jodopyridin (0,21 g), bis(Triphenylphosphin)palladiumchlorid (0,01 g), Triethylamin (0,15ml), Kupfer(l)-jodid (0,01 g) und Azetonitril (1,5 Millimeter) zugesetzt, und das Gemisch wurde 4 Stunden lang gerührt und auf 60°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt und zwischen Ethylazetat und Wasser getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatografie gereinigt, wobei ein 3:1 -Volumengemisch aus Hexan und Ethylazetat als Eluierungsmittel verwendet wurde. Auf diese Weise erhielt man 4-[5-Fluoro-3-(3-(3-pyridyl)prop-2-ynyloxy)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran (0,25g, 74%), Schmelzpunkt 82°C-83°C. Das 4-(5-Fluoro-3-(2-propynyloxy]-4-methoxytetrahydropyran, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde folgendermaßen hergestellt:

Ein Gemisch aus 4-(5-Fluoro-3-hydroxyphenyl)-4-methoxytetrahydropyran (5,34g), Propargylbromid (80% in Toluen, 4,46ml), Kaliumkarbonat (5,52g) und Azeton (150ml) wurde gefiltert und verdampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylazetat und Wasser getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser und mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung . gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatografie unter Verwendung eines 2:1-Volumengemischs von Ethylazetat und Hexan als Eluierungsmittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man das erforderliche Ausgangsmaterial (5,77g, 91 %), Schmelzpunkt 71 ^OC-72°C.

Beispiel 14

Das im Beispiel 13 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei anstelle von 3-Jodopyridin 3-Chloro-2-jodopyridin eingesetzt wurde. Auf diese Weise erhielt man 4-[3-(3-(3-chloropyrid-2-yl)prop-2-ynyloxy)-5-fluorophenylj-4-methoxytetrahydropyran mit einer Ausbeute von 59%, Schmelzpunkt 80°C-82°C.

Das 3-Chloro-2-jodopyridin, das als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde folgendermaßen hergestellt:

Ein Gemisch aus 2,3-Dichloropyridin (0,74 g) einer gesättigten Lösung von Natriumiodid in einem Gemisch aus Methylethylketon (20ml) und Wasser (1ml) wurde auf Rücklauf erhitzt und wäßrige Jodwasserstofflösupg (55%, 0,5ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Rücklauf 16 Stunden lang erhitzt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt, gefiltert und verdampft. Der Rückstand wurde in Wasser (10 Milliliter) aufgelöst, und die Lösung wurde durch den Zusatz von Natriumhydroxidpellets auf einen pH-Wert von 11 basisch gestellt. Die basische Lösung wurde mit Ethylazetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser

gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft, was das erforderliche Ausgangsmaterial als ein Öl ergab (0,66g, 55%), das ohne weiteres Reinigen verwendet wurde.

Beispiel 15

Das im Beispiel 13 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei anstelle von 3-Jodopyridin 1-Jodoisochinolin (Chem. Bull.

Pharm. Jap., 1982,30,1731) verwendet wurde. Auf diese Weise erhielt man 4-[5-Fluoro-3-(3-(1-isochinolyl)prop-2-ynyloxy)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran in einer Ausbeute von 67% in Form eines Öl.

MKR-Spektrum (CDCI₃, Delta-Werte): 1,8-2,1 (M, 4H), 2,9 (s, 3H), 3,7-3,9 (m, 4H), 5,1 (s, 2H), 6,7-7,9 (m, 7H), 8,25 (d, 1 H), 8,5 (d,

Beispiel 16

Unter Anwendung des im Beispiel 11 beschriebenen Verfahrens wurde 4-[3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-yl-methoxy)-5-trifluoromethylphenyl]-4-hydroxytetrahyropyran mit Methyljodid reagiert, was 4-[3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylrnethoxy)-5-trifluoromethylphenyl)-4-methoxytetrahydropyran mit einer Ausbeute von 95% ergab, Schmelzpunkt 103"C.

Beispiel 17

Unter Anwendung des im Loispiel 1 beschriebenen Verfahrens wird 6-Brommethyl-1,2-diiiydro-1-methylchinolin-2-on mit (2 RS,4 RS)-4-(3-Amino-5-hydroxyphenyl)-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran reagiert, was (2 RS,4 RS)-4-(3-( 1,2-Dihydro-i methyl-^-oxochinolin-e-ylmethylaminol-S-hydroxyphenyll^-methoxy^-methyltetrahydropyran mit einer Ausbeute von 46%

als ein Öl ergab.

NKR-Spektrum (CD₃SOCD₃, Delta -Werte): 1,05 (d, 3 H), 1,1 bis 2,4 (m, 4 H), 2,8 (s, 3 H), 3,0-3,5 (m, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 3,6-3,9 (m, 1 H), 4,35 (d, 2 H), 5,95-6,3 (m, 3 H), 6,65 (d, 1 H), 7,4-7,75 (m, 3 H), 7,9 (d, 1 H), 8,9 (m, 1 H).

Das (2RS,4RS)-4-(3-Amino-5-hydroxyphenyl) 4-methuxy-2-methyltetrahydropyran, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde folgendermaßen hergestellt:

Ein Gemisch aus (2RS,4RS)-4-(3-Benzyloxy-5-nitrophenyl)-4-methoxy-2-methylietrahydropyran (1 g), 5% Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (0,1g), Ethanol (10ml) und Methylenchlorid (10ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre 2 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde gefiltert und das Filtrat verdampft. Der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatografie gereinigt, wobei ein 1:1-Volumengemisch von Toluen und Ethylazetat als Eluierungsmittel verwendet wurde. Auf diese Weise erhielt man das erforderliche Ausgüngsmaterial (0,67g, 99%) als Öl.

MKR-Spektrum (CDCI₃, Delta-Werte): i,2 (d,3H), 1,4-2,5 (m,4H), 2,95 (s, 3H), 3,25-4,15 (m, 6H), 6,0-6,5 (m,3H).

Beispiel 18

Unter Anwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde 6-Bromomethyl-1,2-dihydro-1-methylchinolin-2-on mit (3RS,4SR)-3-Hydroxy-4-(3-hydroxyphenyl)-4-methoxytetrahydropyran reagiert und ergab (3RS,4SR)-4-[3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylmethoxy)phenyl]-3-hydroxy-4-methoxytetrahydropyran mit einer Ausbeute von 84%, Schmelzpunkt

MKR-Spektrum (CDCI₃, Delta-Werte): 1,85 (m, 1 H), 2,5 (m, 1 H), 2,96 (s, 3 H), 3,58 (m, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,72 (s, 3 H), 3,72 bis 4,25 (m, 4 H), 5,13 (s, 2 H), 6,66-7,72 (m, 9 H).

Das (3RS,4SR)-3-Hydroxy-4-(3-hydroxyphenyI)-4-methoxytetrahydropyran, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde folgendermaßen hergestellt:

Ein Gemisch aus 4-Hydroxy-4-(3-benzyloxyphenyl)tetrahyd;opyran (12,5g), 5-Angstrom-Molekularsieben (80g) und Toluen (90ml) wurde 9 Stunden lang auf 8O⁰C erhitzt. Das Gemisch wurde gefiltert, und der Rückstand wurde nacheinander mit Toluen und Azeton gewaschen. Das Filtrat und die Auswaschungen wurden kombiniert und verdampft. Der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatografie unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluierungsmittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man

2,3-Dihydro-4-(3-benzyloxyphenyl)-6H-pyran (10,5g, 88%) in Form eines Öls.

m-Chloroperbenzoesäure (2,42 g) wurde einer gerührten Suspension eines Teils (2,5 g) des so hergestellten Produktes, von Natriumbikarbonat (1,18g) und Methylenchlorid (30ml), die auf O⁰C gekühlt worden war, zugesetzt, und das Gemisch wui de 1 Stunde lang bei 0°C und anschließend bei Umgebungstemperatur 15 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde gefiltert, und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid gewaschen. Das kombinierte Filtrat und die Auswaschungen wurden mit verdünnter, wäßriger Natriumhydroxidlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Das so gewonnene Epoxid (2,3g, 90%) wurde ohne weiteres Reinigen verwendet.

Das in Tet. Let., 1968,24,1755, beschriebene Verfahren wurde dazu genutzt, das oben hergestellte Epoxid mit Natriumhydroxid zu reagieren. Das so gewonnene Produkt wurde durch Kolonnennhromatografie unter Verwendung eines 4:1 -Volumengemischs von Methylenchlorid und Diethylether als Eluierungsmittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man (3 RS,4 SR)-3,4-Dihydroxy-4-(3-

benzyloxyphenyOtetrahydropyran (1,78g, 73%! als Öl; wobei die 3- und 4-Hydroxygruppen in trans-Beziehung sind.

Ein Gemisch aus dem so gewonnenen Produkt (1,76g), Imidazol (2g), tert-Butyldimethylsilylchlorid (2,26g) und Dimethylformamid (6ml) wurde bei Umgebungstemperatur 15 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Diethylether und Wasser getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatografie gereinigt, wobei ein 9:1-Volumengemiscch aus Methylenchlorid und Diethylether als Eluierungsmittel verwendet wurde. Auf diese Weise erhielt man (3 RS,4 SR)-4-(3-Bei>zyloxyphenyl)-2-(tertbutyldimethylsilyloxy)-4-hydroxytetrahydropyran (1,9g, 78%), Schmelzpunkt 90°C-!)2"C.

Dasso hergestellte Produkt wurde unter Anwendung des Verfahrens methyliert, das in dem Abschnitt von Beispiel 1 beschrieben wird, der sich mit der Herstellung der Ausgangsstoffe beschäftigt. Auf diese Weise erhielt man (3 RS,4 SR)-4-(3-benzyloxyphenyl)-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-4-methoxytetrahydropyran (1,69g, 89%) als ein Öl. Tetra-n-Butylammoniumfluorid (1 M) in Tetrahydrofuran, 16 Milliliter) wurde einem Gemisch aus der so hergestellten Verbindung und Tetrahydrofuran (32ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 15 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde verdampft und der Rückstand zwischen Diethylether und Wasser getrennt. Der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatografie unter Verwendung eines 9:1-Volumengemischs von Methylenchlorid und Diethylether als Eluierungsmittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man (3RS,4 SR)-4-Methoxytetrahydropyran (1,06g, 86%), Schmelzpunkt 85°C-86°C.

Ein Gemisch aus dem so hergestellten Produkt, 10% Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (0,1 g) und Ethanol (20ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Umgebungstemperatur 15 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde gefiltert und verdampft und ergab so das erforderliche Ausgangsr.iaterial, (0,7g, 92%), Schmelzpunkt 159°C-160°C.

Beispiel 19

Unter Anwendung des Methylierungsverfahrens, das in dem Abschnitt von Beispiel 1 beschrieben wird, der sich mit der Herstellung der Ausgangsmaterialien beschäftigt, wurde ORS^SRM-IS-d^-Dihydro-i-methyl^-oxochinolin-eylmethoxy)phenyl]-3-hydroxy-4-methoxytetrahydropyran mit Methyljodid bei Vorhandensein von 15-Crown reagiert und ergab ORS^SRi^-p-d^-Dihydro-i-methyl^-oxochinolin-e-ylmethoxylphenyll-S^-dimethoxytetrahydropyran mit einer Ausbeute von 78% als ein Glas.

MKR-Spektrum (CDCI₃, Deltawerte): 1,85 (m, 1 H), 2,5 (m, 1 H), 2,95 (s, 6H)₁3,07 (m, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,72 bis 3,94 (m, 4 H), 5,14 (s, 2 H), 6,66-7,5 (m, 9 H).

Beispiel 20

Unter Anwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde 6-Bromomethyl-1,2-dihydro-1-methylchinolin-2-on mit (2S,4h/ ' Hroxyphenyl)-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran reagiert und ergab (2S,4R)-4-[3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-e-yliiiüthoxylphenylM-methoxy^-methyltetrahydropyran mit einer Ausbeute von 69%, Schmelzpunkt 88 bis

Das (2S,4R)-4-(3-Hydroxyphenyl)-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde folgendermaßen hergestellt:

Ein Grignard-Reagens wurde durch Erhitzen eines Gemischs aus 3-Benzyloxybromobenzen (4,2g), Magnesium (0,4g) und Tetrahydrofuran (10ml) für die Dauer von 30 Minuten auf Rücklauf hergestellt. Man ließ das Gemisch auf etwa 4O⁰C abkühlen und setzte tropfenweise eine Lösung von (2S)-2-Methyltetrahydropyran-4-on (1,55g) in Tetrahydrofuran (7ml) zu. Das Gemisch wurde gerührt und 3 Stunden lang auf 4O⁰C erwärmt. Das Gemisch wurde zwischen Ethylazetat und kalter, verdünnter, wäßriger Chlorwasserstofflösung getrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO,,) und verdampft. Der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie gereinigt, wobei ein 10:3-Volumengemisch aus Toluen und Ethylazetat als Eluierungsmittel verwendet wurde. Auf diese Weise erhielt man als Gemisch von Diasterooisomeren (2S.4R)· und (2S,4S)-4-(3-Benzyloxyphenyl)-4-hydioxy-2-methyltetrahydropyran (3,71 g, 92%)

als ein Öl, das teilweise getrennt wurde, um eine Fraktion (2,33g) zu ergeben, die mit dem weniger polaren Diastereoisomer angereichert war.

Natriumhydrid (55%ige Gewichtsdispersion in Mineralöl, 0,39g) wurde einer Lösung der so gewonnenen angereicherten Fraktion (2,33g) in Dimethylformamid (16ml), die auf -5°C gekühlt worden war, zugesetzt, und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur eine Stunde lang gerührt. Es wurde Methyljodid (0,61 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang gerührt und konnte sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde zwischen Ethylazetat und eiskaltem Wasser getrennt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO*) und verdampft. Der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie unter Verwendung eines 20:1-Volumengemischs von Toluen und Ethylazetat als Eluierungsmittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man (2S,4R)-4-(3-ßenzyloxyphenyl)-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran (1,99g, 82%) als in Öl.

MKR-Spektrum (CDCI₃, Delta-Werte): 1,2 (d, 3H), 1,5-1,65 (m, 1 H), 1,9-2,05 (m, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,9-4,0 (m, 3H), 5,1 (s, 2H), 6,85-7,05 (m, 3H), 7,2-7,5 (m, 6H).

Ein Gemisch aus dem so gewonnenen Produkt (1,62g), 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (0,28g) und Isopropanol (50ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäro 5 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde gefiltert und das Fiiirai verdampft. Auf diese Weise erhielt man das erforderliche Ausgangsmaterial in einer quantitativen Ausbeute in Form eines Öls.

Das (2S)-2-Methyltetrahydropyran-4-on, das als Ausgangsmaterial oben eingesetzt wurde, wurde folgendermaßen hergestellt:

Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid (3/M in Toluen, 200ml) wurde über eine Zeitspanne von 30 Minuten einer Lösung von (-)-(2S,3S,4S)-2,3-Epoxyhept-6-en-4-ol (29g; J. Org. Chem., 1983,48,5093, Verbindung Nr. (-) 14) in Tetrahydrofuran (1100ml) zugesetzt, das auf -15⁰C gekühlt worden war, und das Gemisch wurde 16 Stunden lang gerührt und konnte sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt, und verdünnte, wäßrige Schwefelsäure (10%, 1350ml) wurde langsam zugesetzt. Es wurde Natriumchlorid zugesetzt, um zwei Phasen herzustellen. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Ethylazetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchioridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie gereinigt, wobei ein 2:3-Volumengemisch von Hexan und Ethylazetat als Eluierungsmittel verwendet wurde. Auf diese Weise erhielt man (2S,4S)-Hept-6-en-2,4-diol (20g, 67%) in Form ei nes Öls.

MKR-Spektrum (CDCI₃, Delta-Werte): 1,23 (d, 3H), 1,63 (t, 2H), 2,18-2,4 (m,4H), 3,93-4,38 (m, 2H), 5,08-5,25 (m, 2H), 5,70-5,96

Eine Lösung eines Teils (5,6g) des so gewonnenen Produktes in Methanol (875ml) wurde auf -2O⁰C gekühlt und ein Strom ozonhaltigen Sauerstoffs (etwa 5% Ozon) wurde für die Dauer von 130 Minuten in die Lösung geblubbert. Sauerstoffgas und anschließend Argon wurden in die Lösung geblubbert, um überschüssiges Ozon zu entfernen. Es wurde Dimethylsulfid (20 ml) zugesetzt, und man ließ das Gemisch sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde verdampft, und der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Ethylazetat als Eluierungsmittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man ein Gemisch aus den Diastereoisomeren (2S,4R,6R)- und (2S,4R,6S)-4,6-Dihydroxy-2-methyltetrahydropyran (3,7g, 67%) in Form eines Öls.

Nach Wiederholung der oben genannten Schritte wurde eine gesättigte Lösung von Wasserstoffchlorid in Ethanol (90 Tropfen) einer Lösung des so gewonnenen Produktes (19g) in Ethanol (90ml) zugesetzt, die in einem Eisbad gekühlt worden war, und das Gemisch wurde bei 5°C 16 Stunden lang aufbewahrt. Das Gemisch wurde verdampft, und ergab ein Gemisch der Diastereoisomere (2S,4R,6R)- und (2S,4R,6S)-6-Ethoxy-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran in einer quantitativen Ausbeute in

Form eines Öls, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.

Eine Lösung des so gewonnenen Produktes in Dimethylformamid (45ml) wurde auf O⁰C gekühlt, und es wurden nacheinander Imidazol (20,4 g) und Molekularsieb (4 Angstrom, 5g) zugesetzt. Es wurde tropfenweise Triethylsilylchlorid (24,3ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde bei O⁰C 2 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde auf Eis gegossen und ein Ethylazetatextrakt genommen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde in Ether (300ml) aufgelöst und die Lösung mit kaltem Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und verdampft und ergab ein Gemisch der Diastereoisomere (2S,4R,6Rj· und (2S,4R,6S)-6-Ethoxy-2-methyl-4-triethylsilyloxytetrahydropyran (36g, 91 %), das ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.

Triethylsilan (15,7g) und Trimethylsilyltrifluoromethansulfonat (29,1 g) wurden nacheinander einer Lösung des so gewonnenen Produktes in Methylenchlorid (300ml) zugesetzt, die auf 5°C gekühlt worden war, und das Gemisch wurde bei 5°C 30 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde in eiskaltes Wasser (50ml) gegossen, und das resultierende Gemisch wurde 5 Minuten lang gerührt Das Gemisch wurde durch den portionsweisen Zusatz von Natriumbikarbonat neutralisiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylazetat extrahiert. Die organischen Lösungen wurden kombiniert, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie gereinigt, wobei ein 4:1 -Volumengemisch aus Hexan und Ethylazetat als Eluierungsmittel verwendet wurde. Auf diese Weise erhielt man (2S,4S)-4-Hydroxy-2-methyltetrahydropyran (6,2 g, 41 %).

MKR-Spektrum (CDCI₃, Delta-Werte): 1,15-1,25,.. ι, 4 H), 1,4-1,6 (m, 1 H), 1,8-2,0 (m, 2 H), 3,3-3,5 (m, 2 H), 3,7-3,8 (m, 1 H), 4,0 (m,

Einer Lösung des so gewonnenen Produktes in Azeton (250ml), die auf 5⁰C gekühlt worden war, wurde Jones-Reagens (J. Chem.

Soc, 1951,2407; 13,3 ml einer 8M-Lösung von Chromtrioxid in wäßriger Schwefelsäure) tropfenweise zugesetzt. Isopropanol (etwa 20 Tropfen) wurde zugesetzt, um das überschüssige Oxydationsmittel zu vernichten, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 30 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde gefiltert und das Filtrat verdampft. Der Rückstand wurde in Diethylether (10ml) aufgelöst, und die Lösung wurde durch Kieselgel 60 H gefiltert und verdarnp ft. Auf diese Weise erhielt man (2S)-2-Methyltetrahydropyran-4-on (4,85 g, 81 %) in Form eines Öls.

MKR-Spektrum (CDCI₃, Delta-Werte): 1,3 (d, 3H), 2,2-2,7 (m, 4H), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,2-4,3 (m, 1 H).

Beispiel 21

Unter Anwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde 6-Bromomethyl-1,2-dihydro-1-methylchinolin-2-on mit (2S,4R)-4-(5-Fluoro-3-hydroxyphenyl)-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran reagiert und ergab (2S,4R)-4-(5-Fluoro-3-(1,2-dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylmethoxy)phenyl]-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran mit einer Ausbeute von 66%, Schmelzpunkt 91-93⁰C.

Das (2S,4R)-4-(5-Fluoro-3-hydroxyphenyl)-4-methoxy-2-methyl-tetrahydropyran, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde folgendermaßen hergestellt:

Es wurden die Verfahren wiederholt, die in dem Abschnitt von Beispiel 20 beschrieben wurden, der sich mit der Herstellung der Ausgangsstoffe beschäftigt, wobei aber anstelle von 3-Benzyloxybromobenzen 3-Benzy loxy-1 -bromo-5-f luorobenzen eingesetzt wurde. Auf diese Weise erhielt man nacheinander als ein Gemisch von Diastereoisomeren (2S,4R)- und (2S,4S)-4-(3-Benzyloxy-5-fluorophenyl)-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran mit einer Ausbeute von 87 % als Öl; (2S,4R)-4-(3-Benzyloxy-5-fluorophenyl)-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran mit einer Ausbeute von 58% als Öl, MKR-Spektrum (CDCI₃, Delta-Werte): 1,2 (d, 3 H), 1,5-1,6 (m, 1 H), 1,8-2,0 (m, 3H), 3,0 (s, 3 H), 3,8-4,0 (m, 3H), 5,05 (s, 2 H), 6,6-R,8 (m, 3H), 7,3-7,5 (m, 5H), und das erforderliche Ausgangsmaterial in einer quantitativen Ausbeute als öl, MKR-Spektraldaten, die nach dem Hinzufügen des Chiralverschiebungsreagens (-)-1 -(9-Anthranyl)-2,2,2-trifluoroethanol ermittelt wurden, zeigten, daß das Produkt zu 98,6% optisch rein war.

Beispiel 22

Unter Anwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde 6-Bromomethyl-1,2-dihydro-1 -methylchinolin-2-on mit 4-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-4-methoxytetrahydropyran reagiert, was 4-[4-(1,2-Dihydro-1-methyl-2 oxochinolin-6-ylmethoxy)-3-methoxypMony!!-4-methoxytetr8r>ydropyran mit einer Ausbeute von 49% ergab (Schmelzpunkt 172-173⁰C), rekristallisiert aus Ethylazetat.

Das 4-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-4-methoxytetrahydropyran, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde folgendermaßen hergestellt:

Unter Anwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde 2-Bromomethylnaphthalen mit 4-Bromo-2-methoxyphenol reagiert, um 3-Methoxy-4-(naphth-2-ylmethoxy)brombenzen mit einer Ausbeute von 62% herzustellen, Schmelzpunkt 108⁰C. Unter Anwendung des im zweiten Absatz der Anmerkung c unter Tabelle I im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens wurde das so gewonnene Produkt mit Tetrahydropyran-4-on reagiert, um 4-Hydroxy-4-[3-metnoxy-4-(naphth-2-ylmethoxy)-phenyljtetrahydropyran mit einer Ausbeute von 44% zu ergeben, Schmelzpunkt 150X-151⁰C (rekristallisiert aus Ethylazetat). Unter Anwendung des Verfahrens, das im vorletzten Absatz der Anmerkung s unter Tabelle Il in Beispiel 6 beschrieben wird, wurde das so gewonnene Produkt mit Me'hyojodid reagiert, was 4-Methoxy-4-[3-methoxy-4-(naphth-2-ylmethoxy)phenyljtetrahydropyran mit einer Ausbeute von 52%, Schmelzpunkt 129⁰C, ergab (rekristallisiert aus Ethylazetat). Ein Gemisch aus dem so gewonnenen Produkt (0,241 g), 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (0,02g) und Ethanol (25 ml) wurde unter einer Wasserstoffatomosphäre 90 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde gefiltert und das Filtrat verdampft. Der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie gereinigt, wobei zunehmend polare Gemische aus Hexan und Ethylazetat als Eluierungsmittel eingesetzt wurden. Auf diese Weise erhielt man das erforderliche Ausgangsmaterial (0,142 g, 94%), Schmelzpunkt 92°C-93^OC.

Beispiel 23

Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen, welche die Verbindung mit der Formel I oder deren pharmazeutisch akzeptables Salz enthalten (nachstehend als Verbindung X bezeichnet), für die therapeutische oder prophylaktische Anwendung beim Menschen veranschaulicht.

(a) Tablette I	mg/Tablette
Verbindung X	100
Laktose Ph. Eur.	182,75
Croskarmellosenatrium	12,0
Maisstärkebrei (5% Paste)	2,25
Magnesiumstearat	3,0
(b) Tablette!!	mg/Tablette
Verbindung X	50
Laktose Ph. Eur.	223,75
Croskarmeliosenatrium	6,0
Maisstärke	15,0
Pr '· vinylpyrrolidon (5% Paste)	2,25
Magnesiumstearat	3,0
(c) Tablette III	mg/Tablette
Verbindung X	1,0
Laktose Ph. Eur.	93,25
Croskarmellosenatrium	4,0
Maisstärkebrei (5% Paste)	0,75
Magnesiumstearat	1,0
(d) Kapsel	mg/Kapsel
Verbindung X	10
Laktose Ph. Eur.	488,5
Magnesiumstearat	1,5
(e) injektion I	(50mg/ml)
Verbindung X	5,0%Gew./Vol.
1M Natriumhydroxidlösung	15,0%Gew./Vpl.
0,1 M Chlorwasserstoff
(um pH-Wert auf 7,6 abzustimmen)
Polyethylenglykol 400	4,5%Gew./Vol.
Wasserzum Injizieren bis 100%
(f) Injektion Il	(10mg/ml)
Verbindung X	1,0%Gew./Vol.
Natriumphosphat BP	3,6%Gew./Vol.
0,1 M Natriumhydroxidlösung	15,0%Gew./Vol.
Wasserzum Injizieren bis 100%
(g) Injektion III	(1 mg/ml, auf pH-Wert6 gepuffert)
Verbindung X	0,1 %Gew./Vol.
Natriumphosphat BP	2,26%Gew./Vol.
Zitronensäure	0,38%Gew./Vol.
Polyethylenglykol 400	3,5 %Gew./Vol.
Wasserzum Injizieren bis 100%
(h) Aerosol I	mg/ml
Verbindung X	10,0
Sorbitantrioleat	13,5
Trichlorofluormethan	910,0
Dichlorodifluormethan	490,0

(i) Aerosol Il	mg/ml
Verbindung X	0,2
Sorbltantrioleat	0,27
Trichlorofluoromethan	70,0
Dichlorodifluoromethan	280,0
Dichlorotetrafluoromethan	1 094,0
(j) Aerosol III	mg/ml
Verbindung X	2,5
Sorbitantrioleat	3,38
Trichlorofluoromethan	67,5
Dichlorodifluoromethan	1086,0
Dichlorotetrafluoroethan	191,6
(k) Aerosol IV	mg/ml
Verbindung X	2,5
Sojalecithin	2,7
Trichlorofluoromethan	67,5
Dichlorofluoromethan	1 086,0
Dichlorotetrafluoroethan	191,6

Anmerkung

Die oben aufgeführten Zusammensetzungen können nach Verfahren hergestellt werden, die in der Pharmazie allgemein bekannt sind. Die Tabletten (a) bis (c) können auf herkömmliche Weise einen enterischen Überzug erhalten, beispielsweise zur Schaffung eines Überzugs aus Zelluloseazetatphthalat. Die Aerosolzusammensetzungen (h) bis (k) können in Verbindung mit Standard-Dos^!erungsaerosoldispergiervorrichtungen eingesetzt werden, und die Suspergiermittel Sorbitantrioleat und Sojalecithin können durch ein anderes Suspergiermittel, wie Sorbitanmonooleat, Sorbitansesquioleat, Polysorbat 80, Polyglyzerololeat der Oleinsäure, ersetzt werden.

Chemische Formeln

OR¹ Q-A-X-Ar-C-R²

OR¹

I ο HX-Ar-O-R

OR¹

III

R⁴-X-Ar-0-R² III

OH

¹P

R-X-Ar-C-R^ IV

OH Q-A-X-Ar-C-R

OR¹

s-A-X-Ar-C-R^ VI

Claims

1. Heterozyklus mit der Formel I

(J)R¹

Q-A-X-Ar-C-R² I

R³

worin Q eine sechsgliedrige monozyklische oder zehngliedrige bizyklische, heterozyklische Komponente mit einem oder zwei Stickstoffatomen ist, die wahlweise einen, zwei oder drei Substituenten tragen, die ausgewählt werden aus Halogeno-, Hydroxy-, Oxo-, Karboxy-, Zyano-, Aminoradikal, (1-4C-)Alkyl, (1-4C-)Alkoxyradikal, Fluoro-(1-4C-)Alkyl, (1-4C-)Alkylamino-, Di-[(1 bis 4C-)alkyl]aminoradikal, Hydroxy-(1-4C-)alkyl, Amino-CI-^C-Jalkyl, (1-4C-)Alkyl-amino(1-4C)-alkyl,Di-[(i-4C-)alkyl]amino-(1-4C-)alkyl,Amino-(2-4C-)alkoxy,(1-4C-)Alkylamino-(2-4C)-alkoxy-, Di-[(1-4C-)olkyl]amino-(2-4C-alkoxy- und Phenyl-(1-4C-)alkylradikal, und worin die Phenylgruppe in diesem Phenyl-(1-4C-)alkylsubstituenten wahlweise einen Substituenten tragen kann, der ausgewählt wird aus Halogenoradikal, (1-4C-)Alkyl und (1-4C-)Alkoxyradikal; worin A (1-6C-)Alkylen, (3-6C-)Alkenylen, (3-6C-)Alkynylen oderZyklo(3-6C-)alkylen ist; worin X ein Oxy, Thioradikal, Sulfinyl, Sulfonyl oder Iminoradikal ist; worin Ar Phenylen ist, das einen oder zwei Substituenten wahlweise tragen kann, die ausgewählt werden aus Halogeno-. Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Zyano-, Ureidoradikal, Karbamoyl, (1-4C-)Alkyl, (3-6C)-Alkenyloxy-, (1-4C-)-Alkoxy-, (1-4C-)Alkylthioradikal, (1-4C-)Alkylsulfinyl, (1-4C)-Alkylsulfonyl, (1-4C-)Alkylamino-, Di-[(1-4C-)-alkyl]aminoradikal, Fluoro-(1-4C-)Alkyl, (1-4C)-Alkoxykarbonyl, N-[(1-4C)-Alkyl]karbamoyl, N,N-Di-[(1-4C-)alkyl]karbamoyl, (2-4C-) Alkanoylamino-, Zyano-2(-4C-)-alkoxy-, Karbamoyl-(1-4C-)alkoxy-, Amino-(2-4C-)Alkoxy-, (1-4C-)Alkylamino(2-4C-)alkoxy-, Di-[(1-4C-)alkyl]amino-(2-4C-)alkoxy-und (1-4C-)Alkoxykarbonyl-(1-4C-)alkoxyradikal, oder

Ar eine sechsgliedrige Heterozyklenkomponente ist, die bis zu drei Stickstoffatome enthält, die wahlweise einen oder zwei Substituenten tragen können, die ausgewählt werden aus Halogeno-, Hydroxy-, Amino-, Zyanoradikal, (1-4C-)Alkyl, (1-4C-)Alkoxy-, (1-4C-)Alkylamino- und Di-[(1-4C-) alkyljaminoradikal;

worin R¹ Wasserstoff, (1-6C-)Alkyl, (3-6C-)Alkenyl, (3-6C-)Alkynyl,Zyano-(1-4C-)alkyl oder (2-4C-) Alkanoyl ist oder R¹ Benzoyl ist, das wahlweise einen Substituenten tragen kann, der aus Halogenoradikal, (1—4C-)Alkyl und (1-4C-)Alkoxyradikal ausgewählt wurde; und worin R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 4 bis 7 Ringatomen bilden, worin A² und A³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils (1-4C-)Alkylen sind und X² Oxy-, Thioradikal, Sulfinyl, Sulfonyl oder Iminoradikal ist, und wobei dieser Ring einen oder zwei Substituenten tragen kann, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt werden aus Hydroxyradikal, (1-4C-)Alkyl, (1-4C-)Alkoxy-, (1-4C-)Alkylthio-Radikal, (1-4C-)Alkylsulfinyl und (1-4C-)Alkylsulfonyl, oder wobei dieser Ring einen (1-4C-)Alkylendioxysubstituenten tragen kann, oder dessen pharmazeutisch akzeptables Salz.

2. Heterozyklus mit der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Q Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl ist, die wahlweise einen, zwei oder drei Substituenten tragen können, der ausgewählt wurde aus Fluoro-, Chloro-,. Hydroxy-, Oxoradikal, Methyl, Ethyl, Propyl,Trifluoromethyl, 2-Fluoroethyl, 2-Dimethylaminoethyl und Benzyl;

daß A Methylen, 1-Propenylen oder 1-Propynylen ist;

daß X ein Oxy- oder Iminoradikal ist;

daß Ar 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen ist, die wahlweise einen oder zwei Substituenten tragen können, die ausgewählt werden aus Fluoro-, Chloro-, Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Ureidoradikal, Methyl, Methoxy-, Dimethylaminoradikal.Trifluoromethyl, Azetamido- und Zyanomethoxyradikal

Ar 3,5-Pyridylen oder 3,5-Pyridazinylen ist;

daß R¹ Methyl, Ethyl, Allyl oder 2-Propynyl ist und

daß R² und R³ zusammen eine Gruppe bilden mit der Formel -A²-X²-A³-, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³gebunden sind, einen Ring mit 5 bis7 Ringatomen bildet, worin A² und A³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Methylen, Ethylen oder Trimethylen sind und X² eine Oxygruppe ist und worin der Ring einen oder zwei Substituenten tragen kann, die aus Hydroxyradikal, Methyl, Ethyl und Methoxyradikal ausgewählt werden; oder dessen pharmazeutisch akzeptables Salz.

3. Heterozyklus mit der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Q 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 3-Pyridazinyl, 2-Pyrimidinyl oder 2-Pyrazinyl ist, die wahlweise einen Substituenten tragen können, der ausgewählt wurde auch Chloro-, Hydroxy-, Zyanoradikal, Methoxyradikal, Methyl oder Trifluoromethyl, oder Q 2-Chinolyl, j-Chinolyl, 6-Chinolyl, 7-Chinolyl, 3-lsochinolyl, 6-lsochinolyl, 7-lsochinolyl, 3-Zinnolyl, 2-Chinazolinyl, 6-Chinazolinyl, 2-Chinoxalinyl, 6-Chinoxalinyl, 6-Phthalazinyl, 1,7-Naphthyridin-3-yl, 1,7-Naphthyridin-6-yl, 1,8-Naphthyridin-3-yl oder 2,7-Naphthyridin-3-yl ist, die wahlweise einen oder zwei Substituenten tragen können, die ausgewählt wurden aus Fluoro-, Chloro-, Hydroxy-, Oxo-, Zyanoradikal, Methyl, Methoxyradikal und Trifluoromethyl;

A Methylen, Ethylen, Trimethylen, 1-Propenylen, 2-Methyl-prop-1-enylen oder 1-Propynylen ist; daß X ein Oxyradikal ist;

daß Ar 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen ist, die wahlweise einen Substituenten tragen können, der ausgewählt wurde aus Fluoro-, Chloro-, Hydroxy-, Amino-, Nitroradikal, Methyl, Methoxy-, Methylthioradikal, Methylsulfinyl, Methylsulfonyi, Methylamino-, Trimethylaminoradikal, Trifluoromethyl, Azetamido-, Zyanomethoxy und Karbamoylmethoxyradikal, oder Ar 2,4-, 2,5-, 3,5- oder 2,6-Pyridylen oder 4,6-Pyrimidinylen ist, die wahlweise einen Substituenten tragen können, der ausgewählt wurde aus Chlororadikal, Methoxyradikal und Methyl; daß R¹ Methyl, Ethyl, AUyI oder 2-Propynyl ist und

daß R² und R³ zusammen eine Gruppe bilden mit der Formel -A²~X²-A³—, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 4 bis 7 Ringatomen bildet, worin A² und A³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Methylen, Ethylen, Trimethylen oder Tetramethylen sind, und X² Oxy-, Thioradikal, Sulfinyl oder Sulfonyl ist, und dieser Ring einen Substituenten tragen kann, der aus Hydroxyradikal, Methyl, Methoxy·, Ethoxy-, Methylthioradikal, K'ethylsulfinyl, Methylsulfonyl und Methylendioxyradikal ausgewählt wird, oder dessen pharmazeutisch akzeptables Salz.

4. Heterozyklus mit der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Q 3-Chinolyl, 5-Chinolyl, 6-Chinolyl, 7-Chinolyl, 3-lsochinolyl, 2-Chinazolinyl, 6-Chinazolinyl oder6-Chinoxalinyl ist, die wahlweise einen, zwei oder drei Substituenten tragen könnan, die ausgewählt werden aus Fluoro-, Hydroxy-, Oxoradikal, Methyl, Ethyl, 2-Fluoroethyl, 2-Dimethylaminoethyl und Benzyl; daß A Methylen ist;

daß X ein Oxy- oder Iminoradikal ist;

daß Ar 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen ist, die wahlweise einen oder zwei Substituenten tragen können, die ausgewählt werden aus Fluoro-, Hydroxy-, Amino-, Ureirlo-, Methoxyradikal, Trifluoromethyl und Zyanomethoxyradikal oder

Ar3,5-Pyridylen ist;

daß R· Methyl, Ethyl oder Allyl ist und

daß R² und R³ zusammen eine Gruppe bilden mit der Formel -A²-X²-A³-, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen bildet, worin A² Ethylen ist, A³ Methylen oder Ethylen ist und X² ein Oxyradikal ist, und dieser Ring einen oder zwei Substituenten tragen kann, die ausgewählt werden aus Hydroxyradikal, Methyl und .

Methoxyradikal, oder deren pharmazeutisch akzeptables Salz.

5. Hetorozyklus mit der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Q 6-Chinolyl, 3-lsochinolyl, 2-Chinazolinyl, 6-Chinazolinyl, 6-Chinoxalinyl, i^-Dihydro^-oxochinolin-S-yl, i^-Dihydro^-oxochinolin-ö-yl, 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-6-yloder 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-7-yl ist, die wahlweise einen oder zwei Substituenten tragen können, die aus Fluororadikyl, Methyl, Ethyl, 2-Fluoroethyl, 2-Dimethylaminoethyl und Berzyl ausgewählt werden; (Jaß A Methylen ist;

daß X ein Oxyradikal ist;

daß Ar 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen ist, die wahlweise einen oder zwei Substituenten tragen können, die aus Fluoro-, Amino-, Ureido-, Methoxyradikal und Tri luoromethyl ausgewählt werden; daß R¹ Methyl, Ethyl oder Allyl ist und

daß R² und R³ zusammen eine Gruppe bilden mit der Formel -A²-X²-A³-, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen bildet, worin A² Ethylen ist, A³ Methylen oder Ethylen ist und X² ein Oxyradikal ist, und dieser Ring einen oder zwei Substituenten tragen kann, die aus Hydroxyradikal, Methyl, Methoxyradikal ausgewählt werden, oder dessen pharmazeutisch akzeptables Salz.

6. Heterozyklus mit der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Q 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-3-yl oder 1,2-Dihydro-2-oxochinolin-6-yl ist, die einen 1-Substituenten tragen, der aus Methyl, Ethyl, 2-Fluoroethyl und Benzyl ausgewählt wird; daß A Methylen ist;

daß X ein Oxyradikal ist;

daß Ar 1,3-Phenylen ist, das wahlweise einen oder zwei Substituenten tragen kann, die aus Fluoro-, Aminoradikal und Trifluoromethyl ausgewählt werden;

daß R¹ Methyl, Ethyl oder Allyl ist und

daß R² und R³ zusammen eine Gruppe bilden mit der Formel -A²-X²-A³-, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen bildet, worin A² Ethylen ist, A³ Methylen oder Ethylen ist und X² ein Oxyradikal ist, und dieser Ring einen Methylsubstituenten in Alpha-Position zu X² tragen kann, oder dessen pharmazeutisch akzeptables

7. Heterozyklus mit der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß er aus der Gruppe ausgewählt wird, die besteht aus

4-Methoxy-4-[3-(3-(2-pyridyl)pro-2-yn-1y!oxy)phenyl]tetrahydropyran, 4-[5-Fluoro-3-(3-(2-pyridyl)pro-2-yn-1-yloxy)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran, 4-[5-Fluoro-3-(chinoxalin-6-ylmethoxy)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran, (2RS,4SR)-4-[5-Fluoro-3-(chinoxalin-6-ylmethoxy)phenyl]-4-methoxy-2-methyltotrahydropyran, 4-[3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-3-ylmethoxy)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran, 4-[5-Fluoro-3-(6-chinolylmethoxy)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran, 4-[3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylmethoxy)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran, 4-[5-Fluoro-3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-yl-methoxy)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran,

4-AI!yloxy-4-[5-fluoro-3-(1,2-dihydro-1-methyl_T2-oxochinolin-6-ylmethoxy)phenyl]tetrahydropyran,

4-[5-Fluoro-3-(1,2-dihydro-1-(2-fluoroethyl)-2-oxochinolin-6-ylmethoxy)phenyl)-4-methoxytetrahydropyran,

4-[2,5-Difluoro-2-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylmethoxy)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran,

4-[3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylmethoxy)-5-trifluorornethylphenyl]-4-methoxytetrahydropyran,

4-Allyloxy-4-[3-(1,2-dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylmethoxy)-5-trifluoromethylphenyl]tetrahydropyran,

(2RS,4SR)-4-[5-Fluoro-3-(1,2-dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylmethoxy)phenyl]-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran,

(2RS,4SR)-4-[5-Fluoro-3-(1,2-dihydro-1-ethyl-2-oxochinolin-6-ylmethoxy)phenyl]-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran,

(2RS,4SR)-4-[5-Amino-3-(1,2-dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylmethoxy)phenyl]-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran,

(2S,4R)-4-[3-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-yl-methoxy)phenyl]-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran,

(2S,4R)-4-[5-Fluoro-3-(1,2-dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-6-ylmethoxy)phenyl]-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran und

(2RS,3SR)-3-[5-Fluoro-3-(1_/2-Dihydro-1-ethyl-2-oxochinolin-6-ylmethoxy)phenyl]-3-methoxy-2-methyltetrahydrofuran

oder dessen pharmazeutisch akzeptables Salz.

8. Verfahren für die Herstellung eines Heterozyklus mit der Formel I oder dessen pharmazeutisch akzeptablen Salzes nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es besteht aus

der Alkylierung einer Verbindung mit der Formel Il

OR¹

HX-Ar-C-R² II

R³

bei Vorhandensein eines geeigneten Reagens mit einer Verbindung mit der Formel Q-A-Z, worin Z eine verschiebbare Gruppe ist, vorausgesetzt, daß bei Vorhandensein einer Amino-, Imino-, Alkylamino-, Hydroxy- oder Karboxygruppe in Q, Ar, R¹, R² oder R³ jede Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Karboxygruppe durch eine herkömmliche Schutzgruppe geschützt wird und jede Hydroxygruppe durch eine herkömmliche Schutzgruppe geschützt sein kann oder als Alternative jede Hydroxygruppe nicht geschützt zu sein braucht;

worauf jede unerwünschte Schutzgruppe in Q, Ar, R¹, R² oder R³ auf herkömmliche Weise entfernt

(b) durch Alkylierung einer Verbindung mit der Formel V bei Vorhandensein einer geeigneten

?₂
Q-A-X-Ar-C-R² V

R³

mit einer Verbindung rviit der Formel R^-Z, worin R¹ und Z die oben definierte Bedeutung haben, vorausgesetzt, daß bei Vorhandensein einer Amino-, Imino-, Alkylamino-, Hydroxy- oder Karboxygrupp jin Q, X, Ar, R² oder R³ jede Amino-, Imino-, Alkylamino-, Hydroxy-oder Karboxygruppe durch eine herkömmliche Schutzgruppe geschützt wird; worauf jede unerwünschte Schutzgruppe in Q, X, Ar, R² oder R³ auf herkömmliche Weise entfernt wird;

(c) zur Herstellung der Verbindungen mit der Formel I, bei denen A eine (3-6C-)Alkynylengruppe ist, das Koppeln einer heterozyklischen Verbindung mit der Formel Q-Z, worin Q die oben definierte Bedeutung hat und Z eine Halogenogruppe ist, bei Vorhandensein eines geeigneten metallorganischen Katalysators mit einer Ethynylverbindung mit der Formel Vl

OR¹

=-A¹-X-Ar-C-R² Vl

R³

worin A¹ (1-4C-)Alkylen und X, Ar, R¹, R² und R³ die oben definierte Bedeutung haben;

(d) zur Herstellung der Verbindungen mit der Formel I, be: denen Ar einen Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylsubstituenten trägt, worin X eine Sulfinyl-oderSulfonylgruppe ist, oder bei denen R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die eine oder zwei Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen trägt, und X² eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ist, die Oxydation einer Verbindung mit der Formel I, in welcher Ar einen Alkylthiosubstituenten trägt oder worin R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die eine oder zwei Alkylthiogruppen trägt und worin X² eine Thiogruppe ist;

(e) zur Herstellung der Verbindungen mit der Formel I, bei denen Ar einen Alkanoylaminosubstituenten trägt, die Azylierung einer Verbindung mit der Formel I, worin Ar einen Aminosubstituenten trägt;

(f) zur Herstellung der Verbindungen mit der Formel I₁ bei denen R¹ ein Alkanoyl oder Benzoyl ist, das wahlweise einen Substituenten, wie er oben definiert wurde, trägt, die Azylierung einer Verbindung mit der Formel I, worin R¹ Wasserstoff ist;

(g) zur Herstellung der Verbindungen mit der Formel I, bei denen A ein Alkenylen ist oder R¹ Alkenyl ist, die Reduzierung der entsprechenden Verbindung, bei der A Alkynylen oder R¹ Alkynyl ist;

(h) zur Herstellung der Verbindungen mit der Formel I₁ bei denen Q einen Alkyl- oder substituierten Alkylsubstituenten an einem verfügbaren Stickstoffatom trägt, oder bei denen Ar einen Alkoxy-

oder substituierten Alkoxysubstituenten trägt, die Alkylierung einer Verbindung mit der Formel I, worin Q ein Wasserstoffatom an diesem verfügbaren Stickstoffatom trägt oder worin Ar einen Hydroxysubstituenten trägt, oder

(i) zur Herstellung der Verbindungen mit der Formel I, bei denen Q oder Ar einen Aminosubstituenten tragen, die Reduzierung einer Verbindung mit der Formel I, worin Q oder Ar einen Nitrosubstituenten tragen;

und daß ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer neuartigen Verbindung mit der Formel I, wenn ein solches erforderlich ist, durch Reaktion dieser Verbindung mit einer geeigneten Säure oder Base unter Anwendung eines herkömmlichen Verfahrens gewonnen werden kann. 9. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einem Heterozyklus mit der Formel I oder dessen pharmazeutisch akzeptablen Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 7 in Zuordnung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungs- oder Trägermittel besteht. 10. Verwendung eines Heterozyklus mit der Formel I oder dessen pharmazeutisch akzeptablen Salzes nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß er zur Herstellung eines neuen Medikaments zur Anwendung bei einer durch Leukotriene übertragenen Krankheit oder klinischen Zustande eingesetzt wird.