DD300432A5 - Heterozyklische diaryletherverbindungen - Google Patents
Heterozyklische diaryletherverbindungen Download PDFInfo
- Publication number
- DD300432A5 DD300432A5 DD342895A DD34289590A DD300432A5 DD 300432 A5 DD300432 A5 DD 300432A5 DD 342895 A DD342895 A DD 342895A DD 34289590 A DD34289590 A DD 34289590A DD 300432 A5 DD300432 A5 DD 300432A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- alkyl
- group
- fluoro
- Prior art date
Links
- -1 DIARYL ETHER COMPOUNDS Chemical class 0.000 title claims description 592
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 95
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 87
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 72
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 65
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 61
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 44
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 43
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 34
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 32
- BHNCZRFXNHVDDT-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyoxane Chemical compound COC1CCOCC1 BHNCZRFXNHVDDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 30
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 25
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 24
- 125000001989 1,3-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([H])C([*:2])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 23
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 22
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 21
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 19
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 17
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 claims description 14
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 12
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 12
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 claims description 11
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 11
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 claims description 9
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 8
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 7
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 7
- MVUHAELNSFAKCL-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-methyloxane Chemical compound COC1CCOC(C)C1 MVUHAELNSFAKCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 4
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 4
- 150000001987 diarylethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- YBDQLHBVNXARAU-UHFFFAOYSA-N 2-methyloxane Chemical compound CC1CCCCO1 YBDQLHBVNXARAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MDQRDWAGHRLBPA-UHFFFAOYSA-N fluoroamine Chemical compound FN MDQRDWAGHRLBPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- YBDQLHBVNXARAU-ZCFIWIBFSA-N tetrahydro-2-methyl-2H-pyran Natural products C[C@@H]1CCCCO1 YBDQLHBVNXARAU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims 1
- 229960004279 formaldehyde Drugs 0.000 claims 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 claims 1
- BNCMVQMBOJZUKW-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-yloxymethanamine Chemical class CC(C)ON(C)C BNCMVQMBOJZUKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 10
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 254
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 146
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 119
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 110
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000047 product Substances 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 72
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 70
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 58
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 40
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 36
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 24
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 102100022364 Polyunsaturated fatty acid 5-lipoxygenase Human genes 0.000 description 22
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 22
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 101710156627 Polyunsaturated fatty acid 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 19
- LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N oxan-4-ol Chemical compound OC1CCOCC1 LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 18
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 18
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N oxan-4-one Chemical compound O=C1CCOCC1 JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 12
- ZHPKAPJNEIKPGV-UHFFFAOYSA-N 2-methyloxan-4-ol Chemical compound CC1CC(O)CCO1 ZHPKAPJNEIKPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 2-naphthol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 9
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- RFCQDOVPMUSZMN-UHFFFAOYSA-N 2-Naphthalenethiol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S)=CC=C21 RFCQDOVPMUSZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- JHLKSIOJYMGSMB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,5-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC(F)=CC(Br)=C1 JHLKSIOJYMGSMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MQOPUXINXNVMKJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyloxan-4-one Chemical compound CC1CC(=O)CCO1 MQOPUXINXNVMKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 15-crown-5 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCO1 VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LQVSZGJDXRIDDX-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyoxan-4-yl)benzenethiol Chemical compound C=1C=CC(S)=CC=1C1(OC)CCOCC1 LQVSZGJDXRIDDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- LIGBGEJPUQBLTG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-fluoro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC1=CC(Br)=CC(C(F)(F)F)=C1 LIGBGEJPUQBLTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 5
- 229950011260 betanaphthol Drugs 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- UCCUXODGPMAHRL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-iodobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(I)C=C1 UCCUXODGPMAHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MYDAOWXYGPEPJT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=C(I)C=C1Cl MYDAOWXYGPEPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 4
- MQOPUXINXNVMKJ-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-methyloxan-4-one Chemical compound C[C@H]1CC(=O)CCO1 MQOPUXINXNVMKJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 3
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZFVWBUVYNPLIIS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydro-2-methyl-3-furanol Chemical compound CC1OCCC1O ZFVWBUVYNPLIIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSRLURSZEMLAFO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC(Br)=C1 JSRLURSZEMLAFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTPUUDQIXKUAMO-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-iodobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC(I)=C1 CTPUUDQIXKUAMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 2
- BONHKCQIMVZXBV-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyloxan-4-ol Chemical compound CC1(C)CC(O)CCO1 BONHKCQIMVZXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWMNOXJVRHGUQM-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CCO1 BWMNOXJVRHGUQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 2
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- NBSYLMZUDXANOZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-iodo-n-(2,2,2-trifluoroethyl)aniline Chemical compound FC(F)(F)CNC1=CC=C(I)C=C1Cl NBSYLMZUDXANOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 2
- SCDZJGDQQRNLPE-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-methyloxolane Chemical compound COC1CCOC1C SCDZJGDQQRNLPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSBVUPWJEBFYJS-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromophenyl)-4-methoxyoxane Chemical compound C=1C=CC(Br)=CC=1C1(OC)CCOCC1 DSBVUPWJEBFYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHFOIZCRGKTROB-UHFFFAOYSA-N 4-(3-iodophenyl)-4-methoxyoxane Chemical compound C=1C=CC(I)=CC=1C1(OC)CCOCC1 MHFOIZCRGKTROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNXBFFHXJDZGEK-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylbenzenethiol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(S)C=C1 GNXBFFHXJDZGEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHPQWRBYOIRBIT-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 QHPQWRBYOIRBIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 5-(methylamino)-2-[[(2S,3R,5R,6S,8R,9R)-3,5,9-trimethyl-2-[(2S)-1-oxo-1-(1H-pyrrol-2-yl)propan-2-yl]-1,7-dioxaspiro[5.5]undecan-8-yl]methyl]-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H](C)[C@H]1O[C@@]2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@@H]([C@@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 0.000 description 2
- LZWYBKNYARGQCG-UHFFFAOYSA-N 6-bromonaphthalene-2-thiol Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=CC(S)=CC=C21 LZWYBKNYARGQCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- FCWYQRVIQDNGBI-UHFFFAOYSA-N Dihydro-2-methyl-3(2H)-furanone Chemical compound CC1OCCC1=O FCWYQRVIQDNGBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001125671 Eretmochelys imbricata Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000392 Zymosan Polymers 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N calcium ionophore A23187 Natural products N=1C2=C(C(O)=O)C(NC)=CC=C2OC=1CC(C(CC1)C)OC1(C(CC1C)C)OC1C(C)C(=O)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGTDUYKJWVEIEB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-4-iodophenyl)-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)NC1=CC=C(I)C=C1Cl BGTDUYKJWVEIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ZKSLQBNNKSVBAW-RNJXMRFFSA-N (2s,4r,6s)-2-ethoxy-6-methyloxan-4-ol Chemical compound CCO[C@@H]1C[C@H](O)C[C@H](C)O1 ZKSLQBNNKSVBAW-RNJXMRFFSA-N 0.000 description 1
- ZHPKAPJNEIKPGV-WDSKDSINSA-N (2s,4s)-2-methyloxan-4-ol Chemical compound C[C@H]1C[C@@H](O)CCO1 ZHPKAPJNEIKPGV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- IKSZUZSICAXOHV-BQBZGAKWSA-N (2s,4s)-hept-6-ene-2,4-diol Chemical compound C[C@H](O)C[C@@H](O)CC=C IKSZUZSICAXOHV-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- YMEUBHUXXVUFID-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-(4-iodophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(I)C=C1 YMEUBHUXXVUFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCAJMURFVZWFPX-UHFFFAOYSA-N (4-iodophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(I)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 OCAJMURFVZWFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMNQRUKVXAQEAZ-JNRFBPFXSA-N (5z,8s,9r,10e,12s)-9,12-dihydroxy-8-[(1s)-1-hydroxy-3-oxopropyl]heptadeca-5,10-dienoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H](O)[C@H]([C@@H](O)CC=O)C\C=C/CCCC(O)=O FMNQRUKVXAQEAZ-JNRFBPFXSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZZXQZOBAUXLHZ-UHFFFAOYSA-N (c-methylsulfanylcarbonimidoyl)azanium;sulfate Chemical compound CSC(N)=N.CSC(N)=N.OS(O)(=O)=O BZZXQZOBAUXLHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIIPNAJXERMYOG-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trimethylhydrazine Chemical class CNN(C)C NIIPNAJXERMYOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWDUZLFWHVQCHY-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-tribromobenzene Chemical compound BrC1=CC(Br)=CC(Br)=C1 YWDUZLFWHVQCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFPQFQUXAJOWNF-UHFFFAOYSA-N 1,3-diiodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC(I)=C1 SFPQFQUXAJOWNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWJPEBQEEAHIGZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(Br)C=C1 SWJPEBQEEAHIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFMWZTSOMGDDJU-UHFFFAOYSA-N 1,4-diiodobenzene Chemical compound IC1=CC=C(I)C=C1 LFMWZTSOMGDDJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJYKRVMMKDVWPH-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-[1-(3-bromo-5-fluorophenyl)naphthalen-2-yl]sulfanylnaphthalene Chemical compound BrC=1C=C(C=C(C=1)F)C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)SC1=C(C2=CC=CC=C2C=C1)C1=CC(=CC(=C1)F)Br HJYKRVMMKDVWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANKFTIMBNJGDOP-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromophenyl)-2-[1-(3-bromophenyl)naphthalen-2-yl]sulfonylnaphthalene Chemical compound BrC=1C=C(C=CC=1)C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)C1=C(C2=CC=CC=C2C=C1)C1=CC(=CC=C1)Br ANKFTIMBNJGDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHGSAQHSAGRWNI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 IHGSAQHSAGRWNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZJWCDQGIPQBAO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-iodophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(I)C=C1 JZJWCDQGIPQBAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUSWJCWFXRTVCM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-iodophenyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(I)=CC=C1N1C(=O)CCC1 IUSWJCWFXRTVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USXRFLQNCSQPDS-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-chloro-4-iodobenzene Chemical compound ClC1=CC(I)=CC=C1CBr USXRFLQNCSQPDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BACZSVQZBSCWIG-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-iodobenzene Chemical compound BrCC1=CC=CC(I)=C1 BACZSVQZBSCWIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFIIOONIABBCOF-UHFFFAOYSA-N 1-(methoxymethyl)-1,2-dimethylhydrazine Chemical class CNN(C)COC YFIIOONIABBCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSMLLZPSNLQCQU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,3,5-trifluorobenzene Chemical compound FC1=CC(F)=C(F)C(Br)=C1 XSMLLZPSNLQCQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USYQKCQEVBFJRP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-phenylbenzene Chemical group BrC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 USYQKCQEVBFJRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKJBWOWQJHHAHG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PKJBWOWQJHHAHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- MKOMFXXBGMUIRF-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)COC1=CC=CC(I)=C1 MKOMFXXBGMUIRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXXAPLOBIUHBNW-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-3-(2-methylsulfonylpropan-2-yl)benzene Chemical compound CS(=O)(=O)C(C)(C)C1=CC=CC(I)=C1 XXXAPLOBIUHBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPHOPVOLLSRJBP-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-3-(methylsulfanylmethyl)benzene Chemical compound CSCC1=CC=CC(I)=C1 DPHOPVOLLSRJBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVHKVJGJFCPSKK-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-3-(methylsulfonylmethyl)benzene Chemical compound CS(=O)(=O)CC1=CC=CC(I)=C1 PVHKVJGJFCPSKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLCPISYURGTGLP-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(I)=C1 VLCPISYURGTGLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FESYDYJCAHUCAT-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)COC1=CC=C(I)C=C1 FESYDYJCAHUCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMVIVASFFKKFQK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1C1=CC=CC=C1 JMVIVASFFKKFQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- VTRSGJLHDKNOOM-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-4-(4-tert-butylphenyl)sulfanylbenzene Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1SC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 VTRSGJLHDKNOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQNHBUQSOSYAJU-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)C(F)(F)F IQNHBUQSOSYAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNRSQPBLXUJIAJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3h-pyran-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)C=CO1 RNRSQPBLXUJIAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KABXQTIMNHICQK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-iodophenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC=C(I)C=C1Cl KABXQTIMNHICQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYYDDFCYWZSBNF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)sulfanylnaphthalene Chemical compound BrC1=CC=CC(SC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 DYYDDFCYWZSBNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUAJRAOLRTXBPS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-iodophenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC=CC(I)=C1 DUAJRAOLRTXBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZNJHEHAYZJBHR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1,1-trifluoroethane Chemical compound FC(F)(F)CBr TZNJHEHAYZJBHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJYASWQMTNNSSL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-iodo-1-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(I)C=C1Cl PJYASWQMTNNSSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003635 2-dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- XAFWJZRYRSYZKK-UHFFFAOYSA-N 2-ethyloxan-4-one Chemical compound CCC1CC(=O)CCO1 XAFWJZRYRSYZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDNBURPWRNALGP-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dichlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 WDNBURPWRNALGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONZHMGRKWJMTDE-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=C(I)C(Cl)=C1 ONZHMGRKWJMTDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXTKWBZFNQHAAO-UHFFFAOYSA-N 3-iodophenol Chemical compound OC1=CC=CC(I)=C1 FXTKWBZFNQHAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYEKUDPFXBLGHH-UHFFFAOYSA-N 3-tert-Butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(O)=C1 CYEKUDPFXBLGHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSMDINRNYYEDRN-UHFFFAOYSA-N 4-iodophenol Chemical compound OC1=CC=C(I)C=C1 VSMDINRNYYEDRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXCAUUUCHSVUEC-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2,2-dimethyloxane Chemical compound COC1CCOC(C)(C)C1 PXCAUUUCHSVUEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- YLDFTMJPQJXGSS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-naphthol Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=CC(O)=CC=C21 YLDFTMJPQJXGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUHXCJGEDIATLG-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-n,n-dimethylnaphthalene-2-carbothioamide Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=CC(C(=S)N(C)C)=CC=C21 RUHXCJGEDIATLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- KOPDELCRDXBAPV-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(=C1)C=CC(=C2C3=C(C(=CC(=C3)F)Br)F)SC4=C(C5=CC=CC=C5C=C4)C6=C(C(=CC(=C6)F)Br)F Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C=CC(=C2C3=C(C(=CC(=C3)F)Br)F)SC4=C(C5=CC=CC=C5C=C4)C6=C(C(=CC(=C6)F)Br)F KOPDELCRDXBAPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNUKLVMGLZLAN-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(=C1)C=CC(=C2C3=CC(=CC=C3)Br)SC4=C(C5=CC=CC=C5C=C4)C6=CC(=CC=C6)Br Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C=CC(=C2C3=CC(=CC=C3)Br)SC4=C(C5=CC=CC=C5C=C4)C6=CC(=CC=C6)Br XBNUKLVMGLZLAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122204 Cyclooxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical group O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 1
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- ZFZGUNKSPPHSDR-MJBXVCDLSA-N [(2s,4r,6s)-2-ethoxy-6-methyloxan-4-yl]oxy-triethylsilane Chemical compound CCO[C@@H]1C[C@H](O[Si](CC)(CC)CC)C[C@H](C)O1 ZFZGUNKSPPHSDR-MJBXVCDLSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006268 biphenyl-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004671 cell-free system Anatomy 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000003028 enzyme activity measurement method Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000010228 ex vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000010977 jade Substances 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 1
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylcarbamothioyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=S PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FJVZDOGVDJCCCR-UHFFFAOYSA-M potassium periodate Chemical compound [K+].[O-]I(=O)(=O)=O FJVZDOGVDJCCCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000005550 pyrazinylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005551 pyridylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005576 pyrimidinylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- VEUCZKAZCRSEMP-UHFFFAOYSA-N tert-butylsulfanylbenzene Chemical compound CC(C)(C)SC1=CC=CC=C1 VEUCZKAZCRSEMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 1
- PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)=O PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
- Eyeglasses (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft einen Diaryletherheterocyclus der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon,Ar1X1Ar2OR1{Diaryletherheterocyclen; Encym-5-LO-Inhibitoren; Leukotrienbiosynthese-Inhibitoren; Psoriasis; Asthma; Herzkranzgefaesze; Gehirngefaesze}
Description
Die Erfindung betrifft neuartige Diaryletherheterocyclen und insbesondera neuartige Diaryletherheterocyclen, die Inhibitoren des Enzyms 5-Lipoxygenase sind (nachstehend als 5-LO bezeichnet). Die Erfindung betrifft auch Verfahren für die Herstellung der Diaryletherheterocyclen und neuartige pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Diaryletherheterocyclen enthalten. In die Erfindung eingeschlossen ist auch der Einsatz der Diaryletherheterocyclen bei der Behandlung verschiedener inflammatorischer und/oder allergischer Erkrankungen, an denen die direkten oder indirekten Produkte der 5-LO-katalysierten Oxydation von Arachidonsäure beteiligt sind, und die Produktion neuer Medikamente für diesen Einsatz.
Wie oben festgestellt wu *de, sind die nachstehend beschriebenen Diaryletherheterocyclen Inhibitoren des Enzyms 5-LO, das bekanntlich an der Katalysierung der Oxydation von Arachidonsäure beteiligt ist, so daß über einen Kaskadenprozeß der physiologisch aktiven Leukotriene wie Leukotrien B4 (LTB4) und die Peptidolipidleukotriene wie Leukotrien C4 (LTC4) und Leukotrien D4 (LTD4) und verschiedene Metaboliten entstehen.
Das biosynthetische Verhältnis und die physiologischen Eigenschaften der Leukotriene werden von G. W.Taylor und S. R. Clarke in Trends in Pharmacological Sciences, 1986,7,100-103, zusammengefaßt. Die Leukotriene und ihre Metaboliten sind an der Entstehung und Entwicklung verschiedener inflammatorischer und allergischer Erkrankungen wie zum Beispiel arthritischer Erkrankungen, Asthma, allergischer Rhinitis, Atopik-Dermatitis, Psoriasis, kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Störungen und inflammatorischer Darmerkrankung beteiligt. Außerdem sind die Leukotriene aufgrund ihrer Fähigkeit zur Modulation der Lymphozyten- und Leukozytenfunktion Mediatoren inflammatorischer Erkrankungen. Andere physiologisch aktive Metaboliten von Arachidonsäure wie zum Beispiel die Prostaglandine und Thromboxane entstehen über die Wirkung des Enzyms Cyclooxygenase auf Arachidonsäure.
Es wurde nun entdeckt, daß bestimmte Diaryletherheterocyclen effektive Inhibitoren des Enzyme 5-LO und somit von Leukotrienbiosynthesen sind. Folglich sind solche Verbindungen als Therapeutika bei der Behandlung beispielsweise von allergischen Zuständen, Psoriasis, Asthma, kardiovaskulären und zerebrovaskulären Störungen und/oder inflammatorischen ' und arthritischen Zuständen, die allein oder zum Teil durch einen oder mehrere Leukotriene indirekt bewirkt wurden, wertvoll. Erfindungsgemäß wird ein Diaryletherheterocyclus der Formel I (nachstehend dargestellt) bereitgestellt, worin Ar1 Phenyl oder Naphthyl ist, das wahlweise einen oder mehrere Substituenten tragen kann, die unter Amino, Halogen, Hydroxy, Cyano, (1-6C)Alkyl, (2-6C)Alkenyl, (2-6C)Alkynyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl, (1-4C)Alkylsulfonyl, (1-4C)Alkylamino, Di-/(1-4C)alkyl/amino, (1-4C)Alkoxycarbonyl, (2-4C)Alkanoyl, Hydroxy-(1-6C)alkyl, Fluor-(1-4C)alkyl, Cyano-(1-6C)alkyl, Fluor-(1-4C)-alkoxy, Cyano-(1-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylthio-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylsulfinyl-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylsulfonyl-(1-4C)alkyl,Cyano-(4-6C)cycloalkyl, (2-4C)Aikanoylamino, N-/(1-4C)Alkyl/-(2-4C)alkanoylamino, N-(2,2,2-Trifluorethyl)-(2-4C)alkanoylamino, N-/(1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-2C)alkyl/-(2-4C)alkanoylamino,Trifluoracetyl,Trifluroacetamido, N-/(1-4C)Alkyl/ trifluoracetamido, 2-Oxopyrrolidinyl, Thia-(3-8C)alkylen, Oxothia-(3-8C)alkylen, Dioxothia-(3-8C)alkylen, Tri-(1-4C)alkylsilyl, Phenyl, Benzoyl, Ben.7amido und N-/(1-4C)alkyl/benzamido ausgewählt werden und wobei der Phenyl-, Benzoyl-, Benzamido- oder N7(1-4C)Alkyl/benzamidosubstituent wahlweise einen Substituenten tragen kann, der unter Halogen, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt wird; worin X1 Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist;
worin Ar2 Phenylen ist, das wahlweise einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Carbamoyl, (1-4C)Alkyl, (3-4C)Alkenyloxy, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl, (1-4C)Alkylsulfonyl,
(1-4C)Alkylamino, Di-/(1-4C)alkyl/amino, Fluor-(1-4C)alkyl, Cyano-(1-4C)alkyl, d^OAIkoxycarbonyl. N-/(1-4C)Alkyl/ carbamoyl, N,N-Di-/(1-4C)alkyl/carbamoyl, (2-4C)Alkanoylaminc, Fluor-(1-4C)alkoxy, Cyano-(1-4C)alkoxy, Carbamoyl-(1-4C)alkoxy, Amino-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkoxy, Di-/(1-4C)alkyl/amino-(2-4C)alkoxy und (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkoxy ausgewählt werden oder
Ar2 eine 6gliedrige Heterocyclen-Kompononte mit bis zu drei Stickstoffatomen ist, die wahlweise einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylamino und Di-/(1-4C)alkyl/ amino ausgewählt werden;
worin R1 (1-6C)Alkyl, (3-6C)Alkenyl, (3-6C)Alkynyl, Cyano-(1-4C)alkyl oder (2-4C)Alkanoyl ist oder worin R' Benzoyl ist, das wahlweise einen unter Halogen, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählten Substituenten tragen kann; und worin R2 und R3 zusammen eine Gruppe der Formel-A2-X2-A3-bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A2 und A3 gebunden sind, einen Ring mit 4 bis 7 Ringatomen bildet, wobei A2 und A3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils (1-4C)Alkylen sind und X2 Oxy, Thio, Sulfinyl, Sulfon\! oder Imino ist und wobei der Ring einen, zwei oder drei Substituenten tragen kann, Hie gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Hydroxy, Cyano, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkyl.hio, (1-4C)Alkylsulfinyl, (1-4C)Alkylsulfonyl und Fluor-(1-4C)alkyl ausgewählt werden, oder der Ring einen (1-4C)Alkylar.dioxysubstituenten tragen kann;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Die chemischen Formeln, auf die hierin durch römische Ziffern Bezug genommen wird, sind der Einfachheit halber nachstehend auf einem separaten Blatt aufgeführt.
In dieser Beschreibung schließt der generische Name „Alkyl" sowohl gerade als auch verzweigtkettige Alkylgruppon ein. Jedoch sind Bezugnahmen auf einzelne Alkylgruppen wie z. B. „Propyl" nur für die geradkettige Version spezifisch, und Bezugnahmen auf einzelne verzweigtkettige Alkylgruppen wie z. B. „Isopropyl" sind nur für die verzweigtkettige Version spezifisch. Eine analoge Verfahrensweise gilt für andere generische Termini.
Insofern als bestimmte Verbindungen der oben definierten Formel I in optisch aktiver oder racemischer Form vorliegen können, und zwar aufgrund der Tatsache, daß ain Substituent oder mehrere Substituenten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, versteht es sich, daß die Erfindung in ihre Wirkstoffdefinition jede derartige optisch aktive oder racemische Form einschließt, die die Eigenschaft der 5-LO-lnhibierung besitzt. Die Synthese optisch aktiver Formen kann durch im Fachgebiet bekannte Standardtechniken der organischen Chemie erfolgen, zum Beispiel durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsstoffen oder durch Spaltung einer racemischen Form. Ähnlich können die inhibierenden Eigenschaften gegenüber 5-LO unter Anwendung von Standardlabortechniken, auf die nachstehend Bezug genommen wird, eingeschätzt werden.
Geeignete Werte für die generischen Termini, auf die oben Bezug genommen wurde, sind zum Beispiel die im folgenden aufgeführten. Ein geeigneter Wert für die Anzahl der Substituenten, die an Ar1 vorhanden sein können, ist z. B. eins, zwei oder
Ein geeigneter Wert für einen Halogensubstituenten, der an Ar', Ar2, R1 oder an einem Phenyl-, Benzuyl-, Benzamido- oder N-/(1-4C)Alkyl/benzamidosubstituenten an Ar1 vorhanden sein kann, ist zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Ein geeigneter Wert für einen (1-6C)Alkylsubstituenten, der an Ar1 vorhanden sein kann, ist zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl.
Ein geeigneter Wert für einen (1-4C)Alkylsubstituenten, der an Ar2, R' oder an einem Phenyl-, Benzoyl-, Benzamido- oder N-/(1-4C)Alkyl/benzamidosubstituenten an Ar1 vorhanden sein kann, ist zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder sec-Butyl.
Ein geeigneter Wert für einen (2-6C)Alkenylsubstituenten an Ar1 ist zum Beispiel Vinyl, Allyl, 2-Butenyl oder 3-Butenyl.
Ein geeigneter Wert für einen (2-6C)Alkynylsubstituenten an Ar1 ist zum Beispiel Ethynyl, 1 -Propynyl, 2-Propynyl, 1 -Butynyl oder 2-Butynyl.
fürCyano-(1-4C)alkoxy: für(2-4C)Alkanoylamino:
Cyanomethoxy, 2-Cyanomethoxy und 3-Cyanopropoxy; Acetamido, Propionamido und Butyramido.
Geeignete Werte für Substituenten, die an Ar' vorhanden sein können, schließen zum Beispiel ein:
fürHydroxy-(1-6C)alkyl:
fürCyano-(1-6C)alkyl:
für(1-4C)Alkoxy-(1-4C)alkyl:
für(1-4C)Alkylthio-(1-4C)alkyl: für(1-4C)Alkylsulfinyl-(1-4C)alkyl:
für(1-4C)Alkylsulfonyl-(1-4C)alkyl: fürCyano-(3-6C)cycloalkyl:
Hydroxymethyl, 1 -Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 1 -Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl, 2-Hydroxyprop-2-yl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxybut-2-yl und 3-Hydroxypent-3-yl;
Cyanomethyl, 1-Cyanoethyl, 2-Cyanoethyl, 3-Cyanopropyl, 2-Cyanoprop-2-yl, 2-Cyanobut-2-yl und 3-Cyanopent-3-yl;
Methoxymethyl, 1 -Methoxyethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Methoxyprop-2-yl, 2-Methoxybut-2-yl, Ethoxymethyl, 1-Ethoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, 2-Ethoxyprop-2-yl und 2-Ethoxybut-2-yl;
Methylthiomethyl, 1-Methylthioethyl, 2-Methylthioethyl, 2-Methylthioprop-2-yl, Ethylthiomethyl, 1-Ethylthioethyl, 2-Ethylthioethyl und 2-Ethylthioprop-2-yl;
Methylsulfinylmethyl, 1-Methylsulfinylethyl, 2-Methylsulfinylethyl, 2-Methylsulfinylprop-2-yl, Ethylsulfinylmethyl, 1-Ethyisulfinylethyl, 2-Ethylsulfinylethyl und 2-Ethylsulfinylprop-2-yl;
Methylsulfonylmethyl, 1-Methylsulfonylethyl,2-Methylsulfonylethyl, 2-Methylsulfonylpro-2-yl, Ethylsulfonylmethyl, 1-Ethylsulfonylethyl, 2-Ethylsulfonylethyl und 2-Ethylsulfonylprop-2-yl;
1-Cyanocyclopropyl, 1-Cyanocyclobutyl, 1-Cyanocyclopentyl und 1-Cyanocyclohexyl;
für N-/(1-4C)Alkyl/- N-Mcthylacetamido, N-Methylpropionamido, N-Methylbutyramido, N-Ethylacetamido,
(2-4C)alkanoylamino: N-Ethylpropionamido und N-Ethylbutyramido;
für N-(2,2,2-Trifluorethyl)- N-(2,2,2-Trifluorethyl)acetamido und N-(2,2,2-Trifluorethyl)propionamido
(2-4C)alkanoylamino:
für N-/(1-4C)Alkoxycarbonyl- N-(Methoxycarbonylmethyl) acetamido, N-IEthoxycarbonylmethyUacetamido,
(1-2C)alkyl/-(2-4C)alkanoylamino: N-/2-(Methoxycarbonyl)ethyl/acetamido, N-(Methoxycarbonylmethyl)pröpionamido
undN-(Ethoxycarbonylmethyl)propionamido;
fürN-/(1-4C)Alkyl/trifluoracetamido: N-MethyltrifluoracetamidoundN-Ethyltrifluoracetamido;
für2-Oxopyrrolidinyl: 2-Oxopyrrolidin-1-yl,2-0>copyrrolidin-3-yl,2-Oxopyrrclidin-4-ylund
2-Oxopyrrolidin-5-yl;
füiThia-(3-8C)alkylen: 2-Thiatrimethylen, I.S-Dimethyl^-thiatrimethylenundi.i.S.S-Tetramethyl^-
thiatrimethylen;
fü-Oxothia-(3-8C)alkylen: 2-Oxc-2-thiatrimethylen, 1,3-Dimethyl-2-oxo-2-thijtrirnethylenund1,1,3,3-Tetrametyl-
2-oxo-2-thiatrimethylen;
für Dioxothia-(3-8C)alkylen: 2,2-Dioxo-2-thiatrimethylen, 1,3-Dimethyl-2,2-dioxo-2-thiatrimethylen und
•U.S.S-Tetramethyl^-dioxo^-thiatrimethylen;
fürTri-(1-4C)alkylsilyl: Trimethylsilyl, Triethylsilyl und Tripropylsilyl;
für N-/(1-4C)A,kyl/benzamido: N-Methylbenzamido und N-Ethylbenzamido.
Ein geeigneter Wert für Ar2, wer.n es sich um Phenylen handelt, ist zum Beispiel 1,3-Phenylenoder 1,4-Phenylen.
Ein geeigneter Wert für Ar2, wenn es sich um eine 6gliedrige Heterocyclen-Komponente mit bis zu drei Stickstoffatomen handelt, ist zum Beispiel Pyridylen, Pyrimidinylen, Pyridazinylen, Pyrazinylen oder 1,3,5-Triazinylen. Geeigneterweise ist Ar2, wenn es sich um eine 6gliedrige Heterocyclen-Komponente mit bis zu drei Stickstoffatomen handelt, zum Beispiel 2,4-, 2,5-, 3,5- oder 2,6-Pyridylen, 2,4-, 2,5- oder 4,6-Pyrimidinylen, 3,5- oder 3,6-Pyridazinylen oder 2,5- oder 2,6-Pyrazinylen.
Geeignet Werte für Substituenten, die an Ar2 vorhanden sein können, schließen zum Beispiel ein:
für (3-4C)Alkenyloxy: Allyloxy, Methylallyoxy, But-2-enyloxy und But-3-enyloxy;
fiirCyano-(1-4C)alkyl: Cyanomethyl, 1-Cyanoethyl,2-Cyanoethyl,3-Cyanopropylund2-Cyanoprop-2-yl;
für N-/(1-4C)Alkyl/carbamoyl: N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl und N-Propylcarbamoyl;
fürN,N-Di-/(1-4C)alkyl/carbamoyl: N.N-DimethylcirbamoylundN.N-Diethylcarbamoyl;
für Carbamoyl-(1-4C)alkoxy: Carbamoylmethoxy, 2-Carbamoylethoxy und 3-Carbamoylpropoxy;
fürAmino-(2-4C)alkoxy: 2-Aminoethoxy, 3-Aminopropoxyund4-Aminobutoxy;
für(1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkoxy: 2-Methylaminoethoxy,3-Methylaminopropoxyund2-Ethylaminoethoxy;
für Di-/(1-4C)alkyl/amino- 2-Dimethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy und 2-Dimethylaminoethoxy;
(2-4C)alkoxy:
für {1—4C)Alkoxycarbonyl- Methoxycarbonylmethoxy, 2-Methoxycarbonylethoxy, Ethoxycarbonylmethoxyund
(1-4C)alkoxy: 2-Ethoxycarbonylethoxy.
Ein geeigneter Wert für R1, wenn es sich um (1-6C)Alkyl handelt, ist zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl.
Ein geeigneter Wert für R1, wenn es sich um (3-6C)Alkenyl handelt, ist zum Beispiel Allyl, 2-Butenyl oder 3-Butenyl, und wenn es sich um (3-6C)Alkynyl handelt, zum Beispiel 2-Propynyl oder 2-Butynyl.
Ein geeigneter Wert für R1, wenn es sich um Cyano-(1-4C)alkyl handelt, ist zum Beispiel Cyanomethyl, 2-Cyanoethyl oder 3-Cyanopropyl.
Wenn R2 und R3 zusammen eine Gruppe der Formel -A2-X2-A3- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A2 und A3 gebunden sind, einen Ring mit 4 bis 7 Ringatomen bildet, dann ist ein geeigneter Wert für A2 oder A3, die gleich oder verschieden sein können, wenn es sich jeweils um (1-4C)Alkylen handelt, zum Beispiel Methylen, Ethylen, Trimethylen oder Tetramethylen.
Geeignete Werte für den einen, die zwei oder drei Substituenten, die an dem 4- bis 7gliedrigen Ring vorhanden sind, schließen zum Beispiel ein:
fürHalogen: Fluor, Chlor oder Brom;
für (1-4C)Alkyl: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und Butyl;
für (1-4C)Alkoxy: Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy;
für (1-4C)Alkylthio: Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio und Butylthio;
für (1-4C)Alkylsulfinyl: MethylsuJfinyl, Ethylsulfinyl, Propylsulfinyl, Isopropylsulfinyl und Butylsulfinyl;
für (1-4C)Alkylsulfonyl: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl und Butylsulfonyl;
fürFluor-(1-4C)alkyl: Fluormethyl, Difluormethyl,Trifluormethyl,2-Fluorethyl,2,2,2-Trifluorethyl und
Pentafluorethyl; für(1-4C)Alkylendioxy: MethylendioxyundEthylendioxy.
Ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz eines erfindungsgemäßen Diaryletherheterocyclus ist zum Beispiel eil Säureadditionssajz eines erfindungsgemäßen Diaryletherheterocyclus mit ausreichender Basizität, zum Beispiel ein Säureadditionssalz mit beispielsweise einer anorganischen oder organischen Säure, z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Trifluoressig-, Citronen- odor Maleinsäure. Außerdem ist ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz eines erfindungsgemäßen Diaryletherheterocyclus mit ausreichender Azidität ein Alkalimetallnalz, zum Beispiel ein Natrium- odr-r Kaliumsalz, ein ErdalKaiimetallsalz, zum Beispiel ein Calcium- oder Magnesiunisalz, ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base, die ein physiologisch annehmbares Kation liefert, zum Beispiel ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris-(2-hydroxyethyl)amin. Besondere neuartige Verbindungen der Erfindung sind zum Beispiel Diaryletherheterocyclen der Formel I, worin:
a) Ar1 Phenyl, Naphth-1-yl oder Naphth-2-yl ist, das wahlweise einen, zwei oder drei unter Amino, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Me11Ox/, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Methoxycarbonyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 1-Cyanoethyl, 2-Cyanoethyl, 2-Cyanoprop-2-yl und Cyanomethoxy ausgewählte Substituenten tragen kann, und X\ Ar2, Γ,\ H' und R3 eine der vorstehend definierten Bedeutungen haben;
b) Ar1 Phenyl oder Naphth-2-yl ist, das wahlweise einen oder zwei unter Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Acetyl, Propionyl, Isobutyryl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl, 2-Hydroxyprop-2-yl, 3-Hydroxypent-3-yl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyanomethyl, 1-Cyanoethyl, 2-Cyanoethyl, 2-Cyanoprop-2-yl, 3-Cyanopent-3-yl, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Methoxymethyl, 1-Methoxyethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Methoxyprop-2-yl, Methylthiomethyl, 1-Methylthioethyl, 2-Methylthioethyl, 2-Methylthioprop-2-yl, Methylsulfinylmethyl, 1-Methylsulfinylethyl, 2-Methylsulfinylethyl, 2-Methylsulfinylprop-2-yl, Methylsulfonylmethyl, 1-Methylsulfonylethyl, 2-Methylsulfonylethyl, 2-Methylsulfonylprop-2-yl, 1-Cyanocyclopentyl, 1-Cyanocyclo' xyl, Acetamido, Propionamido, N-Methylacetamido, N-Methylpropionamido, Trifluoracetyl, Trifluoracetamido, N-Methyltrifluoracetamido, 2-Oxopyrrolidin-1-yl, 1,1,3,3-Tetramethyl-2,2-dioxo-2-thiatrimethylen, Trimethylsilyl und Phenyl ausgewählte Substituenten tragen kann, und X1, Ar2, R1, R2 und R3 eine der vorstehend definierten Bedeutungen haben;
c) Ar' Phenyl oder Naphth-2-yl ist, das wahlweise einen oder zwei unter Amino, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Iscpropyl, tert-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Methylamino, Dimethylamine, Acetyl, Propionyl, Isobutyryl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl, 2Hydroxyprop-2-yl, 3-Hydroxypent-3-yl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyanomethyl, 1-Cyanoethyl, 2-Cyanoethyl, 2-Cyanoprop-2-yl, 3-Cyanopent-3-yl, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Methoxymethyl, 1-Methoxyethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Methoxyprop-2-yl, Methylthiomethyl, 1-Meihylthioethyl, 2-Methylthioprop-2-yl, Methylsulfinylmethyl, 1-Methylsulfinylethyl, 2-Methylsulfinylethyl, 2-Methylsulfinylprop-2-yl. Methylsulfonylmethyl, 1-Methylsulfonylethyl, 2-Methylsulfonylethyl, 2-Methylsulfonylprop-2yl, 1-Cyanocyclopentyl, 1-Cyanocyclohexyl, Acetamido, Propionamido, N-Methylacetamido, N-Methylpropionamido, N-(2,2,2-Trifluoiethyl)acotamido, N-(Mothoxycarbonylmethyl)acetamido, N-(Ethoxycarbonylmethyl)acetamido, Trifluoracetyl, Trifluoracetamido, N-Methyltrifluoracetamido, 2-Oxopyrrolidin-1-yl, 1,1,3,3-Tetramethyl-2,2-dioxo-2-thiatrimethylön, Trimethylsilyl, Phenyl, Benzoyl, Benzamido und N-Methylbenzamido ausgewählte Substituenten tragen kann und wobei der Phenyl-, Benzoyl-, Benzamido- oder N-Methylbenzamidosubstituent wahlweise einen unter Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy ausgewählten Substituenten tragen kann, und X1, Ar2, R2 und R3 eine der vorstehend definierten Bedeutungen haben;
d) X1 Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist und Ar1, Ar2, R1, R2 und R3 eine der vorstehend definierten Bedeutungen haben;
e) Ar21,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen ist, das wahlweise einen unter Fluor, Chlor, Hydioxy, Amino, Nitro, Methyl, Methoxy, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Methylamino, Dimethylamino, Trifluormethyl, Acetamido, Cyanomethoxy und Carbamoylmethoxy ausgewählten Substituenten tragen kann, i"id Ar1, X\ R1, R2 und R3 eine der vorstehend definierten Bedeutungen haben;
f) Ar21,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen ist, das wahlweise einen oder zwei unter Fluor, Chlor, Brom, Amino, Nitro, Cyano, Methyl, Methoxy, Methylamino, Dimethylamino und Trifluormethyl ausgewählten Substituenten tragen kann, und Ar', X', R1, H7 und R3 eine der vorstehend definierter, Bedeutungen haben;
g) Ar2 2,4-, 2,5-, 3,5- oder 2,6-Pyridylen oder 4,6-Pyrimidylen ist, das wahlweise einen unter Chlor, Methyl und Methoxy ausgewählten Substituenten tragen kann, und Ar', X', R1, R2 und R3 eine der vorstehend definierten Bedeutung haben;
h) Ar2 3,5-Pyridylen ist und Ar', X', R', R2 und R3 eine der vorstehend definieiten Bedeutungen haben;
i) R' Methyl, Ethyl, Allyl, 2-Propynyl oder Cyanomethyl ist und Ar', X', Ar2, R2 und R3 eine der vorstehend definierten Bedeutungen haben;
j) R1 Methyl, Ethyl, Allyl oder 2-Propynyl ist und Ar', X', Ar2, R2 und R3 eine der vorstehend definierten Bedeutungen haben oder
k) R2 und R3 zusammen eine Gruppe der Formel -A2-X2-A3- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A2 und A3 gebunden sind, einen Ring mit 4 bis 7 Ringatomen bildet, wobei A2 und A3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Methylen, Ethylen, Trimethylen oder Tetramethylen sind und X2 Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist und wobei der Ring einen unter Fluor, Hydroxy, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Trifluormethyl und Methylendioxy ausgewählten Substituenten tragen kann und Ar', X1, Ar2 und R' eine der vorstehend definierten Bedeutungen haben;
I) R2 und R3 zusammen eine Gruppe der Formel -A2-X2-A3- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A2 und A3 gebunden sind, eihen Ring mit 4 bis 7 Ringatomen bildet, wobei A2 und A3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Methylen oder Ethylen sind und X2 Oxy ist und wobei der Ring einen oder zwei unter Fluor, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy und Trifluormethyl ausgewählte Substituenten tragen kann, und Ar1, X1, Ar2 und R1 eine de: vorstehend definierten Bedeutungen haben, oder ein pharmezeutisch annehmbares Salz davon.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung umfaßt einen Diaryletherheterocyclus der Formel I, worin Ar' Phenyl, Naphth-1 -yl oder Naphth-2-yl ist, das wahlweise einen oder zwei unter Amino, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, tert-Buty I, Methoxy, Melhylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl und 2-Cyanoprop-2-yl ausgewählte Substituenten tragen kann; X1 Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist;
Ar21,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen ist, das wahlweise b'.^en unter Fluor, Hydroxy, Amino, Nitro, Methoxy, Methylamino, Cyanomethoxy und Trifluormethyl ausgewählten Substituenten tragen kann, odor Ar2 3,5-Pyridylen ist;
R' Methyl oder Ethyl ist und
R: und R3 zusammen eine Gruppe der Formel -A2-X2-A3 bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A2 und A3 gebunden sind, einen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen bildet, wobei A2 Ethylen ist, A3 Methylen oder Ethylen ist und X2 Oxy oder Thio ist und wobei dei Ring oinen unter Fluor, Methyl, Methoxy und Trifluormethyl ausgewählten Substituenten tragen kann; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung umfaßt einen Diaryletherheterocyclus der Formel I, worin Ar1 Phenyl oder Naphth-2-yl ist, das wahlweise einen oder zwei unter Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Acetyl, Propionyl, Isobutyryl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl, 2-Hydroxyprop-2-yl, 3-Hydroxypent-3-yl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyanomethyl, 1-Cyanoethyl, 2-Cyanoethyl, 2-Cyanoprop-2-yl, 3-Cyanopent-3-yl, Trifk'ormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Methoxymethyl, 1-Methoxyethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Methoxyprop-2-yl, Methylthiomethyl, 1-Methylthioethyl, 2-Methylthioethyl, 2-Methylthioprop-2-yl, Methylsulfinylmethyl, 1-Methylsulfinylethyl, 2-Methylsulfinylethyl, 2-Methylsulfinylprop-2-yl, Methyisulfonylinethyl, 1-Methylsulfonylethyl, 2-Methylsulfonylethyl, 2-Methylsulfonylprop-2-yl, 1-Cyanocyclopentyl, 1-Cyanocyclohexyl, Acetamido, Propionamido, N-Methylacetamido, N-Methylpropionamido, Trifluoracetyl, Trifluoracetamido, N-MethyItrifiuoracetamido, 2-Oxopyrrolidin-1 -yl, 1,1,3,3-Tetramethyl-2,2-dioxc -2-thiatrimethylen, Trimethylsilyl und Phenyl ausgewählte Substituenten tragen kann; X1 Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist;
Ar21,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen ist, das wahlweise einen oder zwei unter Fluor, Chlor, Brom, Amino, Nitro, Cyano, Methyl, Methoxy, Methylamino, Dimethylamine und Trifluormethyl ausgewählte Substituenten tragen kann, oder Ar2 3,5-Pyridylen ist; R' Methyl, Ethyl, Allyl oder 2-Propynyl ist und
R2 und R3 zusammen eine Gruppe der Formel -A2-X2-A3- bilden, die zusammen mit dom Kohlenstoffatom, an das A2 und A3 gebunden sind, einen Ring mit 4 bis 7 Ringatomen bildet, wobei A2 und A3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Methylen oder Ethylen sind und X2 Oxy ist und wobei der Ring einen oder zwei unter Fluor, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy und Trifluormethyl ausgewählte Substituenten tragen kann;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung umfaßt einen Diaryletherheterocyclus der Formel I, worin Ar1 Phenyl oder Naphth-2-yl ist, das wahlweise einen odor zwei unter Amino, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Methylthio, Meihylsulfinyl, Methylsulfonyl, Methylamino, Dimethylamino, Acetyl, Propionyl, Isobutyryl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl, 2-Hydroxyprop-2-yl, 3-Hydroxypont-3-yl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyanomethyl, 1-Cyanoethyl, 2-Cyanoethyl, 2-Cyanoprop-2-yl, 3-Cyanopent-3-yl, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Methoxymethyl, 1 -Me'ihoxyethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Methoxyprop-2-yl, Methylthiomethyl, 1-Methylthioethyl, 2-Methylthioethyl, 2-Methylthioprop-2-yl, Methylsulfinyl.nethyl, I-Methylsulfinylethyl, 2-Methylsulfinylethyl, 2-Methylsulfinylprop-2-yl, Methylsulfonylmethyl, 1-Methylsulfonylelhyl, 2-Methylsulfonylethyl, 2-Methylsulfonylprop-2-yl, 1-Cyanocyclopentyl, 1-Cyanocyclohexyl, Acetamido, Propionamido, N-Methylacetamido, N-Methylpropionamido, N-(2,2,2-Trifluorethyl)acetamido, N-(Methoxycarbonylmethyl)acetamido, N-(Ethoxycarbonylmethyl)acetamido, Trifluoracetyl, Trifluoracetamido, N-Methyltrifluoracetamido, 2-Oxopyrrolidin-1-yl, 1,1,3,3-Tetramethyl-2,2-dioxo-2-thiatrimethylen, Trimethylsilyl, Phenyl, Senzoyl, Benzamido und N-Methylbcnzamido ausgewählte Substituenten tragen kann und wobei der Phenyl-, Benzoyl, Benzamido oder N-Methylbenzamidosubstituent wahlweise einen unter Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy ausgewählten Substituenten trsgen kann; X' Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist;
Ar21,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen ist, das wahlweise einen oder7wei unter Fluor, Chlor, Brom, Amino, Nitro, Cyano, Methyl, Methoxy, Methylamino, Dimethylamino und Trifluormethyl ausgewählte Substituenten tragen kann, oder Ar2 3,5-Pyridylen ist; R1 Methyl, Ethyl, Allyl oder 2-Propynyl ist und R2 und R' zusammen eine Gruppe der Formel -A2-X2-A3- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A2 und A3 gebunden sind, einen Ring mit 4 bis 7 Ringatomen bildet, wobei A2 und A3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Methylen oder Ethylen sind und X2 Oxy ist und wobei der Ring einen oder zwei unter Fluor, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy und Trifluormethyl ausgewählte Substituenten tragen kann; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung umfaßt einen Diaryletherheterocyclus der Formel I, worin A1 Phenyl ist, das wahlweise einen oder zwei unter Fluor, Chlor, Methyl, t-Butyl, Methylthio, Methylsulfinyl und 2-Cyanoprop-2-yl ausgewählte Substituenten tragen kann, oder Ar' Naphth-2-yl ist, das wahlweise eine Fluorsubstituenten tragen kann; X' Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist;
Ar21,3-Phenylen ist, das wahlweise einen unter Fluor, Amino, Nitro, Methoxy und Trifluormethyl ausgewählten Substituenten tragen kann, oder
Ar23,5-Pyridylenist;
R' Methyl oder Ethyl ist und
R2 und R3 zusammen eine Gruppe der Formel -A2-X2-A3- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A2 und A3
gebunden sind, einen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen bildet, wobei A2 Ethylen ist, A3 Methylen oder Ethylen ist und X* Oxy ist und wobei der Ring einen unter Methyl und Methoxy ausgewählten Substituonten tragen kann; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindun j umfaßt einen üiaryletherheterocyclus der Formel I, worin Ar' Phenyl ist, das wahlweise einen oder zwei unter Chlor, Isopropyl, tert-Butyl, Isopropoxy, Isobutyryl, 2-Hydroxyprop-2-yl, 2-Cyanoprop-2-yl, 3-Cyanopent-3-yl, 2,2,2-Trifluorethoxy, 2-Methoxyprop-2-y!, 1-Cyanocyclopentyl, Acetamido, N-Methylacetamido, I.I.S.S-Tetramethyl^^-dioxo^-thiatrimethylen,Trimethylsilyl und Phenyl ausgewählte Substituonten tragen kann, oder
Ar' Naphth-2-yl ist das wahlweise einen unter Fluor, Methvl und Trifluormethyl ausgewählten Substituonten tragen kann; X1 Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist;
Ar21,3-Pheny!en ist, das wahlweise einen oder zwei unter Fluor, Chlor, Brom, Amino, Nitro, Cyano, Methoxy und Trifluormethvl ausgev/ählte Substituenten tragon kann;
R1 Methyl, Ethyl oder Allyl ist und
R2 und R3 zusammen eine Gruppe der Formel-A2-X2-A3-bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A2 und A3 gebunden sind, einen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen bildet, worin A2 Ethylen ist, A3 Methylen oder Ethylen ist und X2 Oxy ist und wobei der Ring einun oder zwei unter Methyl, Ethyl und Methoxy ausgewählte Substituenten tragen kann; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung umfaßt einen Oiaryletherheterocyclus der Formel I, worin Ar' Phenyl ist, das wahlweise einen oder zwei unter Chlor, Isopropyl, tert-Butyl, Isopropoxy, Dimethylamino, Acetyl, Isobutyryl, 2-HyHr yoprop-2-yl, 2-Cyanoprop-2-yl, 3-Cyanopent-3-yl, 2,2,2-Trifluorethoxy, 2-Methoxyprop-2-yl, I-Cyanocyclopentyl, Acetamido, N-Methylacetamido, Propionamido, N-Methylpropionamido, N-fMethoxycarbonylmethyDacetamido.Trifluoracetyl, N-Methyltrifluoracetamido, 2-Oxopyrrolidin-1-yl, I.I.S.S-Tetramethyl^-dioxo^-thiatrimethylen, Trimethylsilyl, Phenyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl und N-Methylber.zamido ausgewählte Substituenten tragen kann, oder Ar' Napiith-2-yl ist, das wahlweise einen unter Fluor, Methyl und Trifluormethyl ausgewählten Substituenten tragen kann; X' Oxy, Thio, Sulfinyl oder Su'fonyl ist;
Ar21,3-Phenylen ist, das wahlweise einen oder zwei unter Fluor, Chlor, Brom, Amino, Nitro, Cyano, Methoxy und Trifluormethoxy ausgewählte Substituenten tragen kann;
R' Methyl, Ethyl oder Allyl ist und
R2 und R3 zusammen eine Gruppe der Formel -A2-X2-A3- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A2 und A3 gebunden sind, einen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen bildet, wobei A2 Ethylen ist, A3 Methylen oder Ethylen ist und X2 Oxy ist, und wobei der Ring einen oder zwei unter Methyl, Ethyl und Methoxy ausgewählte Substituenten tragen kann; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung umfaßt einen Diaryletherheterocyclus der Formel I, worin Ar' 4-t-Butylphenyl, 4 (2-Cyanoprop-2-yl)phenyl oder Naphth-2-yl ist;
X' Thio ist;
Ar21,3-Phenylen, 5-Fluor-1,3-Phenylen oder 5-Trifluormethyl-1,3-phenylen ist; R'Methyl ist und
R2 und R3 zusammen eine Gruppe der Formel -A2-X2-A3- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A2 und A3 gebunden sind, einsii Ring mit 6 Ringatomen bildet, wobei A2 und A3 jeweils Ethylen sind und X2 Oxy ist und wobei der Ring einen Meinylsubstituenten in Alpha-Stellung zu X2 Uagen kann;
oder em pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung umfaßt einen Diaryletherheterocyclus der Formel I, worin Ar' 4-t-Butylphenyl, 3-(2-Cyanoprop-2-yl)phenyl, 4-(2-Cyanoprop-2-yl)phenyl, 3-Chlor-4-(2-cyanoprop-2-yl)phenyl, 4-(1-cyanocyclopentyDphenyl, 4-trimethylsilylphenyl, 3-Biphenylyl, 4-Biphenylyl oder Naphth-2-yl ist; X1 Oxy, Thio oder Sulfonyl ist;
Ar21,3-Phenylen, 5-Fluoi-1,3-phenylen, 2,5-Difluor-1,3-phenylen, 5-Brom-1,3-phenylen oder 5-Trifluormethyl-1,3-phenylen ist; R' Methyl oder Allyl ist und
R2 und R3 zusammen eine Gruppe der Formel -A'-X2-A3- bilden, die zuscmmen mit dem Kohlenstoffatom, an das A2 und A3 gebunden sind, einen Ring mit 6 Ringsatomen bildet, wobei A2 und A3 jeweils Ethylen sind und X2 Oxy ist und wobei der Ring einen Methylsubstituenten in Alpha-Stellung zu X2 tragen kann;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung umfaßt einen Diaryletherheterocyclus der Formel I, worin Ar14-t-Butylphenyl, 3-(2-Cyanoprop-2-yl)phenyl, 4-(2-Cyanoprop-2-yl)phenyl, 3-Chlor-4-(2-cyanoprop-2-yl)phenyl, 4-(1-CyanocyclopentyDphenyl, !,I.S.S-Tetramethyl-I.S-dihydrobenzo/c/thien-B-yl^-Trimethylsilylphenyl,3-Biphenyl,4-Biphenylyl, 4-Benzoylphenyl oder Naphth-2-yl ist;
X' Oxy, Thio oder Sulfonyl ist;
Ar21,3-Phenylen, 5-Fluor-1,3-phenylen, 2,5-Difluor-1,3-phenylen, 5-Brom-1,3-phenylen oder 5-Trif!uormethyl-1,3-phenylen ist; R' Methyl oder Allyl ist und
R2 und R3 zusammen eine Gruppe der Formel -A2-X2-A3 bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A2 und A3 gebunden sind, einen Ring mit 6 Ringatomen bildet, wobei A2 und A3 jeweils Ethylen sind und X2 Oxy ist und wobei der Ring einen Methylsubstituenten in Alpha-Stellung zu X2 tragen kann;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Spezifische, besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung schließen zum Beispiel die folgenden Diaryletherderivate der Formel I oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon ein:
4-Methoxy-4-/3-(naphth-2-ylthio)phenyl/tetrahydropyran,
4-/3-(4-t-Butylph3nylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropvran,
4-Methoxy-4-/3-(naphth-2-ylthio)-5-trifluormethylphenyl/tetrahydropyranund 4-/3-(4-(2-Cyanoprop-2-yl)phenylthio)-5-trifluormethylphenyl/-4-methoxytetrahydropyran.
Weitere spezifische, besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung schließen zum Beispiel die folgenden
Diaryletherderivate der Formel I oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon ein:
4-Allyloxy-4-/2,5-difluor-3-(naphth-2-ylthio)phenyl/teuahydropyran, (2RS,4SR)-d-/3-(4-tert-Butylphenylthio)phenyl/-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran,
(2RS,4SR)-4-A!lyloxy-4-/5-fluor-3-(4-tertOiitylphenoxy)phenyl/-2-methyltetrahydropyran, 4-/3-(3-Chlor-4-(2 cyanoprop^-yOphenylthiolphenylM-methoxytetrahydropyran, (2S,4R)-4-/3-(4-tert-Butylphenylthio)phenyl/-4-methoxy-2-möthyltetrahydropyranund (2S,4R)-4-/5-Fluor-3-(4-tertb'«t<'loherylthio)phenyl/-4-methoxy-2-methyl-tetrahydropyran.
Eine erfindungsgemäßa Verbindung, die einen Diaryletherheterocyclus der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfaßt, kann durch jedes Verfahren hergestellt werden, das bekanntlich für die Herstellung strukturell verwandter Verbindungen angewendet werden kann. Solche Verfahren werden als weiteres Merkmal der Erfindung zur Verfugung gestellt
und durch die nachfolgenden repräsentative Beispiele näher veranschaulicht, in denen, sofern nicht anders angegeben, Ar1, X1, Ar2, R1, R2 und R3 eine der vorstehend detinierten Bedeutungen haben.
a) Kupplung einer Verbindung der Formel Ar'-X'-H in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel II, worin Z eine austauschbare Gruppe ist, vorausgesetzt, daß, wenn in Ar', Ar2, R2 oder R3 eine Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxygruppe vorhanden ist, jede Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxygruppe durch eine herkömmliche Schutzgruppe geschützt werden kann oder, alternativ, jede derartige Gruppe nicht geschützt zu werden braucht, wonach jede unerwünschte Schutzgruppe in Ar', Ar2, R2 oder R3 durch herkömmliche Mittel entfernt wird.
Eine geeignete austauschbare Gruppe Z ist zum Beispiel eine Halogen- oder Sulfonyloxygruppe, beispielsweise eine Chlor-, Brom-, Iod-, Methansulfonyloxy- oder Toluen-p-sulfonyic.:ygruppe.
Eine geeignete Base für die Kupplungsreaktion ist zum Beispiel ein Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat, -(1-4C)Alkoxid, -hydroxid oder -hydrid, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumethoxid, Natriumbutoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Die Kupplungsreaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, zum Beispiel Ν,Ν-Dimethylformamid, N-N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Aceton, 1,2-Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur im Bereich von z. B. 10 bis 1500C, angemessenerweise im Bereich von 70 bis 150°C durchgeführt.
Angemessenerweise kann dip Reaktion in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, zum Beispiel eines Metallkatalysators, beispielsweise Palladium(O) oder Kupfer(l) wie Tetrakis{triphenylphsophin)palladium, KupferlD-chlorid oder Kupfer(l)-bromid ausgeführt werden.
Eine geeignete Schutzgruppe für eine Amino-, Imino- oder Alkylaminogruppe ist zum Beispiel eine Acylgruppe, beispielsweise eine (2-4C)Alkanoylgruppe (besonders Acetyl), eine (1-4C)Alkoxycarbonylgruppe (besonders Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder tert-Butoxycarbonyl), eine Arylmethoxycarbonylgruppe (besonders Benzyloxycarbonyl) oder eine Aroylgruppe (besonders Benzoyl). Die Entfernungsbedingungen (deprotection conditions) für die obenangeführten Schutzgruppen variieren notwendigerweise mit der Wahl der Schutzgruppe. So kann zum Beispiel eine Acylgruppe wie eino Alkanoyl- oder Alkoxycarbonyl- oder eine Aroylgruppe beispielsweise durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallhydroxid, z. B. Lithium- oder Natriumhydroxid, entfernt werden. Alternativ kann eine Acylgruppe wie eine tert-Butoxycarbonylgruppe zum Beispiel durch Behandlung mit einer geeigneten Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefel- oder Phosphorsäure oder Trifluoressigsäure entfernt werden, um eine Arylmethoxycarbonylgruppe wie eine Benzyloxycarbonylgruppe kann zum Beispiel durch Hydrierung über einem Katalysator wie Palladium auf Holzkohle entfernt werden.
Eine geeignete Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe ist zum Beispiel eine Acylgruppe, beispielsweise eine (2-4C)Alkanoylgruppe (besonders Acetyl), eine Aroylgruppe 'besonders Benzoyl) oder eine Arylrrethylgruppe (besonders Benzyl). Dia Entfernungsbedingungen für die obenangeführten Schutzgruppen varrieren. So kann zum Beispiel eine Acylgruppe wie eine Alkanoyl- oder eine Aroylgruppe beispielsweise durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallhydroxid, zum Beispiel Lithium- oder Natriumhydroxid, entfernt werden. Alternativ kann eine Arylmethylgruppe wie eine Benzylgruppe zum Beispiel durch Hydrierung über einem Katalysator wie Palladium auf Holzkohle entfernt werden. Die Ausgangsstoffe der Formel Ar'-X'-H und der Formel Il können durch Standardverfahren der organischen Cherpie gewonnen werden. Die Herstellung von Proben solcher Ausgangsstoffe wird innerhalb dor zugehörigen nichteinschränkenden Beispiele beschrieben, die nur zum Zwecke der Veranschaulichung vorgesehen sind. Andere notwendige Ausgangsstoffe sind durch analoge Verfahrensweisen zu den beschriebenen oder durch Modifikationen derselben erhältlich; diese Verfahren sind in Fachkreisen allgemein bekannt.
Angemessenerweise können Zwischenverbindungen der Formel II, worin Z, Ar2, R', R2 und R3 die obendefinierten Bedeutungen haben, über Verbindungen der Formel Z-Ar2-Y gewonnen werden, worin Z und Ar2 die vorstehend definierten Bedeutungen haben und Y zum Beispiel eine Halogen-, Formyl-, Alkanoyl-, Nitril-oder Alkoxycarbonylgruppe ist, wie es im zugehörigen Schema I (nachstehend aufgeführt) veranschaulicht ist. So wird beispielsweise in den zugehörigen nichteinschränkenden Beispielen dargestellt, wie eine Verbindung der Formel Z-Ar-Y, worin Y eine Halogengruppe ist, in eine Verbindung der Formel Il umgewandelt wird. Es versteht sich auch, daß die Zwischenverbirjdung der Formel Il geeigneterweise aus der Verbindung der Formel Z-Ar2-Y gemäß vorstehender Definition gewonnen werden kann, indem die Reihenfolge der Einführung der Gruppen R2 und R3, die in Schema I angewendet wird, umgekehrt wird.
b) Kupplung - in Gegenwart einer geeigneten Base gemäß vorstehender Definition - einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel Ar'-Z, worin Z eine austauschbare Gruppe gemäß vorstehender Definition ist, unter der Voraussetzung, daß, wenn sich in Ar', Ar2, R', R2 oder R3 eine Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxygruppe befindet, jede Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxygruppe durch eine herkömmliche Schutzgruppe gemäß vorstehender Definition geschützt werden kann oder, alternativ, jede derartige Gruppe nicht geschützt zu werden braucht, wonach, jede gewünschte Schutzgruppe in Ar1, Ar2, R1, R2 oder R3 durch herkömmliche Mittel entfernt wird.
Die Kupplungsreaktion erfolgt angernessener/veise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel gemäß vorstehender Definition und bei einer Temperatur im Bereich von zum Beispiel 10 bio 2000C, geeigneterweise im Bereich von 70 bis 1EO0C. Die Reaktion wird angemessenerweise in Gegenwart eines geeigneten Katalysators gemäß obiger Definition durchgeführt. Die Ausgangsstoffe der Formel Ar'-Z und der Formel III können nach Standardverfahrensweisen der organischen Chemie gewonnen werden. Die Herstellung solcher Ausgangsstoffe wird innerhalb der zugehörigen nichteinschränkenden Beispiele beschrieben, die lediglich der Veranschaulichung dienen. Alternativ sind erforderliche Ausgangsstoffe durch analoge
Verfahrensweisen zu den im zugehörigen Schema Il (nachstehend aufgeführt) oder durch Modifikationen derselben erhältlich, bei denen es sich .um in Fachkreisen der organischen Chemie allgemein bekannte handelt.
Eine geeignete Schutzgruppe R4, wie in Schema Il benutzt, ist jede der vielen derartigen im Fachgebiet bekannten Gruppen und schließt alle angemessenen Schutzgruppen entsprechend vorstehender Definition ein. Beispiele für solche Gruppen sind in Schema Il gegeben. Die Bedingungen für die Einführung und die Entfernung solcher Schutzgruppen werden in Standard-Lehrbüchern der organischen Chemie wie beispielsweise „Protective Groups in Organic Synthesis" (Schutzgruppen in der organischen Synthese) von T.W. Green (J. Wiley and Sons, 1981) beschrieben.
c) Alkylierung-in Gegenwart einer geeigneten Base gemäß vorstehender Definition-einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Forn ' R'-Z, worin R' und Z die vorstehend definierten Bedeutungen haben, unter der Voraussetzung, daß, wenn in Ar1, Ar2, R2 oder R3 eine Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxygruppe vorhanden ist, jede Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxygruppe durch eine herkömmliche Schutzgruppe geschützt werden kann, oder, alternativ, jede derartige Gruppe nicht geschützt zu werden braucht, wonach jade unerwünschte Schutzgruppe in Ar', Ar2, R2 oder R3 durch herkömmliche Mittel entfernt wird.
Der Ausgangsstoff, tertiärer Alkohol der Formel IV, kann durch Standardverfahrensweisen der organischen Chemie gewonnen werden. Die Herstellung von Proben solcher tertiären Alkohole wird in den zugehörigen nichteinschränkenden Beispielen beschrieben, die nur zum Zwecke der Veranschaulichung dienen. Weitere erforderliche tertiäre Alkohole alsAusgangsstoffe sind durch analoge Verfahrensweisen zu den beschriebenen oder durch Modifikationen derselben erhältlich, wobei es sich um in Fachkreisen der organischen Chemie allgemein bekannte handelt. Angemessenerweise und wie in dem zugehörigen Schema III (nachstehend aufgeführt) veranschaulicht, können ZwischenverbinHungen der Formel Ar'-X'-Ar2-Y, v/orin Ar', X1 und Ar2 die vorstehend definierten Bedeutungen haben und Y zum Beispiel eine Halogen-, Formyl-, Alkanoyl-, Nitril- oder Alkoxycarbonylgruppe ist, bei der Herstellung des Ausgangsstoffes - tertiärer Alkohol der Formel IV - benutzt werden.
d) Für die Erzeugung jener Verbindungen der Formel I, worin Ar' oder Ar2 eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe trägt, worin eine Sulfinyl- oder Sulfony!gruppe ist oder worin R2 und R3 zusammen eine Gruppe der Formel-A2-X2-A3 bilden und X2 eine SuIf inyl- oder Sulfonylgruppe ist, und die eine oder zwei Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen tragen können, die Oxydation einer Verbindung der Formel I, worin Ar' oder Ar2 eine Thiogruppe trägt, worin X' eine Thiogruppe ist oder worin R2 und R3 zusammen eine Gruppe der Formel -A2-X2-A3- bilden und X2 eine Thiogruppe ist, und die eine oder zwei Alkylthiogmppen tragen können. Ein geeignetes Oxydationsmittel ist zum Beispiel jedes im Fachgebiet für Oxydation von Thio zu Sulfinyl und/oder Sulfonyl bekannte Agens, zum Beispiel Wasserstoffperoxid, eine Persäure (wie 3-Chlorperoxybenzoesäure oder Peroxyessigsäure), ein Alkalimetallperoxysulfat (wie Kaliumperoxymonosulfat), Chromiumtrioxid oder gasförmiger Sauerstoff in Gegenwart von Platin. Die Oxydation erfolgt im allgemeinen unter den mildestmöglichen Bedingungen und mit der erforderlichen stöchiometrischen Menge an Oxydationsmittel, um die Gefahr von Überoxydation und Schädigung anderer funktioneller Gruppen zu verringern. Im allgemeinen wird die Reaktion in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Aceton, Tetrahydrofuran odertert-Butylmethylether und bei einer Temperatur zum Beispiel bei oder nahe der Umgebungstemperatur, d.h. im Bereich von 15 bis 35°C durchgeführt. Wenn eine eine Sulfinylgruppe tragende Verbindung erforderlich ist, kann auch ein schonenderes Oxydationsmittel verwendet werden, zum Beispiel Natrium- oder Kaliummetaperiodat, geeigneterweise in einem polaren Lösungsmittel wie Essigsäure oder Methanol. Es versteht sich, daß dann, wenn eine Verbindung der Formel I mit Gehalt an einer Sulfonylgruppe erforderlich ist, sie durch Oxydation der entsprechenden Sulfinylverbindung sowie der entsprechenden Thioverbindung gewonnen werden kann.
e) Für die Erzeugung jener Verbindungen der Formel I, worin Ar' oder Ar2 einen Alkanoylaminosubstituenten trägt, die Acylierung einer Verbindung die Formel I1 worin Ar' oder Ar2 einen Aminosubstituenten trägt.
Ein geeignetes Acylierungsmittel ist zum Beispiel jedes im Fachgebiet bekannte Agens für die Acylierung von Amino zu Acylamino, zum Beispiel ein Acylhalogenid, beispielsweise ein (2-6C)Alkanoylchlorid oder -bromid, und zwar in Gegenwart einer geeigneten Base, ein Alkansäureanhydrid, zum Beispiel ein (2-6C)Alkansäureanhydrid oder ein Alkansäuremischanhydrid, zum Beispiel das Mischanhydrid, das durch die Reaktion einer Alkansäure und eines (1-4C)Alkoxycarbonylhalogenids, zum Beispiel eines (i-^QAIkoxycarbonylchlorid-;, gebildet wird, und zwar in Gegenwart einer geeigneten Bease. Im allgemeinen erfolgt die Reaktion in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel wie Methylenchlorid, Aceton, Tetrahydrofuran oder tert-Butylniothylethor und bei einer Temperatur zum Beispiel bei oder nahe der Umgebungstemperatur, d.h. im Bereich von 15 bis 350C. Eine geeignete Base, sofern erforderlich, ist beispielsweise Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Triathylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin, ein Alkalimetallcarbonat, zum Beispiel Kaliumcarbonat oder ein Alkalimetallcarboxylat, zum Beispiel Natriumacetat.
f) Für die Erzeugung jener Verbindungen der Formel I, worin R1 Alkanoyl oder Benzoyl ist, das wahlweise einen Substituenten gemäß vorstehender Definition trägt, die Acylierung einer Verbindung der Formel I1 worin R' Wasserstoff ist. Für die Erzeugung jener Verbindungen der Formel I, worin R' Alkanoyl ist, kann die Acylierungsreaktion unter Einsatz, zum Beispiel, eines geeigneten Acylierungsmiitels gemäß vorstehender Definition durchgeführt werden.
Für die Erzeugung jener Verbindungen der Formel I, worin R' Benzoyl ist, das wahlweise einen Substituenten trägt, kann die Acylierung unter Verwendung, zum Beispiel, eines Benzoylhalogenids, beispielsweise eines Benzoylchlorids oder -bromids, in Gegenwart einer geeigneten Base gemäß vorstehender Definition ausgeführt werden.
g) Für die Erzeugung jener Verbindungen der Formel I, worin Ar' oder Ar2 einen Alkyl- oder substituierten Alkylsubstituenten an einem verfügbaren Stickstoffatom trägt oder worin Ar' oder Ar2 einen Alkoxy- oder substituierten Alkoxysubstituenten trägt, die Alkylierung einer Verbindung der Formel I1 worin Ar' oder Ar2 ein Wasserstoffatom an dem verfügbaren Stickstoffatom trägt oder worin Ar' oder Ar2 einen Hydroxysubstituenten trägt.
Ein geeignetes Alkylierungsmittel ist zum Beispiel jedes im Fachgebiet bekannte Agens für die Alkylierung eines verfügbaren Stickstoffatoms oder von Hydroxy zu Alkoxy oder substituiertem Alkoxy, zum Beispie! ein Alkyl- oder substituiertes Alkylhalogenid, zum Beispiel ein (1-6C)Alkylchloi id, -bromid oder -iodid oder ein substituiertes (1-4C)Alkylchlorid, -bromid oder -iodid, in Gegenwart einer geeigneten Base. Eine geeignete Base für die Alkylierungsreaktion ist zum Beispiel ein Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat, -hydroxid oder -hydrid, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Die Alkylierungsreaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton, 1,2-Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran und bei einer Temperatur im Bereich von zum Beispiel 10 bis 150°C, angemessenerweise bei oder nahe der Umgebungstemperatur, durchgeführt.
h) Für die Erzeugung jener Verbindungen der Formel I1 worin Ar' oder Ar2 einen Aminosubstituenten trägt, die Reduktion einer Verbindung der Formel I, worin Ar' oder Ar2 einen Nitrosubstituenten trägt.
Ein geeignetes Reduktionsmittel ist zum Beispiel jedes im Fachgebiet bekannte Agens für die Reduktion einer Nitrogruppe zu einer Aminogruppe. So kann die Reduktion zum Beispiel durch die Hydrierung einer Lösung der Nitroverbindung in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators, zum Beispiel fein verteiltes Platinmetall (durch die Reduktion von Platinoxid in situ gewonnen) durchgeführt werden. Ein geeignetes inertes Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel ist beispielsweise ein Alkohol, zum Beispiel Methanol, Ethanol oder Isopropanol, oder ein Ether, zum Beispiel Tetrahydrofuran.
Ein weiteres geeignetes Reduktionsmittel ist zum Beispiel ein aktiviertes Me i.· Il wie aktiviertes Eisen (hergestellt durch Waschen von Eisenpulver mit einer verdünnten Lösung einer Säure wie Chlorwasserstoffsäure). So kann die Reduktion zum Beispiel durchgeführt werden, indem ein Gemisch aus der Nitrovorbindung und dem aktivierten Metall in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel wie einem Gemisch aus Wasser und einem Alkohol, zum Beispiel Methanol oder Ethanol auf eine Temperatur im Bereich von beispielsweise 50 bis 150°C, geeigneterweise bei oder nahe 70°C, erhitzt wird.
Wenn ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer neuartigen Verbindung der Formel I gefordert ist, dann kann es beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung mit einer geeigneten Säure oder Base unter Anwendung eines herkömmlichen Verfahrens gewonnen werden. Wenn eine optisch aktive Form einer Verbindung der Formel I gefordert ist, kann sie gewonnen werden, indem eines der vorgenannten Verfahren unter Verwendung eines optisch aktiven Ausgangsmaterials durchgeführt wird, oder durch Spaltung einer racemischen Form der Verbindung nach einem herkömmlichen Verfahren.
Viele der hier definierten Zwischenverbindungen sind neuartig, beispielsweise die der Formeln III und IV, und sie werden als weiteres Merkmal der Erfindung zur Verfügung gestellt.
Wie oben festgestellt, sind die Diar letherheterocyclon der Formel I Inhibitoren des Enzyms 6LO. Die Wirkungen dieser Inhibierung können unter Anwendung eines oder mehrerer der nachstehend aufgeführten Standardverfahrensweisen demonstriert werden:
a) Spektrofotometrische In-vitro-Enzymaktivitätsmessungssystom, mit dem die inhibierenden Eigenschaften einer Testverbindung in einem zellfreien System unter Verwendung von 5-LO eingeschätzt werden, die von Meerschweinchenneutrophilen isoliert wurde, und zwar gemäß der Beschreibung von D. Aharony und R. L. Stein (J. BIoI. Chem., 1986,261 [25], 11512—11519). Dieser Test schafft ein Maß für die intrinsischen inhibierenden Eigenschaften gegen lösliches 5-LO in einer extrazellulären Umgebung.
b) In-vitro-Assaysystem unter Einschluß der Inkubation einer Testverbindung mit heparinisiertem Humanblut vor der Anwendung „Challenge" von Calciumionophcr A23187 und anschließende indirekte Messung der inhibieronden Effekte auf 5-LO durch Prüfen der LTB4-Menge mit dem von Carey und Forder (F. Carey und R. A. Forder, Brit. J. Pharmacol. 1985,84,34 P) beschriebenen spezifischen Radioimmunoassay, welcher den Einsatz eines Protein-LTB4-Konjugats einschließt, das unter Anwendung des Verfahrens von Young et alia (Prostaglandins, 1983,26 [4], 605-613) erzeugt wurde. Die Wirkungen einer Testverbindung auf das Enzym Cyclooxygenase (das am alternativen Stoffwechselweg für Arachidonsäure beteiligt ist und Prostaglandine, Thromboxane und verwandte Metaboliten verursacht) lassen sich gleichzeitig mit dem von Carey und Forder (siehe oben) beschriebenen spezifischen Radioimmunoassay für Thromboxan B2(TxB2) messen. Dieser Test vermittelt Hinweise auf die Wirkungen einer Testverbindung gegen 5-LO und auch Cyclooxygenase in Gegenwart von Blutzellen und Proteinen. Er gestattet die Einschätzung der Selektivität der inhibierenden Wirkung auf 5-LO oder Cyclooxygenase.
c) Ex-vivo-Assaysystem, bei dem es sich um eine Variation des obigen Tests b) handelt und das die Verabreichung einer Testverbindung (gewöhnlich oral als Suspension, die hergestellt wird, indi :: -jine Lösung der Testverbindung in Dimethylsulfoxid zu Carboxymethylcellulose gegeben wird), Blutsammlung, Heparinisierung, Anwendung („Challenge") von A23187 und Radioimmunoassay von LTB4 und TxB2 einschließt. Dieser Test vermittelt Hinweise auf die Bioverfügbarkeit einer Testverbindung als Inhibitor von 5-LO oder Cyclooxygenase.
d) In-vitro-Assaysystem, das die Messung der inhibierenden Eigenschaften einer Testverbindung g^gen die Freisetzung von durch Zymosan induziertem LTC4 und PGE2 bei in der Maus vorhandenen Peritonealmakrophagen einschließt, wobei das Verfahren von Humes (J. L. Humes et alia, Biochem. Pharmacol., 1983,32,2319-2322) und herkömmliche Radioimmunoassaysysteme zu Messung von LTC4 und PGE2 angewendet werden. Dieser Test vermittelt Hinweise auf die inhibierenden Wirkungen gegen 5-LO und Cyclooxygenase in einem nichtproteinischem System.
e) In-vivo-System, das die Messung der Wirkungen einer Testverbindung bei der Inhibierung der Entzündungsreaktion auf Arachindonsäure in dem von D. Aked et alia (BrIt. J. Pharmacol., 1986,89,431-438) entwickelten Kaninchenhautmodell einschließt. Dieser Test liefert ein In-vlvo-Modell für topisch oder oral verabreichte 5-LO-lnhibitoren.
f) In-viv/o-System, das die Messung der Wirkungen einer oral oder intravenös verabreichten Testverbindung auf eine Leukotrienabhängige Bronchokonstriktion einschließt, die durch eine Antigengabe („Challenge") bei Meerschweinchen induziert wurde, die vorher Dosen eines Antihistaminikums (Mepyramin), eines ß-Adrenolytikums (Propranolol) und eines Cyclooxygenaseinhibitors (Indomethacin) erhalten hatten, wobei das Verfahren von W. H. Anderson et alia (British J. Pharmacology, 1983,78 [1), 67-574) angewendet wird, Dieser Test stellt einen weiteren In-vivo-Test für den Nachweis von 5-LO-lnhibitoren dar.
g) In-vivo-System, das die Messung der Wirkungen einer oral verabreichten Testverbindung gegen die Freisetzung von durch Zymosan induziertem LTB4 in einer im subkutanen Gewebe des Rückens männlicher Ratten erzeugten Lufttasche einschließt. Die Ratten werden anästhesiert, und durch Injektion von steriler Luft (20 ml) werden Lufttaschen gebildet. Nach drei Tagen wird eine weitere Injektion von Luft (10ml) auf ähnliche Weise gegeben. Sechs Tage nach der anfänglichen Luftinjektion wird die Testverbildung verabreicht (gewöhnlich oral als die Suspension, die entsteht, wenn eine Lösung der Testverbindung in Dimethylsulfoxid zu Hydroxypropylmethylcellulose gegeben wird), woran sich die Injektion von Zy most η (1 ml einer 1%igen Suspension in physiologischer Kochsalzlösung) in die Lufttasche anschließt. Nach drei Stunden werden die Ratten getötet, die Lufttaschen werden mit physiologischer Kochsalzlösung gespült, und der oben beschriebene spezifische Radioimmunoassay wird zur Analyse von LTB4 in den Waschflüssigkeiten verwendet. Dieser Te:. vermittelt einen Hinweis auf inhibierende Wirkungen gegen 5-LO in einem entzündlichen Milieu.
Obwohl die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I erwartungsgemäß mit strukturellen Veränderungen variieren, besitzen Verbindungen der Forme, I im allgemeinen bei einem oder mehreren der oben angeführten Tests a) bis f) 5-LO inhibierende Wirkungen bei den folgenden Konzentrationen:
Test a): IC60 im Bereich von ζ. Β. 0,01-30μΜ; Test b): IC60 (LTB4) im Bereich von z. B. 0,01-40 μΜ;
ICM (TxB2) im Bereich von z.B. 40-200 μΜ; Test c): oraler ED60 (LTB4) im Bereich von z. B. 1-100 mg/kg; Test d): IC60 (LTC4) im Bereich von z. B. 0,001-1 μΜ;
IC60 (PGE2) im Bereich von z. B. 20-1000μΜ;
Test e): Inhibierung von Entzündung im Bereich von z. B. 0,3-100 μg intradermal; Test f): ED6O im Bereich von z. B. 0,5-10 mg/kg intravenös;
Test g): oraler ED60 (LTB4) im Bereich von z. B. 0,5-50 mg/kg.
Bei den Teste o), e), f) und/oder g) treten keine offensichtliche Toxizität oder andere ungünstige Wirkungen auf, wenn Verbindungen der Formel I in Dosen von mehreren Vielfachen ihrei inhibierenden Mindestdosis oder -konzentration verabreicht werden.
So hat beispielsweise die Verbindung 4-Methoxy-4-/3-naphth-2-ylUiio)phonyl/*etrahydropyran bei Test b) einen IC50 von < 0,15 μΜ gegen LTB4, bei Teste) einen oralen EDM von 3 mg/kg gegen LTB4 und bei Test g) einen oralen ED60VOn < 10 mg/kg gegen LTB4; und die Verbindung (2£,1R)-4-/5-Fluor-3(4-tert-buty!phenylthio)phenyl/-4-methoxy-2-methyl-hydropyran hat bei Test b) einen ICM von < 0,15μΜ gegen LTB4, bei Test c) einen oralen ED6,, von 2mg/kg gegen LTB4 und bei Test g) einen oralen ED60 von 0,75ng/kg gegen LTB4. Im allgemeinen haben jene Verbindungen der Formel I, die besonders bevorzugt werden, bei Test b) einen IC60VCn < 1 μΜ gegen LTB< und bei Teste) einen oralen ED60VOn < 100mg/kg gegen LTB4.
Diese Verbindungen sind Beispiele für orfindungsgemäße Diaryletherheterocyclen, die selektive inhibierende Eigenschaften für 5-LO im Gegensatz zu Cyclooxygenase zeigen, wobei erwartet wird, daß die selektiven Eigenschaften verbesserte therapeutische Eigenschaften verleihen, beispielsweise eine Verminderung oder ein Fehlen der gastrointestinalen Nebenwirkungen, die häufig mit Cyclooxygenaseinhibitoren wie Indomethacin verbunden sind.
Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, die einen Diaryletherheterocyclus der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Trägermittel umfaßt.
Die Erfindung kann auch in einer Form vorliegen, die geeignet ist für: die orale Anwendung, zum Beispiel eine Tablette, Kapsel, wäßrige oder ölige Lösung, Suspension oder Emulsion; die topische Anwendung, zum Beispiel eine Creme, Salbe, ein Gel oder eine wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension; für die nasale Anwendung, zum Beispiel ein Schnupfmittel, Nasenspray oder Nasentropfen; für die vaginale oder rektale Anwendung, zum Beispiel ein Suppositorium; für die Verabreichung durch Inhalation, zum Beispiel ein feinverteiltes Pulver oder ein flüssiges Aerosol; für die sublinguale oder bukkale Anwendung, zum Beispiel eine Tablette oder Kapsel; oder für die parenterale Anwendung (einschließlich intravenös, subkutan, intramuskulär, intravaskulär oder als Infusion), zum Beispiel eine sterile wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension.
Im allgemeinen können die obengenannten Zusammensetzungen auf herkömmliche Weise unter Einsatz herkömmlicher Vehikel zubereitet werden.
Die Menge an Wirkstoff (d.h. ein Diaryletherheterocyclus der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon), die zur Herstellung einer Einzeldosisform mit einem oder mehreren Vehikeln kombiniert wird, variiert notwendigerweise je nach dem behandelten Wirt und aem speziellen Verabreichungsweg. Beispielsweise enthält eine für die orale Verabreichung an Menschen voroosehene Formulierung im allgemeinen z.B. 0,5mg bis 2g Wirkstoff, vermischt mit einer angemessenen und geeigneten Menge an Vehikeln, die von etwa 5 bis etwa 93 Ma.-% der Gesamtzusammensetzung variieren kann.
Dosiseinheitsformen enthalten im allgemeinen etwa 1 mg bis etwa 500 mg Wirkstoff.
Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Heterocyclus der rormel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zum Einsatz bei einer Therapiemethode für den Menschen- oder Tierkörper zur Verfügung gestellt Die Erfindung schließt auch eine Methode zur Behandlung einer Krankheit oder eines medizinischen Zustandes ein, die (der) allein oder teilweise durch einen oder mehrere Leukotriene mittelbar bewirkt worden ist. Die Methode umfaßt die Verabreichung einer wirksamen Menge eines Wirkstoffs gemäß vorstehender Definition an einen eine solche Behandlung benötigenden Warmblüter. Die Erfindung sieht auch die Verwendung eines solchen Wirkstoffs bei der Produktion eines neuen Medikaments zum Einsatz bei einer(m) mittelbar durch ein Leukotrien bewirkten Krankheit oder medizinischen Zustand vor.
Die Dosishöhe eines Diaryletherheterocyclus der Formel I für therapeutische oder prophylaktische Zwecke variiert natürlich je nach der Art und dem Schweregrad des Zustandes, dem Alter und Geschlecht des Tieres oder Patienten und dem Verabreichungsweg, entsprechend den bekannten Grundsätzen der Medizin. Wie oben erwähnt wurde, sind Diaryletherheterocyclen der Formel I nützlich bei der Behandlung jener allergischen und entzündlichen Zustände, die allein oder zum Teil auf die Wirkungen der Metaboliten von Arachidonsäure zurückzuführen sind, die durch den linearen (5-LO-katalysierten) Stoffwechselweg und insbesondere die Leukotriene, deren Produktion durch 5-LO mittelbar bewirkt wird, entstehen. Wie oben angeführt wurde, zählen zu solchen Zuständen beispielsweise asthmatische Zustände, allergische Reaktionen, allergische Rhinitis, anaphylaktischer Schock, Psoriasis, Atopik-Dermatitis, kardiovaskuläre und zprebrovaskuläre Störungen entzündlicher Natur, arthritische unJ inflammatorische Gelenkerkrankung und inflammatorische Darmerkrankungen.
Bei Einsatz einer Verbindung der Formel I für therapeutische oder prophylaktische Zwecke wird sie im allgemeinen so verabreicht, daß eine Tagesdosis im Bereich von z. B. 0,5 mg bis 75mg pro kg Körpergewicht erreicht wird, die erforderlichenfalls in geteilten Dosen gegeben wird. Die niedrigeren Dosen werden im allgemeinen verabreicht, wenn ein parenteraler Verabreichungsweg gewählt wird. So wird beispielsweise für die intravenöse Verabreichung im allgemeinen eine Dosis im Bereich von z.B. 0,5mg bis 30mg pro kg Körpergewicht eingesetzt. Ähnlich wird bei Verabreichung durch Inhalation eine Dosis im Bereich von z.B. 0,5mg bis 25mg pro kg Körpergewicht verwendet.
Obwohl die Verbindungen der Formel I vorwiegend als Therapeutika zum Einsatz bei Warmblütern (einschließlich Menschen) wertvoll sind, sind sie auch in all den Fällen nützlich, wo es gilt, das Enzym 5-LO zu inhibieren.
So sind äie nützlich als pharmakologische Standards zum Einsatz bei der Entwicklung neuer biologischer Tests und bei der Suche nach neuen pharmakologischen Agenzien.
Aufgrund ihrer Wirkungen auf die Leukotrienproduktion haben die Verbindungen der Formel I bestimmte zeilschützende Wirkungen; beispielsweise sind sie nützlich bei der Reduzierung oder Unterdrückung bestimmter nachteiliger gastrointestinaler Wirkungen der Cyclooxygenase-inhibierenden nichtsteroidischen anti-lnflammatorischen Agenzien (NSAIA) wie z.B. Indomethacin, Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Sulindac, Tolmetin und Piroxicam. Außerdem kann die gemeinsame Verabreichung eines 5-LO-lnhibitors der Formel I und eines NSAIA die Reduzierung der zur Erzeugung eines therapeutischen Effekts benötigten Menge des letztgenannten Agens zur Folge haben, wodurch die Wahrscheinlichkeit von ungünstigen Nebenwirkungen vermindert wird. Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfugung gestellt, die einen Diaryletherheterocyclus der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäß vorstehender Definition in Verbindung oder Mischung mit einem Cyclooxygenase-inhibierenden nichtrteroidischen antiinflammatcrischen Agens (wie oben angeführt) und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungs- odor Trägermittel umfaßt. Die zellschützenden Wirkungen der Verbindungen der Formel I können zum Beispiel anhand eines Standi/rd-Labormodells demonstriert werden, mit dem der Schutz gegen Indomethacininduzierte oder Ethanol-induzierte Ulzeration im Gastrointestinaltrakt von Ratten eingeschätzt wird.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können außerdem einen oder mehrere therapeutische oder prophylaktische Agenzien enthalten, die bekanntlich für die zu behandelnde Krankheit wertvoll sind. So kann zum Beispiel ein bekannter Thrombozytenaggregationsinhibitor, ein hypolipämisches Agens, ein Antihypertonikum, ein Betarezeptorenblocker oder ein Vasodilatator ebenfalls in nützlicher Weise in einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung zum Einsatz bei der Behandlung eines Herz- oder Gefäßleidens oder krankhaften Herz- oder Gefäßzustandes vorhanden sein. Ähnlich kann zum Beispiel ein Antihistaminikum, Steroid (wie z.B. Beclomethasondipropionat), Natriumcromoglycat, Phosphodiesteraseinhibitor oder ein Betarenzeptorenstimulans in nützlicher Weise in einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung zum Einsatz bei der Behandlung einer Lungenerkrankung oder eines Lungenleidens präsent sein.
Die Verbindungen der Formel I können auch in Kombination mit Leukotrienantagonisten wie den in den Europäischen Patentschriften Nr. 179619,199543 und 220066 offenbarten, die hier durch Bezugnahme eingeschlossen sind, zum Einsatz kommen.
Die Erfindung soll nachstehend an den folgenden nichteinschränkenden Beispielen näher erläutert werden, in denen, sofern nicht anders angegeben:
i) Verdampfungen durch Rotationsverdampfung im Vakuum durchgeführt wurden und Aufarbeitungsverfahren nach Entfernung der restlichen Feststoffe durch Filtration erfolgton;
ii) Arbeitsgänge bei Raumtemperatur, d.h. im Bereich von 18bis25°C und unter einer Inertgasatmosphäre wie Argon durchgeführt wurden;
iii) Säulenchromatographie (durch das Flash-Verfahren) und Mitteldruckflüssigchromatographie (MPLC) auf Merck Kieselgel (Art. 9385) oder Umkehrphasensilica Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303), bezogen /on E. Merck, Darmstadt, Westdeutschland, durchgeführt wurde;
iv) Ausbeuten nur zur Veranschaulichung angegeben werden und nicht notwendigerweise das erreichbare Maximum darstellen;
v) die Endprodukte der Formel I zufriedenstellende Mikroanalysen aufweisen und ihre Strukturen durch NMR und massenspektrale Techniken bestätigt wurden;
vi) Zwischenverbindungen nicht generell vollständig charakterisiert wurden und die Reinheit durch Dünnschichtchromatographie, Infrarot- (= IR) oder NMR-Analyse eingeschätzt wurde; vii) Schmelzpunkte nicht korrigiert sind und mit einem automatischen Schmelzpunktbestimmungsapparat vom Typ Mettler SP62 oder einem Ölbadgerät bestimmt wurden; Schmelzpunkt für die Endprodukte der Formel I wurden nach Rekristallisation aus einem herkömmlichen organischen Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol, Aceton, Ether oder Hexan, allein oder im Gemisch, bestimmt;
viii) die spezifische Drehung, (alpha]', von linear polarisiertem Licht unter Anwendung der Natrium-D-Linie (5890 Angström) bei 20°C und.im allgemeinen unter Verwendung von Probenkonzentrationen von ungefähr 1 g/100 ml bestimmt wurde; und ix) die folgenden Abkürzungen verwendet wurden:
THF Tetrahydrofuran;
DMSO Dimethylsulfoxid;
DMF N,N-Dimethylformamid;
DMA" Ν,Ν-Dimethylacetamid.
Eine Lösung von 4-(3-Bromphenyl)-4-methoxytetrahydropyran (3g) in Butanol (1 ml) wurde zu Natriumbutoxid (hergestellt durch den Zusatz von Butanol (12ml) zu Natriumhydrid (60%ige Masse-Masse-Dispersion in Mineralöl; 1,43g)) gegeben, und das Gemisch wurde 10 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. 2-Naphthalenthiol (1,83g), Tetrakis (triphenylphosphin)palladium (0,51 g) und DMSO (12 ml) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde 36 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und auf Diethylether und Salzlösung aufgeteilt.
Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter
Verwendung von zunehmend polaren Gemischen von Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde 4-Methoxy-4-/3-(naphth-2-ylthio)phenyl/tetrahydropyran (0,42g, 11 %) gewonnen, Schmelzpunkt 66-67oC. Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(3-Bromphenyl)-4-methoxytetrahydropyran wurde wie folgt gewonnen:
Eine Lösung von 1,3-Dibrombenzen (23,8g) in THF (120ml) wurde auf -780C gekühlt, und n-Butyllithium (1,6M in Hexan, 62,5ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei -780C gerührt, und eine Lösung von Tetrahydropyran-4-on (10g) in THF (40ml) wurde zugesetzt. Die entstandene Suspension wurde eine Stunde lang bei -780C gerührt, man ließ sie auf Raumtemperatur erwärmen, und anschließend wurde sie 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde in Salzlösung (25OmI) gegossun und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Hexan trituriert, und der entstandene Feststoff (16,8g) wurde abfiltriert.
Eine Lösung des auf diese Weise gewonnenen Produktes in DMF (100 ml) wurde tropfenweise zu einer Aufschlämmung von Natriumhydrid (60%ige Masse-Masse-Dispersion in Mineralöl: 5,25g) in DMF (10ml) gegeben, unJ das Gemisch wurde SO Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Methyliodid (36,5g) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Ethanol (2ml) und Wasser (500ml) wurden der Reihe nach zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Diethylether '.3x 200ml) extrahiert. Die zusammengenommenen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polaren Gemischen aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff (12g, 44 %) als ein Gummi gewonnen.
NMR-Spektrum (CDCI3, δ-Werte) \88-2,1 (m, 4H); 3,0 (s,3H); 3,78-3,95 (m,4H); 7,2-7,35 (m, 2H); 7,42 (m, 1 H); 7,55 (m, 1 H).
Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 1, mit dum Unterschied, daß das geeignete Thiol anstelle von 2-Naphthalenthiol verwendet wurde und daß die Produkte durch Säulenchromatographie auf Umkehrphasensilica unter Verwendung von abnehmend polaren Gemischen aus Methanol und Wasser als Elutionsmittel gereinigt wurden, wurden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen gewonnen:
fl
1 —ς
-τ b
Beispiel 2 Ar' Schmelz- Ausbeute
Verbindung punktCO (%)
Nr
1· Phenyl Öl 55
2b 3,4-Dichlorphenyl Öl 32
3C 4-tert-Butylphenyl Öl 56
Anmerkungen
a. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten: (CDCI3, δ-Werte) 1,9-2,1 (m, 4 H); 2,97 (s, 3 H); 3,75-3,9 (m, 4 H); 7,2-7,4 (m, 9 H).
b. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten: (CDCI3, δ-Werte) 1,9-2,05 (m, 4H); 2,97 (s, 3H); 3,77-3,9 (m, 4H); 7,1 (Dublett von Dubletten, 2H); 7,13-7,4 (m, 5H); 7,45 (m, 1 H).
c. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten: (CDCI3, δ-Werte) 1,31 (s, 9 H); 1,85-2,1 (m, 4 H); 2,95 (s, 3H); 3,75-3,92 (m,4H); 7,15-7,4 (m, 8H).
Eine Lösung von 4-Hydroxy-4-/3-(naphth-2-ylsulfonyl)phenyl/tetrahydropyran (0,56g) in THF (5 ml) wurde tropfenweise zu einer Aufschlämmung von Natriumhydrid (60%ige Masse-Masse-Dispersion in Mineralöl; 0,26g) gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Methyliodid (0,91 g) wurde zugesetzt und das Gemisch 90 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Methanol (2 Tropfen) und Wasser (50ml) wurden der Reihe nach zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Diethylether (4x 15ml) extrahiert. Die zusammengenommenen organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat wieder auskristallisiert. Die Mutterlaugen wurden eingedampft, und der entstandene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Einsatz von zunehmend polaren Gemischen aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Durch Vereinigen der beiden Produktchargen wurde auf diese Weise 4-Methoxy-4-/3-(naphth-2-ylsulfonyl)phenyl/tetrahydiopyran gewonnen (0,37g, 22%), Schmelzpunkt 132-134 °C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Hydroxy-473-(naphth-2-ylsulfonyl)phenyl/tetrahydropyran wurde wie folgt gewonnen: Ein Gemisch aus 3-Naphthalenthiol (3,2g), 3-lodbrombenzen (6,7g), Kaliumcarbonat (1,4g), Kupfer(l)-ch!orid (0,4g) und DMF (4ml) wurde 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Man ließ das Gemisch sich auf Umgebungstemperatur abkühlen, und es wurde auf Diethylether und Wasser aufgeteilt. Das Gemisch wurde filtriert, und die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, durch Behandlung mit künstlicher Kohle entfärbt,
erneut isoliert und durch Rekristallisation aus Methanol gereiniqt, wobei 3-Bromphenyl-2-naphthylsulfid (3,9g, 65%) entstand, Schmelzpunkt 68-7O0C.
Eine Lösung von Kaliumperoxymonosulfat (17,7 g) in Wasser (30 ml) wurde zu einem Gemisch aus dem so gewonnenen Produkt (3,0g) und Ethanol (30ml), das in einem Eisbad auf O0C abgekühlt worden war, gegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang bei Umgebungstemperatur und 5 Stunden lang bei 6O0C gerührt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und auf Chloroform und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft, so daß 3-Bromphenyl-2-naphthyisulfon (3 g) als ein Feststoff gewonnen wurde, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Eine Lösung eines Teils (1,5g) des so gewonnenen Produktes in THF (10ml) wurde auf -780C abgekühlt, und n-Butyllithium (1,6 M in Hexan; 2,7 ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei -78°C gerührt, und eine Lösung von Tetrahydropyran-4-on (0,43g) in THF (5 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei —78°C gerührt, man ließ es sich auf Umgebungstemperatur erwärmen, dann wurde es 15 Minuten lang gerührt. Salzlösung (50ml) wurde zugesetzt und das Gemisch mit Diethylether (3x 50ml) extrahiert. Die zusammengenommenen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polaren Gemischen aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff als viskoses Öl gewonnen, das beim Stehen langsam kristallisierte (0,56g, 35%).
Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 3 beschriebenen, mit dem Unterschied, daß das geeignete 4-Hydroxytetrahydropyran anstelle von 4-Hydroxy-4-/3-(naphth-2-ylsulfonyl)phenyl/tetrahydropyran verwendet wurde, wurden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen gewonnen:
Tabolle Il
| fir' | rw ο | Ar' | >o | R | Schmelz punkt (0C) | Ausbeute |
| Beispiel4 Verbindung Nr. | 2-Naphthyl 4-(2-Cyano- prop-2-yl)phenyl | X' | CF3 CF3 | Öl Öl | 79 97 | |
| 1s | co co | |||||
Anmerkungen
a. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten: (CDCI3, δ-Werte) 1,9 (m, 4H); 2,95 (s, 3H); 3,8 (m, 4H); 7,4-7,55 (m, 6H); 7,75-7,84 (m, 3H); 7,95 (d, 1 H).
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Hydroxy-4-/3-(naphth-2-ylthio)-5-trifluormethylphenyl/tetrahydropyran wurde wie folgt gewonnen:
Natriumhydrid (60%ige Masse-Masse-Dispersion in Mineralöl; 0,5g) wurde portionsweise zu einem Gemisch aus 2-Naphthalenthiol (1,42g) und DMA (30ml) gegeben, und das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Eine Lösung von 1-Brom-3-fluor-5-trifluormethylbenzen (2,43g) in DMA(IOmI) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Einsatz von Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde 3-Brom-5-trifluormethylphenyl-2-nn'ihthylsulfid (1,37g, 40%) als ein Öl gewonnen.
Eine Lösungdesauf diese Weise gewonnenen Produktes in THF (10ml) wurde auf -6O0C abgekühlt, und Butyllithium (1,6M in Hexan; 2,3ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei -6O0C gerührt, und eine Lösung von Tetrahydropyran-4-on (0,35ml) wurde zugesetzt. Man ließ das Gemisch sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3x 25 ml) extrahiert. Die zusammengenommenen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polaren Gemischen von Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff (0,63g, 43%) als ein Öl gewonnen, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
b. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten: (CDCIj, δ-Werte) 1,75 (s, 6H); 1,85-2,05 (m, 4H); 2,96 (s, 3H); 3,8 (m, 4H); 7,37-7,55 (m, 7 H, aromatisch).
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-/3-(4-(2-Cyanoprop-2-yl)phenylthio)-5-trifluormethylphenyl/4-hydroxytetrahydropyran wurde wie folgt gewonnen:
Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem im ersten Abschnitt von Anmeikung a. oben beschriebenen wurde 4-Toluenthiol mit i-Brom-S-fluor-ö-trifluormethylbenzen umgesetzt, wobei 3-Brom-5-trifluormethylphenyl-4-tolylsulfid als ein Öl mit einer Ausbeute von 63% entstand.
Ein Gemisch aus dem so gewonnenen Produkt (7,5g), N-Bromsuccinimid (4,25g), Benzoylperoxid (0,2g) und Tetrachlorkohlenstoff (40ml) wurde 4 Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur
abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Hexan und Ethylacetat im Verhältnis 10:1 [VoIVVoI.] als Elutionsmittel gereinigt, wobei 3-Brorr S-trifluormethylphenyl^-brommethylphenylsulfid (7,3g, 79%) als ein Öl entstand.
Ein Gemisch aus einem Teil (7 ,Og) des auf diese Weise gewonnenen Produktes, Kaliumcyanid (4 g), Tetrabutylammoniumbrcmid (0,32g), Methylenchlorid (20 ml) und Wasser (20 ml) wurde gerührt und 3 Stunden unter Rückflußkühlung gekocht. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und die organische Phase abgetrennt, mit Wasser und mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei S-Brom-B-trifluormethylphenyl^-cyanomethylphenylsulfid (3,8g, 62%) als ein Öl entstand. Ein Gemisch aus dem so gewonnenen Produkt, Methyliodid (3,1 ml) und DMF (20 ml) wurde einer Suspension von Natriumhydrid (60%ige Masse-Masse-Dispersion in Mineralöl; 0,8g) in DMF (10ml) zugesetzt, die auf 5°C gekühlt wurde. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei 50C gerührt, dann ließ man es sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde in ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen und mit Ethylacetat (3x 50ml) extrahiert. Die zusammengenommenen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Einsatz von Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei 3-Brom-5-trifluormethylphenyl-4-(2-cyanoprop-2-yDphenylsulfid (2,4g, 50%) als ein Öl entstand.
Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Anmerkung a. unmittelbar hiervor beschriebenen wurde ein Teil (1 g) des so gewonnenen Produktes mit Lithium versetzt, und das so gebildete lithiumorganische Reagens wurde mit Tetrahydropyran-4-on umgesetzt. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff als ein Öl mit einer Ausbeute von 24% gewonnen. NMR-Spektrum: 1,5-1,7 (m, 2H); 1,75 (s, 6H); 2,0-2,2 (m, 2H); 3,85-3,95 (d, 4H); 7,35-7,5 (M, 5H); 7,65 (d, 2H).
Unter den oben in Beispiel 3 beschriebenen Bedingungen wurde (2RS,4SR)-4-/3-(4SR)-4-/3-(4-(2-cyanoprop-2-yl)phenylthio-5-trifluormethylphenyl/-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran (0,084g) mit Methyliodid umgesetzt, wobei (2RS,4SR)-4-/3-(4-(2-cyanoprop-2-yl)phenylthio)-5-trifluormethylphenyl/-4-methoxy-2-methyltetrahydrcpyran (0,052g, 60%) als ein Öl entstand.
NMR-Spektrum: (CDCI3, δ-Werte) 1,2 (d, 3H); 1,45-1,55(t, 1 H); 1,75 (s, 6H); 1,85-'/,0(m,3H); 2,95 (s, 3H); 3,85-3,95(m,3H); 7,35-7,57 (m, 7H, aromatisch).
Das als Ausgangsstoff verwendete (2 RS,4 SR)-4-/3-(4-(2-Cyanoprop-2-yl)phenylthio)-5-trifluormethylphenyl/-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran wurde wie folgt gewonnen:
Das in Abschnitt 5 des Teils von Anmerkung b in Beispiel 4, der sich mit der Herstellung von Ausgangsstoffen beschäftigt, beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit dem Unterschied, daß 2-Methyltetrahydropyran-4-on (J. Amer. Chem. Soc, 1982,104,4666) anstelle von Tetrahydropyran-4-on verwendet wurde. Auf diese Weise wurde ein Diastereoisomergemisch gewonnen und getrennt:
der geforderte Ausgangsstoff als ein weniger polares Isomer und als ein Öl mit einer Ausbeute von 14%, das (2 RS, 4 SR)-Isomer,
bei dem die 2-Methyl- und 4-Hydroxysubstituentan ein trans-Verhältnis haben; und ein stärker polares Isomer als ein Öl mit einer Ausbeute von 27%, das (2SR,4SR)-lsomer, bei dem die 2-Mothyl- und 4-Hydroxysubstituenten ein cis-Verhältnis aufweisen.
Das in Beispiel 6 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit dem Unterschied, daß das in dem Teil von Beispiel 5, der sich mit der Herstellung von Ausgangsstoffen befaßt, beschriebene (2 SR,4 SR)-Diastereoisomer als Ausgangsstoff eingesetzt wurde.
Auf diese Weise wurde (2SR,4SR)-4-/3-(4-(2-Cyanoprop-2-yl)phenylthio)-5-trifluormethylphenyl/-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran (0,03g, 18%) als ein Öl geAonnen.
NMR-Spektrum: (CDCI3, δ-Werte) 1,2 (d, 3H); 1,4-1,5 (m, 1 H); 1,74 (s, 6H); 1,85-2,05 (m, 1 H); 2,2-2,3 (m, 2H); 2,86 (s, 3H), 3,2-3,35 (m, 2H); 3,9-4,0 (m, 1 H); 7,37-7,52 (m, 7 H, aromatisch).
Natriummetaperiodat (0,07g) wurde zu einem Gemisch aus 4-Melhoxy-4-/3-(naphth-2-ylthio)-5-trifluormethylphenyl/ tetrahydropyran (0,22 g; Beispiel 4, Verbindung 1), THF(I ml), Methanol (1 ml) und Wasser (1ml) gegeben, das auf O0C abgekühlt worden war. Man ließ das Gemisch sich auf Umgebungstemperatur erwärmen, und es wurde 16 Stunden lang gerührt. Ein zweiter Teil Natriummetaperiodat wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 48 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde auf Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polaren Gemischen aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde 4-Methoxy-4-/3-(naphth-2-ylsulfinyl)-5-trifluormethylphenyl/tetrahydropyran (0,03g, 13%) als ein Öl gewonnen. NMR-Spektrum: (CDCI3, δ-Werte) 1,8-2,1 (m,4 H); 2,9(s, 3H); 3,75-3,9 (m,4H); 7,5-7,65 (m, 3H); 7,7 (s, 1 H); 7,8-8,0 (m,5H); 8,3 (s, 1H).
Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem im Beispiel 3 beschriebenen, mit dem Unterschied, daß das geeignete 4-Hydroxytetrahydropyran anstelle von 4-Hydroxy-4-/3-(naphth-2-ylsulfonyl)phenyl/tetrahydropyran verwendet wurde, wurden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen gewonnen:
-S- fV
Verbindung Nr.
Ar1
Ar2
Schmelzounkt (0C)
Ausbeute
| Γ | 2-Naphthyl | 1,3-Phenylen | Allyl» | Öl | 80 |
| 2b | 2-Naphthyl | 5-Fluor-1,3-phenylen | Me | Öl | 64 |
| 3C | 2-Naphthyl | 5-Fluor-1,3-phenylen | Allyl» | Öl | 46 |
| 4d | 2-Naphthyl | 5-Fluor-1,3-phenylen | 2-Propynyl+ | Öl | 33 |
| 5β | 2-Naphthyl | 2,5-Difluor-1,3- | |||
| phenylen | Me | 116-118 | 53 | ||
| 6' | 2-Naphthyl | 2,5-Difluor-1,3- | |||
| phenylen | Allyl» | Öl | 47 | ||
| 7» | 4-tert-Butylphenyl | 5-Fluor-1,3-phenylen | Me | 75-76 | 76 |
| 8h | 4-tert-Butylphenyl | 5-Fluor-1,3-phenylen | Allyl» | Öl | 65 |
| co_ | 4-tert-Butylphenyl | 2,5-Difluor-1,3- | |||
| phenylen | Me | 98-99 | 70 | ||
| 10) | 4-(2-Cyanoprop-2-yl) | 5-Fluor-1,3-phenylen | |||
| phenyl | Allyl» | Öl | 66 | ||
| 11k | 4-(2-Cyanoprop- | 5-Fluor-1,3- | |||
| 2-yl)phenyl | phenylen | Me | 67-68 | 62 | |
| 12k | 3(2-Cyanoprop-2-yl) | 5-Trifluomethyl-1,3- | |||
| phenyl | phenylen | Me | Öl | 64 | |
| 13' | 4-(1-Cyanocyclopent- | 5-Triiluormethyl-1,3- | |||
| 1-yDphenyl | phenylen | Me | Öl | 88 | |
| 14m | 4-tert-Butylphenyl | 5-Brom-1,3-phenylen | Me | Öl | 45 |
* Allylbromid wurde anstelle von Methyliodid als Alkylierungsmittel verwendet.
+ 2-Propynylbromid wurde anstelle von Methyliodid ab Alkylierungsmittel verwendet.
a. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten: (CDCI3, δ-Werte) 2,0 (m, 4 H); 3,55 (m, 2 H); 3,7-4,0 (m, 4 H); 5,0-5,3 (m, 2 H); 5,7 (m, 1 H); 7,2-7,5 (m, 7H); 7,7-7,9 (m, 4H).
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Hydroxy-4/(3-(naphth-2-ylthio)phenyl/tetrahydropyran wurde aus 2-Naphthalenthio nach den in dem Teil von Beispiel 3, der sich mit der Herstellung von Ausgangsstoffen befaßt, beschriebenen Verfahren gewonnen, mit dem Unterschied, daß der Oxydationsschritt unter Einsatz von Kaliumperoxymonosulfat nicht ausgeführt wurde. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff als ein Öl mit einer Ausbeute von 45% gewonnen. NMR-Spektrum: (CDCI3, δ-Werte) 1,6 (m, 3H); 2,1 (m, 2H); 3,8 (m,4H); 7,2-7,6 (m, 7H); 7,7-7,9 (m, 4H).
b. ' .ach dem Zusatz von Methyliodid wurde 1,4,7,10,13-Pentaoxycyclopentadecan (im folgenden 15-Kronen-5 [15-cr Jwn-5), 10mg) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt.
Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten: (CDCI3, δ-Werte) 1,75-2,9 (m, 4 H); 2,97 (s, 3 H); 3,6-4,0 (m, 4 H); 6,75-7,25 (m, 3 H);
7,6-8,0 (m, 4 H).
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-/5-Fluor-3-(naphth-2-ylthio)phenyl/-4-hydroxytetrahydropyran wurden wie folgt
gewonnen:
Natriumhydrid (50%ige Masse-Masse-Dispersion in Mineralöl, 0,58g) wurde portionsweise zu einem Gemisch aus 2-Naphthalenthiol (1,6g) und DMA (15ml) gegeben, und das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührf1-Brom-3,5-difluorbenzen (1,93g) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang auf 600C erhitzt. Man ließ das Gemisch auf Umgebungstemperatur abkühlen, und es wurde auf Diethylether und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (50ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung vor. Petroläther (Siedepunkt 40-60°C) als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde 3-Brom-5-fluorphenyl-2-naphthylsulfid (2,1 g, 63%) als ein Öl gewonnen.
Nach Wiederholung der obigen Reaktion wurde eine Lösung eines Teils (2,5g) des so gewonnenen Produktes in THF (50ml) auf -780C abgekühlt, und n-Butyllithium (1,6M in Hexan, 5,63ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde bei -780C 10 Minuten lang gerührt, und eine Lösung von Tetrahydropyran-4-on (0,76ml) in THF (10ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt, und man ließ es sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Wasser (10ml) wurde zugesetzt, dann wurde das Reaktionsgemisch durch Zusatz von 2 N Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert. Das Gemisch wurde mit Diethylether (3x 50ml) extrahiert. Die zusammengenommenen Extrakte wurden mit Salzlösung (50ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Petroläther (Siedepunkt 60-8O0C) trituriert. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff (1,62 g, 61 %), Schmelzpunkt 1000C, gewonnen.
c. DMF wurde anstelle von THF als Reaktionslösungsmittel verwendet. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten: (CDCI3, δ-Werte) 1,75-2,0 (m, 4H); 3,5-4,0 (m, 6H); 4,9-5,4 (m, 2H); 5,5-6,0 (m, 1 H); 6,75-7,25 (m, 3H); 7,3-7,6 (m, 3H); 7,6-8,0 (m,4H).
d. DMF wurde anstelle von THF als Reaktionslösungsmittel verwendet.
Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten: (CDCI3, δ-Werte) 1,75-2,1 (m, 4 H); 2,31 (t, 1 H); 3,6-4,0 (m, 6 H); 6,75-7,25 (m, 3 H); 7,3-7,6 (m, 3 H); 7,65-8,0 (m, 4H).
e. Das als Ausgangsstoff verwendete 4-/2,5-Difluor-3-(naphth-2-ylthio)pheny l/-4-hydroxytetrahydropyran wurde wie folgt gewonnen:
Natriumhydrid (50%ige Masse-Masse-Dispersion in Mineralöl, 0,6g) wurde portionsweise zu einem Gemisch aus 2-Naphthalenthiol (1,9g) und DMA (40ml) gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. 1-Brom-2,3,5-triiluorbenzen (2,25g) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (50ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Einsatz von Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde 3-Brom-2,5-difluorphenyl-2-naphthylsulfid (1,5g, 40%) als ein Öl gewonnen.
Eine Lösung eines Teils (0,8g) des so gewonnenen Produktes in THF (20ml) wurde auf -700C abgekühlt, und n-Butyllithium (1,6M in Hexan, 1,3ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 20 Minuten lang bei -70°C gerührt, und eine Lösung von Tetrahydropyran-4-on (0,2 ml) in THF (2 ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt, und man ließ es sich auf -30°C erwärmen. Eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung wurde zugesetzt, man ließ das Gemisch sich auf Umgebungstemperatur erwärmen, und es wurde auf Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 χ 50ml) und mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei zuerst Methylenchlorid und dann ein Gemisch aus Methylonchlorid und Ethylicetat im Verhältnis von 19:1 [Vol./Vol.] verwendet wurde. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff (0,53g, 62 %), Schmelzpunkt 122-1250C, gewonnen.
f. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten: (CDCI3, δ-Werte) 2,04-2,21 (m, 4H); 3,69-3,74 (q, 2 H); 3,85-3,96 (m, 4 H); 5,10-5,16 (d, 1 H); 5,25-5,34 (d, 1 H); 5,79-5,96 (m, 1 H); 6,60-6,68 (m, 1 H); 7,4-7,9 (m, 7 H); 7,99 (s, 1 H).
g. Das als Ausgangsstoff verwendete 4-/5-Fluor-3-(4-tert-butylphenylthio)phenyl/-4-hydroxytetrahydropyran wurde nach den in dem Teil von Anmerkung b. oben, der sich mit der Herstellung von Ausgangsstoffen befaßt, beschriebenen Verfahren gewonnen, mit dem Unterschied, das4-tert-Butylphenylthiol anstelle von 2-Naphthalenthiol verwendet wurde. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff mit einer Ausbeute von 28% gewonnen, Schmelzpunkt 1100C.
h. DMF wurde anstelle von THF als Reaktionslösungsmittel eingesetzt.
Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten: (CDCI3, δ-Werte) 1,33 (s, 9H); 1,75-2,10 (m, 4H); 3,5-4,0 (m, 6H); 5,0-5,4 (m, 2H); 5,6-6,1 (m, 1 H); 6,65-7,15 (m, 3H); 7,4 (s, 4H).
i. Das als Ausgangsstoff verwendete 4-/2,5-Difluor-3-(4-tert-butylphenylthio)phenyl/-4-hydroxytetrahydropyran wurde nach den in dem Abschnitt von Anmerkung e. oben, der sich mit der Herstellung von Ausgangsstoffen befaßt, beschriebenen Verfahren gewonnen, mit dem Unterschied, daß 4-tert-Butylphenylthiol anstelle von 2-Naphthalenthiol verwendet wurde. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff mit einer Ausbeute von 12% gewonnen, Schmelzpunkt 140 bis 1420C (wieder auskristallisiert aus Hexan).
j. DMF wurde anstelle von THF als Reaktionslösungsmittel verwendet.
Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten: (CDCI3, δ-Werte) 1,70 (s, 6H); 1,75-2,1 (m,4H); 3,5-4,1 (m, 6H); 5,0-5,5 (m, 2H); 5,6-6,1 (m, 1 H); 6,75-7,1 (m, 7H).
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-/3-(4-(2-Cyanoprop-2-yl)phenylthio-5-fluorphenyl/-4-hydroxytetrahydropyran wurde nach den in dem Teil von Anmerkung b. unter Tabelle Il in Beispiel 4, der sich mit der Herstellung von Ausgangsstoffen befaßt, beschriebenen Verfahren gewonnen,mit dem Unterschied, daß 1-Brom-3,5-difluorbenzen anstelle von 1-Brom-3-fluor-5-trifluormethylbenzen verwendet wurde. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff mit einer Ausbeute von 17% als ein Öl gewonnen.
NMR-Spektrum: (CDCI3, δ-Werte) 1,75 (s, 6H); 1,5-2,3 (m,4H); 7-3,9 (m, 4H); 6,85 (m, 1 H); 7,10(m, 1 H); 7,25 (t, 1 H); 7,45
k. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten: (CDCI3, δ-Werte), 1,70 (s, 6H); 1,92 (m, 4H); 2,97 (s, 3H); 3,79-3,84 (m, 4H); 7,33-7,49 (m, 7 H).
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-/3-(3-(2-Cyanoprop-2-yl)phenylthic)-5-trifluormethylphenyl/-4-hydroxytetrahydropyran wurde nach den in dem Teil von Anmerkung b. unter Tabelle Il in Beispiel 4, der sich mit der Herstellung von Ausgangsstoffen befaßt, beschriebenen Verfahren gewonnen, mit dem Unterschied, daß 3-Toluenthiol anstelle von 4-Toluenthiol verwendet wurde. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff mit einer Ausbeute von 3% als ein Öl gewonnen. NMR-Spektrum: (CDCI3, δ-Werte) ι,56(m, 2H); 1,65(s,6H); 2,04-2,09 (m, 2H); 3,86-3,92 (m,4H); 7,32-7,37 (t, 3H); 7,46(m, 2H); 7,63 (s, 1 H); 7,70 (s, 1 H).
I. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten: (CDCI3, δ-Werte) 1,85-2,15 (m, 10H); 2,45-2,55 (m, 2H); 2,98 (s, 3H); 3,8-3,85 (m, 4H); 7,35-7,55 (m, 7 H).
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-/3-(4-(1 -Cyanocyclopent-1 -yl) phenylthio-5-trifluormethylphenyl/-4-hydroxytetrahydropyran wurde nach den in dem Teil von Anmerkung b. unter Tabelle Il in Beispiel 4, der sich mit der Herstellung von Ausgangsstoffen befaßt, beschriebenen Verfahren gewonnen, mit dem Unterschied, daß in dessen vierten Abschnitt 1,4-Dibrombutan anstelle von Methyliodid eingesetzt wurde. Auf diese Weise wurde 3-Brom-5-trifluormethylphenyl-4-(1-
cyanocyclopent-i-yOphenylsulfid gewonnen, das nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Anmerkung b. unter Tabelle Il in Beispiel 4 beschriebenen mit Tetrahydropyran-4-on umgesetzt wurde. Auf diese Weise wurde dor geforderte Ausgangsstoff mit einer Gesamtausbeute von 8% gewonnen, Schmelzpunkt 95-980C.
m. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten: (CDCI3,6-Werte) 1,30 (s, 9H); 1,8-2,0 (m, 4H); 2,95 (s, 3H); 3,73-3,88 (m, 4H); 7,2-7,45 (m, 7H).
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-/5-Brom-3(4-tert-Butylphenylthio)phenyl/-4-hydroxytetrahydropyran wurde wie folgt gewonnen:
Ein Gemisch aus 4-tert-Butylthiophenol (1,66g), 1,3,5-Tribrombenzen (3,15g), Kupfer(l)-chlond (0,15g), Kaliumcarbonat (0,7g) und DMF (3ml) wurde 2 Stunden unter Rückflußkühlung gekocht. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und auf Diethylether und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Einsatz von Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde 3,5-Dibromphenyl-4-tert-butylphenylsulfid (1,3g, 32%) gewonnen.
Eine Lösung eines Teils (1 g) des auf diese Weise gewonnenen Materials in THF (1OmI) wurde au -8O0C abgekühlt, und n-Butyllithium (1,6M in Hexan, 1,6ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei -8O0C gerührt, und Tetrahydropyran-4-on (0,23 ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei -8O0C gerührt, Wasser (10ml) wurde zugesetzt, man ließ das Gemisch sich auf Umgebungstemperetur erwärmen, und es wurde mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Einsatz von zunehmend polaren Gemischen aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff (0,9g, 86%) gewonnen.
Nach einem ähnli hen Verfahren wie dem in Beispiel 3 beschriebenen- mit dem Unterschied, daß das geeignete 4-Hydroxytetrahy iropyran anstelle von 4-Hydroxy-4-/'3-lnaphth-2-ylsulfonvl)phenyl/tetrahydropyran verwendet wurde, wurden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen gewonnen:
- S
| Beispiel 9 | Ar1 | Ar' | R1 | R | Schmelzpunkt | Ausbeute |
| Verbindung | (0C) | (%) | ||||
| Nr. | ||||||
| 1' | 3-(2-Cyanoprop-2- | 5-Trifluormethyl- | Me | Alpha-Me | Öl | 57 |
| yl)-phenyl | 1,3-phenylen | |||||
| 2b | 3-(2-Cyanoprop-2-yD- | 5-Trifluormethyl-1,3- | Me | Beta-Me | Öl | 66 |
| phenyl | phenylen | |||||
| 3C | 4-(3-Cyanopent-3-yO- | 5-Ti if luormethyl-1,3- | Me | Alpha-Me | Öl | 83 |
| phenyl | phenylen | |||||
| 4d | 4-(3-Cyanopent-3-yO- | 5-Trifluormethyl-1,3- | Me | Beta-Me | Öl | 37 |
| phenyl | phenylen | |||||
| 5« | 1-Naphthyl | 1,3-Phenylen | Me | Alpha-Me | öl | 80 |
| G' | 2-Naphthyl | 1,3-Phenylen | Me | Beta-Me | Öl | 82 |
| 7» | 4-tert-Butylphenyl | 1,3-Phenylen | Me | Alpha-Me | Öl | 65 |
| 8h | 4-tert-ButylpKenyl | 1,3-Phenylen | Me | Beta-Me | Öl | 60 |
Anmerkungen
a. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten: (CDCI3, δ-Werte) 1,2 (d, 3H); 1,5 (s, 2H); 1,7 (s, 6H); 1,9 (m, 2H); 3.0 (s, 3H); 3,9 (t,3H); 7,31-7,49 (m, 7H).
Das als Ausgangsstoff verwendete (2RS,4SR)-473-(3-Cyanoprop-2-yl)phenylthio)-5-trifluormethylphenyl/-4-hydroxy-2-methVltetrahydropyran wurde nach den in dem Teil von Anmerkung b. unter Tabelle Il in Beispiel 4, der sich mit der Herstellung von Ausgangsstoffen befaßt, beschriebenen Verfahren gewonnen, mit dem Unterschied, daß 3-Toluenthiol anstelle von 4-Toluenthiol und 2-Methyltetrahydropyran-4-on anstelle von Tetrahydropyran-4-on verwendet wurde. Auf diese Weise wurde ein Diastereoisomer gewonnen und getrennt:
der geforderte Ausgangsstoff als ein weniger polares Isomer und als ein Öl mit einer Ausbeute von 20%, das (2 RS, 4 SRHsomer, bei dem die 2-Mathyl- und 4-Hydroxysubstituenten ein trans-Verhältnis haben; und ein stärker polares Isomer als ein Öl mit einer Ausbeute von 26%, das (2SR,4SR)-lsomer, bei dem die 2-Methyl- und 4-Hydroxysubstituenten ein cls-Verhältnis aufweisen.
b. Das Produktergabdie folgenden NMR-Daten: (CDCI3, δ-Werte) 1,2 (d, 3H); 1,5 (m, 1 H); 1,74 (s, 6H); 2,0(m, 1 H); 2,25(m, 2H); 2,9 (s, 3H); 3,27-3,34 (m, 2H); 3,9-4,05 (m, 1 H); 7,33-7,53 (m, 7H).
Die Herstellung von (2SR,4SR)-4-/3-(3-(2-Cyanoprop-2-yl)phenylthio)-5-trifluormethylphenyl/-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran, das als Ausgangsstoff verwendet wurde, ist in Anmerkung a. unmittelbar hiervor beschrieben.
c. Das Produkt ergab de folgenden NMR-Daten: (CDCI3, δ-Werte) 0,9 (t, 6H); 1,2 (d, 2 H); 1,55 (m, 2 H); 1,8-2,15 (m, 7 H); 2,95 (s, 3H); 3,9 (t, 3H); 7,4 (s, 5H); 7,5 (s, 2H).
Das als Ausgangsstoff verwendete (2RS,4SR)-4-/3-(4-(3-Cyanopent-3-yl)phenylthio-5-trifluormethylphenyl/-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran und das entsprechende (2SR,4SR)-lsomer wurden nach den in dem Teil von Anmerkung b. unter Tabelle Il in Beispiel 4, der sich mit der Herstellung von Ausgangsstoffen befaßt, beschriebenen Verfahren gewonnen, mit dem Unterschied, daß cthyliodid anstelle von Methyliodid und 2-Methyltetrahydropyran-4-on anstelle von Tetrahydropyran-4-on verwendet wurde. Auf diese Weise wurden die Diastereoisomere gewonnen und getrennt:
das (2RS,4SR)-lsomer als ein weniger polares Isomer mit einer Ausbeute von 6%, NMR-Spektrum: (CDCI3, δ-Werte; j,85-0,95 (t, 6H); 1,2-1,25 (d, 3H); 1,6-1,7 (m, 3H); 1,8-2,1 (m, 5H); 3,85-4,0 (m, 3H); 7,35-7,45 (m, 5H); 7,57-7,65 (d, 2H); und das (2SR,4SR)-lsomer als ein stärker polares Isomer mit einer Ausbeute von 14%, NMR-Spektrum: (CDCI3, δ-Werte) 0,85-0,95 (t, 6H); 1,2-1,25 (d, 3H); 1,6-1,72 (q, 1 H); 1,85-2,15 (m, 5H); 2,2-2,35 (m, 2 H); 3,25-3,42 (m, 2H); 3,9-4,05 (m, 1 H); 7,35-7,45 (m, 5H); 7,55-7,63 (m, 2H).
d. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten: (CDCI3, δ-Werte) 0,9 (t, GH); 1,2 (d, 3H); 1,65 (q, 1 H); 1,8-2,3 (m, 7H); 2,82 (s, 3H); 3,3 (m, 2 H); 3,95 (m, 1 H); 7,4-7,5 (m, 7 H).
e. DMF wurde als Reaktionslösungsmittel verwendet. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten: (CDCI3, δ-Werte) 1,18 (d, 3H); 1,5-1,6(m, 2H); 1,85-2,0 (m, 2H); 2,95 (s, 3H); 3,8-3,95 (m, 3H); 7,2-7,5 (m, 7H); 7,7-7,9 (m,4H).
Das als Ausgangsstoff verwendete (2RS,4SR)-4-Hydroxy-2-methyl-4-/3-(naphth-2-ylthio)phenyl/tetrahydropyran wurde wie folgt gewonnen:
Ein Gemisch aus Magnesiumdrehspänen (0,16g) und THF (5ml) wurde unter Rückflußkühlung gekocht, und 1,2-Dibromethan (0,03 ml) wurde zugesetzt.
Das Gemisch wurde 15 Minuten unter Rückflußkühlung gekocht, und eine Lösung von 3-Bromphenyl-2-naphthylsulfid (1,38g) in THF (2 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang unter Rückflußkühlung gekocht. Das Gemisch wurde in einem Bad aus einem Gemisch aus Eis und Wasser auf etwa O0C abgekühlt, und Hexan (5ml) und eine Lösung von 2-Methyltetrahydropyran-4-on (0,5g) in Diethylether (2ml) wurden der Reihe nach zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stund. . lang bei O0C gerührt, dann ließ man es sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung (25ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Diethylether (3x 30ml) extrahiert. Die zusammengenommenen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polaren Gemischen aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurden die folgenden Diastereoisomere getrennt: der geforderte Ausgangsstoff als ein weniger polares Isomer in Form eines Öls (0,24 g, 15%), das (2RS,4SR)-lsomer; und ein stärker polares Isomer als ein Öl (0,135g, 8%) das (2SR,4SR)-lsomer.
f. DM wurde als Reaktionslösungsmittel verwendet. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI3, δ-Werte) 1,12 (d, 3 H); 1,5-1,6(m,1 H); 1,85-1,98(m,1 H); 2,25-2,35(m,2H); 2,88(m,3H); 3,25-3,4(m,2H);3,85-3,98(m,1 H);7,2-7,5(m,7H);7,7-7,9 (m,4H).
g. DMF wurde als Reaktionslösungsmittel verwendet. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten: (CDCI3, δ-Werte) 1,18 (d, 3H); 1,32 (s, 9H); 1,55 (m, 2H); 1,89-2,3 (m, 2H); 2,95 (s, 3H); 3,82-3,92 (m, 3H); 7,15-7,4 (m, 8H).
Das als Ausgangsstoff verwendete (2RS,4SR)-4-/3-(4-tert-Butylphenylthio)phenyl/-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran wurde mit einer Ausbeute von 13% durch Umsetzung des Grignard-Reagens von 3-Bromphenyl-4-tert-butylphenylsulfid (hergestellt aus 4-tert-butylthiophenol und 3-lodbrombenzen nach dem in Anmerkung b, unter Tabelle III in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren) mit 2-Methyltetrahydropyran-4-on nach dem in Anmerkung e. unmittelbar hiervor beschriebenen Verfahren gewonnen. Dadurch wurde auch das entsprechende (2SR,4SR)-Diastereoisomer mit einer Ausbeute von 13% gewonnen.
h. DMF wurde als Reaktionslösungsmittel verwendet. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten: (CDCI3, δ-Werte) 1,16 (d, 3H); 1,32 (s,9H);1,55(m,1 H); 1,8-2,0(m,1 H); 2,2-2,38 (m,2H); 2,86 (s,3H);3,2-3,4(m,2H); 3,82-3,92 (m,1 H); 7,2-7,4 (m, 8H).
Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 3 beschriebenen, mit dem Unterschied, daß das geeignete 4-Hydroxyietrahydropyran anstelle von 4-Hydroxy-4-/3-(naphth-2-ylsulfonyl)phenyl/tetrahydropyran, sofern nachstehend nicht anders angegeben, verwendet wurde, 15-Kronen-5 (10mg) zu dem Reaktionsgemisch gegeben wurde, nachdem das Alkylierungsmittel zugesetzt worden war, und daß das Reaktionsgemisch 2 Tage lang bei Umgebungstemperatur gerührt wurde, wurden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen gewonnen:
Α-Γ-0 -
| Beispiel 10 | Ar1 | Ar' | R1 | R | Schmelz | Ausbeute |
| Verbindung | punkt (0C) | (%) | ||||
| Nr. | ||||||
| 11 | 2-Naphthyl | 5-Fluor-1,3- | Me | H | Öl | 82 |
| phenylen | ||||||
| 2b | 2-Naphthyl | 5-Fluor-1,3- | Allyl» | H | Öl | 78 |
| phenylen | ||||||
| 3C | 2-Naphthyl | 5-Fluor-1,3- | Me | Alpha-Me | Öl | 87 |
| phenylen | ||||||
| 4d | 2-Naphthyl | 5-Fluor-1,3- | Et | Alpha-Me | Öl | 74 |
| phenylen | ||||||
| 5" | 2-Naphthyl | 5-Fluor-1,3-phenylen | Allyl« | Alpha-Me | Öl | 60 |
| 6' | 2-Naphthyl | 5-Fluor-1,3-phenylen | Allyl» | Beta-Me | Öl | 89 |
| 7° | 2-Naphthyl | 5-Trifluormechyl- | Me | H | 80 | 94 |
| -1,3-phenylon | ||||||
| 8h | 2-Naphthyl | 5-Trifluorrnethyl- | Allyl» | H | 73-74 | 82 |
| 1,3-phenylen | ||||||
| 9' | 2-Naphthyl | 5-Trifluormethyl- | Me | Alphc-Me | Öl | 71 |
| -1,3-phenylen | ||||||
| 10* | 2-Naphthyl | 5-Trifluormethyl- | Me | Beta-Me | Öl | 80 |
| 1,3-phenylen | ||||||
| 11k | 4-iert-Butylphenyl | 5-Fluor-1,3-phenylen | Me | H | Öl | 67 |
| 12' | 4-tert-Butylphenyl | 5-Fluor-1,3-phenylen | Allyl» | Alpha-Me | Öl | 70 |
| 13m | 3-tert-Butylphenyl | 5-Fluor-i,3-phenylen | Me | H | Öl | 84 |
| 14" | 3-tert-Butylphenyl | 5-Fluor-1,3-phenylen | Allyl» | H | Öl | 23 |
| 15° | 3,4-Dichlorphenyl | 5-Trifluormethyl- | Me | H | Öl | 83 |
| 13-phenylen |
Anmerkungen:
* Allylbromid wurde anstelle von Methyliodid als Alkylierungsmittel verwendet.
a. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI3, δ-Werte) 1,7-2,05 (m, 4 H); 3,0 (s, 3 H); 3,6-4,05 (m, 4 H); 6,5-7,0 (m, 3H); 7,2-8,0 (m, 7 H).
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-/5-Fluor-3-(naphth-2-yloxy(phenyl/-4-hydroxytetrahydropyran wurde wie folgt gewonnen: Natriumhydrid (50%ige /Masse/Masse/Dispersion in Mineralöl, 1,2g) wurde portionsweise einem Gemisch aus 2-Naphthol (3,6g) und DMA (75ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. 1Brom-3,5-difluorbenzen (2,9g) wurde zur tzt, und das Gemisch wurde 3 Stunden auf 650C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, auf ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen und durch Zusatz von 2 N Chlorwasserstoffsäurelösung.angesäuert. Das Gemisch wurde mit Diethylether (3x 200ml) extrahiert. Die zusammengenommenen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Methylenchlorid und Petroläther (Siedepunkt 40-6O0C) im Verhältnis von 1:1 /Vol./Vol./ als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde 3-Brom-5-fluorphenyl-2-naphthylether (4,9g, 62%) als ein Öl gowonnen.
Nach einem ähnlichen Verfahren wie dom im letzten Abschnitt von Anmerkung b. unter Tabelle III in Beispiel 8, der sich mit der Herstellung von Ausgangsstoffen befaßt, beschriebenen wurde ein Teil (1,59g) des so gewonnenen Produktes mit Tetrahydropyran-4-on umgesetzt, um den geforderten Ausgangsstoff zu gewinnen, der durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Methylenchlorid und Diethylether im Verhältnis von 9:1 /Vol./Vol./ als Elutionsmittel gereinigt wurde. Das Material wurde als ein Öl mit einer Ausbeute von 60% gewonnen. NMR-Spektrum (CDCI3, δ-Werte) 1,5-2,5 (m, 4H); 3,75-4,0 (m, 4H); 6,6-8,0 (m, 10H).
b. DMF wurde anstelle von THF als Reaktionslösungsmittel verwendet. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI3, δ-Werte) 1,75-2,0 (m, 4H); 3,5-4,0 (m, 6H); 4,9-5,4 (m, 2H); 5,6-6,1 (m, 1 H); 6,5-7,0 (m, 3H); 7.1-8,0 (m, 7H).
c. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten {CDCIj, δ-Werte) 1,20 (d, 3 H); 1,5-2,0 (m, 4 H); 3,0 (s, 3 H); 3,7^1,0 (m, 3H); 6,5-7,0 (m, 3H); 7,1-8,0 (m, 7H).
Das als Ausgangsstoff verwendete (2RS,4SR)-4-/5-Fluor-3-(naphth-2-yloxy)phenyl/4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran wurde nach den in dem Teil von Anmerkung a. oben, der sich mit der Herstellung von Ausgangsstoffen befaßt, beschriebenen Vorfahren gewonnen, mit dem Unterschied, daß 2-Methyltetrahydropyran-4-on anstelle von Tetrahydropyran-4-on verwendet wurde. Auf diese Weise wurde ein Diastereoisomergemisch gewonnen und getrennt: der geforderte Ausgangsstoff als ein weniger polares Isomer, bei dem die 2-Methyl- und 4-Hydroxysubstituenten ein trans-Verhiiltnis aufweisen, mit einer Ausbeute von 17%. NMR-Spektrum (CDCI3, δ-Werte) 1,2 (d, 3H); 1,5-2,3 (m, 5H); 3,75-4,1 (m, 3H); 6,5-8,0 (m, 10H); und ein (2SR,4SR)-lsomer als ein stärker polares Isomer, bei dem die 2-M ethyl- und 4-Hydroxysubstituenten ein cls-Verhältnis aufweisen, mit einer Ausbeute von 44%
NMR-Spektrum (CDCI3, öWerte) 1,2 (d, 3H); 1,6-2,5 (m, 5H); 3,25-3,75 (m, 2H); 3,8-4,2 (m, 1 H); 6,5-8,0 (m, 10H).
d. (2RS,4SR)-4-/5-Fluor-3-(naphth-2-yloxy)phenyl/-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran wurde mit Ethyliodid umgesetzt, abei pulversiertes Kaliumhydroxid wurde anstelle von Natriumhydrid und 18-Kronen-6 wurde anstelle von 15-Kronen-5 verwendet. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI3, δ-Werte) 1,0-1,3 (m, 6H); 1,5-2,2 (m, 4H); 3,0-3,3 (q, 2H); 3,7-4,1 (m, 3H); 6,6-7,0 (m, 3H); 7,1-7,0 (m, 7 H).
e. Das geeignete (2RS,4SR)-lsomer wurde mit Allylbromid umgesetzt, aber pulversiertes Kaliumhydroxid wurde anstelle von Natriumhydrid und 18-Kronen-6 wurde anstelle von 15-Kronen-5 verwendet. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI3, δ-Werte) 1,15 (d, 2H); 1,60-2,10 (m, 4 H); 3,50-3,60 (m, 2H); 3,75-4,0 (m, 3H); 4,90-5,30 (m, 2H); 5,6-6,0 (m, 1 H); 6,5-7,0 (m, 3H); 7,1-8,0 (m, 7H).
f. Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Anmerkung e. unmittelbar hiervor beschriebenen wurde das geeignete (2SR,4SR)-lsomer mit Allylbromid umgesetzt. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI3, δ-Werte) 1,48 (d, 3H); 1,5-2,5 (m,4H); 3,25-3,75 (m, 4H); 3,8-4,1 (m, 1 H); 4,95-5,30 (m, 2H); 5,6-6,0 (m, 1 H); 6,6-8,0 (m, 10H).
g. Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Hydroxy-4-/3-(naphth-2-yloxy)-5-trifluormethylphenyl/tetrahydropyran wurde wie folgt gewonnen:
Die in dem Teil von Anmerkung a. oben, der sich mit der Herstellung von Ausgangsstoffen befaßt, beschriebenen Verfahren wurden wiederholt, mit dem Unterschied, daß 1-Brom-3-fluor-5-trifluormethylbenzen anstelle von 1-Brom-3,5-difluorbenzen eingesetzt wurde. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff mit einer Ausbeute von 67% als ein Öl gewonnen. NMR-Spektrum (CDC^.d-Werte) 1,4-1,8 (m, 3H); 1,9-2,3 (m, 2H); 3,7-4,0 (m,4H); 7,1-7,9 (m, 10H).
h. DMF wurde anstelle von THF als Reaktionslösungsmittel verwendet.
i. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI3, δ-Werte) 1,2 (d, 3H); 1,75-2,1 (m, 4H); 3,0 (s, 3H); 3,65-4,1 (m, 3H); 7,8 (m, 10H).
Das als Ausgangsstoff verwendete (2RS,4RS)-4-Hydroxy-2-methyl-4-/3-(naphth-2-yloxy)-5-trifluormethylphenyl/ tetrahydropyran wurde wie folgt gewonnen:
Die in dem Abschnitt von Anmerkungen a. oben, der sich mit der Herstellung von Ausgangsstoffen befaßt, beschriebenen Verfahren wurden wiederholt, mit dem Unterschied, daß 1-Brom-3-fluor-5-trifluormethylb3nzen anstelle von 1-Brom-3,5-difluorbenzen und 2-Methyltetrahydropyran-4-on anstelle von Tetrahydropyran-4-on verwendet wurden. Auf diese Weise wurde ein Diastereoisomergemisch gewonnen und getrennt: der geforderte Ausgangsstoff als ein weniger polares Isomer mit einer Ausbeute von 17%, das (2RS,4SR)-lsomer, bei dem die 2-Methyl- und 4-Hydroxysubstituenten ein trans-Verhältnis aufweisen.
NMR-Spektrum (CDCI3, öWerte) 1,2 (d, 3H); 1,5-2,3 (m, 5H); 3,75-4,0 (m, 3H); 7,1-8,0 (m, 10H); und ein stärker polares Isomer als ein Ö mit einer Ausbeute von 27%, das (2SR,4SR)-lsomer, bei dem die 2-Methyl- und 4-Hydroxysubstituenten ein cls-Verhältnis aufweisen, NMR-Spektrum (CDCI3, δ-Werte) 1,2 (d,3H); 1,5-2,4 (m, 5H); 3,2-3,6 (m, 2H); 3,8-4,2 (m, 1 H); 7,1-8,0 (m, 10H).
j. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI3, δ-Werte) 1,22 (d, 3H); 1,5-2,5 (m, 4H); 2,9 (s, 3H); 3,15-3,6 (m, 2H); 3,8-4.15 (m, 1 H); 7,8 (m, 10H),
k. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI3, δ-Werte) 1,3 (s, 9H); 1,8-2,05 (m,4 H); 3,0 (s, 3H); 3,7-4,0 (m, 4H); 6,5-7,5
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-/5-Fluor-3-(4-tert-butylphenoxy)phenyl/-4-hydroxytetrahydropyran wurde nach den in dem Teil von Anmerkung a. oben, der sich mit der Herstellung von Ausgangsstoffen beschäftigt, beschriebenen Verfahren gewonnen, mit dem Unterschieo, daß 4-tert-Butylphenol anstelle von 2-Naphthol verwendet wurde. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff mit einer Ausbeute von 33% als ein Öl gewonnen.
NMR-Spektrum (CDCI3, δ-Werte) 1,25 (s, 9H); 1,55 (s 1 H); 1,6-2,3 (m,4H); 3,75-4,0 (m,4H); 6,5-7,8 (m, 7H).
I. DMF wurde als Reaktionslösungsmittel verwendet. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI3, δ-Werte) 1,15 (d, 3H); 1,3 (s, 9H); 1,5-2,1 (m, 4H); 3,5-3,7 (m, 2H); 3,75-4,1 (m. 3H); 5,0-5,4 (m, 2H); 5,6-6,1 (m, 1 H); 6,7-7,5 (m, 7H).
Das als Ausgangsstoff verwendete (2RS,4SR)-4-/5-Fluor-3-(4-tert-butylphenoxy)phenyl/-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran wurde wie folgt gewonnen:
Das im ersten Abschnitt des Teils von Anmerkung a. oben, der sich mit der Herstellung von Auegangsstoffen befaßt, beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit dem Unterschied, daß 4-tert-Butylphenol anstelle von 2-Naphthol verwendet wurde und daß 15-Kronen-5 (10mg) dem Reaktionsgemisch mit dem 1-Brom-3,5-difluorbenzen zugesetzt wurde. Auf diese Weise wurde 3-Brom-5-fluorphenyl-4-tert-butylphenylether mit einer Ausbeute von 65% als ein Öl gewonnen.
Ein Gemisch aus dem so gewonnenen Material (0,65g), Magnesium (0,048g), einem lodkristall und THF (2ml) wurde kurz unter Rückflußkühlung gekocht und dann 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. 2-Methyltetrahydropyran-4-on (0,24g) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung und Diethylether aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung
gewaschen, getrocknet (MgSCM und eingedampft. Der ein Diastereoisomergemisch umfassende Rückstand wurde gereinigt, und die Ison.ore wurden durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Methylenchloriod und Diethylether im Verhältnis von 19:1 (Vol./Vol.) als Elutionsmittel getrennt. Auf diese Weise wurde gewonnen: der geforderte Ausgangsstoff als ein weniger polares Isomer mit einer Ausbeute von 28% als ein Öl, d.h. das (2RS,4SR)-lsomer. NMR-Spektrum (CDCI3, δ-Werte) 1,42 (d,3H);1,55(s,9H); 1,7 (s,1 H); 1,5-2,2 (m, 4 H); 3,75-4,1 (m, 3 H); 6,4-7,5 (m, 7 H); und ein stärker polares Isomer mit einer Ausbeute von 28% als ein Öl, d.h. das (2SR,4SR)-lsomer.
m. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI3, δ-Werte) 1,3 (s, 9H); 1,8-2,05 (m, 4H); 3,0 (s, 3H); 3,6-4,0 (m, 4H); 7,0-7,5 (m, 7 H).
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-/5-Ffluor-3-(3-tert-butylphenoxy)phenyl/-4-hydroxytetrahydropyran wurde nach den in dem Teil von Anmerkung a. oben, der sich mit der Herstellung von Ausgangsstoffen befaßt, beschriebenen Verfahren gewonnen, mit dem Unterschied, daß 3-tert-Butylphenol anstelle von 2-Naphthol verwendet wurde. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff mit einer Ausbeute von 68% als ein Öl gewonnen.
NMR-Spektrum (CDCI3, δ-Werte), 1,3 (s, 9H); 1,4-1,75 (m, 3H); 1,8-2,3 (m, 2H); 3,7-4,0 (m, 4 H); 6,5-7,6 (m, 7H).
n. DMF wurde anstelle von THF als Reaktionslösungsmittel eingesetzt.
Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI3, δ-Werte) 1,25 (s, 9H); 1,75-2,1 (m, 4H); 3,5-4,0 (m, 6H); 5,0-5,4 (m, 2H); 5,6-6,1 (m, 1 H); 6,4-7,3 (m, 7H).
o. Natriumhydrid (55%ige /Masse/Masse/ Dispersion in Mineralöl, 0,045g) wurde portionsweise zu einem Gemisch aus 4-/3-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-trifluormethylphenyl/-4-hydroxytetrahydropyran (0,38g) und DMF(3ml) hinzugegeben, das 30 Minuten auf -1O0C gekühlt worden war. Eine Lösung von Methylliodid (0,156g) in THF (1 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf Eis gegossen, durch Zusatz von verdünnter Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Toluen und Ethylacetat im Verhältnis von 10:1 /Vol./Vol./ als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde das geforderte Produkt gewonnen, das die folgenden NMR-Daten aufwies: CD3SOCD3, δ-Werte) 1,9-2,0 (m, 4H); 2,9 (s, 3H); 3,7 (m, 4H); 7,4-7,5(m, 3H); 7,1 (m, 1 H); 7,4 (m, 1 H); 7,7 (d, 1 H).
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-/3-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-trifluormethylphenyl/-4-hydroxytetrahydropyran wurde nach den in dem Teil von Anmerkung a. oben, der sich mit der Herstellung von Ausgangsstoffen beschäftigt, beschriebenen Verfahren gewonnen, mit dem Unterschied, d(ß 3,4-Dichlorphenol anstelle von 2-Naphthol und 1-Brom-3-fluor-5-trifluormethylbenzen anstelle von 1-Brom-3,5-difluorbenz8n verwendet wurde. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff mit einer Ausbeute von 30% als ein Öl gewonnen
NMR-Spektrum: (CD3SOCD3, δ-Werte) 1,4-2,1 (m, 4H); 3,65-3,9 (m, 4H); 5,35 (s, 1 H); 7,05-7,7 (m, 6H).
Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit dem Unterschied, daß 4-/5-Fluor-3-(naphth-2-yloxy)phenyl/-4-hydroxy-2,2-dimethyltetrahydropyran anstelle von 4-Hydroxy-4-/3-naphth-2-ylsulfonal)phenyl/tetrahydropyran verwendet wurde, 15-Kronen-5 (0,1 Äquivalente) nach dem Zusatz von Methyliodid zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben wurde, und das Reaktionsgemisch 2 Tage lang bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Auf diese Weise wurde 4-/5-Fluor-3-'naphth-2-
yloxy)phenyl/-4-methoxy-2,2-dimethyltetrahydropyran mit einer Ausbeute von 97% als ein Öl gewonnen.
NMR-Spektrum (CDCI3, Ö-Werte) 1,20 (s, 3H); 1,45 (s, 3H); 1,75-2,1 (m, 4H); 2,95 (s, 3H); 3,55-4,20 (m, 2 H); 6,5-8,0 (m, 10H).
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-/5-Fluor-3-(naphth-2-yloxy)phenyl/-4-hydroxy-2,2-dimethyltetrahydropyran wurde wie folgt gewonnen:
Ein Gemisch aus 2,3-Dihydro-2,2-dimethylpyran-4-on (2,72g, J. Org. Chem., 1963,687), 10% Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator (0,27 g) und Ethanol (80ml) wurde 6 Stunden lang unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat eingedampft. Auf diese Weise wurde 2,2-Dimethyltetrahydropyran-4-on (2,05g, 74%) als eine Flüssigkeit ge'.vonnen.
IR-Spektrum 1730cm"1 (C = O).
Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem im letzten Abschnitt des Teils von Anmerkung b. unter Tabelle III in Beispiel 8, der sich mit der Herstellung von Ausgangsstoffen beschäftigt, beschriebenen wurde das Organolithiumderivat von 3-Brom-5-fluorphenyl-2-naphthylether mit 2,2-Dimethyltetrahydropyran-4-on umgesetzt, wobei der geforderten Ausgangsstoff mit einer Ausbeute von 68% als ein Öl entstand.
NMR-Spektrum (CDCI3, δ-Werte) 1,25 (s, 3H); 1,50 (s, 3H); 1,75 (s, 1 H); 1,8-2,5 (m, 4H); 3,75-4,25 (m, 2H); 6,5-8,0 (m, 10H).
Ein Gemisch aus 4-Bromiodbenzen (0,8g), 4-(3-Mercaptophenyl)-4-methoxytetrahydropyran (0,5g), Kupfer(l)-chlorid (0,5g), Kaliumcarbonat (0,4 g) und DMF (0,5 nil) wurde 45 Minuten lang auf 140°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und auf Diethylether und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polaren Gemischen aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde 4-/3-(4-Bromphenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran (0,4g, 47%), Schmelzpunkt 91-930C, gewonnen.
NMR-Spektrum (CDCI3, δ-Werte) 1,75 (m, 4H); 2,75 (s, 3H); 3,6 (m,4H); 6,9-7,2 (m, 8H).
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(3-Mercaptophenyl)-4-methoxytetrahydropyran wurde wie folgt gewonnen:
Eine Lösung von 4-(3-Bromphenyl)-4-methoxytetrahydropyran (1 g) in THF (4 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre auf -80°C abgekühlt, und n-Buty!lithium (1,6M in Hexan, 2,4 ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei -80°C gerührt, Schwefel (0,12g) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde weitere 30 Minuten bei-8O0C gerührt. Wasser (10ml) wurde zugesetzt, und man ließ das Gemisch sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde mit Diethylether (10ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde durch Zusatz von verdünnter wäßriger Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert und mit
Diethylether (2x 10ml) extrahiert. Die zusammengenommenen organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff als ein Öl (0,5g) gewonnen, das beim Stehen auskristallisierte und ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 12 beschi iebenen, mit dem Unterschied, daß, sofern nicht anders angegeben, das geeignete lodbenzen anstelle von 4-BromiorJbenzen verwendet wurde, wurden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen gewonnen:
Rr-S-A
OR
| Beispiel 13 | Ar1 | Ar' | R1 | Schmelz | Ausbeute |
| Verbindung | punkt (0C) | (%) | |||
| Nr. | |||||
| 1· | 4-Biphenylyl | 1,3-Phenylen | Me | Öl | 17 |
| 2b | 3-Biphenylyl | 1,3-Phenylen | Me | Öl | 34 |
| 3C | 4-lsopropylphenyl | 1,3-Phenylen | Me | Öl | 78 |
| 4d | 4-lsopropoxyphenyl | 1,3-Phenylen | Me | Öl | 45 |
| 5' | 4-(2,2,2-Trifluorethoxy)- | 1,3-Phenylen | Me | 126-120 | 42 |
| phenyl) | |||||
| 6' | 3-(2,2,2-Trifluorethoxy)· | 1,3-Phenylen | Me | Öl | 54 |
| phenyl | |||||
| 7» | 3-(2-Cyanoprop-2-yl)- | 1,3-Phenylen | Me | Öl | 24 |
| phenyl | |||||
| 8h | 3-Chlor-4-(2-cyanoprop- | 1,3-Phenylen | Me | Öl | 51 |
| 2-yl)-phenyl | |||||
| 9* | 3-(2-Methylsulfonylprop- | 1,3-Phenylen | Me | Öl | 20 |
| 2-yl)-phenyl | |||||
| 10" | 4-Acetamidophenyl | 1,3-Phenylen | Me | 162-164 | 48 |
Anmerkungen
a. Das verwendete Arylhalogenid war 4-Brombiphenyl. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI3, δ-Werte) 1,95 (m, 4H); 3,0 (s, 3H); 3,8 6m, 4H); /,25-7,60 (m, 13H).
b. Bei dem verwendeten Arylhalogenid handelte es sich um 3-Brombiphenyl. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI3, δ-Werte) 1,95 (m, 4H); 2,95 (s, 3H); 3,8 (m, 4H); 7,2-7,6 (m, 13H).
c. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI3, δ-Werte) 1,25 (d, 6 H); 1,95 (m, 4 H); 2,96 (s, 3 H); 2,96 (m, 1 H); 3,8 (m, 4 H); 7,1-7,35 (m, 8H).
d. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI3, δ-Werte), 1,35 (d, 6H); 1,95 (m, 4H); 2,95 (s, 3H); 3,7 (m, 4H); 4,55 (m, 1 H); 6,7-7,4 (m, 8 H).
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-lsopropoxyiodbenzen wurde wie folgt gewonnen: Ein Gemisch aus4-Hydroxyiodbenzen (4 g), Isopropylbromid (3g), Kaliumcarbonat (2,5 g) und DMF (20ml) wurde sechs Stunden auf 1000C erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, in Wasser (80ml) gegossen und mit Diethylether (50 ml) extrahiort. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft, wobei der geforderte Ausgangsstoff als eine Flüssigkeit entstand, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
e. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI3, δ-Werte) 1,95 (m, 4H); 2,95 (s, 3H); 3,8 (m, 4H); 4,38 (q, 2H); 6,9-7,4 (m, 8H).
Das als Ausgangsstoff eingesetzte 4-(2,2,2-Trifluorethoxy)iodbenzen wurde durch Umsetzung von 4-Hydroxyiodbenzen mit 2,2,2-Trifluorethylbromid unter ähnlichen Bedingungen wie den in Anmerkung d. unmittelbar hiervor beschriebenen gewonnen.
f. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI3, δ-Werte) 1,95 (m, 4H); 2,95 (s, 3Hl; 3,8 (m, 4H); 4,3 (q, 2H); 6,8-7,0 (m, 3H); 7,2-7,5 (m, 5H).
Das als Ausgangsstoff verwendete 3-(2,2,2-Trifluorethoxy)iodbenzen wurde durch Umsetzung von 3-Hydroxyiodbenzen mit 2,2,2-Triflucrethylbromid unter ähnlichen Bedingungen wie den in Anmerkung d. unmittelbar hiervor beschriebenen gewonnen.
g. Das Produkt ergab die folgende NMR-Daten (CDCI3, δ-Werte) 1,7 (s 6H); 1,9-2 1 (m, 4 H); 2,97 (s, 3 H); 3,75-3,90 (m, 4H); 7,2-7,45 (m, 8H):
Der geforderte lodbenzen Ausgangsstoff wurde wie folgt gewonnen: Nach ähnlichen Verfahren wie den in Anmerkung b. unter Tabelle Il in Beispiel 4 beschriebenen, aber unter Verwendung von 3-Methyliodbenzen anstelle von 3-Brom-5-
trifluormethylphenyl-4-tolylsulfid als Ausgangsstoff wurde 3-(2-Cyanoprop-2-yl)iodbenzen mit einer Ausbeute von 66% als ein Öl gewonnen.
NMR-Spektrum (CDCI3, δ-Werte) 1,7 (s, 6H); 7,06-7,16 (t, 1 H); 7,44-7,48 (d, 1 H); 7,54-7,58 (d, 1 H); 7,7 (t, 1 H).
h. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI3, δ-Werte) 1,46 (s, 6H); 1,54-1,65 (m, 4H); 2,0 (s, 3H); 3,44-3,49 (m, 4H); 6,72-6,76 (d, 1 H); 6,89 (s, 1 H): 6,97-7,03 (m, 4 H); 7,13 (s, 1 H).
Das als Ausgangsstoff verwe jete3-Chlor-4-(2-cyanoprop-2-yl)iodbenzen wurde wie folgt gewonnen:
Ein Gemisch aus 3-Chlor-4-methyliodbenzen (9,0g), N-Bromsuccinimid (8,5g), Benzolperoxid (0,3g) und Tetrachlorkohlenstoff (80ml) wurde gerührt und 3 Stunden unter Rückflußkühlung gekocht. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wobei 4-Brommethyl-3-chloriodbenzen (11 g) entstand, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Ein Gemisch aus einem Teil (7,2g) dos auf diese Weise gewonnenen Produktes, Kaliumcyanid (4,1 g), Tetrabutylammoniumbromid (0,33g), Methylenchlorid (20ml) und Wasser (20ml) wurde gerührt und 4 Stunden lang unter Rückflußkühlung gekocht. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, und die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde 4-Cyanomethyl-3-chloriodbeiizen (1,8g) gewonnen.
NMR-Spektrum (CDCI3, δ-Werte) 3,77 (s, 2H); 7,25-7,26 (d, 1 H); 7,63-7,68 (d, 1 H); 7,77-7,89 (d, 1 H).
Ein Gemisch aus dem so gewonnenen Produkt, Methyliodid (2,0ml) und DMF (15ml) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (55%ige /Masse/MasseADispersion in Mineralöl; 0,51 g) in DMF (10ml), die auf 5°C abgekühlt worden war, gegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei 5°C gerührt, und man ließ es sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde in ein Eis-Wasser-Gemisch gegossen und mit Ethylacetat (3x 50ml) extrahiert. Die zusammengenommenen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei der geforderte Ausgangsstoff entstand (1,27g, 64%).
NMR-Spektrum (CDCIj, δ-Werte) 1,85 (s, 6H); 7,17-7,23 (d, 1 H); 7,6-7,66 (d, 1 H); 7,8 (s, 1 H).
i. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI3, δ-Worte) 0,8 (s, 6H); 1,92-2,05 (m, 4 H); 2,52 (s, 3H); 2,95 (s, 3H); 3,75-3,95 (m, 4H); 7,2-7,6 (m, 8H).
Das als Ausgangsstoff verwendete 3-(2-Methylsulfonylprop-2-yl)iodbenzen wurde wie folgt gewonnen:
Eine Losung von Natriumhydroxid (1,75g) in Wasser (10ml) wurde zu einem Gemsich aus 3-Brommethyliodbenzen (3,25g), S-Methylisothiouroniumsulfat (3,04 g) und DMF (20ml) gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemich wurde auf Diethylether und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasrer und mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Auf diese Weise wurde 3-Methylthiomethyliodbenzen (3,1 g) gewonnen.
Eine Lösung von Kaliumperoxymonosulfat (12g) in Wasser (25ml) wurde zu einer Lösung des so gewonnenen Produktes in Ethanol (100ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 16 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde auf Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Auf diese Weise wurde 3-Methylsulfonylmethyliodbenzen (2,2g) gewonnen.
NMR-Spektrum 2,78 (s, 3H); 4,17 (s, 2H); 7,1-7,2 (m, 1 H); 7,38-7,42 (d, 1 H); 7,73-7,77 (m, 2H).
Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem im letzten Abschnitt von Anmerkung h. unmittelbar hiervon beschriebenen wurde das so gewonnene Produkt mit Methyliodid umgesetzt, wobei der geforderte Ausgangsstoff mit einer Ausbeute von 56%, Schmelzpunkt 1240C, entstand (wieder auskristallisiert aus einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat).
j. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI3, δ-Werte) 1,85-2,05 (m, 4 H); 2,16 (m, 3 H); 2,75 (m, 3 H); 3,75-3,9 (m, 4 H); 7,7-7,55 (m, 8H).
Eine Lösung von Kaliumperoxymonosulfat (0,4g) in Wasser (1 ml) wurde zu einem Gemisch aus 4-Allyloxy-4-/3-(naphth-2-ylthiojphenyl/tetrahydropyran (0,2g) und Ethanol (2,5ml) gegeben, und das entstandene Gemisch wurde 18 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf Chloroform und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polaren Gemischen aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde 4-Allyloxy-4-/3-(napht-2-ylsulfonyOphenyl/tetrahydropyran (0,12g, 55%), Schmelzpunkt 142-1440C) gewonnen.
NMR-Spektrum (CDCI3, δ-Werte) 1,95 (m, 4 H); 3,5 (m, 2 H), 3,85 (m, 4H); 5,08 (m, 1 H); 5,2 (m, 1 H); 5,8 (m, 1 H); 5,8 (m, 1 H); 7,4-7,7 (m, 4H)j 7,8-8,1 (m, 6H); 8,6 (s, 1 H).
Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 7 oder Beispiel 14 beschriebenen, mit dem Unterschied, daß das geeignete Sulfid anstelle von 4-Methoxy-4-/3-(napht-2-ylthio)-5-trifluormethylphenyl/tetrahydropyran bzw. Allyloxy-4-(3-napht-2-ylthio)phenyl/tetrahydropyran verwendet wurde, wurden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen gewonnen:
- X
OR
Verbindung
Ar1
Ar2
Schmelzpunkt (0C) Ausbeute
4-tert-Butylphenyl SO 1,3-Phenylen Me 112-114 52
4-tert-Butylphenyl SO2 1,3-Phenylen Me 115-120 33
3,4-Dichlorphenyl SO2 1,3-Phenylen Me 120-122 33
3-Biphenylyl SO2 1,3-Phenylen Me Öl 77
3-(2,2,2-Trifluorethoxy) SO2 1,3-Phenylen Me 90-93 76 phenyl
Anmerkungen
a. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI3, δ-Werte) 1,5 (s, 9H); 1,9-2,05 (m, 4 H); 2,92 (s, 3H); 3,78-3,90 (m, 4H); 7,45-7,60 (m, 7 H); 7,7 (m, 1 H).
b. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI3, δ-Werte) 1,8 (m, 9H); 1,9-2,1 (m, 4 H); 2,95 (m, 3H); 3,8-3,9 (m, 4 H); 7,48-7,6 (m, 4H); 7,82-7,90 (m, 3 H); 7,98 (m, 1 H).
c. Das Produkt wurde aus einem Gemisch aus Hexan und Ethylbcetat wieder auskristallisiert und ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI3, öWerte) 1,9-2,08 (m, 4H); 2,95 (s, 3H); 3,8-3,9 (m, 4H); 7,5-7,7 (m, 3H); 7,75-7,9 (m, 2 H); 7,95-8,05 (m, 2H).
d. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI3; δ-Werte) 2,0 (m, 4H); 2,95 (s, 3H); 3,85 (m, 4H); 7,3-8,2 (m, 13H).
e. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI3, δ-Werte) 2,0 (m, 4 H); 2,95 (s, 3 H); 3,85 (m, 4 H); 4,4 (q, 2H); 7,1-8,0 (m, 8H).
Eine Lösung von 4-/3-(4-Bromphenylthio)phenyl/-4-methoxy-tetrahydropyran (0,4 g) in THF (3 ml) wurde auf -80°C gekühlt, und n-Butlyllithium (1,6m in Hexan, 0,7 ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei -80°C gerührt, und Diethylketon (0,27g) wurde hinzugegeben. Das entstandene Gemisch wurde gerührt, und man ließ es sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das Gamisch wurde in Salzlösung (10ml) gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polaren Gemischen aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt.
Auf diese Weise wurde 4-/3-(4-(3-Hydroxypent-3-yl)phenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran (0,3g, 74%) als ein farbloses
Öl gewonnen.
NMR-Spektrum (CDCI3, δ-Werte) 0,8 (t, 6H); 1,7-2,0 (m, 8H); 2,95 (s, 3H); 3,8 (m, 4H); 7,2-7,4 (m, 8H).
Das in Beispiel 16 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit dem Unterschied, daß Aceton anstelle von Diethylketon verwendet wurde. Auf diese Weise wurde 4-/3-(2-Hydroxyprop-2-yl)phenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran mit einer
Ausbeute von 40% als ein Öl gewonnen.
NMR-Spektrum (CDCI3, Ö-Werte7 1,38 (s, 6H); 1,5 (breites s, 1 H); 1,75(m,4H); 2,7 (s, 3H); 3,6 (m,4H); 7,0-7,3 (m,8H).
Natriumhydrid (60%ige /Masse/Masse/Dispersion in Mineralöl, 0,032g) wurde portionsweise zu einer Lösung von 4-/3-(4-Acetamidophenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahyriropyran (0,2 g) in DMF (1ml) gegeben, und das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Methyliodid (0,1 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie unter Einsatz von zunehmend polaren Gemischen aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde 4-Methoxy-4-/3-(4-N-Methylacetamidophenylthio)phenyl/tetrahydropyran (0,16g; 78%) als ein Öl gewonnen. NMR-Spektrum (CDCi3, δ-Werte) 1,85-2,1 (m, 7H); 2,98 (s, 3H); 3,27 (s,3H); 3,78-3,9 (m,4H); 7,05-7,45 (m, 8H).
Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 12 beschriebenen wurde 6-Brom-2-naphthalenthiol mit 4-(3-lodphenyl)-4-methoxytetrahydropyran umgesetzt, wobei 4-/3-(6-Bromnaphth-2-ylthio)phenyl/-4-methoxyhydropyran mit einer Ausbeute von 30% als ein Öl entstand.
NMR-Spektrum (CDCI3, δ-Werte) 1,85-2,1 (m, 4H); 2,95 (m, 3H); 3,75-3,9 (m, 4H); 7,25-7,27 (m, 9H); 7,96 (m, 1 H).
Das als Ausgangsstoff verwendete 6-Brom-2-naphthalenthiol wurde wie folgt gewonnen:
Natriumhydrid (60%ige /Masse/Masse/ Dispersion in Mineralöl, 0,9g) wurde portionsweise zu einem Gemisch aus 6-Brom-2-naphthol (5g) und DMF (40ml) gegeben, und das Gemisch wurde eine Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt.
N.N-Dimethylthiocarbamoylchlorid (4,8g) wurde tropfenweise zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 30 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde auf Diethylether und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung von zunehmend polaren Gemischen aus Hexan und Chloroform als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde 6-Brom-2-(N,N-dimethylthiocarbamoyl)naphthalen (3,7 g, 53%) als ein Feststoff gewonnen. Ein Teil (0,8g) des so gewonnenen Materials wurde 5,5 Stunden lang auf 250°C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlkt. Ethanol (10ml) und wäßrige Natriumhydroxidlösung (10% Masse/Vol., 3ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde 2,5 Stunden lang unter Rückflußkühlung gekocht. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, Wasser (10ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde durch Zusatz von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 angesäuert.
Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft, wobei der geforderte Thiolausgangsstoff (0,3g, 49%) entstand.
NMR-Spektrum (CDCI3, δ-Werte), 7,3ö (m, 1 H); 7,5-7,75 (m, 5H); 7,95 (m, 1 H).
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(3-lodphenyl)-4-methoxytetrahydropyran wurde durch Wiederholung der in dem Teil von Beispiel 1, der sich mit der Herstellung von Ausgangsstoffen befaßt, beschriebenen Verfahren gewonnen, mit dem Unterschied, daß 1,3-Diiodbenzen anstelle von 1,3-Dibrombenzen verwendet wurde. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff mit einer Ausbeute von 48% gewonnen, Schmelzpunkt 47-490C.
ΝΜΓ.-Spektrum (CDCI3 δ-Werte) 1,88-2,1 (m,4H); 3,0 (s, 3H); 3,78-3,95 (m, 4H); 7,1 (Dublett von Dubletten, 1 H); 7,35 (m, 1 H); 7,62 (m,1 H); 7,73 (m, 1H).
Eine Lösung von 4-/3-(4-Bromphenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran (0,3g) in THF (3 ml) wurde auf -800C abgekühlt, und n-Butyllithium (1,2 M in Hexan, 0,7 ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei --8O0C gerührt, Trimethylsilylchlorid (0,1 g) wurde zugesetzt, das Gemisch wurde gerührt, und man ließ es sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde auf Diethylether und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung von zunehmend polaren Gemischen a^s Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde 4-Methoxy-4-/3-(4-tr:methyls:ly!phenylthio)phonyl/tetrahydropyran (0,2g, 60%) als ein Öl gewonnen. NMR-Spektrum (CDCI3, δ-Werte) 0,05 (s, 9H); 1,8 (m,4H); 2,8 (s, 3H); 3,65 (m, 4H); 7,1-7,3 (m, 8H).
Natriumhydrid (60%ige /Masse/Masse/ Dispersion in Mineralöl, 0,3g) wurde portionsweise zu einer Lösung von 4-/3-(4-(2-Hydroxyprop-2-yl)phenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran (0,13g) in DMF (2ml) gegeben, und das Gemisch wurde 15 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Methyliodid (0,11 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf Diethylether und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung von zunehmend polaren Gemischen aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde 4-Methoxy-4-/3-(4-(2-mothoxyprop-2-yl)phenylthio)phenyl/tetrahydropyran (0,05g, 40%) als ein Öl gewonnen.
NMR-Spektrum (CDCI3, δ-Werte) 1,5 (s, 6H); 1,85-2,08 (m, 4H); 2,95 (s, 3H); 3,08 (s, 3H); 3,75-3,9 (m,4H); 7,2-7,4 (m, 8H).
Ein Gemisch aus4-/5-Brom-3-(4-tert-butylphenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran (0,35g), Kaliumcyanid (0,116g), Calciumhydroxid (0,01 g), Palladium (ll)-acetat (0,028g), Triphenylphosphin (0,07g) und DMF (3ml) wurde 30 Minuten lang auf 1000C und dann 5 Stunden auf 14O0C erhitzt. Ein zweiter Teil PalladiumdU-acetat (0,037g) wurde zugesetzt und das Gemisch 4 Stunden auf 1400C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und auf Diethylether und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung von zunehmend polaren Gemischen aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinqt. Auf diese Weise wurde 4-/5-Cyano-3-(4-tert-butylphenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran (0,09g, 29%) als ein
Öl gewonnen.
NMR-Spektrum (CDCI3, δ-Werte) 1,45 (s, 9H); 1,75-2,0 (m,4H); 2,95 (s,3H); 3,78-3,85 (m,4H); 7,25 (m, 1 H); 7,35-7,5 (m, 6H).
Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 12 beschriebenen wurde 2-Chlor-4-iodacetanilid mit 4-(3-Mercaptophenyl)-4-methoxytetrahydropyran umgesetzt, so daß 4-/3-(4-Acetamido-3-chlorphenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran mit einer Ausbeute von 37% als ein Öl entstand.
NMR-Spektrum (CDCI3, δ-Werte) 1,88-2,05 (m, 4H); 2,25 (s, 3H); 2,95 (s, 3H); 3,75-3,9 (m,4H); 7,18-7,42 (m, 6H); 8,35 (m, 1 H).
Die als Ausgangsstoff verwendete 2-Chlor-4-iodacetanilid wurde wie folgt gewonnen:
Acetylchlorid (0,56ml) wurde tropfenweise zu einem Gemisch aus 2-Chlor-4-iodanilin (2 g), Pyridin (0,67 ml) und Methylenchlorid (20ml), das in einem Eisbad gekühlt worden war, gegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei O0C gerührt. Das Gemisch wurde auf Methylenchlorid und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat wieder auskristallisiert. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff (1,6g), Schmelzpunkt 142-1460C, gewonnen.
Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 18 beschriebenen wurde 4-/3-(4-Acetamido-3-chlorphenylthio)phenyl/ -4-methoxytetrahydropyran mit Methyliodid umgesetzt, wobei 4-/3-(3-Chlor-4-N-methylacetamidophenylthio)phenyl/
•4-methoxytetrahydropyran mit einer Ausbeute von 77% als ein Öl entstand.
NMR-Spektrum (CDCI3, δ-Werte) 1,82 (s, 3H); 1,9-2,1 (m, 4H); 3,0 (s, 3H); 3,18 (s, 3H); 3,8-3,92 (m, 4H); 7,15 (m, 2H); 7,28 (m, 1 H); 7,42 (m, 3H); 7,55 (m, 1 H).
Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 12 beschriebenen wurde 2'-Chlor-4'-iod-2,2,2-trifluor-N-methylacetanilicl mit 4-(3-Mercaptophenyl)-4-methoxytetrahydropyran umgesetzt, so daß 4/3-(3-Chlor-4-(N-
methyltrifluoracetamidolphenylthiojphenyl.M-methoxytetrahydropyran mit einer Ausbeute von 8% als ein Gummi entstand.
NMR-Spektrum (COCI3, δ-Werte) 1,9-2,0 (m, 4H); 2,95 (s, 3H); 3,28 (s, 3H); 3,8-3,95 (m, 4H); 7,1 (m, 1 H); 7,18 (m, 1 H); 7,27 (m, 1 H); 7,42 (m, 3H); 7,53 (m, 1H).
Als ein Nebenprodukt wurde auch 4-/3-(4-Amino-3-i rphenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran in Form eines Gummis mit einer Ausbeute von 29% gewonnen.
NMR-Spektrum (CDCI3, δ-Werte) 1,85-2,05 (m,4 H); 2,95 (s, 3H); 3,7-3,9 (m, 4H); 6,75 (d,1 H); 7,05 (m,1 H); 7,15-7,3 (m,4 H); 7,42
Das als Ausgangsstoff verwendete 2'-Chlor-4'iod-2,2,2-tnfluor-N-methylacetanilid wurde gewonnen aus 2-Chlor-4-iodanilin durch Acylierung mit Trifluoracetylchlorid nach dem in dem Teil von Beispiel 23, der sich mit der Herstellung von Ausgangsstoffen befaßt, beschriebenen Verfahren, wobei 2'-Chlor-4'-iod-2,2,2-trifluoracetanilid mit einer Ausbeute von 50% entstand.
NMR-Spektrum (CDCI3, δ-Werte) 7,68 (d von d, 1 H); 7,8 (d, 1 H); 9,0 (d, 1 H); und durch Methylierung jenes Produktes nach den in Beispiel 18 beschriebenen Verfahren. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff mit einer Ausbeute von 60% gewonnen, Schmelzpunkt 51-520C (wieder auskristallisiert aus Hexan).
Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 12 beschriebenen, mit dem Unterschied, daß das geeignete lodbenzen anstelle von 4-Bromiodbenzen verwendet wurde, wurden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen gewonnen.
OtA
<L
| Beispiel 26 | R | Schmelz | Ausbeute |
| Verbindung Nr. | punkt (0C) | (%) | |
| T | Isobutyryl | Öl | 50 |
| 2b | Trifluoracetyl | Gummi | 30 |
| 3C | Benzoyl | Öl | 60 |
| 4d | 4-Chlorbenzoyl | 137-139 | 50 |
| 5« | 2-Oxopyrrolidinyl | 84-87 | 35 |
| 6( | Acetyl | Öl | 52 |
Anmerkungen
a. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI3, δ-Werte) 1,2 (d, 6H); 1,9-2,1 (m, 4H); 3,0 (s, 3H); 3,5 (m, 1 H); 3,8-4,0 (m, 4H); 7,2-7,9 (m, 8 H).
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-lodisobutyrophenon wurde wie folgt verwendet:
Eine Lösung von 1,4-Diiodbenzen (3,3g) in THF (20ml) wurdo auf -80°C gekühlt, und n-Butyllithium (1,6M in Hexan, 6,5ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei -8O0C gerührt. Isobutyraldehyd (1 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei -8O0C gerührt, dann ließ man es sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde auf Diethylether und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft.
Ein Gemisch aus dem so gewonnenen Rückstand, Pyridiniumchlorochromat (1,9g) und Methylenchlorid (20ml) wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Diethylether (60ml) wurde zugesetzt und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatografie unter Verwendung von zunehmend polaren Gemischen aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff als ein gelbes Öl (1,4g) gewonnen.
NMR-Spektrum (CDCI3, δ-Werte) 1,2 (d, 3H); 3,5 (m, 1 H); 7,65 (d, 2H); 7,8 (d, 2H).
b. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI3, δ-Werte) 1,9-2,1 (m, 4 H); 3,0 (s, 3 H); 3,8-3,92 (m, 4 H); 7,2 (m, 2 H); 7,48 (m,3H); 7,60 (m, 1 H); 7,9(m, 2H).
Das als geeigneter Ausgangsstoff verwendete 4'-Brom-2,2,2-trifluoracetophenon wurde beschrieben in J. Organomet. Chem., 1983,251,139.
c. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI3, δ-Werte) 1,9-2,1 (m, 4H); 3,0 (s, 3H); 3,8-4,0 (m, 4H); 7,2-7,8 (m, 13H). Das als Ausgangsstoff verwendete 4-lodbenzophenon wurde beschrieben in J. C. S. Perkin I11973, 2940.
d. Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Chlor-4'-iodbenzophenon wurde, wie in J. Chem. Soc, 1961,1405, beschrieben, gewonnen.
e. Das als Ausgangsstoff verwendete N-(4-lodphenyl)pyrrolidin-2-on wurde wie folgt gewonnen:
lodmonochlorid (4g) wurde einem Cemisch aus N-Phenylpyrrolidin-2-on (2g) und Eisessig (10ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 1,5 Stunden auf9O0C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und auf Diethylether und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff (2 g) gewonnen, Schmelzpunkt 136-1380C (wieder auskristallisiert aus einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat).
f. Das Produkt ergab dia folgenden NMR-Daten (CDCI3, δ-Werte) 1,9-2,1 (m, 4 H); 2,58 (s, 3 H), 2,98 (s, 3 H); 3,78-3,94 (m, 4 H); 7,23 (m, 2H); 7,42 (m, 3H); 7,55 (m, 1 H); 7,85 (m, 2H).
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-lodacetophenon wurde beschrieben in J. Amer. Soc, 69,2141.
Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 12 beschriebenen wurde 5-lod-1,1,3,3-tetramethyl-1,3-dihydrobenzo/ c/thiophen-2,2-dioxid mit 4-(3-Mercaptophenyl)-4-methoxytetrahydropyran umgesetzt, so daß 4-Methoxy-4-/3-(1,1,3,3-tetramethyl-2,2-dioxo-1 ,S-dihydrobenzo/c/thien-S-ylthio) phenyl/tetrahydropyran mit einer Ausbeute von 28% entstand, Schmelzpunkt 133-1 35°C.
NMR-Spektrum (CDU3, δ-Werte) 1,6 (d, 12H); 1,9-2,1 (m, 4H); 2,95 (s, 3H); 3,8-^,0 (m,4H); 7,1-7,5 (m, 7H).
Das als Ausgangsstoff eingesetzte ö-lod-IJ.S.S-tetramethyl-i^-dihydrobenzo/c/thiophen^^-dioxid wurde wie folgt gewonnen:
Kaliumperoxymonosulfat (110g) wurde portionsweise zu einem Gemisch aus 1,3-Dihydrobenzo/c/thiophen (23g; J. Amer.
Chem. Soc, 81,4266), Ethanol (400ml) und Wasser (300ml) gegeben, und das Gemisch wurde 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Wasser (400ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Chloroform (3x 100ml) extrahiert. Die zusammengenommenen organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat wieder auskristallisiert, wobei 1,3-Dihydrobenzo/c/thiophen-2,2-dioxid (17g) entstand.
NMR-Spektrum (CDCI3, δ-Werte) 4,35 (s,4H); 7,2-7,4 (m,4H). Natriumhydrid (60%ige /Masse/Masse/ Dispersion in Mineralöl, 6g) wurde portionsweise zu einem Gemisch aus einem Teil (5g) des so gewonnenen Produktes und DMF (70ml) gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Methyliodid (35g) wurde zugesetzt und das Gemisch 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf Diethylether und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat wieder auskristallisiert, wobei 1,1,3,3-Tetramethyl-1,3-dihydrobenzo/c/thiophen-2,2-dioxid als ein Öl (6g) entstand.
NMR-Spektrum (CDCI3, δ-Werte) 1,65 (s, 12 H); 7,25 (m, 2 H); 7,4 (m, 2 H). Iod (0,3 g) wurde zu einem Gemisch aus einem Teil (0,6g) des so gewonnenen Produktes, lodsäure (0,1 g), konzentrierter Schwefelsäure (0,3ml), Wasser (0,3ml) und Essigsäure (2ml) hinzugegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang auf 950C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, anschließend wurden Wasser (10ml) und genügend wäßrige Natriumsulfatlösung der Reihe nach zugesetzt, um den lodidüberschuß zu entfernen. Das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie auf Umkehrphasensilica unter Verwendung von abnehmend polaren Gemischen aus Methanol und Wasser als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff (0,2g; wieder auskristallisiert aus einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat) gewonnen.
NMR-Spektrum (CDCI3, δ-Werte) 1,64 (s, 6H); 1,65 (s, 6H); 7,0 (d, 1 H); 7,6 (d, 1 H); 7,9 (q, 1 H).
Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 14 beschriebenen wurde 4-Methoxy-4-/3-(1,1,3,3-tetramethyl-2,2-dioxo-1 ,S-dihydrobenzo/c/thien-ö-ylthiolphenyl/tetrahydropyran mit Kaliumperoxymonosulfat oxydiert, so daß 4-Methoxy-4-/3-(1,1,3,3-tetramethyl-2,2-dioxo-1,3-dihydrobenzo/c/thien-5-ylsulfonyl)phenyl/tetrahydropyran mit einer Ausbeute von 80% entstand, Schmelzpunkt 1150C.
NMR-Spektrum (CDCI3, δ-Werte) 1,68 (s, 6H); 1,72 (s, 6H); 2,0 (m, 4H); 2,95 (s, 3H); 3,85 (m, 4H); 7,4-8,0 (m, 7H).
Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 3 beschriebenen wurde (2RS,4SR)-2-Ethyl-4-hydroxy-4-/3-(4-tertbutylphenylthiolphenyl/tetrahydropyran mit einer Ausbeute von 43% als ein Öl gewonnen.
NMR-Spaktrum (CDCI3, δ-Werte) 0,95 (t, 3H); 1,3 (s, 9H); 1,5-1,9 (m, 6H); 2,9 (s, 3H); 3,65 (m, 1 H); 3,9 (m, 2H); 7,15-7,5 (m,8H).
Das als Ausgangsstoff verwendete (2RS,4SR)-2-Ethyl-4-hydroxy-4-/3-(4-tert-butylphenylthio)phenyl/tetrahydropyran wurde mit einer Ausbeute von 17% durch Umsetzung des Grignard-Reagens von S-BromphenyM-tert-butylphenylsulfid mit 2-Ethyltetrahydropyran-4-on (chem. Ber„ 1955,88,1953) nach dem in Anmerkung e. unter Tabelle IV in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren gewonnen. Auf diese Weise erhielt man das geforderte (2RS,4SR)-Diatereoisomer.
NMR-Spektrum (CDCI3, δ-Werte) 0,95 (t, 3H); 1,3 (s, 9H); 1,5-1,78 (m, 6H); 3,7 (m, 1 H); 3,9 (m, 2H); 7,15-7,5 (in, 8H); und das entsprechende (2SR,4SR)-Diastereoisomer mit einer Ausbeute von 35%,
NMR-Spektrum (CDCI3, δ-Werte) 0,9 6t, 3H); 1,4 (s, 9H); 1,5-1,9 (m,4H); 2,3 (m, 2H); 3,3 (m, 2H); 3,9 (m, 1 H); 7,15-7,4 (m, 8H).
Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 3 beschriebenen wurde (2SR,4SR)-2-Ethyl-4-hydroxy-4-/3-(4-tertbutylphenylthio)phenyl/tetrahydropyran mit Methyliodid umgesetzt, wobei (2SR,4SR)-2-Ethyl-4-methoxy-4-/3-(4-tertbutylphenylthiojphenyl/tetrahydropyran mit einer Ausbeute von 57% als ein Öl entstand.
NMR-Spektrum (CDCI3, δ-Werte) 0,8 (t, 3 H); 1,3 (s, 9 H); 1,5-1,9 (m, 4 H); 2,3 (m, 2 H); 2,85 (s, 3 H); 3,3 (m, 2 H); 3,9 (m, 1 H); 7,15-7,4
Eine Lösung von.(2S,4R)-4-/3-(4-tert-Butylphenylthio)phenyl/-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran (0,85g) in DMF (10ml) wurde zu Natriumhydrid (50%ige /Masse/Masse/ Dispersion in Mineralöl; 0,36g) hinzugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Methyliodid (0,5ml) wurde zugesetzt und das Gemisch 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und durch Zusatz von 2 N Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert. Das Gemisch wurde mit Diethylether (2x 30ml) extrahiert. Die . .
zusammengenommenen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSOJ und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung eines Gemisches aus Hexan und Ethylacetat im Verhältnis von 5:1 /Vol./Vol./ als Elutionsmittol gereinigt. Auf diese Weise wurde (2S,4R)-4-/3-(4-tert-Butylphenylthio)phenyl/-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran (0,76g, 86%) als ein Öl, /α/20 = +1,2 (Chloroform, c = 1 g/100ml), gewonnen.
Das als Ausgangsstoff verwendete (2S,4R)-4-/3-(4-tert-Butylphenylthio)phenyl/-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran wurde wie folgt gewonnen.
Ein Grignard-Reagens wurde hergestellt, indem ein Gemisch aus 3-Bromphenyl-4-tert-butylphenylsulfif (1,9g), Magnesiumdrehspänen (0,16g), Iod (5mg) und Diethylether (9ml) 2 Stunden lang unter Rückflußkühlung erhitzt wurde. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, und eine Lösung von (2S)-2-Methyltetrahydropyran-4-on (0,65g) In Diethylether (2ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 40 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser (100 ml) gegossen, durch Zusatz von 2 N wäßriger Chlorwasserstoffsäurelösung neutralisiert und mit Diethylether (2x 25ml) extrahiert. Die zusammengenommenen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung eines Gemisches aus Hexan und Ethylacetat im Verhältnis von 3:1 /Vol. /Vol./ gereinigt. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff (0,88g, 43%) als ein Öl gewonnen.
NMR-Spektrum (CDCI3, δ-Werte) 1,2 (d, 3H); 1,3 (s, 9H); 1,6-1,8 (m, 3H); 2,0-2,15 (m, 1 H); 3,8-4,1 (m, 3H); 7,1-7,5 (m, 8H).
Das oben als Ausgangsstoff verwendete (2S)-2-Methyltetrahydropyran-2-on wurde wie folgt gewonnen.
Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid (3,4 M in Toluen, 200ml) wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten einer Lösung von (-)-(2S,3S,4S)-2,3-Epoxyhept-6-en-4-ol (29g; J. Org. Chem., 1983,48,5093, Verbindung Nr. (-)14 darin) in Tetrahydrofuran (1100ml), die auf -150C abgekühlt worden war, zugesetzt, das Gemisch wurde 16 Stunden gerührt, und man ließ es sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt, und verdünnte wäßrige Schwefelsäure (10% Masse/Vol., 1350ml) wurde langsam zugesetzt. Natriumchlorid wurde zugeseizt, um zwei Phasen zu erzeugen. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die zusammengenommenen organischen Phasen wurden mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung eines Gemisches aus Hexan und Ethylacetat im Verhältnis von 2:3 /Vol./Vol./ als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde (2S,4S)-Hept-6-en-2,4-diol (20g, 67%) als ein Öl gewonnen.
NMR-Spektrum (CDCI3, δ-Werte) 1,23 (d, 3H); 1,63 (t, 2H); 2,18-2,4 (m,4H); 3,93-4,38 (m, 2H); 5,08-5,25 (m, 2H); 5,70-5,96
Eine Lösung eines Teils (5,6g) des so gewonnenen Produktes in Methanol (875ml) wurde auf -20°C abgekühlt, und man ließ einen ozonhaltigen Sauerstoffstrom (etwa 5% Ozon) 130 Minuten lang in die Lösung perlen. Man ließ Sauerstoffgas und anschließend Argon in die Lösung hineinperlen, um alles überschüssige Ozon zu entfernen. Dimethylsulfid (20ml) wurde zugesetzt, und man ließ das Gemisch sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde eingedamfpt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurden als ein Diastereoisomergemisch (2S,4R,6R)- und (2S,4R,6S)-4,6-Dihydro-2-methyltetrahydropyran (3,7g, 67%) in Form eines Öls gewonnen.
Nach Wiederholung der obigen Schritte wurde eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoff in Ethanol (90 Tropfen) einer Lösung des so gewonnenen Produktes (19g) in Ethanol (90ml), die in einem Eisbad gekühlt worden war, zugesetzt, und das Gemisch wurde 16 Stunden bei 50C aufbewahrt. Das Gemisch wurde eingedampft, wobei als ein Diastereoisomergemisch (2S,4R,6R)· um (2S,4R,6S)-6-Ethoxy-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran in quantitativer Ausbeute in Form eines Öls entstanden, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Eine Lösung des so gewonnenen Produktes in Dimethylformamid (45ml) wurde auf O0C abgekühlt, und nacheinander wurden Imidazol (20,4g) und Molekularsieb (4 Angström, 5g) eingesetzt. Triethylsilylchlorid (24,3 ml) wurde tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 2 Stunden lang bei O0C gerührt. Das Gemisch wurde auf Eis gegossen, und ein Ethylacetatextrakt wurde genommen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ether (300ml) gelöst und die Lösung mit kaltem Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, wobei als ein Diastereoisomergemisch (2S,4R,6R)- und (2S,4R,6S)-6-Ethoxy-2-methyl-4-triethylsilyloxytetrahydropyran (36g, 91 %) entstanden, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Triethylsilan (15,7g) und Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (29,1 g) wurden nacheinander zu einer Lösung des so gewonnenen Produktes in Methylenchlorid (300ml), die auf 50C abgekühlt worden war, gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei 5°C gerührt. Das Gemisch wurde in eiskaltes Wasser (EOmI) gegossen, und das entstandene Gemisch wurde 5 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde durch portionsweisen Zusatz von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Lösungen wurden zusammengenommen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung eines Gemisches aus Hexan und Ethylacetat im Verhältnis von 4:1 /Vol./Vol./ als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde (2S,4S)-4-Hydroxy-2-methyltetrahydropyran (6,2g, 41 %) gewonnen.
NMR-Spektrum (CDCI3, δ-Werte) 1,15-1,25 (m,4 H); 1,4-1,6 (m, 1 H); 1,8-2,0 (m, 2 H); 3,3-3,5 (m, 2 H); 3,7-3,8 (m, 1 H); 4,0 (m, 1 H).
Jones-Reagens (J. Chem. Soc, 1951,2407; 13,3ml einer 8M Lösung von Chromiumtrioxid in wäßriger Schwefelsäure) wurde tropfenweise zu einer Lösung des so gewonnenen Produktes in Aceton (250ml) gegeben, die auf 50C abgekühlt wurde.
Isopropanol (etwa 20 Tropfen) wurde zugesetzt, um den Oxydationsmittelüberschuß abzubauen, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Diethylether (10 ml) gelöst, und die Lösung wurde durch Silica Kieselgel 60 H filtriert und eingedampft. Auf diese Weise
wurde (2S)-2-Methyltetrahydropyran-4-on (4,85g, 81 %) als ein Öl gewonnen.
NMR-Spektrum (CDCI3, δ-Werte) 1,3 (d, 3H); 2,2-2,7 (m,4H); 3,6-3,8 (m, 2H); 4,2-4,3 (m, 1 H).
Eine Lösung von (2S,4R)-4-/5-Fluor-3-(4-tert-butylphenylthio)phenyl/-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran (0,54 g) in DMF (7 ml) wurde zu Natriumhydrid (50%ige /Masse/Masse/ Dispersion in Mineralöl; 0,25g) hinzugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Methyliodid (0,35ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 Stunden boi Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und durch Zusatz von 2 N wäßrigor Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH 7 gebracht. Das Gemisch wurde mit Diethylether (2x 20ml) extrahiert. Die zusammengenommenen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung eines Gemisches aus Hexan und Ethylacetat im Verhältnis von 5:1 /Vol./Vol./ als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde (2S,4R)-4-/3-(5-Fluor-4-tert-butylphenylthio)phenyl/-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran (0,47g 84%) gewonnen, Schmelzpunkt 50-510C (wieder auskristallisiert aus einem Methanol-Wasser-Gemisch),/α/20 = + 1,8 (Chloroform, c= 1g/100ml).
Das als Ausgangsstoff verwendete (2S,4R)-4-/5-Fluor-3-(4-tert-butylphenylthio)phenyl/-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran wurde wie folgt gewonnen.
Eine Lösung von 3-Brom-5-fluorphenyl-4-tert-butylphenylsulfid (2,03g) in THF (18ml) wurde auf -60°C gekühlt, und n-Butyllithium (1,6M in Hexan, 3,8ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde bei -6O0C 5 Minuten lang gerührt. EineO,5M Lösung von Magnesiumbromid in einem 1:1-Gemisch /Vol./Vol./ aus Toluen und Diethylether 815ml) (gewonnen durch Umsetzung von Magnesiumdrehspänen (2,6g) und Ethylenbromid |8,6ml] in einem Gemisch aus Diethylether (5OmIj und Toluen [25ml] und anschließenden Zusatz von Diethylether [75 ml] und Toluen ; 350 ml]) wurde zugesetzt, und man ließ das Gemisch sich auf 40C erwärmen. Eine Lösung von (2S)-2-Methyltetrahydropyran-4-on (0,57g) in THF (10ml) wurde zugesetzt und das Gemisch 15 Minuten bei 40C gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser (30ml) gegossen und mit Diethylether (2x 25 ml) extrahiert. Die zusammengenommenen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand v. irdo durch Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polaren Gemischen aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff (0,59 g, 30%) als ein Öl gewonnen. NMR-Spektrum (CDCI3, δ-Werte) 1,2 (d, 3H); 1,35 (s, 9H); 1,5-1,7 (m, 3H); 1,9-2,1 (m, 1 H); 3,8-4,0 (m, 3H); 6,7-7,4 (m, 7H).
fin Gemisch aus (2RS,3SR)-3-/5-Fluor-3-(4-tert-butylphenylthio)phenyl/-2-hydroxy-2-methyltetiahydrofuran (0,25g), Nauiumhydrid (60%ige /Masse/Masse/-Dispersion in Mineralöl, 0,042g), 15-Kronen-5 (0,005g) und THF (5 ml) wurde 5 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Methyliodid (0,3g) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 15 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde auf Diethylether und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde (2RS,3SR)-3-/5-Fluor-3-(4-tert-
butylphenylthio)phenyl/-3-methoxy-2-methyltetrahydrofuran (0,176g, 68%) als ein Öl gewonnen.
NMR-Spektrum (CDCI3, δ-Werte) 1,13 (d, 3H); 1,33 (s, 9H); 2,25-2,5 (m, 2H); 3,13 (s, 3H); 3,5-4,25 (m, 3H); 6,6-7,0 (m, 3H); 7,38
Das als Ausgangsstoff verwendete (2RS,3SR)-3-/5-Fluor-3-(4-tert-butylphenylthio)phenyl/3-hydroxy-2-methyltetrahydrofuran wurde wie folgt gewonnen:
Ein Grignard-Reagens wurdo durch einstündiges Rühren eines Gemisches aus 3-Brom-5-fluorphenyl-4-tert-butylphenylsulfid (0,5g), Magnesiumpulver (0,039g), einem lodkristall und THF (1 ml) bei Umgebungstemperatur hergestellt. Eine Lösung von 2-Methyltetrahydrofuran-3-on (0,162g) in THF (0,15ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 15 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf Diethylether und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff (0,17g, 32%) als ein Öl gewonnen, boi dem die 2-Methyl- und 3-Hydroxygruppen ein cls-Verhältnis aufweisen.
Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 33 beschriebenen wurde (2RS,4SR)-3-/5-Fluor-3-(naphth-2-ylthio)phenyl/3-hydroxy-2-methyltetrahydrofuran mit Methyliodid umgesetzt, wobei (2RS,3SR)-3-/5-Fluor-3-(naphth-2-
ylthio)phenyl/-3-methoxy- 2-methyltetrahydrofuran mit einer Ausbeute von 58% als ein Öl entstand.
NMR-Spektrum (CDCI3, δ-Werte) 1,15 (d, 3H); 2,25-2,6 (m, 2H); 3,15 (s, 3H); 3,5-4,5 (m, 3H); 6,75-8,0 (m, 10H).
Das als Ausgangsstoff verwendete (2RS,3SR)-3-/5-Fluor-3-(naphth-2-ylthio)-phenyl/-3-hydroxy-2-methyltetrahydrofuran wurde wie folgt gewonnen:
Das in den letzten beiden Abschnitten von Anmerkung b. unter Tabelle III in Beispiel 8 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit dem Unterschied, daß 2-Methyltetrahydrofuran-3-on anstelle von Tetrahydropyran-4-on verwendet wurde. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff mit einer Ausbeute von 30% als ein Öl gewonnen.
Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 14 beschriebenen wurde 4-/3-(3-Chlor-4-(N-methyl)acetamidophenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran mit Kaliumperoxymonosulfat oxydiert, wobei 4-/3-(3-ChIoM-(N-methyl)acetamidophenylsulfonyl)phenyl/-4-methoxytetrahydropyr3n mit einer Ausbeute von 87% entstand, Schmelzpunkt 119-121 °C (trituriert unter einem Hexan-Diethylether-Gemisch).
Natriumhydrid (60%ige /Masse/MasseADispersion in Mineralöl; 0,12g) wurde zu einem Gemisch aus 4-/3-(3-Chlor-4-trifluoracetamidophenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran (0,77 g) und DMF (4 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 45 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Methyliodid (0,36ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Ein zweiter Teil Natriumhydrid (60%, 0,11 g) wurde zugesetzt, nach einer Stunde wurde ein zweiter Methyliodidteil (0,36ml) hinzugegeben, und das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt.
Eine 2N Natriumhydroxidlösung (4ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 45 Minuten lang perührt. Das Gemisch wurde auf Diethylether und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polaren Gemischen aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde 4-/3-(Chlor-4-Dimethylaminophenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran (0,19g, 31 %) als ein Gummi gewonnen. NMR-Spektrum (CDCI3, δ-Werte) 1,05-2,05 (m, 4H); 2,85 (s, 6H); 2,95 (s, 3H); 3,75-3,9 (m,4H); 7,0 (d, 1 H); 7,12-7,12 (m, 6H). Das als Ausganqsstoff verwendete4-/3-(3-Chlor-4-trifluoracetamidophenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran wurde mit einer Ausbeute von 23% als ein Öl gewonnen, indem 2'-Chlor-4'-iod-2,2,2-trifluoracetanilid und 4-(3-Mercaptophenyl)-4-methoxytetrahydropyran nach einem ähnlichbn Verfahren wie dem in Beispiel 12 beschriebenen gekuppelt wurden. NMR-Spektrum (CDCI3, δ-Werte) 1,88-2,08 (m 4H); 2,96-(s, 3H); 3,78-3,9 (m, 4H); 7,2-7,45 (m, 6H); 8,25 (d, 1 H).
Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 3 beschriebenen wurde 4-/4-(4-tert-8utylphenylthio)phenyl/-4-hydroxytetrahydropyran mit Methyliodid umgesetzt, wobei 4-/4-(4-tert-Butylphenylthio)prienyl/-4-methoxytetrahydropyran mit einer Ausbeute von 78% als ein Öl entstand.
NMR-Spektrum (CDCI3, δ-Werte) 1,30 (s, 9H); 1,85-2,08 (m,4H); 2,95 (s, 3H); 3,75-3,92 (m, 4H); 7,22-7,38 (m, 8H).
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-/4-(4-tert-Butylphenylthio)phenyl/-4-hydroxytetrahydropyran wurde wie folgt gewonnen:
Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 1 beschriebenen wurdo 4-tert-Butylphenylthioi mit 1,4-Dibrombenzen umgesetzt, wobei 4-Bromphenyl-4-tert-butylphenylsulfid mit einer Ausbeute von 59% entstand, Schmelzpunkt 39-46°C.
Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem im ersten Abschnitt des Teils von Beispiel 1, der sich mit der Herstellung von Ausgangsstoffen berschäftigt, beschriebenen wurde das so gewonnene Produkt mit Tetrahydropyran-4-on umgesetzt, wobei der geforderte Ausgangsstoff mit einer Ausbeute von 66% entstand. Schmelzpunkt 103-1050C.
Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 18 beschriebenen wurde 4-/3-(4-Acetamido-3-chlorphenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran mit Methylbromacetat umgesetzt, wobei 4-/3-(3-Chlor-4-(N-methoxycarbonylmethyDacetamidophenylthiolphenyl/^-methoxytetrahydropyran mit einer Ausbeute von 37% als ein Gummi entstand.
NMR-Spektrum (CDCI3, δ-Worte) 1,88 (s, 3H); 1,90-2,10 (m, 4H); 3,0 (s, 3H); 3,58 (d, 1 H); 3,72 (s, 3H); 3,75-3,80 (m, 4H); 5,02 (d, 1 H); 7,10 (Dublett von Dubletten, 1 H); 7,25 (m, 2H); 7,27 (m, 1 H); 7,42 (m, 3H).
Nach einem ähnlichen Verfahren wie oem in Beispiel 18 beschriebenen wurde 4-/3-(3-Chlor-4-propionamidophenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran mit Methyliodid umgesetzt, wobei 4-/3-(3-Chlor-4-(N-methylpropionamido)phenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran mit einer Ausbeute von 67% als ein Gummi entstand.
NMR-Spektrum (CDCI3, δ-Werte) 1,05 (t, 3H); 1,9-2,1 (m, 6H); 2,95 (s, 3H); 3,15 (s, 3H); 3,8-3,9 (m, 4H); 7,14 (m, 2H); 7,27 (m, 1 H); 7,42 (m, 3H); 7,55 (breites s, 1 H).
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-/3-(3-Chlor-4-propionamidophenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran wurde wif folgt gewonnen:
Das im letzten Absatz von Beispiel 23 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit dem Unterschied, daß Propionylchlorid anstelle von Acetylchlorid verwendet wurde. Auf diese Weise wurde 2-Chlor-4-iodpropionanilid mit einer Ausbeute von 76% gewonnen; Schmelzpunkt 139-1400C.
Das in Beispiel 12 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit dem Unterschied, daß 2-Chlor-4-iodpropionanilid anstelle von 4-Bromiodbenzen verwendet wurde. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff mit einer Ausbeute von 32% als ein Gummi gewonnen.
NMR-Spektrum (COCI3, δ-Worte) 1,28 (t, 3H); 1,88-2,05 (m, 4 H); 2,48 (q, 2H); 2,95 (s, 3 H); 3,78-3,90 (m, 4 H); 7)27-7,48 (m, 6H);
Das im letzten Abschnitt von Beispiel^ beschriebene Acetylierungsverfahren wurde wiederholt, mit dem Unterschied, daß 4-/3-(3-Chlor-4-N-(2,2,2-trifluorethyl)aminophenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran anstelle von 2-Chlor-4-iodanilin verwendet wurde. Auf diese Weise wurde 473-(3-Chlor-4-(N-" ^^-trifluorethyDacetamidolphenylthioJphenyl/^-methoxytetrahydropyran mit einer Ausbeute von 69% als ein Gummi gewonnen.
NMR-Spektrum (CDCI3, δ-Werte) 1,85 (s, 3H); 1,9-2,1 (m,4H); 2,98 (s, 3H); 3,58 (m, 1 H); 3,9-3,94 (m,4H); 4,95 (m, 1 H); 7,1 (Dublett von Dubletten, 1 H); 7,27 (m, 2H); 7,43 (m, 3H); 7,55 (m, 1 H).
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-/3-(3-Chlor-4-N-(2,2,2-trifluorethyl)aminophenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran wurde wie folgt gewonnen:
Ein Gemisch aus 2-Chlor-4-iodtrifluoracetanilid (1,65g), Boran-THF-Komplex (1 M, 9,45ml) und THF (4ml) wurde 2,5 Stunden lang unter Rückflußkühlung erhitzt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Ein zweiter Teil Boran-THF-Komplex (1 M, 4,7ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 2,5 Stunden lang unter Rückflußkühlung erhitzt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und auf ein Eis-Wasser-Gemisch (30 ml) gegossen. Das Gemisch wurde durch Zusatz von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 angesäuert und 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde das Gemisch durch den Zusatz von Natriumhydroxidpellets auf pH 14 basisch gestellt. Das Gemisch wurde 90 Minuten gerührt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unler Einsatz von zunehmend polaren Gemischen aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde 2-Chlor-4-iod-N-(2,2,2-trifluorethyl)anilin (0,46g) als ein Feststoff gewonnen.
NMR-Spektrum (CDCI3, δ-Werte) 3,8 (m, 2H); 6,52 (d, 1 H); 7,45 (m, 1 H); 7,58 (d, 1 H). Das in Beispiel 12 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit dem Unterschied, daß 2-Chlor-4-iod-N-(2,2,2-trifluorethyl)anilin
anstelle von 4-8romiodbenzen verwendet wurde. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff mit einer Ausbeute von 61 % als ein Gummi gewonnen.
NMR-Spektrum (CDCI3, d-Werte) 1,85-2,08 (m, 4H); 2,95 (s, 3H); 3,75-3,95 (m, 6H); 6,75 (d, 1 H); 7,05 (d, 1 H); 7,15-7,35 (m, 4H); 7,45(m,1H).
Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 18 beschriebenen wurde 4-/3-(4-Acetamido-2-chlorphenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran mit Methyliodid umgesetzt, wobei 4-/3-(2-Chlor-4-N-methylacetamidophenylthio)-phenyl/-4-methoxytetrahydropyran mit einer Ausbeute von 68% als ein Gummi entstand.
NMR-Spektrum (CDCIj-Werte) 1,85-2,1 (m, 7H); 2,98 (s, 3H); 3,25 (s, 3H); 3,8-3,9 (m, 4H); 6,85-6,95 (m, 2H); 7,27 (m, 1 H); 7,4-7,5 (m, 3H); 7,55 (s, 1 H).
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-/3-(4-Acetamido-2-chlorphenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran wurde wie folgt gewonnen:
Das im letzten Abschnitt von Beispiel 23 beschriebene Acetylierungsverfahren wurde wiederholt, mit dem Unterschied, daß 3-Chlor-4-iodanilin anstelle von 2-Chlor-4-iodanilin verwendet wurde. Auf diese Weise wurde 3-Chlor-4-iodacetanilid mit einer Ausbeute von 43% gewonnen, Schmelzpunkt 125-127°C.
Das in Beispiel 12 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit dem Unterschied, daß 3-Chlor-4-iodacetanilid anstelle von 4-Bromiodbenzen verwendet wurde. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff mit einer Ausbeute von 60% als ein Gummi gewonnen.
NMR-Spektrum (CDCI3, ÖWerte) 1,85-2,1 (m, 4H); 2,18 (s, 3H); 2,95 (s, 3H); 3,75-3,9 (m, 4H); 7,12 (d,1 H); 7,18-7,42 (m, 5H);
Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem im letzten Abschnitt von Beispiel 23 beschriebenen wurde 4-/3-(4-Amlno-3-chlorphenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran mit Benzoylchlorid umgesetzt, so daß nach Reinigung des Reaktionsgemisches durch Säulenchromatografie unter Verwendung von zunehmend polaren Gemischen aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel 4-/3-(4-Benzamido-3-chlorphenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran mit einer Ausbeute von 86% als ein Gummi entstand.
NMR-Spektrum (CDCI3, δ-Werte) 1,85-2,1 (m, 4H); 2,95 (s, 3H); 3,78-3,9 (m, 4H); 7,2-7,65 (m, 9H); 7,92 (m, 2H); 8,55 (d, 1 H).
Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 18 beschriebenen wurde 4-/3-(4-Benzamido-3chlorphenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran mit Methyliodid umgesetzt, wobei 4-/3-(3-Chlor-4-(N-methylbenzamido)phenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran mit einer Ausbeute von 86% als ein Gummi entstand.
NMR-Spektrum (CDCI3, δ-Werte) 1,86-2,05 (m, 4H); 2,95 (s, 3 H); 3,45 (s, 3H); 3,78-3,90 (m, 4H); 6,95 (m 2 H); 7,15-7,45 (m, 10H).
Das Folgende veranschaulicht repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen, die die Verbindung von Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon (nachstehend Verbindung X) enthalten, zum Einsatz für therapeutische oder prophylaktische Zwecke beim Menschen:
| a) Tablette I | mg/Tablette |
| Verbindung X | 100 |
| Lactose Ph. Eur. | 182,75 |
| Croscarmellose-Natrium | 12,0 |
| Maisstärkepaste (5%ige Paste | |
| (Masse/Vol.j) | 2,25 |
| Magnesiumstearat | 3,0 |
| b) Tablette!! | mg/Tablette |
| Verbindung X | 50 |
| Lactose Ph. Eur. | 223,75 |
| Croscarmellose-Natrium | 6,0 |
| Maisstärke | 15,0 |
| Polyvinylpyrrolidon (5%ige Paste | |
| [Mässe/Vol.D | 2,25 |
| Magnesiumstearat | 3,0 |
| c) Tablette III | mg/Tablette |
| Verbindung X | 1,0 |
| Lactose Ph. Eur. | 93,25 |
| Croscarmellose-Natrium | 4,0 |
| Maisstärkepaste (5%ige Paste | |
| [Masse/Vol.]) | 0,75 |
| Magnesiumstearat | 1,0 |
| d) Kapsel | mg/Kapsel |
| Verbindung X | 10 |
| Lactose Ph. Eur. | ",88,5 |
| Magnesiumstearat | 1,5 |
| e) Injektion I | (50 mg/ml) |
| Verbindung X | 5,0%Mas3e/Vol. |
| 1 M Natriumhydroxidlösung | 15,0%Vol./Vol. |
| 0,1 M Chlorwasserstoffsäure | |
| (zurpH-Einstellungauf7,6) | |
| Polyethylenglycol 400 | 4,5%Masse/Vol. |
| Wasser zur Injektion auf 100% | |
| f) Injektion Il | (10 mg/ml) |
| Verbindung X | 1,0%Masse/Vol. |
| Natriumphosphat BP | 3,6%Masse/Vul. |
| 0,1 M Natriumhydroxidlösung | 15,0%Vol./Vol. |
| Wasser zur Injektion auf 100 % | |
| g) Injektion III | (1 mg/ml, gepuffert |
| auf pH 6) | |
| Verbindung X | 0,1 %Masse/Vol. |
| Natriumphosphat BP | 2,26%Masse/Vol. |
| Citronensäure | 0,38%Masse/Vol. |
| Polyethylenglycol 400 | 3,5 %Masse/Vol. |
| Wasser zur Injektion auf 100 % | |
| h) Aerosol I | mg/ml |
| Verbindung X | 10,0 |
| Sorbitantrioleat | 13,5 |
| Trichlorfluormethan | 910,0 |
| Dichlordiffluormethan | 490,0 |
| i) Aerosol Il | mg/ml |
| Verbindung X | 0,2 |
| Gorbitantrioleat | 0,27 |
| Trichlorfluormethan | 70,0 |
| Oichlordifk'ormethan | 280,0 |
| Dichlortotrafluorethan | 1 094,0 |
| j) Aerosol III | mg/ml |
| VerbindungX | 2,5 |
| Sorbitantrioleat | 3,38 |
| Trichlorfluormethan | 67,5 |
| Dichlordifluormethan | 1 086,0 |
| Dichlortetrafluorethan | 191,6 |
| k) Aerosol IV | mg/ml |
| VerbindungX | 2,5 |
| Sojalecithin | 2,7 |
| Trichlorfluormethan | 67,5 |
| Dichloridfluormethan | 1 086,0 |
| Dichlortetrafluorethan | 191,6 |
Anmerkungen Die obigen Formulierungen können durch herkömmliche Verfahren gewonnen werden, die in der Pharmazie bekannt sind. Die Tabletten IaHc) können durch herkömmliche Mittel mit einer Schutzhülle versehen werden, zum Beispiel mit einer Beschichtung aus Celluloseacetatphthalat. Die Aerosolformulierungen (h)-(k) können in Verbindung mit Standardaerosolspendern für abgemessene Dosierungen verwendet werden, und die Suspendiermittel Sorbitantrioelat und Sojalecithin können durch ein alternatives Suspendiermittol wie Sorbitanmonooleat, Sorbitansesquioleat, Poiysorbat 80, Polyglycerololeat oder Oleinsäure ersetzt werden.
OR1
Ar1-X1-Ar2-C - R2
I R3
OR1
Z-Ar-C - R
R3
OR1 ?
H-X-Ar-C - R^ HI
R3
OH
Ar1-X1-Ar2-C - R2 IV
R3
SCHEMA I
Z-Ar-CHO
(i)
OH (ii)
2 Z-Ar-CH
Z-Ar-CN
(i)
-> Z-Ar2-CO-R3
(iii) Z-Ar-CO2R
Z-Ar-Z
(iv)
OH
? -> Z-Ar-C - R
(ν)
OR
Z-Ar2-C - R2
II
(i) (ii) (iii)
(iv) (v)
R3Li oder R3MgZ, THF
DDQ oder
R2Li oder R2MgZ, THF;
BuLi oder Mg, THF; R2COR3, THF
R1Z, Base
Anmerkung R = (l-4C)Alkyl wie Me oder Et
SCHEMA II
R4_X1_Ar2-CHO
(i)
R4-X1-Ar2-CH
OH (ii)
R4-X1-Ar2-Z
(iv)
R4-X1-Ar2-CN
(i)
i* 1 ? R-X-Ar-CO-R
(iii)
OH
RA-XX-Ar2-C - R2
R4-X1-Ar2-CO2R
(ν) OR1
' C R2
R3
(vi)
OR
2 H-X-Ar-C - R
III
(i) bis (v) wie in Schema I
(vi) herkömmliche Entfernung der Schutzgruppe R ,
bei der es sich z. B. um COMe, THP, CH?ph oder
Me handelt.
Ar1-X1-Ar2-CH0
(i)
OH
11 ? / Ar-X-Ar-CH
SCHEMA III
Ar1-X1-Ar2-CN
(i)
(ii)
Ar1-X1-Ar2-CO-R3
Ar1-X1-Ar2-C02R
(i)
(iii)
OH
Ar1-X1-Ar2-Z
(iv)
Ar1-X1-Ar2-C - R2
RJ IV
(i) bis (iv) wie in Schema I
Claims (12)
1. Diaryletherheterocyclus der Formel I,
OR1
αΛχ^αΛο - R2 '
R3
dadurch gekennzeichnet, daß Ar1 Phenyl oder Naphthyl ist, das wahlweise einen oder mehrere Substituenten tragen kann, die unter Amino, Halogen, Hydroxy, Cyano, (1-6C)Alkyl, (2-6C)Alkenyl, (2-6C)Alkynyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl, (1-4C)Alkylsulfonyl, (1-4C)Alkylamino, Di-/(1-4C)alkyl/amino, (1-4C)Alkoxycarbonyl, (2-4C)Alkanoyl, Hydroxy-(1-6C)alkyl, Fluor-(1-4C)alkyl, Cyano-(1-6C)alkyl, Fluor-(1-4C)-alkoxy, Cyano-(1-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylthio-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylsulfinyl-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylsulfonyl-(1-4C)-alkyl, Cyano-(4-6C)cycloalkyl, (2-4C)Alkanoylamino, N-/(1-4C)Alkyl/-(2-4C)alkanoy!amino, N-(2,2,2-Trifluorethyl)-(2-4C)alkanoylamino, N-/(1-4C) -alkoxycarbonyl-d^Oalkyl/^-^Oalkanoylamino.Trifluoracetyl.Trifluroacetamido, N-/(1-4C)Alkyl/trifluoracetamico, 2-Oxopyrrolidinyl, Thia-(3-8C)alkylen, Oxothia-(3-8C)alkylen, Dioxothia-(3-8C)alkylen,Tri-(1-4C)alkylsilyl, Phenyl, Benzoyl, Benzamidound N-/(1-4C) Alkyl/benzamido ausgewählt werden und wobei der Phenyl-, Benzoyl-, Benzamido- oder N-/(1-4C)Alkyl/benzamidosubstituent wahlweise einen unter Halogen, (1—4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählten Substituenten tragen kann;
X1 Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist;
X1 Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist;
Ar2 Phenylen ist, das wahlweise einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Carbamoyl, (1-4C)Alkyl, (3-4C)Alkenyloxy, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl, (1-4C)Alkylsulfonyl, (1-4C)Alkylamino, Di-/(1-4C)alkyl/ amino, Fluor-(1-4C)alkyl, Cyano-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxycarbonyl, N-/(1-4C)Alkyl/carbamoyl, N,N-Di-/(1-4C)alkyl/carbamoyl, (2-4C)Alkanoylamino, Fluor-(1-4C)alkoxy, Cyano-(1-4C)alkoxy, Carbamoyl-(1-4C)alkoxy, Amino-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkylamino-(2^4C)alkoxy, Di-/(1-4C)alkyl/ amino-(2-4C)aIkoxy und (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkoxy ausgewählt werden oder Ar2 eine 6gliedrige Heterocyclen-Komponente mit bis zu drei Stickstoffatomen ist, die wahlweise einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylamino und Di-/(1-4C)alky!/amino ausgewählt werden; R1 (1-6C)Alkyl, (3-6C)Alkenyl, (3-6C)Alkynyl, Cyano-(1-4C)alkyl oder (2-4C)Alkanoyl ist oder R1 Benzoyl ist, das wahlweise einen unter Halogen, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählten Substituenten tragen kann;
und R2 und P.3 zusammen eine Gruppe der Formel -A2-X2-A3- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A2 und A3gebunden sind, einen Ring mit 4 bis 7 Ringatomen bildet, wobei A2 und A3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils (1-4C)Alkylen sind und X2 Oxy, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl oder Imino ist und wobei der Ring einen, zwei oder drei Substituenten tragen kann, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Hydroxy, Cyano, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl, (1-4C)Alkylsulfonyl und Fluor-(1-4C)alkyl ausgewählt werden oder der Ring einen (1-4C)Alkylendioxysubstituenten tragen kann; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
2. Diaryletherheterocyclus der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekonnzeichnet, daß
Ar1 Phenyl, Naphth-1-yl oder Naphth-2-yl ist, das wahlweise einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Amino, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, tert-Butyl, Methoxy, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl und 2-Cyanoprop-2-yl ausgewählt werden; X1 Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist;
Ar21,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen ist, das wahlweise einer1 unter Fluor, Hydroxy, Amino, Nitro, Methoxy, Methylamino, Cyanomethoxy und Trifluormethyl ausgewählten Substituenten tragen kann oder
Ar23,5Pyridylenist;
R1 Methyl oder Ethyl ist und
R2 und R3 zusammen eine Gruppe der Formol -A2-X2-A3- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A2 und AJ gebunden sind, einen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen bildet, wobei A2 Ethylen ist, A3 Methylen oder Ethylen ist und X2 Oxy oder Thio ist und wobei der Ring einen unter Fluor, Methyl, Methoxy und Trifluormethyl ausgewählten Substituenten tragen kann; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
3. Diaryletherheterocyclus der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
Ar1 Phenyl oder Naphth-2-y! ist, das wahlweise einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Methylthio, Methylsulfinyl, M&thylsulfonyl, Acetyl, Propionyl, Isobutyryl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl, 2-Hydroxyprop-2-yl, 3-Hydroxypent-3-yl, Dufluormethyl, Trifluormethyl, Cyanomethyl, 1-Cyanoethyl, 2-Cyanoethyl, 2-Cyanoprop-2-yl, 3-Cyanopent-3-yl, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Methoxymethyl, 1-Methoxyethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Methoxyprop-2-yl, Methylthiomethyl, 1 Methylthioethyl, 2-Methylthioethyl, 2-Methylthioprop-2-yl, Methylsulfinylmethyl, 1-Methylsulfinylethyl, 2-Methylsulfinylethyl, 2-Methylsulfinylprop-2-yl, Methylsulfonylmethyl, 1-Methylsulfonylethyl,2-Methylsulfonylethyl, 2-MethylsUfonylprop-2-yl, 1-Cyanocyclopentyl, 1-Cyanocyclohexyl, Acetamido, Propionamido, N-Methylacetamido, N-Methylpropionamido, Trifluoracetyl, Trifluoracetamido, N-Methyltrifluoracetamido, 2-Oxupyrroiidin-1-yl,1,1,3,3-Tetramethyl-2,2-dioxo-2-thiatrimethylen, Trimethylsilyl und Phenyl ausgewählt werden;
X1 Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist;
X1 Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist;
Ar21,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen ist, das wahlweise einen oder zwei unter Fluor, Chlor, Brom, Amino, Nitro, Cyano, Methyl, Methoxy. Methylamino, Dimethylamino und Trifluormethyl ausgewählte Substituenten tragen kann oder Ar2 3,5-Phenylen ist; R1 Methyl, Ethyl, Allyl oder 2-Propynyl ist und
R2 und R3 zusammen eine Gruppe der Formel -A2-X2-A3- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A2 und A3 gebunden sind, einen Ring mit 4 bis7 Ringatomen bildet, wobei A2 und A3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Methylen oder Ethylen sind und X2 Oxy ist und wobei der Ring einen oder zwei unter Fluor, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy und Trifluormethyl ausgewählte Substituenten tragen kann;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
4. Diaryletherheterocyclus der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
Ar1 Phenyl oder Naphth-2-yl ist, das wahlweise einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Amino, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsuifonyl, Methylamino, Dimethylamino, Acetyl, Propionyl, Isobutyryl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl, 2-Hydroxyprop-2-yl, 3-Hydroxypent-3-yl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyanomethyl, 1-Cyanoethyl, 2-Cyanoethyl, 2-Cyanoprop-2-yl, S-Cyanopent-S-yl, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Methoxymethyl, 1-Methoxyethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Methoxyprop-2-yl, Methylthiomethyl, 1-Methylthioethyl, 2-Methylthioethyl, 2-Met!iylthioprop-2-yl, Methylsulfinylmethyl, 1-Methylsulfinylethyl, 2-Methylsulfinylethyl, 2-Methylsulfinylprop-2-yl, Methylc· ''onylmethyl, 1-Methylsulfonylethyl, 2-Methylsulfonylethyl, 2-Methylsulfonylprop-2-yl, I-Cyanocyclopentyl, I-Cyanocyclohexyl, Acetamido, Propionamido, N-Methylacetamido, N-Methylpropionamido, N-(2,2,2-trifluorethyl)acetamido, N-IMethoxycarbonylmethyDacetamido, N-(Ethoxycarbonylmethyl)acetamido, Trifluoracetyl, Trifluoracetamido, N-Methyltrifluoracetamido, 2-Oxopyrrolidin-1-yl, 1,1,3,3-Tetramethyl-2,2-dioxo-2-thiatrimethylen, Trimethylsilyl, Phenyl, Benzoyl, Benzamido oder N-Methylbenzamido ausgewählt werden und wobei der Phenyl-, Benzoyl-, Benzamido- oder N-Methylbenzamidosubstituont wahlweise einen unter Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy ausgewählten Substituenten tragen kann; X1 Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist;
Ar21,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen ist, das wahlweise einen oder zwei unter Fluor, Chlor, Brom, Amino, Nitro, Cyano, Methyl, Methoxy, Methylamino, Dimethylamino und Trifluormethyl ausgewählte Substituenten tragen kann odsr A2 3,5-Pyridylen ist; R1 Methyl, Ethyl, Allyl oder 2-Propynyl ist und
R2 und R3 zusammen eine Gruppe der Formel -A2-X2-A3- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A2 und A3gebunden sind, einen Ring mit 4 bis7 Ringatomen bildet, wobei A2 und A3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Methylen oder Ethylen sind und X2 Oxy
ist und wobei der Ring einen oder zwei unter Fluor, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Propvl, Methoxy und Trifluormethyl ausgewählte Substituenten tragen kann; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
5. Diaryletherheterocyclus der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ar1 Phenyl ist, das wahlweise einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Chlor, Isopropyl, tert-Butyl, Isoyropoxy, Dimethylamine, Acetyl, Isobutyryl, 2-Hydroxyprop-2-yl, 2-Cyanoprop-2-yl, 3-Cyanopent-3-yl, 2,2,2-Trifluorethoxy, 2-Methoxyprop-2-yl, 1-Cyanocyclopentyl, Acetamido, N-Methylacetamido, Propionamido, N-Methylpropionamido, N-IMethoxycarbonylmethyOacetc-mido, Trifluoracetyl, M-Methyltrifluoracetamido, 2-Oxopyrrolidin-1-yl, IJ^.S-Tetramethyl^-dioxo^-thiatrirnethylen, Trimethylsilyl, Phenyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl und N-Methylbenzamido ausgewählt worden oder Ar1 Naphth-2-yl ist, das wahlweise einen unter Fluor, Methyl und Trifluormethyl ausgewählten Substituenten tragen kann;
X1 Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist;
Ar21,3-Phenylen ist, das wahlweise einen oder zwei unter Fluor, Chlor, Brom, Amino, Nitro, Cyano, Methoxy und Trifluormethyl ausgewählte Substituenten tragen kann; R1 Methyl, Ethyl oder Allyl ist und
R2 und R3 zusammen eine Gruppe der Formel -A2-X2-A3- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A2 und A3 gebunden sind, einen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen bildet, wobei A2 Ethylen ist, A? .V^thylen oder Ethylen ist und X2 Oxy ist und wobei der Ring einen oder zwei unter Methyl, Ethyl und Methoxy ausgewählte Substituenten tragen kann; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
6. Diaryletherheterocyclus der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
Ar1 4-t-Butylphenyl, 3-(2-Cyanoprop 2-yl)phenyl, 4-(2-Cyanoprop-2-yl)phenyl, 3-Chlor-4-(2-cyanoprop-2-yl)phenyl,4-(1-Cyanocyclopentyl)phenyl, !,I^S-Tetramethyl-i^-dihydrobenzo/c/ thien-5-yl, 4-Trimethylsilylphenyl, ? Biphenylyl, 4-Biphenylyl, 4-Benzoylphenyl oder Naphth-2-yl ist;
X1 Oxy, Thio oder Sulfonyl ist;
Ar21,3-Phenylen, 5-Fluor-1,3-phenylen, 2,5-Difluor-1,3-phenylen, 5-Brom-1,3-phenylen oder 5-Trifluormethyl-1,3-phenylenist;
R1 Methyl oder Allyl ist und
R1 Methyl oder Allyl ist und
R2 und R3 zusammen eine Gruppe der Formel -A2-X2-A3~ bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A2 und A3 gebunden sind, einen Ring mit 6 Ringatomen bildet, wobei A2 und A3 jeweils Ethylen sind und X2 Oxy ist und wobei der Ring einen Methylsubstituenten in Alpha-Stellung zu X2 tragen kann;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
7. Diaryletherderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, dadurch gekennzeichnet, daß es aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus: 4-Methoxy-4-/3-(naphth-2-ylthio)phenyl/tetrahydropyran, 4-/3-(4-t-Butylphenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran,4-Methoxy-4-/3-(naphth-2-ylthio)-5-trifluormethylphenyl/ tetrahydropyran und 4-/3-(4-(2-Cyanoprop-2-yl)phenylthio)-5-trifluormethylphenyl/-4-methoxytetrahydropyrah.
8. Diaryletherderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, dadurch gekennzeichnet, daß es aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus: 4-Allyloxy-4-/2,5-difluor-3-(naphth-2-ylthio)phenyl/tetrahydropyran,(2RS,4SR)-4-/3-(4-tert-Butylphenylthio)phenyl/-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran, (2RS,4SR)-4-Allyloxy-4-/5-fluor-3-(4-tert-butylphenoxy)phenyl/-2-methyltetrahydropyran, 4-/3-(3-Chlor-4-(2-cyanoprop-2-yl)phenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran, (2S,4R)-4-/3-(4-tert-B'itylphenylthio)phenyl/-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran und (2S,4R)-4-/5-Fluor-3-(4-tert-butylphenylthio)phenyl/-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran.
9. Verfahren zur Herstellung eines Diar'letherheterocyclus der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es umfaßt:
a) Kupplung einer Verbindung der Formel Α^-Χ'-Η in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel Il
OR1
Z-Ar2-C - R2 Il
R3
worin Z eine austauschbare Gruppe ist, vorausgesetzt, daß, wenn in Ar1, Ar2, R2 oder R3 eine Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxygruppe vorhanden ist, jede Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxygruppe durch eine herkömmliche Schutzgruppe geschützt werden kann oder, alternativ, jede derartige Gruppe nicht geschützt zu werden braucht, wonach jede unerwünschte Schutzgruppe in Ar1, Ar2, R2 oder R3 durch herkömmliche Mittel entfernt wird;
b) Kupplung einer Verbindung der Formel III
OR1
H-Xl-hr2-C - R2 Hl
R3
in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel Ar1-Z, worin Z eine . austauschbare Gruppe ist, vorausgesetzt, daß., wenn in Ar1, Ar2, R1, R2 oder R3 eine Amino-, Imino-, Alkylamino-oder Hydroxygruppe vorhanden ist, jede Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxygruppe durch eine herkömmliche Schutzgruppe geschützt werden kann oder, alternativ, jede derartige Gruppe nicht geschützt zu werden braucht, wonach jede gewünschte Schutzgruppe in Ar1, Ar2, R1, R2 oder R3 durch herkömmliche Mittel entfernt wird;
c) Alkylierung einer Verbindung der Formel IV
OH
10. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Diaryletherheterocyclus der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungs- oder Trägermittel umfaßt.
11. Heterocyclus der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zum Einsatz bei einer Methode zur Behandlung des Menschen-oder Tierkörpers durch Therapie.
11? ?
Ar-X-Ar-C - R IV
I
R3
R3
in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel R1-Z, worin R1 und Z die vorstehend definierten Bedeutungen haben, vorausgesetzt, daß, wenn in Ar1, Ar2, R2 oder R3 eine Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxygruppe vorhanden ist, jede Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxygruppe durch eine herkömmliche Schutzgruppe geschützt werden kann oder, alternativ, jede derartige Gruppe nicht geschützt zu werden braucht, wonach jede unerwünschte Schutzgruppe in Ar1, Ar2, R2 oder R3 durch herkömmliche Mittel entfernt wird;
d)" für die Erzeugung jener Verbindungen der Formel I, worin Ar1 oder Ar2 eine Sulfinyl-oder Sulfonylgruppe trägt, worin X1 eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ist, oder worin R2 und R3 zusammen eine Gruppe der Formel -A2-X2-A3- bilden und X2 eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ist und die eine oder zwei Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen tragen können, die Oxydation einer Verbindung der Formel !,worin Ar1 oder Ar2 eine Thiogruppe trägt, worin X1 eine Thiogruppe ist, oder worin R2 und R3 zusammen eine Gruppe der Formel -A2-X2-A3-bilden und X2 eine Thiogruppe ist und die einen oder zwei Aikylthiogruppen tragen können;
e) für die Erzeugung jener Verbindungen der Formel I, worin Ar1 oder Ar2 einen Alkynoylaminosubstituenten trägt, die Acylierung einer Verbindung der Formel I, worin Ar1 oder Ar2 einen Aminosubstituenten trägt;
f) für die Erzeugung jener Verbindungen der Formel I, worin R1 Alkanoyl oder Benzoyl ist, das wahlweise einen Substituenten gemäß vorstehender Definition trägt, die Acylierung einer Verbindung der Formel I, worin R1 Wasserstoff ist;
g) für die Erzeugung jener Verbindungen der Formel I, worin Ar1 oder Ar2 einen Alkyl- oder substituierten Alkylsubstituenten an einem verfügbaren Stickstoffatom trägt oder worin Ar1 oder Ar2 einen Alkoxy- oder substituierten Alkoxysubstituenten trägt, die Alkylierung einer Verbindung der Formel I, worin Ar1 oder Ar2 en Wasserstoffatom an dem verfügbaren Stickstoffatom trägt oder worin Ar1 oder Ar2 einen Hydroxysubstituenten trägt;
oder
h) für die Erzeugung jener Verbindungen der Formel I, worin Ar1 oder Ar2 einen Aminosubstituenten trägt, die Reduktion einer Verbindung der Formel I, worin Ar1 oder Ar2 einen Nitrosubstituenten trägt;
h) für die Erzeugung jener Verbindungen der Formel I, worin Ar1 oder Ar2 einen Aminosubstituenten trägt, die Reduktion einer Verbindung der Formel I, worin Ar1 oder Ar2 einen Nitrosubstituenten trägt;
und wenn ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer neuartigen Verbindung der Formel I gefordert wird, so kann es zum Beispiel durch Umsetzung der Verbindung mit einer geeigneten Säure oder Base nach einem herkömmlichen Verfahren gewonnen werden.
12. Verwendung eines Dibrylethe. heterocyclus der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 bei der Produktion eines neuen Medikaments zum Einsatz bei einer(m) mittelbar durch Leukotrien bewirkten Krankheit oder medizinischen Zustand.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP89402046 | 1989-07-18 | ||
| EP90401000 | 1990-04-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD300432A5 true DD300432A5 (de) | 1992-06-11 |
Family
ID=26123157
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD342895A DD300432A5 (de) | 1989-07-18 | 1990-07-18 | Heterozyklische diaryletherverbindungen |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5208259A (de) |
| EP (1) | EP0409413B1 (de) |
| JP (1) | JPH0356474A (de) |
| KR (1) | KR910002827A (de) |
| AT (1) | ATE109477T1 (de) |
| AU (1) | AU636357B2 (de) |
| CA (1) | CA2019345A1 (de) |
| DD (1) | DD300432A5 (de) |
| DE (1) | DE69011234T2 (de) |
| DK (1) | DK0409413T3 (de) |
| ES (1) | ES2057410T3 (de) |
| FI (1) | FI903622A7 (de) |
| GB (1) | GB9015571D0 (de) |
| HU (1) | HU209889B (de) |
| IE (1) | IE64358B1 (de) |
| IL (1) | IL94732A0 (de) |
| NO (1) | NO903185L (de) |
| NZ (1) | NZ234061A (de) |
| PT (1) | PT94723A (de) |
Families Citing this family (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8926981D0 (en) * | 1988-12-23 | 1990-01-17 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
| GB9018134D0 (en) * | 1989-09-29 | 1990-10-03 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
| IE911853A1 (en) * | 1990-06-21 | 1992-01-01 | Ici Plc | Heterocyclene derivatives |
| US5254581A (en) * | 1990-06-21 | 1993-10-19 | Imperial Chemical Industries Plc | Pyran derivatives and their use as inhibitors of 5-lipoxygenase |
| IE913866A1 (en) * | 1990-11-28 | 1992-06-03 | Ici Plc | Aryl derivatives |
| IE914005A1 (en) * | 1990-12-14 | 1992-06-17 | Zeneca Ltd | Novel intermediates |
| AU645159B2 (en) * | 1991-01-17 | 1994-01-06 | Ici Pharma | Sulphonamide derivatives |
| EP0501578A1 (de) * | 1991-02-28 | 1992-09-02 | Merck Frosst Canada Inc. | Pyranylphenyl-hydroyalkylnaphthalinsäuren als Inhibitoren der Leuktotrien-Biosynthese |
| EP0501579A1 (de) * | 1991-02-28 | 1992-09-02 | Merck Frosst Canada Inc. | Naphthalinlactone als Inhibitoren der Leukotrien-Biosynthese |
| US5227399A (en) * | 1991-02-28 | 1993-07-13 | Merck Frosst Canada, Inc. | Pyranylphenyl naphthalene lactones as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US5281720A (en) * | 1991-02-28 | 1994-01-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | Pyranylphenyl hydroxyalkylnaphthoic acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| GB9214120D0 (en) * | 1991-07-25 | 1992-08-12 | Ici Plc | Therapeutic amides |
| DE69206725T2 (de) * | 1991-09-10 | 1996-05-02 | Zeneca Ltd | Benzolsulfonamidderivate als 5-Lipoxygenasehemmer |
| EP0555067A1 (de) * | 1992-02-07 | 1993-08-11 | Zeneca Limited | Hydroxylaminderivate als 5-Lipoxygenasehemmer |
| GB9300894D0 (en) * | 1992-02-07 | 1993-03-10 | Zeneca Ltd | Oxime derivatives |
| CA2094465A1 (en) * | 1992-04-23 | 1993-10-24 | Pierre Andre Raymond Bruneau | Cycloalkane derivatives |
| CA2095006A1 (en) * | 1992-05-12 | 1993-11-13 | Philip Neil Edwards | Oxime derivatives |
| EP0570197B1 (de) * | 1992-05-12 | 1995-12-13 | Zeneca Limited | Hydroxylaminderivate |
| CA2095005A1 (en) * | 1992-05-12 | 1993-11-13 | Philip Neil Edwards | Hydroxylamine derivatives |
| IL105558A (en) * | 1992-05-18 | 1998-04-05 | Zeneca Ltd | Tertiary carbinols having potassium channel activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JPH063890A (ja) * | 1992-06-24 | 1994-01-14 | Toshiba Corp | 画像形成装置 |
| US5308852A (en) * | 1992-06-29 | 1994-05-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Heteroarylnaphthalenes as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| EP0581464A1 (de) * | 1992-07-15 | 1994-02-02 | Zeneca Limited | Estern Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen |
| US5426109A (en) * | 1992-08-27 | 1995-06-20 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenylnaphthalene hydroxy acids |
| US5252599A (en) * | 1992-08-27 | 1993-10-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Heteroarylnaphthalene hydroxy acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US5428060A (en) * | 1992-08-27 | 1995-06-27 | Merck Frosst Canada, Inc. | Heteroarylnaphthalene lactones as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US5350744A (en) * | 1992-08-27 | 1994-09-27 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenylnaphthalene lactones as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| EP0586229A1 (de) * | 1992-09-01 | 1994-03-09 | Zeneca Limited | 3-Hydroxy-3-(Subst.-Alkyl)-Pyrrolidine als 5-Lipoxygenase-Inhibitoren |
| AU4444393A (en) * | 1992-09-01 | 1994-03-10 | Zeneca Limited | Pyrrolidine derivatives |
| GR920100426A (el) * | 1992-10-08 | 1994-06-30 | Ici Pharma | Παράγωγα βενζολοσουλφοναμιδίου. |
| IL108187A0 (en) * | 1993-01-28 | 1994-04-12 | Zenecca Limited | Oxime derivatives |
| GB9305295D0 (en) * | 1993-03-15 | 1993-05-05 | Zeneca Ltd | Therapeutic compounds |
| AP9400632A0 (en) * | 1993-04-29 | 1995-10-07 | Zeneca Ltd | Ether derivatives. |
| US5346914A (en) * | 1993-05-14 | 1994-09-13 | Abbott Laboratories | (4-alkoxypyran-4-yl) substituted arylalkylaryl-, arylalkenylaryl-, and arylalkynylarylurea inhibitors of 5-lipoxygenase |
| GB9310095D0 (en) * | 1993-05-17 | 1993-06-30 | Zeneca Ltd | Therapeutic compounds |
| WO1994029291A1 (en) * | 1993-06-07 | 1994-12-22 | Zeneca Limited | Aniline derivatives |
| PL175987B1 (pl) * | 1993-06-14 | 1999-03-31 | Pfizer | Nowe imidazolowe inhibitory lipoksygenazy |
| IL115420A0 (en) | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| US6313127B1 (en) | 1996-02-02 | 2001-11-06 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents |
| GB9602166D0 (en) | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| CZ45699A3 (cs) * | 1996-08-14 | 1999-05-12 | Zeneca Limited | Substituované deriváty pyrimidinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
| UA56197C2 (uk) | 1996-11-08 | 2003-05-15 | Зенека Лімітед | Гетероциклічні похідні |
| JP2001511798A (ja) | 1997-02-13 | 2001-08-14 | ゼネカ・リミテッド | オキシド−スクアレンシクラーゼ抑制剤として有用な複素環化合物 |
| DE69815509T2 (de) | 1997-02-13 | 2004-05-13 | Astrazeneca Ab | Heterozyklische verbindungen die als oxido-squalen-zyklase-inhibitoren anwendung finden |
| GB9715895D0 (en) | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB9902989D0 (en) | 1999-02-11 | 1999-03-31 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
| WO2006045010A2 (en) | 2004-10-20 | 2006-04-27 | Resverlogix Corp. | Stilbenes and chalcones for the prevention and treatment of cardiovascular diseases |
| CA2617213C (en) | 2005-07-29 | 2014-01-28 | Resverlogix Corp. | Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices |
| WO2008092231A1 (en) | 2007-02-01 | 2008-08-07 | Resverlogix Corp. | Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases |
| KR101629356B1 (ko) | 2008-06-26 | 2016-06-13 | 리스버로직스 코퍼레이션 | 퀴나졸리논 유도체의 제조방법 |
| AU2010204106B2 (en) | 2009-01-08 | 2014-05-08 | Resverlogix Corp. | Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease |
| NZ755378A (en) | 2009-03-18 | 2022-07-29 | Resverlogix Corp | Novel quinazolinones and related compounds for use as anti-inflammatory agents |
| KR20190091564A (ko) | 2009-04-22 | 2019-08-06 | 리스버로직스 코퍼레이션 | 신규한 소염제 |
| RU2640115C2 (ru) | 2011-11-01 | 2017-12-26 | Ресверлоджикс Корп. | Фармацевтические композиции замещенных хиназолинонов |
| US9073878B2 (en) | 2012-11-21 | 2015-07-07 | Zenith Epigenetics Corp. | Cyclic amines as bromodomain inhibitors |
| US9765039B2 (en) | 2012-11-21 | 2017-09-19 | Zenith Epigenetics Ltd. | Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors |
| AU2013365926B9 (en) | 2012-12-21 | 2019-01-17 | Zenith Epigenetics Ltd. | Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors |
| JO3789B1 (ar) | 2015-03-13 | 2021-01-31 | Resverlogix Corp | التراكيب والوسائل العلاجية المعتمدة لمعالجة الامراض المتعلقة بالمتممة |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4207241A (en) * | 1967-01-13 | 1980-06-10 | Syntex Corporation | 2-Naphthyl acetic acid derivatives and compositions and methods thereof |
| US3661917A (en) * | 1970-05-21 | 1972-05-09 | Smith Kline French Lab | 3-sulfonamido-4-hydroxyphenyl-2-piperidylcarbinols |
| US3743737A (en) * | 1970-05-21 | 1973-07-03 | Smith Kline French Lab | 3-sulfonamido-4-hydroxyphenyl-2-piperindinylcarbinol compositions |
| IE56702B1 (en) * | 1982-12-01 | 1991-11-06 | Usv Pharma Corp | Antiinflammatory antiallergic compounds |
| NO174506B (no) * | 1984-10-30 | 1994-02-07 | Usv Pharma Corp | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser |
| US4625034A (en) * | 1985-02-04 | 1986-11-25 | Usv Pharmaceutical Corp. | 1,2-Dihydro; 1,2,3,4-tetrahydro; 5,8 dihydro; and 5,6,7,8-tetrahydroquinoline derivatives |
| US4839369A (en) * | 1985-04-16 | 1989-06-13 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments |
| DE3622599A1 (de) * | 1986-07-05 | 1988-01-14 | Basf Ag | Pyranderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von schaedlingen |
| EP0271287A3 (de) * | 1986-12-11 | 1990-06-13 | Merck Frosst Canada Inc. | Chinolindicarbonsäuren und ihre Amide |
| US4920130A (en) * | 1987-11-02 | 1990-04-24 | Rorer Pharamceutical Corp. | Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4 |
| US4920132A (en) * | 1987-11-03 | 1990-04-24 | Rorer Pharmaceutical Corp. | Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4 |
| US4920133A (en) * | 1987-11-03 | 1990-04-24 | Rorer Pharmaceutical Corp. | Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4 |
| US4920131A (en) * | 1987-11-03 | 1990-04-24 | Rorer Pharmaceutical Corp. | Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4 |
| US4918081A (en) * | 1988-06-20 | 1990-04-17 | Rorer Pharmaceutical Corp. | Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene d4 |
| EP0349062A1 (de) * | 1988-06-27 | 1990-01-03 | Merck Frosst Canada Inc. | Chinolinetheralkansäuren |
| GB8926981D0 (en) * | 1988-12-23 | 1990-01-17 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
-
1990
- 1990-06-12 IE IE211290A patent/IE64358B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-13 NZ NZ234061A patent/NZ234061A/xx unknown
- 1990-06-14 IL IL94732A patent/IL94732A0/xx unknown
- 1990-06-19 AU AU57575/90A patent/AU636357B2/en not_active Ceased
- 1990-06-20 AT AT90306765T patent/ATE109477T1/de active
- 1990-06-20 DE DE69011234T patent/DE69011234T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-20 DK DK90306765.0T patent/DK0409413T3/da active
- 1990-06-20 CA CA002019345A patent/CA2019345A1/en not_active Abandoned
- 1990-06-20 ES ES90306765T patent/ES2057410T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-20 EP EP90306765A patent/EP0409413B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-30 KR KR1019900009970A patent/KR910002827A/ko not_active Withdrawn
- 1990-07-03 US US07/547,229 patent/US5208259A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-09 HU HU904131A patent/HU209889B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-07-16 GB GB909015571A patent/GB9015571D0/en active Pending
- 1990-07-17 PT PT94723A patent/PT94723A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-07-17 NO NO90903185A patent/NO903185L/no unknown
- 1990-07-18 FI FI903622A patent/FI903622A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-07-18 JP JP2188155A patent/JPH0356474A/ja active Pending
- 1990-07-18 DD DD342895A patent/DD300432A5/de unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB9015571D0 (en) | 1990-09-05 |
| JPH0356474A (ja) | 1991-03-12 |
| PT94723A (pt) | 1991-03-20 |
| NO903185D0 (no) | 1990-07-17 |
| DE69011234T2 (de) | 1994-12-08 |
| IE64358B1 (en) | 1995-07-26 |
| EP0409413A3 (en) | 1991-07-17 |
| AU636357B2 (en) | 1993-04-29 |
| DE69011234D1 (de) | 1994-09-08 |
| EP0409413B1 (de) | 1994-08-03 |
| HU209889B (en) | 1994-11-28 |
| NZ234061A (en) | 1993-02-25 |
| DK0409413T3 (da) | 1994-08-29 |
| US5208259A (en) | 1993-05-04 |
| HU904131D0 (en) | 1990-12-28 |
| AU5757590A (en) | 1991-01-24 |
| NO903185L (no) | 1991-01-21 |
| IE902112A1 (en) | 1991-06-19 |
| IL94732A0 (en) | 1991-04-15 |
| FI903622A0 (fi) | 1990-07-18 |
| ES2057410T3 (es) | 1994-10-16 |
| EP0409413A2 (de) | 1991-01-23 |
| FI903622A7 (fi) | 1991-01-19 |
| CA2019345A1 (en) | 1991-01-18 |
| KR910002827A (ko) | 1991-02-26 |
| ATE109477T1 (de) | 1994-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DD300432A5 (de) | Heterozyklische diaryletherverbindungen | |
| DE69024076T2 (de) | Heterozyklische Verbindungen mit hemmender Wirkung auf 5-Lipoxygenase | |
| DE69011609T2 (de) | Heterozyklische Derative. | |
| DE69113148T2 (de) | Thioxo-Heterocyclen und ihre pharmazeutische Verwendung. | |
| DE68913022T2 (de) | Heterozyklische Derivate. | |
| DE69002248T2 (de) | 1,2-Cyclohexylaminoarylamide zu Verwendung als Analgetika. | |
| DE68913940T2 (de) | Zyklische Ätherderivate. | |
| DE68918680T2 (de) | Cycloalkanderivate. | |
| EP0001900B1 (de) | 9-Thia-12-azaprostansäurederivate und diese enthaltende Zusammensetzungen | |
| DE69026639T2 (de) | Heterozyklische zyklische Ether mit hemmender Wirkung auf 5-Lipoxygenase | |
| DE69023940T2 (de) | Heterozyklische Zykloalkane mit hemmender Wirkung auf 5-Lipoxygenase. | |
| US20040236116A1 (en) | Novel bicyclic and tricyclic cannabinoids | |
| DE1493374A1 (de) | 1,2-Diphenyl-3,4-dihydronaphthalin- und 2,3-Diphenylindenderivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE68923860T2 (de) | Derivate von Alkoholen und Ethern. | |
| DE69020008T2 (de) | Heterozyklische Ether als 5-Lipoxygenase-hemmer. | |
| DE69010795T2 (de) | Zyklische Äther von Diaryläther. | |
| DE60223227T2 (de) | BenzoÄbÄthiophenderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE69315692T2 (de) | Alkohole als kaliumchannelöffner und zur behandlung der harnincontinenz | |
| DE69209099T2 (de) | Sulfonamidderivate | |
| EP0546389B1 (de) | Piperidylmethyl substituierte Chromanderivate als Wirkstoffe zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems | |
| DE69009887T2 (de) | Bizyklische Derivate. | |
| DE69007572T2 (de) | Chalkonderivate. | |
| DE2332707A1 (de) | Tricyclische tetrahydronaphthalinderivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE4135473A1 (de) | Triazaspirodecanon-methylchromane | |
| DE2542611C2 (de) | Benzofuranderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate |