DD297823A5 - Neue acyl-derivate von rifamycin, ihre herstellung und verwendung - Google Patents
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Abstract
Gegenstand der Erfindung sind neue Acyl-Derivate von Rifamycinen der Formel und ihre Salze, worin die Strukturelemente A1-A2, A3A4 und A5-A6 jeweils Ethylen oder Vinylen oder die Elemente A1-A2 und A3-A4 jeweils Ethylen und A5-A6 Vinylen bedeuten, X fuersteht und R6 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; alk einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet; R1 Wasserstoff oder Acyl bedeutet; R2 Acyl bedeutet und R3 und R3 fuer eine gemeinsame Bindung stehen oder R3 Wasserstoff oder Acyl bedeutet und R3 Wasserstoff ist; R4 Wasserstoff, Cycloalkyl oder Aryl bedeutet; R5 Wasserstoff oder Acetyl bedeutet; R7 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, die als Arzneimittelwirkstoffe verwendet werden koennen, ihre Herstellung und Verwendung sowie pharmazeutische Praeparate und ihre Herstellung. Formel{Acyl-Derivate von Rifamycinen; Arzneimittelwirkstoff; Verfahren; Herstellung; Verwendung pharmazeutisches Praeparat}
Description
Die Erfindung bezieht sich auf neue Acyl-Derivate von Rifamycinen, ihre Herstellung und Verwendung sowie pharmazeutische Präparate, enthaltend diese Verbindungen und deren Herstellung.
Veröffentlichungen, die der vorliegenden Erfindung als Stand der Technik zugrunde liegen, sind zur Zeit nicht bekannt.
-11- 297 823 Ziel der Erfindung Ziel der Erfindung ist es, als Hypolipidümika und Antiarteriosklerotika verwendbare Verbindungen zur Verfügung zu stellen.
zu stellen.
(D,
o-
alk R,
CH3 OR3
R,
und ihre Salze bereitgestellt, worin die Strukturelemente -A1-A2-, -A1-A4- und -A5-A8- jeweils Ethylen oder Vinylen oder die Elemente-A1-Aj-und-A3-A4-jeweils Ethylen und -As-Ag- Vinylen bedeuten; X für >C(Re)-oder >N- steht und
angewandt wurde.
die entsprechender, optischen Isomeren, z.B. Diastcreoisomeren.
erfindungsgemaßen Verbindungen mindestens ein basisches Zentrum aufweisen, können sie somit Säureadditionssalze bilden.
wie Aminosäuren, z. B. Asparagin- oder Glutaminsäure, einer Benzoesäure oder mit organischen Sulfonsäuren, wiegegebenenfalls, z. B. durch Halogen, substituierte C1-C4-AIkBn- oder Arylsulfonsäuren, z. B. Methan-, Brombenzol- oderp-Toluolsulfonsäure, gebildet. Entsprechende Säureadditionssalze können auch mit einem gegebenenfalls zusätzlich
vorhandenen (z. B1X= >N-) basischen Zentrum gebildet werden. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit
einer aciden phenolischen Hydroxygruppe Salze (R2 = H) mit Basen bilden, z. B. Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumsalze. Weiterhin können entsprechende innere Salze gebildet werden. Umfaßt sind femer für pharmazeutische Verwendungen nicht geeignete Salze, da diese beispi Isweise für die Isolierung bzw. Reinigung erfindungsgemäßer Verbindungen oder deren pha-mazeutisch verwendbarer J.alze eingesetzt werden können
Ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest bedeutet insbesondere Alkylen, Akenylen und Alkinylen, wobei die Mehrfachbindung in
höherer als der α-Stellung zum Piperazinstickstoffatom (X - ^N-) lokalisiert ist.
Acyl leitet sich z. B. von einei organischen Carbonsäure, einer substituierten Kohlensäure oder einer organischen Sulfonsäure ab. Derartige Reste sind beispielsweise Alkanoyl, Halogenalkanoyl, Arylalkanoyl, carbocyclisches oder heterocyclisches Aroyl, Alkoxycarbonyl, Arylalkoxycarbonyl, gegebenenfalls durch Alkyl mono· oder disubstituiertes Amino-carbonyl, Alkansulfonyl, Halogenalkansulfonyl, Arylalkansulfonyl, Cycloalkansulfonyl oder Arylsulfonyl. Dabei bedeuten jeweils Aryl insbesondere Phenyl oder Naphthyl und carbocyclisches Aroyl insbesondere) Benzoyl oder Naphthoyl und heterocyclisches Aroyl insbesondere 5- oder Ggliedriges monocyclisches Monoaza-, Monooxa- oder Monothiaaroyl, wie Pyrroloyl, Pyridoyl, Furoyl oder Thenoyl, wobei derartige Aryl- oder Aroylreste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, z. B. zwei · oder dreifach, substituiert sind, beispielsweiso durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Alkanoyloxy, Trifluormethyl und Nitro.
Aryl R4 leitet sich ζ. B. von einem mono· oder polycyclischen, wie bicyclischen, C-Ringsystem ab, das mindestens einen
aromatischen Ring aufweist, wie Phenyl, Biphenylyl, wie 2-, 3- oder insbesondere 4-8iphenylyi, oder Naphthyl, wie 1 - oder
2-Naphthyl, und unsubstituiert oder substituiert ist, z.B. ein- oder mehrfach, wie zwei· oder dreifach, beispielsweise durch
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, (C1-C7-IAIkVl, (Ci-C7-)Alkoxy, Hydroxy, (Cr-Ce-)Alkanoyloxy, Trifluonnethyl und Nitro.
Die vor- und nachstehend verwendeten Allgemeindefinitionen hiben, sofern nicht abweichend definiert, in erster Linie die
folgenden Bedeutungen:
Alkyl bedeutet insbesondere C|-C7-Alkyl und ist z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-öutyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl und umfaßt ferner entsprechende Pentyl-, Hexyl- und Heptylreste. Bevorzugt ist Ci-C4-AIkVl.
Cycloalkyl bedeutet insbesondere C3-C7-CyClOaIkVl und bedeutet z. B. Cyclopropyl, -butyl, -pentyl, -hexyl oder -hetpyl. Bevorzugt ist Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Alkylen bedeutet ir.sbesondere C,-C7-Alkylen und ist geradkettig oder verzweigt und bedeutet z.B. Methylen, Ethylen, Propylen und Butylen sowie 1,2-Propylen, 2-Methyl-1,3-prof /len oder 2,2-Dimethyl-1,3-propylen. Bevorzugt ist C,-C4-Alkylen, in erster Linie Methylen.
Alkenylen bedeutet insbesondere Qj-Cj-Alkenylen und ist geradkettig oder verzweigt und bedeutet z. B. 1,3-Prop-2-enylen,
1,4-But-2-, 1,5-But-3-enylen, 1 (3-But-2-enylen, 2,4-But-3-enylen, 1,5-Pent-2-, -3-, -4-enylen, ferner entsprechende Hexenylen- und Heptenylenreste. Bevorzugt ist Ca-Cg-Alkenylen.
Alkinylen bedeutet insbesondere Cj-C7-Alkinylen und ist geradkettig oder verzweigt und bedeutet z.B. 1,3-Prop-2-inylen,
1,4-But-2-, 1,5-But-3-inylen, 1,5-Pent-2-, -3- und -5-inylen, ferner entsprechende Hexinylen- und Heptinylenreste. Bevorzugt ist
Alkanoyl bedeutet insbesondere C2-C8-AIkSnOyI und ist z.B. Acetyl, Propionyl, ButyryV, Isobutyryl oder Pivaloyl. Bevorzugt,
insbesondere für R1, ist verzweigtes C2-C8-AIkSnOyI, in erster Linie Pivaloyl, während insbesondere für R2 und R3 C2-Ce-Alkanoyl, in erster Linie Acetyl oder Propionyl, steht.
Halogen ist insbesondere Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, wie Fluor, Chlor und Brom, ferner Iod.
Alkoxy bedeutet insbesondere C1-C7-AIkOXy und ist z. B. Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, lcobutyloxy und tert.-Butyloxy. Bevorzugt ist C1-C4-AIkOXy.
In Alkoxycarbonyl hat Alkoxy die vorstehend angegebenen Bedeutungen.
Von Derivaten, die sich beispielsweise von ι Rifamycin SV ableiten, ist bekannt, daß sie ausgeprägte antibiotische Eigenschaften besitzen und beispielsweise zur Behandlung von Tuberkulose eingesetzt werden können. Um so bedeutender ist die
experimentell verifizierte Feststellung, daß die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze in de:
üblichen pharmakologischen Testmodellen keine entsprechende antibiotische Aktivität zeigen.
Überraschenderweise dagegen besitzen sie jedoch eine signifikante lipidsenkende Wirkung, die in Tierversuchen, vorzugsweise an Säugetieren, z. B. an Ratten, nachgewiesen werdet: kann. So kann die Senkung von „very low density"-, „low-density"· bzw. „high density"-Lipoproteinen (VLDL, LDL bzw. HDL) im Serum in zwei Testanordnungen, und zwar in genetisch
hypercholesterolämischen männlichen Ratten (Anordnung A) und normolipämischen Ratten beiden Geschlechts
(Anordnung B) gezeigt werden.
Albino-Ratten (Sprague Dawley Abkömmlinge des Stammes Tif :RAI) mit einem Körpergewicht von 180-24Og, die freien Zugang zu Standard-Rattenfutter und Trinkwasser haben, werden verwendet. Die Testverbindung wird in einer verstärkten
Maisstärkelösung (3% wäßrige Maisstärke mit 0,33% Tween 80 und 5% Polyethylenglykollösung mit einem mittleren
Molekulargewicht von 400) oral an Gruppen von 6 Ratten täglich während 5 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Die Tiere werden zwei Stunden nach der letzten Gabe getötet. Während 16 Stunden vor ihrem Tod erhalten die Tiere keine Nahrung mehr.
Das Blut wird in einer 0,05%igen wäßrigen Ethylendiamintetraessigsäure-Lösung gesammelt. Nach Zentrifugation bis zur
Sedimentierung der Blutzellen werden der Gehalt an Cholesterin und Triglyceriden enzymatisch mit Hilfe der z. B. von Sigma
Chemical Co. (St. Louis, MO, USA) gelieferten Testsysteme analysiert. Zur HDL-Cholesterin-Bestimmung wird eine Lösung von Heparin und Manganchlorid (Endkonzentration = 1,3g/l bzw.46mMol)zu 0,5 ml EDTA-Plasma gegeben. Das gebildete Präzipitat wird durch Zentrifugation sedimentiert, und die Cholesterin-Konzentration des Überstandes wird wie für das totale Cholesterin enzymatisch analysiert. Der Unterschied zwischen diesem Wert und dem Cholesterin-Wert, der von einem Aliquot des
Gesamtserums direkt bestimmt wird, ist gemäß Warnick, G. R. et al., J. Lipid Res. 19; 65-76 (1978), äquivalent dem VLDL- und LDL-Cholesterin.
Die Prüfung auf antibiotische Wirkung erfolgt 2. B. einerseits in vitro durch die Bestimmung der mittleren effektiven
Konzentration EC60 für die Hemmung der RNA-Polyrr.erase von Escherichia coli sowie der minimalen Hemmkonzentration MIC („minimum inhibitory concentration") im konventionellen Plattentest, andererseits In vivo an infizierten Mäusen und Ratten
durch die Bestimmung von ED60 (effektive Dosis, die für 50% der Versuchstiere lebenserhaltend ist). Als Mikroorganismen
werden für den vorliegenden Zweck insbesondere Mycobacterium tuberculosis TB H37Rv und Staphylococcus aureus verwendet.
Bei Verbindungen mit lipidsenkender Indikation wird eine antibiotische Wirksamkeit als nachteilig erachtet, da sie, insbesondere bei langfristiger Verabreichung, zur Bildung von gegen Antibiotika resistenten Stämmen von Mikroorganismen führen kann.
In den oben beschriebenen Testmethoden wiesen die erfindungsgemäßen Verbindungen bei wiederholter Verabreichung im Dosisbereich von etwa 0,1 bis etwa 50mg/kg/Tag eine signifikante hypolipidämische Wirksamkeit auf; dagegen sind sie in den oben erwähnten Tests frei von nennenswerter antibiotischer Aktivität.
So kann z. B. gezeigt werden, daß, je nach Versuchsanordnung, die minimale effektive Dosis der erfindungsgemäßen
Verbindungen bei ei imaliger Verabreichung bei etwa 0,1 bis etwa 10mg/kg liegt, und durch eine wiederholte Verabreichung von täglich 30mg/kg eine 50-70%ige Senkung des totalen Cholesterins erreicht werden kann. Dabei haben die Verbindungen
praktisch keine antibiotische Wirksamkeit; eine ECu für die Inhibition der RNA-Polymerase wird mit 100pg/ml noch nicht
erreicht, und die MIC für verschiedene pathogene Stämme von Staphylococcus aureus liegt über 130^g/ml. Solche Werte sind etwa 10OOfach höher als Konzentrationen, die für einen entsprechenden Effekt normalerweise erforderlich sind. Auch in vivo
unter Verwendung von mit Staphylococcus aureus infizierten Mäusen erweist sich die Verbindung bei einer Einzeldosis von
200 mg/kg als antibiotisch unwirksam.
Dank ihrer LDL-senkenden Wirkung können die erfindungsgemäßen Verbindungen z.B. als Hypolidämika zur Behandlung von Hyperlipidämien, hauptsächlich der Typen Ha und Hb, und Arterios>clerose, z.B. bei Vorliegen von Hyperlipoproteinämie als Risikofaktor, verwendet werden. Weiterhin erweisen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen in hohem Maße als stabil. Dementsprechend können die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze z. B. als Pharmazeutika, beispielsweise als Hypolipidämika zur Behandlung von Hyperlipidämien. hauptsächlich de, Typen Ha und Il b, und von Arterioüklerose bei Vorliegen von Hyperlipoproteinämie als Risikofaktor, verwendet werden. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere von Hypolipidämika und Anitarteriosklerotika, und zur therapeutischen und prophylaktischen Behandlung. Dabei ist auch die gewerbsmäßige Herrichtung der Wirksubstanzen eingeschlossen.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I und ihre Salze, worin die Strukturelemente -Ai-Ay1-A3-Ar- und -A6-A6-jeweils Ethylen oder Vinylen oder die Elemente-At-A^ Ur^-A3-A4-jeweils Ethylen und-As-A6-Vinylen bedeuten;
oder Acyl bedeutet; R2 und R3 unabhängig voneinander Acyl bedeuten; R3' Wasserstoff bedeutet; R4 Wasserstoff, Cycloalkyloder Aryl bedeutet; Rc Wasserstoff oder Acetyl bedeutet; R7 Wasserstoff bedeutet.
angegebenen Bedeutunger« haben; X für ^3CR6)-oder I>N- steht und R6 Wasserstoff oder C,-C7-Alkyl bedeutet;
alk C)-C7-Alkylen, Cj-C7-Alkenylen oder Cr-C7-Alkinylen bedeutet; R, CHVAIkanoyl, Halogen-Cr-Cg-alkanoyl, Phenyl- oder Naphihyl-t'r-Cg-alkanoyl, Benzoyl, Naphthoyl, 5- oder 6gliedriges monocycüsches Monoaza-, Monooxa- oder Monothiaaroyl, C1-C7-Alkoxycarbonyl, Phenyl- oder Naphthyl-C^-Cj-alkoxy-carbonyl, unsubstituiertes oder durch Ci-C7-AlkyI mono- oder di-substituiertes Aminocarbonyl, C-CT-Alkansulfonyl, Halogen-Ci-Cralkansulfonyl, Phenyl- oder Naphthyl-C|-C7-alkansulfonyl, Cj-C7-Cycloalkansulfonyi oder Benzol- oder Naphthylsulfonyl bedeutet; R2 Cr-Cs-Alkanoyl, HaIOgOn-C2-C8-alkanoyl, Phenyl- oder Naphthyl-CHValkenoyl, Benzoyl, Naphthoyl, S- oder 6gliedriges monocyclisches Monoaza-, Monooxa- oder Monothiaaroyl, C|-C7-Alkoxycarbonyl, Phenyl- oder Naphthyl-Ci-Cj-alkoxy-carbonyl, unsubstituiertes oder durch C1-C7-Alkyl mono- oder di-substituiertes Aminocarbonyl, C1-C7-Alkansulfonyl, Halogen-C,-C7-alkan3ulfonyl, Phenyl- oder Naphthyl-C|-C7-alkansuifonyl, C3-C7-Cycloalkansulfonyl oder Benzol- oder Naphthylsulfony! bedeutet, R3 und R3' für eine gemeinsame Bindung stehen oder R3 Wasserstoff oder Cj-Ce-Alkanoyl, Halopen-C^Ce-alkanoyl, Plionyl- odor Naphthyl Cr-Ca-alkanoyl, Benzoyl, Naphthoyl, 5- oder 6glieu'riges monocyclische? Monoaza·, Monooxa· oder Monothiaaroyl, C^CrAlkoxycarbonyl, Phenyl- oder Naphthyl-Ci-C7-alkoxy-carbonyl, unsubjtituiortes oder durch C|-C7-Alkyl mono- oder di-substituiertes AminocLrbonyl, Cp-Cy-Alkansulfonyl, Halogen-C^Cralkansulfonyl, Phenyl- oder Naphthyl-C^Cralkansulfonyl, C3-C7-Cycloalkansulfonyl oder Benzol- oder Naphthylsulfonyl bedeutet und R3' Wasserstoff ist; R4 Wasserstoff, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl bedeutet; R7 Wasserstoff odor C,-C7-Alkyl bedeutet; wobei die jeweiligen aromatischen Reste unsubstftuiert oder ein- odsr mehrfach substituiert sind durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-C7-AIkYl, C1-C7-AIkOXy, Hydroxy, C2-C8-AIkBnOyIoXy, Triflucrmethyl und Nitro. Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I und ihre Salze, worin -A1- A2-,--A3-A4-,-A6-A6- und R6 die
an&egebeneii Bedeutungen haben; X für ^C(R6)- oder >N- steht und R8 Wasserstoff ist; alk Ci-C7-Alkylen, Cr-C7-Alkenylen
oder Cr-C7-Alkinylen bedeutet; R1, R2 und R3 unabhängig voneinander C2-C8-AIkBnOyI, Halogen-Cr-Ce-alkanoyl, Phenyl- oder
di-substituiertes Amtnocarbonyl, Cv-C^Aikansuifonyl, Halogen-C1-C7-alkansulfonyl, Phenyl- oder Naphthyl-C1-C7-alkansulfonyl, Cj-C7-Cycloalkansulfonyl oder Benzol- oder Naphthylsulfonyl bedeuten und R1 zusätzlich sowie R3' und
aromatischen Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sind durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe,bestehend aus Halogen, C1-C7-AIkVl, C,-C7-Alkoxy, Hydroxy, Cj-Ce-Alkanoyloxy, Trifluormethyl und Nitro.
angegebenen Bedeutungen haben; X für ^C(R6)- oder 5»N- steht und R6 Wasserstoff ist; alk C)-C7-Alkylen, Cr-C7-Alkenylen
oder Cj-OrAlkinylen, insbesondere C,-C4-Alkylen, Cj-C^AIkenylen oder Cj-C4-Alkinylen, bedeutet, wobei die Mehrfachbindungen in höherer als der α-Stellung zum Piperazinstickstoff lokalisiert sind; R1 Cj-Ca-Alkanoyl, Insbesondere C^Ce-Alkanoyl, Phenyl-Cr-Cj-alkanoyl, Benzoyl, C1-C7-Alkoxy-carbonyl, wie CHVAlKoxycarbonyl, Phenyl-CHV alkoxycarbonyl, C,-C4-Alkansulfonyl oder Benzolsulfonyl bedeutet; R2 C^-Cq-Alkanoyl, insbesondere Cj-Cg-Alkanoyl, Phonyl-Cr-Ce-alkanoyl, C)-C7-Alkoxy-carbonyl, wie C^C^AIkoxycarbonyl, Phenyl-Ci-C^alkoxycarbonyl, CHVAIkansulfonyl rder Benzolsulfonyl bedeutet; R3 und R3' gemeinsam für eine Bindung stehen oder R3 Wasserstoff, C2-C8-AIkBnOyI, insbesondere C2-C6-AIkBnOyI, Phenyl-Cr-Ce-aikanoyl, Benzoyl, C)-C7-Alkoxy-carbonyl, wie d-C^AIkoxycarbonyl, Phenylalkoxycarbonyl, C,-C4-Alkansulfonyl oder Benzolsulfonyl bedeutet und R3' Wasserstoff ist; R4 Wasserstoff, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl bedeutet; R7 Wasserstoff oder C,-C7-Alkyl bedeutet; wobei die jeweiligen aromatischen Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sind durch SubsMtuenten ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C)-C7-AIkVl, C1-C7-AIkOXy, Hydroxy, Cr-Ce-Alkanoyloxy, Trifluormethyl und Nitro. Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I und ihre Salze, worin -A1-A2-, -A3-A4-, -A6-Ae- und R6 die
angegebenen Bedeutungen haben; X für ^=C(R8)- oder Ξ*Ν- steht und R6 Wasserstoff ist; alk C,-C7-Alkylen, Cr-CrAlkenylen
oder Cj-CrAlkinylen, insbesondere C)-C4-Alkylen, Cj-C^AIkenylen oder C3-C4-AIWnYlOn, bedeutet, wobei die Mehrfachbindungen in höherer als der a-Steilung zum Piperazinstickstoff lokalisiert sind; R1, R2 und R3 unabhängig voneinander C^Ce-Alkanoyl, insbesondere C2-C6-AIkBnOyI, Phenyl-C^e-alkanoyl, C1-C7-Alkoxy-carbonyl, wie C,- C4-Alkoxycarbonyl, Phenyl-C)-C4-alkoxycarbonyl, C,-C4-Alkansulfonyl oder Benzolsulfonyl bedeuten und Ri zusätzlich sowie R3 und R7 Wasserstoff bedeuten; R4 Wasserstoff, C3-C7-CyClOaIkYl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl bedeutet; wobei die jeweiligen aromatischen
angegebenen Bedeutungen haben; X für_^-C(Re)- oder "^N- steht und R6 Wasserstoff ist; alk C,-C7-Alkylen, Cj-C7-Alkenylen
oder Cj-CrAlkinylen, insbesondere C)-C4-Alkylen, Cj-CrAlkenylen oder Cr-C4-Alkinylen, bedeutet, wobei die Mehrfachbindungen in höherer als der α-Stellung zum Piperazinstickstoff lokalisiert sind; Ri, R2 und Ra unabhängig voneinander Cr-Cg-Alkpnoyl, insbesondere Ci-Ce-Alkanoyl, Ci-C^AIkoxy-carbonyl, C,-C4-Alkansulfonyl oder Benzolsulfonyl bedeuten, R1 zusätzlich sowie R3' und R7 Wasserstoff bedeuten; R4 Wasserstoff, Cj-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl bedeutet; Rb Acetyl ist; wobei die jeweiligen aromatischen Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sind durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Ct-C4-Alkyl, C)-C4-AIkOXy, Hydroxy, Cj-Ce-Alkanoyloxy, Trifluormethyl und Nitro
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I und ihre Salze, worin -A)-A2-, -A3-A4-, -A6-Aj- dieangegebenen Bedeutungen haben; X für^C(Re)- oder ^N- steht und R6 Wasserstoff ist; alk C,-C7-Alkylen, insbesondereC)-C4-Alkylen, bedeutet; Ri C2-C8-AIkBnOyI, insbesondere C2-C6-AIkBnOyI, bedeutet; R1 Cr-Cg-Alkanoyl, insbesondere C2-C8-Alkanoyl, Benzoyl, C)-C4-Alkansulfonyl oder Benzolsulfonyl bedeutet, R3 und R3' gemeinsam für eine Bindung stehen oder R3 Wasserstoff, C2-C8-AIkBnOyI, insbesondere C2-C8-/ Ikanoyl, Benzoyl, C,-C4-Alkansulfonyl oder Benzolsulfonyl bedeutet und R3' Wasserstoff ist; R4 Wasserstoff, Cj-C^Cycloalkyl, Fhenyl, Biphenylyl oder Naphthyl bedeutet, R6 Acetyl ist; R7 Wasserstoff oder C,-C4-Alkyl ist; wobei die jeweiligen aromatischen Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sind durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C,-C4-Alkyl, C)-C4-AIkOXy, Hydroxy, CHVAIkanoyloxy, Trifluormethyl imd Nitro
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I und ihre Salze, worin -A)-A2-, -A3-A4- und -A8-Ae- dieangegebenen Bedeutungen haben; X für^> C(R6)- oder ^JN- steht und R8 Wasserstoff ist; alk C,-C4-Alkylen, wie Methylen
oder 2-Methyl-1,3-propylen, oder Cj-C^AIkenylen, wie 1,4-But-2-enylen, bedeutet, wobei die Doppelbindung in höherer als der α-Stellung zum Piperazinstickstoff lokalisiert ist; Rt Wasserstoff oder verzweigtes C3-C8-AIkBnOyI, wie Pivaloyl, bedeutet; R2 C2-C6-AIkBnOyI, wie Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, C)-C4-Alkoxy-carbonyl, wie Methoxy- oder Ethoxy-carbonyl, C)-C4-Alkansulfonyl, wie Methansulfonyl, oder gegebenenfalls durch C,-C4-Alkyl odsr Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 substituiertes Benzolsulfonyl, wie p-Bromphenyl- oder p-Toluol-sulfonyl, bedeutet, R3 Cj-Ce-Alkanoyl, wie Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, C)-C4-Alkoxycarbonyl, wie Methoxy- oder Ethoxycarbonyl, Ci-C^AIkansuifonyl, wie Methansulfonyl, oder gegebenenfalls durch C)-C4-Alkyl oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 substituiertes Benzolsulfonyl, wie p-Uromphenyl-oderp-Toluolsulfonyl, bedeutat; R3' Wasserstoff ist; R4 Wasserstoff, C3-C7-Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, gegebenenfalls dutch C|-C4-Alkyl substituiertes Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wie 2,4,6-Trimethylphenyl, 4-Biphenylyl oder 2-Naphthyl, bedeutet; R8 Acetyl ist; R7 Wasserstoff ist
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I und ihre Salze, worin -A)-A2-, -A3-A4- und -A8-Ae- dieangegebenen Bedeutungen haben; X KIr^JC(R8)- oder ^>N- steht und R8 Wasserstoff ist; alk C)-C4-Alkylen, wie Methylen,
2-Methyl-1,3-propylen oder 3-Methyl-1,4-butylen, bedeutet; Ri Wasserstoff oder verzweigtes C3-C8-AIkBnOyI, insbesondere Pivaloyl, bedeutet; R2 C2-C6-AIkSnOyI, wie Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, Benzoyl oder C)-C4-Alkyl-sulfonyl, wie Methansulfonyl, bedeutet; R3 Wasserstoff, C2-C8-AIkSnOyI, wie Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, Benzoyl oder C1-C4-Alkansulfonyl, wie Methansulfonyl, bedeutet und R3' Wasserstoff ist; R4 Wasserstoff, C3-C7-CyClOaIlCyI, wie Cyclopentyl oder -hexyl, gegebenenfalls durch C,-C4-Alkyl substituiertes Phenyl, insbesondere 2,4,6-Trimethylphenyl, bedeutet; Rs Acetyl ist; R7 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, wie Methyl, bedeutet
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I und ihre Salze, worin die Strukturelemente-Ai-Ar-,-A3-A4- und
-A8-A8- die angegebenen Bedeutungen haben; in erster Linie jeweils Ethylen bedeuten; X für ^ N- steht; R) verzweigtes
Cj-Ce-Alkanoyl, insbesondere Pivaloyl, bedeutet; R2 C2-C5-AIkBi1OyI, wie Acetyl, bedeutet; R3 C2-C5-AIkBnOyI, wie Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, bedeutet; R3' Wasserstoff ist; R5 Acetyl ist und einerseits alk C|-C4-Alkylen, in erster L inie 2-Methyl-1,3-propylen, bedeutet und R4 Wasserstoff bedeutet oder andererseits alk Methylen ist und R4 2,4,6-Trimethylphenyl bedeutet und R7 jeweils Wasserstoff ist
Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I und ihre Salze, worin die Strukturelemente-Ai-Aj-,-A3-A4-und
-A6-A8-JeWeUs Ethylen bedeuten; X für J> N-steht, R1 verzweigtes Qr-Ce-Alkanoyl, insbesondere Pivaioyl, bedeutet; R2 und R3
jeweils C2-C5-AIkBnOyI, wie Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, bedeuten und R3' Wasserstoff ist; oder R2 Cr-C5-Alkanoyl, wie Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, bedeutet, R3 Wasserstoff oder C2-C8-AIkBnOyI, wie Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, bedeutet und R3' Wasserstoff ist oder R3 und R3' gemeinsam für eine Bindung stehen; R5 Acetyl ist; alk-R4 Isobutyl, Cyciopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, bedeutet; R7 Wasserstoff oder C|-C4-Alkyl, wie Methyl, ist. Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I und ihre Salze, worin die Strukturelemente-A^Aj^-Aj-A^und-A6-A6-jeweils Ethylen bedeuten; X für^N-steht; R2 verzweigtes C3-C8-AIkSnOyI, insbesondere Pivaloyl, bedeutet; R2 und R3
jeweils Cz-Ce-Alkanoyl, wie Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, bedeuten und R3' Wasserstoff ist; R5 Acetyl ist; alk-R4 Isobutyl,
-A5-A6-jeweils Ethylen bedeuten; X für ^N-steht; R1 verzweigtes Qr-Ce-Alkanoyl, insbesondere Pivaloyl, bedeutet;
R] Cz-CfAlkanoyl, wie Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, bedeutet; Ra und Ra' gemeinsam für eine Bindung stehen; R6 Acetyl ist; 8Ik-R4 Isobutyl, Cyclohoxylmethyl, Benzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, Naphthylmethyl oder Biphenylylmethyl, wie 4-Biphenylylmethyl, bedeutet; R7 Wasserstoff oder C1-C4-AIRyI, wie Methyl ist. Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I und ihre Salze, worin die Strukturelemente -A1-A2-, -A3-A4- und-A6-A6- jeweils Ethylen bedeuten; X für ^N- steht; R, verzweigtes Ca-Ce-Alkanoyl, insbesondere Pivaloyl, bedeutet;
alk-R4 Isobutyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, Naphthylmethyl oder Biphenylylmethyl, wie 4-
-A6-A5-jeweils Ethylen bedeuten; X für ^N-steht; alkCr-C^AIkylen, insbesondere Methylen, bedeutet; Ri verzweigtes
Cj-C6-Alkanoyl, insbesondere Pivaloyl, bedeutet; R2 Cj-Cs-Alkanoyl, insbesondere Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, bedeutet; R3 und R3'jeweils Wasserstoff sind; R4 2,4,6-Tri-C,-C4-alkylphenyl, insbesondere 2,4,6-Trimethylphenyl, bedeutet; R6 Acetyl bedeutet; R7 Wasserstoff ist
Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I und ihre Salze, worin die Strukturelemente-Ai-Aj-.-Ar-A^und-A6-Ae-JeWeIIs Ethylen bedeuten; X für ^>N- steht, alk C,-C4-Alkylen, insbesondere Methylen, bedeutet; R, verzweigtes
-A6-A9-jeweils Ethylen' jueuten; X für ^N-steht, alk C|-C4-Alkylen, insbesondere Methylen, bedeutet; R1 verzweigtes
I, insbesondere Pivaloyl, bedeutet; R2 C2-C6-AIkSnOyI, insbesondere Acetyl, Propionyl oder Pivaloyi ist; R3 und R3' gemeinsam für eine Bindung stehen; alk-R4 2,4,6-Tri-C|-C4-alkylphenyl-Cr-C4-alkyl, insbesondere 2,4,6-Trimethylphenylmethyl, bedeutet; R6 Acetyl bedeutet; R7 Wasserstoff, ferner Methyl oder Ethyl, ist
Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I und ihre Salze, worin die Strukturelemente-A^Az-, -A3-A4- und-A6-Ag-jeweils Ethylen bedeuten; X für ^SN- steht; alk Ct-C4-Alkylen, insbesondere Methylen, bedeutet; R1 verzweigtes
alkyl, insbesondere 2,4,6-Trimethylphenylmethyl, bedeutet; R6 Acetyl bedeutet; R7 Wasserstoff ist.
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Salze, worin X für CH3 CH3 CH3
- steht, eine Verbindung der Formel
H3C-O
CH,
(Ha)
CH3 OR3
ν
oder ein Salz davon, worin X fUr-^i N- steht, mit einer Verbindung der Formel Z-alk-R4
(Mb)
umsetzt, worin Z reaktionsfähiges verestertes Hydroxy bedeutet, oder
b) eine Verbindung der Formel CH
(III),
alk—
worin mindestens einer der Re3te R1, R2 und/oder R3 Wasserstoff bedeutet, acyliert, oder c) eine Verbindung der Formel
(IV),
worin Z) Alkyliden oder Cycloalkyliden bedeutet, hydrolysiert, und gewünschtenfalls eine verfahrensgemäß oder auf andere Weise erhältliche Verbindung der Formel I oder ein Salz davon in eine andere erfindungsgemäße Verbindung oder ein Salz davon überführt, eine verfahrensgemäß erhältliche freie Verbindung der Formel I in ein Salz und/oder ein verfahrensgemäß erhältliches Salz in die freie Verbindung der Formel I oder in ein anderes Salz überführt und, wenn erwünscht, ein verfahrensgemäß erhältliches Gemisch von Isomeren auftrennt.
Salze der Ausgangsmaterialien der Formeln Il a, III und IV, die eine aeide phenolische Hydroxygruppe aufweisen, sind entsprechende Salze mit Basen der vorstehend aufgeführten Art, während Ausgangsverbindungen der Formel Il a. III oder IV, die ein oder zwei basische Zentren aufweisen, entsprechende Säureadditionssalze analog der Säureadditionssalze der Formel I bilden können.
Reaktionsfähiges verestertes Hydroxy, ζ. B. Z, ist insbesondere mit einer starken anorganischen Säure oder organischen Sulfonsäure verestertes Hydroxy, beispielsweise Halogen, wie Chlor, Brom oder Iod, Sulfonyloxy, wie Hydroxysulfonyloxy, Halogensulfonyloxy, z. B. Fluorsulfonyloxy, gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, substituiertes C,-C7-Alkansulfonyloxy, 7. B. Methan· oder Trifluormethansulfonyloxy, C5-C7-Cycloalkansulfonyloxy, z.B. Cyclohexansulfonyloxy, oder gegebenenfalls, .7.B. durch C,-C7-Alkyi oder Halogen, substituiertes Benzolsulfonyloxy, z. B. p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonyloxy. Alkyliden bedeutet beispielsweise Ci-Cj-Alkyliden, insbesondere C,-C6-Alkyliden, wie Methylen, Ethyliden, Isopropyliden, 1 -Methyl-propyliden oder -butyliden, während Cycloalkyliden z. B. C3-C7-Cycloalkyliden, insbesondere Cyclopentyliden oder -hexyliden, bedeutet.
Die vor- und nachstehend in den Varianten beschriebenen Umsetzungen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt, z. B. in Abwesenheit oder üblicherweise in Anwesenheit eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels oder eines Gemisches derselben, wobei man je nach Bedarf unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, z. B. in einem Temperaturbereich von etwa -80°C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsmediums, vorzugsweise von etwa -10°C bis etwa +18O0C, und, falls erforderlich, in einem geschlossenen Gefäß, unter Druck, in einer Inertgasatmosphäre und/oder unter wasserfreien Bedingungen arbeitet.
p-Toluolsulfonyloxy.
(DBN) sowie 1,8-Diaza-bicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU).
Variante b): Die Acylierung erfolgt in an sich bekannter Weise unter Verwende ng einos geeigneten Acylierunrjsmittels. Als Acylierungsmittel kommt beispielsweise eine Verbindung der Formel Ac-Z2 (III a) in Betracht, wobei Ac einen den Variablen R1, R2 bzw. R3 entsprechenden Acylrest bedeutet und Z2 Hydroxy oder insbesondere reaktionsfähig aktiviertes Hydroxy bedeutet. Entsprechendes Hydroxy kann beispielsweise durch starke Säuren, wie Halogenwasserstoff- oder Carbonsäure, z. B. durch Chlor-, Bromwasserstoffsäure, eine gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, substituierte Alkancarbonsäure oder durch eine Säure der Formel Ac-OH, oder durch geeignete Aktivierungs- oder Kupplungsreagenzien der nachstehend aufgeführten Art, insbesondere in situ, aktiviert sein. Ac-Z2 kann ferner für einen aktivierten Ester stehen, wobei Z2 insbesondere Cyanmethoxy, (4-)Nitrophenoxy oder Polyhalogen-, wie Pentachlor-, -phenoxy bedeutet. Als Aktivierungs· und Kupplungsreagentlen können insbesondere Carbodiimide, z. B. N.N'-Di-Ci-C^-alkyl- oder N,N'-Di-C6-C7-cycloalkyl-carbodiimid, wie Diisopropylcarbodiimid oder N.N'-Dicyclohexyl-carbodiimid, vorteilhaft unter Zusatz eines Aktivierungskatalysators, wie N-Hvdroxysuccinimid oder gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, C,-C7-Alkyl oder Ci-Cp-Alkoxy, substituiertes N-Hydroxy-benzotriazol oder N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboxamid, ferner Ci-CVAIkylhalogenformiat, z.B. Isobutylchlorformiat, geeignete Carhonylverbindungen, z. B. Ν,Ν-Carbonyldiimidazol, geeignete 1,2-Oxazollumverbindungen, z. B. 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3'-sulfonat oder 2-tert-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perch!orat, geeignete Acylaminoverbindungen, z.B. 2-Ethoxy-1-ethoxycarbony 1-1,2-dihydrochinolin, oder geeignete Phosphorylcyanamide bzw. -azide, z. B. Diethylphosphorylcyanamid oder Diphenylphosphorylazid, ferner Triphenylphosphin-disulfid oder 1 -Cr-C^AIkyl^-halogeno-pyridinium-halogenide, z. B. 1 -Methy l-2-chlorpyridinium-iodid, eingesetzt werden
Z2 bedeutet bevorzugt Halogen, wie Chlor oder Brom, aowie Ac-O-.
Die erfindungsgemäße Acylierung wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, beispielsweise bei Raumtemperatur oder leicht erhöhten Temperaturen, durchgeführt. Je nach Art des Ausgangsmaterials der Formel III ist die Menge an Acylierungsmittel so zu wählen, daß eine, zwei oder in zweiter Linie drei Acylgruppen eingeführt werden. Vorteilhaft kann das Acylierungsmittel als Lösungsmittel dienen. Der Reaktionsablauf wird zweckmäßig mittels üblicher analytischer Methoden, insbesondere mit Dünnschichtchromatographie, verfolgt.
Falls die Acylierung mit einer Verbindung der Formel Ac-Z2 durchgeführt wird, worin Z2 Halogen bedeutet, wird vorteilhaft in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie einer nichtacylierbaren Base, gearbeitet. Bei der Umsetzung mit einem Anhydrid, insbesondere einem symmetrischen Anhydrid, verwendet man insbesondere einen Überschuß an Ac-O-Ac. In einer bevorzugten Ausführung des erfindungsgemäßen Acylierungsverfahrens geht man von solchen Verbindungen der Formel III aus, worin Ri Acyl ist, Rs Acetyl bedeutet und R2 und R3 Wasserstoff bedeuten. Je nach Wahl der Reaktionsbedingungen kann man die Acylierung so steuern, daß lediglich das Sauerstoffatom an C-4 des Rifamycin-Ringsystems acyliert wird. Dabei acyliert man insbesondere bei Raumtemperatur mit dem jeweiligen Acylierungsmittel, das gleichzeitig als Lösungsmittel fungiert. Erhöht man die Tempuratur bzw. setzt man beispielsweise eine Verbindung der Formel III a unter Verwendung einer Base ein, worin Z2 Halogen bedeutet, wird insbesondere das O-Atom an C-4 sowie C-11 gleichzeitig acyliert.
Bedeutet R2 Alkanoyl und R3 Wasserstoff, kann das entsprechende 4-0-Acyl-Derivat im Gleichgewicht mit dem entsprechenden 11-0-Acyl-Derivat stehen, die 4-0-Acyl-gruppe wandert also an die 11 -Hydroxygruppe.
Zur Herstellung des Ausgangsmaterials der Formel III geht man beispielsweise von Rifamycin S oder SV aus und führt in an sich bekannter Weise, beispielsweise wie in WO 87/02361 beschrieben, in Position 3 die Seitenkette
; —N X —alk-R4
ein. Anschließend wird das entsprechende SV-Derivat mittels eines Acyllerungsmittels, wie Pivaloylchlorid, in die entsprechende 1,8-Di-O-acyl-Verbindung und danach durch längeres Erwärmen, z.B. auf 100°C, in das entsprechende 8-0-AcyM-desoxy-i 5-desoxo-1,15-oxy-Derivat der Formel III übergeführt. Durch Hydrierung können in an sich bekannter Weise, z. B. wie nachstehend beschrieben, entsprechende Hydro-Verbindungen hergestellt werden.
Variante c): Zi steht in erster Linie für Ci-C6-Alkyliden, wie Isopropyliden. Die Hydrolyse des Ketals der Formel IV erfolgt In an sich bekannter Weise, vorteilhaft unter Verwendung einer Säure, wie einer anorganischen oder organischen Säure, wie Mineralsäure, z. B. eine Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder eine Phosphorsäure, Sulfonsäure, z. B. Methan- oder p-Toluolsulfonsäure, oder eine Carbonsäure, z.B. Essigsäure.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel IV erfolgt in an sich bekannter Weise. So geht man beispielsweise von einer Verbindung der Formel I, worin R2 Wasserstoff ist und R3 und R3' gemeinsam für eine Bindung stehen oder jeweils Wasserstoff bedeuten, aus und setzt diese in Gegenwart einer der aufgeführten Säuren mit einem Zi entsprechenden Aldehyd oder Keton bzw. einem Ketal davon, wie Di-Ci-C4-alkyl- oder CH^-Alkylen-ketal, z. B. Acetondimethylketal, um. Verbindungen der Formel I wiederum, worin-Ai-A2-,-A3-Ar-, und-As-Ae-jeweils Vinylen bedeuten und R3 und R3' gemeinsam für eine Bindung stehen, sind beispielsweise in EP 314624 beschrieben. Zu entsprechenden Hydroderivaten (-Ai-A2-,-A3-A4-und-A6-A8-z.B. bedeuten Ethylen) kann man beispielsweise unter Anwendung der nachstehend aufgeführten Hydrierungsverfahren gelangen. Die Erfindung betrifft ebenfalls die nach den vorstehenden Verfahrensvarianten erhältlichen neuen Verbindungen. Eine erfindungsgemäß oder auf andere Weise erhältliche Verbindung der Formel I odsr Salz davon kann in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der Formel I übergeführt werden.
Verbindungen der Formel I, worin Strukturelemente-Ai-A1-, A3-A4- und -A6-A4- jeweils Vinylen oder-Ai-Ay- und -A3-A4-jeweils Ethylen und-A6-A6- Vinylen bedeuten, können durch Reduktion, z.B. durch katalytische Hydrierung, in die entsprechenden Tetrahydro- (-Ai-A2- und -A3-A4- sind jeweils Ethylen und -A6-A6- ist Vinylen) oder die entsprechenden Hexahydroderivate (-Ai-A2-,-A3-A4-und-A6-A6-bedeuten jeweils Ethylen) übergeführt werden. So erfolgt die Hydrierung der Mehrfachbindungen in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, wobei hierfür z. B. Edelmetalle bzw. deren Derivate, z. B. Oxide, geeignet sind, wie Nickel, Raney-Nickel, Palladium, Platinoxid, die gegebenenfalls auf Trägermaterialien, z. B. auf Kohle oder Calciumcarbonat, aufgezogen sein können. Die Hydrierung kann insbesondere bsi Drücken von 1 bis etwa 100at durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel I, worin z. B. einer der Reste Ri, R2 und Ra Acyl bedeutet und mindestens einer, der >. nderen Reste Wasserstoff ist, können in an sich bekannter Weise acyliert werden, beispielsweise analog der in Variante b) geschilderten Methodik, z. B. durch Umsetzung mit der entsprechenden Carbonsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon. Derartige reaktionsfähige Derivate sind beispielsweise Anhydride, inklusive gemischte Anhydride, wie ein Säurehalogenid, z. B. -Chlorid, oder Anhydride mit einem Ameisensäureester, aktivierte Carbonsäureester, wie Cyanmethyl-, (4-)Nitrophenyl-, Polyhalogenphenyl-, z. B. Pentachlorphenyl-, -ester. Die Umsetzung mit der Carbonsäure oder einem Salz davon erfolgt unter wasserabspaltenden Bedingungen, z. B. unter azeotroper Entfernung des Reaktionswassers, oder durch Behandeln mit einem geeigneten Kondensationsmittel, z. B. N.N'-Dicyclohexyl-carbodiimid. Die Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Säurederivat wird vorteilhaft in Gegenwart einer Base durchgeführt. Entsprechend kann durch Behandeln mit einem entsprechenden Acetylierungsmittel der Acetylrest R6 in Verbindungen der Formel I, worin R6 Wasserstoff ist, eingeführt werden. Durch Behandeln mit starken Basen, wie Alkalimetallhydroxiden, können der Acetylrest R5 und der Acylrest R1, R2 und/oder R3 durch Wasserstoff ersetzt werden. Der Acylrest Rt kann auch in Gegenwart des Acetylrests Rs selektiv abgespalten werden, beispielsweise durch Behandeln mit einem Fluorid, wie Alkalimetall-, z. B. Natrium- oder Ciisiumfluorid, oder einem Ammoniumfluorid, z. B. Tetrabutylammoniumfluorid.
Salze von Verbindungen der Formel (I) können in an sich bekannter Weise hergestellt warden. So erhält man beispielsweise Säureadditionssalze von Verbindungen dar Formel (I) durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten lonenaustauscherreagenz. Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen überführt werden, Säureadditionssalze z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.
Je nach Verfahrensweise bzw. Reaktionsbedingungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit salzbildenden, insbesondere basischen Eigenschaften, in freier Form oder bevorzugt in Form von Salzen erhalten werden. Infolge der engen Beziehung zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung oder ihren Salzen sinn- und zweckgemäß gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. die freie Verbindung zu verstehen.
Die neuen Verbindungen einschließlich ihrer Salze von salzbildenden Verbindungen können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder andere zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschließen.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl de Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der möglichen Isomeren oder als Gemische derselben, z. B. je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als reine optische Isomere, wie Antipoden, oder ils Isomerengemische, wie Racemate, Diastereoisomerengemische oder Racematgemische, vorliegen. Erhaltene Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Isomeren oder Racemate getrennt aufgetrennt werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation. Erhaltene Racemate lassen sich ferner nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, Chromatographie an chiraleii Adsorbentien, mit Hilfe von geeigneten Mikroorganismen, durch Spaltung mit spezifischen, immobilisierten Enzymen, über die Bildung von Einschlußverbindungen, z. B. unter Verwendung chiraler Kronenether, wobei nur ein Enantiomers komplexiert wird, oder durch Überführung in diastereomere Salze, z. B. durch Umsetzung eines basischen Endstoffracemats mit einer optisch aktiven Säure, wie Carbonsäure, z. B. Wein- oder Äpfelsäure, oder Sulfonsäure, z. B. Camphersulfonsäure, und Trennung des auf diese Weise erhaltenen Diastereomerengemisches.z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen das gewünschte Enantiomere durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden kann. Vorteilhaft isoliert man das wirksamere Enantiomere.
Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes aus dem verfahrensgemäß erhältlichen Reaktionsgemisch erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. durch Verdünnen mit Wasser, und/oder gegebenenfalls durch Neutralisieren oder leichtes Ansäuern (bis etwa pH = 3) mit einer wäßrigen Säure, wie einer anorganischen oder organischen Säure, z. B. einer Mineralsäure oder, vorteilhafterweise, Zitronensäure, und Zugabe eines mit Wasser nichtmischbaren Lösungsmittels, wie eines chlorierten Kohlenwasserstoffs, z.B. Chloroform oder Methylenchlorid, wobei das Reaktionsprodukt in die organische Phase übergeht, aus welcher es in üblicher Weise, z. B. durch Trocknen, Eindampfen des Lösungsmittels und Kristallisation und/oder Chromatographie des Rückstandes oder andere übliche Reinigungsmethoden in gereinigter Form erhalten werden kann. Ergibt die obige Reaktion beispielsweise ein Gemisch von acylierten Verbindungen, kann dieses in an sich bekannter Weise, z. B. mitteis fraktionierter Kristallisation, Chromatographie, etc. in die gewünschten individuellen Acyl-Verbindungen aufgetrennt werden. Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindungen ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Derivates bzw. Salzes und/oder einer Racemate bzw. Antipoden verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.
Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen. Neue Ausgangsstoffe, die speziell für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen entwickelt wurden, insbesondere neue Verbindungen der Formel III, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung, wobei die Variablen A)-A2, A3-A4, A5-Ae, Ri- R2, R3, R3', R4, Rs, Rg. R7. X und alk die für die jeweils bevorzugten Verbindungsgruppen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze allein oder zusammen mit Hilfsstoffen, sowie auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, als Mittel zur therapeutischen, und zwar sowohl kurativen wie auch präventiven Behandlung von Krankheiten oder krankhaften Zuständen, die z. B. durch einen erhöhten Gehalt an Cholesterin und/oder Triglyceriden im Blut, insbesondere im Blutserum, angezeigt oder verursacht werden. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe werden in therapeutisch wirksamen Mengen, vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen zusammen mit konventionellen pharmazeutischen Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen an den behandlungsbedürftigen Warmblüter, in erster Linie Menschen, verabreicht. Dabei werden z. B. an Warmblüter je nach Spezies, Körpergewicht, Alter und individuellem Zustand, tägliche Dosen entsprechend etwa 1 bis etwa 100, insbesondere etwa 3 bis etwa 50mg pro kg Körpergewicht, die in schweren Fällen überschritten werden können, verabreicht. Sinngemäß umfaßt die Erfindung auch die entsprechende Methode zur medizinischen Behandlung.
Die Erfindung betrifft gleichfalls pharmazeutische Präparate, die die erfindungsgemäßen Verbindungen oder pharmazeutisch verwendbare Salze derselben als Wirkstoffe enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten, welche die erfindungsgemäße Verbindung oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthalten, handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen ferner rektalen, und parenteralen Verabreichung an Warmblüter(n), wobei der pharmakologische Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten ist. Die tägliche Dosierung des Wirkstoffs hängt von dem Alter und dem individuellen Zustand sowie von der Applikationsweise ab.
Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten z.B. von etwa 10% bis etwa 80%, vorzugsweise von etwa 20 % bis etwa 60%, des Wirkstoffs. Erfindungsgemäße pharmazeutische Präparate zur enteralen bzw. parenteralen Verabreichung sind z. B. solche in Dosiseinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, ferner Ampullen. Diese werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen zu Tabletten oder Dragee-Kernen verarbeitet. Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z. B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z. B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister, unter Verwendung z. B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Tragakanth, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obengenannten Stärken, ferner Carboxmethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wio Natriumalginat, Hilfsmittel sind in erster Linie Fließ-, Fließregulier- und Schmiermittel, ζ. B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykol. Dragee-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistentan Überzügen versehen, wobei man u. a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylonglykol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemische oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragee-Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.
Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z. B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositorienmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyethylenglykole oder höhere Alkenole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einem Grundmassenstoff enthalten. Als Grundmassenstoffe kommen z. B. flüssige Triglyceride, Polyethylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.
Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wäßrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z. B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Ir,jektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette öle, ζ. B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, ζ. B. Ethyloleat oder Triglyceride, verwendet oder wäßrige Injektionssuspensionen, welche Viskositätserhöhende Stoffe, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran, und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand sowie der Applikationsweise ab. Im Normalfall ist für einen etwa 75kg schweren Warmblüter bei oraler Applikation eine ungefähre Tagesdosis von etwa 150mg bis etwa 1500mg, vorteilhaft in mehreren gleichen Teildosen, zu veranschlagen. Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie ollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Die chemische Bezeichnung der Grundgerüste, von denen sich die Rifamycin-Derivate der vorliegenden Erfindung ableiten, lautet wie folgt:
1-Desoxy-1 ö-desoxo-i.iö-oxy-rifamycin (A) (R3 und R3' bedeuten eine gemeinsame Bindung) und11 -HyG 'oxy-11 15-desoxo-1 -desoxy-1,15-oxy-rifamycin (B) (R3 und R3' bedeuten j( /veils Wasserstoff) lassen sichfolgenuermaßon darstellen:
CH,
CH3 CH3
CH3CO-O
(A)
CH
CH,
CH3CaO
(B)
2g16,17,18,19,28,29-Hexahydro-8-0-pivaloyl-11-hydroxy-11,15-desoxo-1-desoxy-1,15-oxy-3-l4-(2,4,6trimethylbenzyl)-piperazin-1-yll-rifamycin werden in 25ml Essigsäureanhydrid gelöst und gerührt. Wenn dünnschichtchromatographisch (an Kieselgel; Hexan/Essigsäureethylester 2:1) kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist, wird das überschüssige Essigsäureanhydrid mit Methanol- und Wasserzusatz zersetzt und das Reaktionsprodukt mit Essigsäureethylester aufgenommen. Nach dem Trocknen über Na2SO4 und Eindampfen des Essigesterextraktes bleibt ein farbloser Rückstand, der aus Diethylethar/Pentan und Pentan kristallisiert. Man erhält so das 16,17,18,19,28,29-Hexahydro-4-0-acetyl-8-0-pivaloyl-11-hydroxy-11,15-desoxo-1 -desoxy-1,15-oxy-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1 -yl|-rifamycin der Formel I, worin die
bedeutet, R2 Acetyl bedeutet, R3, R3' und R7 jeweils Wasserstoff bedeuten, R4 2,4,6-Trimethylphenyl bedeutet und R6 Acetyl ist, in farblosen Kristallen, die bei 205-2080C unter Zersetzung schmelzen. C53H83N3O13; MG: 1029 (gefunden: MS, FAB)
R5O
H O-CO-CH
% N
3\ /
N — CH
CH3 OH
a) Ein Gemisch aus 5g 3-[4-(2,4,6-Trimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin SV (WO 87/02361), 50ml Trockenem Pyridin und 4,5 ml Pivaloylchlorid wird während 30 Minuten auf 50°C gehalten. Anschließend verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum. Der ölige Rückstand wird in Essigester gelöst und mit 2 N-Salzsäure, mit Pufferlösung pH = 7 und mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen wird der gelbe Rückstand aus Ether/Hexan kristallisiert. Man erhält so das 1,8-Di-O-pivaloyl-3-(4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycinSVvom Schmelzpunk. ^ü3-204°C. Ce(H83N3O16; MG: 1081 (gefunden, MS).
b) 30 g 1,8-Di-O-pivaloyl-3-I4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1 -yll-rifamycin SV werden in der Wärme in 1000ml 2-Methoxyethanol gelöst und unter Stickstoff während 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand zweimal aus Methanol. Man erhält das 8-O-Pivaloyl-1-desoxy-15-desoxo-1,15-oxy-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin der Formel I, worin die Strukturelemente -Ai-A2-, -A3-A4- und -A6-A6-
jeweils Vinylen bedeuten,
R3 und R3' gemeinsam für eine Bindung stehen, R4 2,4,6-Trimethylphenyl bedeutet und R6 Acetyl ist. Schmelzpunkt 160-165°C. C6SH73N3O12; M = 979, gefunden (MS): 979; 1H-NMR (360MHz, CDCI3,TMS): 1,49 (s, 9H, Pivaloyl an O-8).
CH
c) 5g des Reaktionsprodukts von b) werden in 500 ml Ethanol gelöst und in Gegenwart von 0,5g PtO2 und 0,7 g Schwefelsäure bei Raumtemperatur und Normaldruck bis zur Aufnahme von 4 Äquivalenten Wasserstoff (~ 460 ml) hydriert. Man entfernt den Katalysator durch Filtration, neutralisiert das Fiitrat mittels wäßriger Natriumbicarbonatlösung, setzt gesättigte Kochsalzlösung zu und extrahiert das Hydrierungsprodukt durch wiederholtes Ausschütteln mit Essigester. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Essigesterextrakts wird der Rückstand in Ether gelöst. Nach einigem Stehen kristallisiert das 16,17,18,19,28,29-Hexahydro-8-0-pivaloyl-11-hydroxy-11/15-desoxo-1-desoxy-1,15-oxy-3-I4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycinder Formell,worin die Stfui.tuiclemente-Ai-Aj-, -A3-A4- und -A6-Aj-JeWeUs Ethylen bedeuten, X für ^N-steht, alk Methylen bedeutet,
Ri Pivaloyl bedeutet, R2, R3, R3' und R7 jeweils Wasserstoff bedeuten, R4 2,4,6-Trimethylphenyl bedeutet und R6 Acetyl ist. Die schwach braunroten Kristalle, die nach Umkristallisieren aus Ether farblose Plättchen bilden, schmelzen bei 226-2270C (Zersetzung). C56H8IN3O12; MG: 987 (gefunden: MS, FD).
H3C-O
CHn OH
desoxy-11,15-desoxo-1,15-oxy-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1 -ylj-rifamycin und Propionsäureanhydrid das16,17,18,19,28,29-Hexahydro-4-0-propionyl-8-0-pivaloyl-11 -hydroxy-1 -desoxy-11,15-desoxo-1,15-oxy-3-(4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-ylj-rifamycin der Formel I.· worin die Strukturelomente-Ai-A2-,-A3-A4-und-A6-A6-jeweils
Wasserstoff bedeuten, R4 2,4,6-Trimethylphenyl bedeutet und Rs Acetyl ist. Es bildet aus Hexan plattenartige, farblose Kristalle, die bei 1520C schmelzen. C59H86N3O13; MG: 1043 (gefunden: MS, FAB und DCI); 1H-NMR (360MHz, DMSO-d,, 800C): 5,45 (d, 1H, H-11); 1,25 (t) und 2,73 (q-Propionyl).
Eine Lösung von 3g 16,17,18,19,28,29-Hexahydro-11-hydroxy-1-desoxy-11,15-desoxo-l,15-oxy-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1 -yl]-rifamycin in 50ml Pivalinsäureanhydrid wird solange auf 1000C erhitzt, bis alles Ausgangsmaterial umgesetzt ist. Die Kontrolle erfolgt durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel mit dem Elutionsmittel Essigsäureethylester/Hexan (1:2). Das Reaktionsgemisch wird im Hochvakuum eingedampft und der farblose Rückstand im Pentan gelöst. Nach Entfernen geringer Mengen unlöslichen Materials kristallisiert das 16,17,18,19,28,2S-Hexahydro-4-O,8-O-di-pivaloyl-11 -hydroxy-1-desoxy-11,15-desoxo-1,15-oxy-3-[4-(2,4,6-trimethyl-benzyl)-piperazin-1-yl)-rifamycin der Formel I, worin die Strukturelemente-A1-A2-,-A3-A4-UnO-A6-A6-JeWeUs Ethylen bedeuten, Xfür ^N-steht, alk Methylen bedeutet, Ri und R2 Pivaloyl bedeuten, R3, R3' und
R7 Wasserstoff bedeuten, R4 2,4,6-Trimethylphenyl bedeutet und R6 Acetyl ist, in farblosen, sechseckigen Kristallplatten vom Smp. 178-179"C. CeiHe„N3O,3; MQ; 1071 (gefunden: MS, DCI):
0,8 g (0,8 Mol) von 16,17,18,19,28,29-Hexahydro-8-0-pivaloyl-11 -hydroxy-1 -desoxy-11,15-desoxo-1,15-oxy-3-[4-isobutyl-1 -piperazinyO-rifamycin werden in 5ml Acetanhydrid gelöst und in Stickstoffatmosphäre eine Stunde auf 50"C erwärmt. Es wird nochmals zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssiges Acetanhydrid wird im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Bliuchromatographie (Methylenchlorid/Methanol: 95/5) gereinigt. Das erhaltene rötliche Öl wird aus Methanol/Wasser kristallisiert. Man erhält so das 16,17,18,19,28,29-Hexahydro-4-0-acetyl-8-0-pivaloyl-11-acetyloxy-i-desoxy-11,15-desoxo-1,15-oxy-3-(4-isobutyl-1-piperazinyl)-rifamycin der Formel I, WOrJn-Ai-A2-J-A3-A4- und -A6-A6- jeweils Ethylenbedeuten, X für "^N-steht, R1 Pivaloyl bedeutet, R2, R3 und R6 jeweils Acetyl bedeuten, alk 2-Methyl-1,3-propylen bedeutet und
R3', R4 und R7 jeweils Wasserstoff bedeuten
Schmelzpunkt: 142-1430C.
NMR: HO-(21oder23):4,25ppm; HO-(23oder21):3,80ppm
Me-(OOCCH3 bei 4): 2,2ppm,s Me-(14): 2,1 ppm, s Me-(COCH3): 2,08 ppm, s
IR: 1643cm"' (COCH3)
1735cm"1 (0OCCH3 bei 25) 1760cm"1 (0OCCH3 bei 4)
MS: 996(M+ 1), 100
CH
-CH3\ /
-CH,
CH,
CH,
a) In analoger Weise wie in Beispiel 1 b) beschrieben erhält man aus 1,8-Di-O-pivaloyl-3-(4-isobutyl-1-piperazinyl)-rifamycin SVdas 8-O-Pivaloyl-1 -desoxy-15-deso>;o-1,15-oxy-3-(4-isobutyl-1-piperazinyO-rifamycin, entsprechend der Formel I, worin die
steht, alk 2-Methyl-1,3-propylen
bedeutet, R1 Pivaloyl ist, R2, R4 und R7 jeweils Wasserstoff bedeuten, R3 und R3' gemeinsam für eine Bindung stehen und R5 Acetylist, vom Schmelzpunkt 187-1880C (kristallisiert aus Methanol/Wasser).
CH3 CH3 CH3
H3C-O
CH,
CH,
CH,
b) In analoger Welse wie im Beispiel 1 c) beschrieben, erhält man durch Hydrierung mit PtO2 in Ethanol unter Zusatz von Schwefelsäure das 16,17,18,19,28,29-Hexahydro-8-0-pivaloy 1-11 -hydroxy-1 -desoxy-11,15-desoxo-1,15-oxy-3-(4-isobuty 1-1 piperazinyD-rifamycin entsprechend der Formei !,worin uiö Sirukturelemente -Ai-A2-,-A3-A4- und -A5-A8- jeweils Ethylen bedeuten, X für^JN- steht, alk 2-Methyl-1,3-propy!en bedeutet, Ri Pivaloyl bedeutet, R2, R3, Rj', R« und R7 jeweils Wasserstoff bedeuten und R6 Acetyl bedeutet. Die schwach rötlich gefärbten Kristalle bilden nach dem Umkristallisieren aus Hexan farblose, quadratische Plättchen, die zwischen 150 und 16O0C schmelzen. C60H77N3Ou; MG: 911 (gefunden; MS, FD).
CH
CH3COO
H3C-O
CH3 OH
In analoger Weise, z. B. wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man aus 16,17,18,19,28,29-Hexahydro-8-0-pivaloy!-11-hydroxy-idesoxy-11,15-desoxo-1,15-oxy-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycinundPyrokohlensäurediethylesterdas 16,17,18,19,28,29-Hexahydro-4-0-ethoxycarbonyl-8-0-pivaloyl-11 -hydroxy-1 -desoxy-11,15-desoxo-1,15-oxy-3-(4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin der Formel I, worin die Strukturelemente -Ai-A2-,-A3-A4- und -A5-A8-jeweils Ethylen bedeuten, X für^^N-steht, alk Methylen bedeutet, Ri Pivaloyl bedeutet, R2 Ethoxycarbonyl ist, R4 2,4,6-Trimethylphenyl bedeutet, R6 Acetyl bedeutet und R3, R3' und R7 jeweils Wasserstoff bedeuten. Durch Chromatographie an Kieselgel mit dem Elutionsmittel Hexan/Essigester (3:1) wird das Reaktionsprodukt von einer geringen Menge rasch wandernder Verunreinigungen befreit.
C63H86N3O14; MG: 1059 (gefunden: MS, DCI).
1H-NMR (360MHz, DMS0-d„, 8O0C, ppm): 1,36 (t, etwa 3H) und 4,28 (q, etwa 2H): COOCH2CH3; 5,50 (s, 1 H): H-11.
In analoger Weise, z.B. wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man ausgehend von 16,17,18,19,28,29-Hexahydro-8-O-pivaloyl-11-hydroxy-1-desoxy-11,15-desoxo-1,15-oxy-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin und Benzoesäureanhydrid das 16,17,18,19,28,29-Hexahydro-4-0-benzoyl-8-O-pivaloyl-11 -hydroxy-1 -desoxy-11,15-desoxo-1,15-oxy-3-(4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazm-1-yl]-rifamycin. Durch Chromatographie an Kieselgel mit dem Elutionsmittel Hexan/Essigester (3:1) wird das Reaktionsprodukt von einer geringen Menge rasch wandernder Verunreinigungen befreit.
C63H86N3Oi2; MG: 1091 (gefunden: MS DCI).
1H-NMR (360MHz, DMSO-d8,80°C, ppm): 7,5-7,6 (m, etwa 3H) und etwa 8,5 (m, 2H): 5-arom. H der Benzoylgruppe; etwa 5,38 (unscharf, etwa 1H): H-11.
In analoger Weise, z. B. wie in Beispiel 4 beschrieben, erhält man ausgehend von 16,17,18,19,28,29-Hexahydro-8-O-pivaloyl-11-hydroxy-1-desoxy-11,15-desoxo-1,15-oxy-3-(4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yll-rifamycin und Benzoesäureanhydrid das 4-0-Benzoyl-8-0-pivaloyl-1 '.-benzoy loxy-1 -desoxy-11,15-desoxo-1,15-oxy-3-[4-(2,4,6-trimethy Ibenzy l)-piperazin-1 -yljrifamyein.
C70H88N3Oi4; MG: 1196 (gefunden: MS, DCI).
Man versetzt eine Lösung von 1,7g lÖ.n.ie.ig-Tetrahydro^-O-acetyl-e-O-pivaloyl-H-acetyloxy-i-desoxy-II.IS-desoxo-I.IS-oxy-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin-21,23-acetonid in 50ml Tetrahydrofuran mit 50mi ?N wäßriger Schwefelsäure und läßt das Gemisch bei 250C 2 Stunden stehen. Danach setzt man wäßrige NaCI-Lösung zu, stellt auf pH 7,5-8 ein und nimmt das Reaktionsgemisch in Ether auf. Nach Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels wird das Reaktionsgemisch an Kieselgel mit dem Flutionsmittel Petrolether/Essigester 3:1 chromatographisch getrennt. Man eluiert zunächst das Ai'sgangsmaterial und sch! eßiich als Hauptprodukt das cremefarbene 16,17,18,19-Tetrahydro-4-O-acetyl-8-O-pivaloyl-11 -acetyloxy-1 -desoxy-11,15-desoxo-1,15-o>sy-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1 -yl)-rf famycin mit dem R|-Wert von 0,23. MG: 1069 (gefunden. MS, DCI); C60H83N3O14.
Eine Lösung von 2g 8-0-Pivaloyl-1-desoxy-15-desoxo-1,15-oxy-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperozin-1-yl]-rifamycin hydriert man in 100ml Ethanol in Gegenwart von 0,2g Palladium auf Kohle (10%) bei 250C und Normaldruck bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme. Anschließend filtriert man den Katalysator ab und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ein. Der dunkelrote Rückstand wird an 200g Kieselgel mit dem Elutionsmittel Petrolether/Essigester (3:1) chromatographiert. Das Eluat der Hauptbande wird gesammelt und eingedampft. Der Rückstand besteht aus epimerenreinem 16,17,18,19-Tetrahydro-8-O-pivaloyl-1-desoxy-15-desoxo-1,15-oxy-3-I4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin. MG: 983 (gefunden: MS). Eine Lösung von 7,95g 16,17,18,19-Tetrahydro-8-O-pivaloyl-1-desoxy-15-desoxo-1,15-oxy-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin in 75ml Aoetondimethylketal wird mit 2,3g p-Toluolsulfonsäure versetzt und bei Raumtemperatur vier Stunden stehengelassen. Anschließend neutralisiert man mit überschüssiger Natriumbicarbonatlösung, verdünnt mit Wa sr er und nimmt das Reaktionsprodukt mit Ether auf. Nach Trocknen über Na2SO4 und Eindampfen der Etherlösung wird der Rückstand durch 800g Kieselgol mit dem Lösungsmittel Petrolether/Essigester 3:1 chromatographiert. Man erhält in der rasch wandernden Hauptbande das 16,17,18,19-Totrahydro-8-0-pivaloyl-1-desoxy-15-desoxo-1,15-oxy-3-|4-(2,4,6-trimethylbenzylJ-piperazin-1-yl]-rifamycin-21,23-acetonid als tiefrot gefärbtes Material. MG: 1023 (gefunden: MS, DCI); C69H8IN3O12.
Man versetzt eine 5%ige methanolische Lösung des 16,17,18,19-Tetrahydro-8-pivaloy 1-1 -desoxy-15-desoxo-1,15-oxy-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyD-piperazin-i-yll-rifamycin^i^-acetonid bei 250C solange tropfenweise mit 1%iger methanolischer Natriumborhydridlösung, bis die rote Farbe des Ausgangsmaterials verschwunden ist. Danach setzt man dem Reaktionsgemisch gesättigte Kochsalzlösung: J und nimmt das gebildete Produkt in Ether auf. Nach Waschen der Etherlösung mit Pufferlösung von pH 7 und mit Kochsalzlösung und Trocknen mit Natriumsulfat dampft man im Vakuum ein und erhält ais Rückstand das 16,17,18,19-Tetrahydro-8-0-pivaloyl-11-hydroxy-1-desoxy-11,15-desoxo-1,15-oxy-3-|4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin-21,23-acetonid als cremefarbenen Schsum.
Eine Lösung von 1,8g dieses Hexahydroderivates in 10ml Pyridin wird mit 2ml Essigsäureanhydrid und 0,2g 4-Dimethylaminopyridin versetzt und bei Raumtemperatur 1 Stunde stehengelassen. Dann setzt man Wasser und Kochsalz zu, nimmt das Reaktionsprodukt in Ether/Essigester auf und wäscht die organische Phase mehrmals mit Zitronensäiirelösung. Nach weiterem Waschen der organischen Phase mit Natriumbicarbonatlösung und gesättigte Kochsalzlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält einen farblosen Rückstand von 16,17,18,19-Tetrahydro-4-O-acetyl-8-O-pivaloyl-11-acetyloxy-1 -desoxy-11,15-desoxo-1,15-oxy-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1 -yl)-rifamycin-21,23-acetonid. M G: 1109 (gefunden: MS); Cg3H87N3Oi4.
0,5g le.n.ie.ig^e^-Hexahydro-S-O-pivaloyl-ii-hydroxy-i-desoxy-i 1,15-desoxo-1,15-oxy-3-(4-isobutyl-piperazin-1-yl)-rifamycin werden in 10ml Acetanhydrid gelöst. Dazu werden 0,5g Natriumacetat gegeben, und die Lösung wird bei Raumtemperatur 24 Stunden und dann bei 500C 5 Stunden gerührt. Die Lösung wird über Celite gefiltert und das Acetanhydrid im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie über SiO2 (Chromatotron, 4 mm; Elutionsmittel: CH2CI2/ CH3OH: 97/3) und durch Ausfällen, wobei der Rückstand in 3ml CH3OH gelöst und unter Rühren mit bis 30ml einer 1:1-Lösung von CH3OH/Wasser versetzt wird, gereinigt. Nach Filtrieren und Trocknen erhält man 16,17,18,19,28,29-Hexahydro-4-O-acetyl-8-O-pivaloyl-11 -acetyloxy-1 -desoxy-11,15-desoxo-1,15-oxy-3-(4-isobutyl-piperazin-1 -y!(-rifamycin als beiges Pulver, Smp. 142-1430C.
1 g (1,03mmol) 8-O-PivaloyM-desoxy-15-desoxo-1,15-oxy-3-(4-isobutyl-piperazin-1-yl)-rifamycin wird in 50ml absolutem Ethanol gelöst. Dazu werden 200mg hydriertes PtO2 gegeben und das System mehrfach im Vakuum mit Wasserstoff gereinigt. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur und bei 1 atm 14-18 Stunden durchgeführt. Die Farbe der Lösung ändert sich von tiefem Rot zu klarem Gelb. Das System wird anschließend im Vakuum und unter Stickstoff gereinigt und mit 500mg Ascorbinsäure versetzt. Dann wird der Katalysator über Celite abfiltriert und die Lösung eingedampft. Der gelbe Rückstand wird dann in 30ml Wasser gelöst und 3mal mit 20 ml Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit 30 ml Wasser gewaschen, direkt mit MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird dann in 100ml kochendes Hexan suspendiert, filtriert, bei OT kristallisiert und getrocknet. Man erhält so das 16,17,18,19,28,29-Hexahydro-8-O-pivaloyl-11-hydroxy-1-desoxy-11,15-desoxo-1,15-oxy-3-(4-isobutyl-piperazin-1-yl)-rifamycin. 200 mg Ascorbinsäure in 10ml Methanol werden zu 400mg 16,17,18,19,28,29-Hexahydro-8-O-pivaloyl-11-hydroxy-1-desoxy-11,15-desoxo-1,15-oxy-3-(4-isobutyl-piperazin-1-yl)-rifamycin gegeben. Dia Lösung wird 15 Minuten gerührt und eingedampft. Der klare Rückstand wird in 10ml Wasser gelöst, tropfenweise mit 15ml einer gesättigten NaCI-Lösung und dann mit 2,5g NaCI versetzt. Die Lösung wird 30 Minuten gerührt und 3mal mit 10ml Essigester extrahiert. Die oroanische Phase wird mit 10ml einer gesättigten NaCI-Lösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, über Celite filtriert und einr j&mpft. Der Rückstand kristallisiert aus Essigester/Hexan 3/2. Man erhält so das Hydrochlorid in beigen Kristallen, Smp. 175-177°C.
1,0 g 16,17,18,19,28,29-Hexahydro-8-O-pivaloyl-11 -hydroxy-1 -desoxy-11,15-desoxo-1,15-oxy-3-(4-isobutyl-piperazin-1 -yl)-rifamycin, erhalten z. B. gemäß Beispiel 1, werden in 20 ml Propionsäureanhydrid gelöst. Dann wird 1,0g Natriumacetat zugefügt und die Lösung unter Stickstoff vier Stunden bei Raumtemperatur und eine Stunde bei 5O0C gerührt. Die Lösung wird über Celite filtriert. Das Propionsäureanhydrid wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in 10ml Essigester gelöst. Die organische Phase wird mit 5ml 1N NaHCO3,5ml gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch (SiO2, Chromatotron, 4mm, Hexan/Essigester: 6/1 bis 1:1) und durch Ausfällen gereinigt, wobei der Rückstand in 2ml Methanol gelöst und mit bis zu 50ml einer Methanol/Wasser-Lösung 1/2 versetzt, gereinigt. Man erhält nach Filtrieren und Trocknen le^/ie^^e^-Hexahydro^-O-propionyl-e-O-pivaloyl-H-propiohyloxy-1-desoxy-11,15-desoxo-1,15-oxy-3-(4-isobutyl-piperazin-1-yl)-rifamycin als beiges Pulver, Smp. 129-1310C,
0,76g rohes 16,17,18,19,28,29-Hexahydro-8-O-pivaloy 1-11 -hydroxy-1 -desoxy-11,15-desoxo-1,15-oxy-3- '4-cyclohexylmethylpiperazin-1-yl)-rifamycin werden in 15ml Propionsäureanhydrid gelöst. Die Lösung wird vier Stunden bei 400C unter Stickstoff gerührt. Das Propionsäureanhydrid wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in 15ml Essigester gelöst. Dio organische Phase wird mit 10ml 1 N NaHCO3, mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch (SiO2,100g, Flash-Chromatographie, Hexan/Aceton: 3:1) und durch Ausfällen gereinigt, wobei der Rückstand in 3ml Methanol gelöst und mit bis zu 30ml einer gerührten 1:1 Methanol/Wasser-Lösung versetzt wird. Nach Filtrieren und Trocknen erhält man 16,17,18,19,28,29-Hexahydro-4-O-propionyl-8-O-pivaloyl-11-propionyloxy-1-desoxy-11,15-desoxo-1,15-oxy-3-(4-cyclohexylmethyl-piper£iiin-1-yl)-rifamycinvomSmp. 139-1410C. Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
1 g e-O-PivaloyM-desoxy-IS-desoxo-i, ιö-oxy-3-(4-cyclohexylmethyl-piperazin-1-yl)-rifamycin werden in 50ml absolutem Ethanol gelöst. 200mg hydriertos PtO2 werden zugefügt, und das System wird mehrmals im Vakuum mit Wasserstoff gereinigt. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur und 1 atm über 14-18 Stunden durchgeführt. Die Farbe der Lösung ändert sich von tiefem Rot bis klarem Gelb. Das System wird mehrmals im Vakuum mit Stickstoff gereinigt. Der Katalysator wird über Celite abfiltriert und die Lösung eingedampft. Der Rückstand wird in 5ml Methanol gelöst und unter Stickstoff bei O0C gerührt. Nach wenigen Minuten kristallisiert das Produkt, wird über Papier filtriert und getrocknet. Man erhält so 16,17,18,19,28,29-Hexahydro-8-O-pivaloy 1-11 -hydroxy-1 -desoxy-11,15-desoxo-1,15-oxy-3-(4-cyclohexylmethyl-piperazin-1 -yl)-rifamycin als weißes Pulver.
0,5g rohes 16,17,18,19,28,29-Hexahydro-8-O-pivaloyl-11 -hydroxy-1 -desoxy-11,15-desoxo-1,15-oxy-3-(4-cyclohexylmethylpiperazin-1-yl)-rifamycin werden in 10ml Acetanhydrid gelöst. Die Lösung wird 4 Stunden bei 40°C unter Stickstoff gerührt. Das Acetanhydrid wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in 10ml Essigester gelöst. Die organische Phase wird mit 5ml NaHCO3, mit 5ml gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch (SiO2,50g, Flash-Chromatographie, Hexan/Essigester: 1:1) und durch Ausfällen gereinigt, wobei der Rückstand in 3ml Methanol gelöst und mit bis zu 30ml einer gerührten 1:1 Methanol/Wasser-Lösung versetzt wird. Nach Filtrieren und Trocknen erhält man le.We.^^e^-Hexahydro^-O-acetyl-e-O-pivaloyl-H-acetyloxy-i-desoxy-H.IS-desoxo-1,15-oxy-3-(4-cyclohexyImethyl-piperazin-1 -yl)-rifamycin vom Smp. 147-1490C als weißes Pulver.
Eine Lösung von 10g 8-O-Pivaloyl-1-desoxy-15-desoxo-1,15-oxy-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin in 100ml Essigester und 100ml Acetanhydrid wird mit 2ml Essigsäure und 2,4g PtO2 versetzt und bei Raumtemperatur und 49 psi hydriert. Nach 53 Stunden wird der Katalysator abfiltriert und der Rückstand im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie über Kieselgel mit dem Elutionsmittel Essigester/Hexan 1:3 bis 1:1 gereinigt. Das amorphe gereinigte Produkt wird aus Methanol/Wasser kristallisiert. Man erhält so das 16,17,18,19,28,29-Hexahydro-4-O-acetyl-8-O-pivaloyl-11-acetyloxy-1-desoxy-11,15-desoxo-1,15-oxy-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-VI]-rifamycin, Smp. 15O0C (Zersetzung). MG: 1072,45 (gefunden: MS).
Eine Lösung von 800 mg 16,17,18,19,28,29-Hexahydro-8-O-pivaloyl-11 -hydroxy-1 -desoxy-11,15-desoxo-1,15-oxy-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin in 20ml Methylenchlorid wird auf O0C gekühlt und mit 0,12ml Triethylamin versetzt. Dann wird eine Lösung von 0,06ml Methansulfonylchlorid in 3ml Methylenchlorid tropfenweise unter Rühren zugetropft. Es wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Essigester gelöst und mit gesättigter Natriumbicarbonat- und Kochsalzlösung extrahiert und über MgSO4 getrocknet. Das erhaltene 16,17,18,19,28,29-Hexahydro-4-0-methansulfonyl-8-0-pivaloyl-11-hydroxy-1-desoxy-11/15-desoxo-1,15-oxy-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin wird durch Flash-Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung des Elutionsmittels Essigester/Hexan 1:2 gereinigt, Smp. 146-150°C. MG: 1066 (gefunden: MS FAB).
5g 8-O-Pivaloyl-1-desoxy-15-desoxo-1,15-oxy-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin werden in 500ml Ethanol gelöst und bei Raumtemperatur und Normaldruck in Gegenwart von g PtO2 und 0,7g Schwefelsäure bis zur Aufnahme von 4 Äquivalenten (460ml) Wasserstoff hydriert. Man entfernt den Katalysator durch Filtration, neutralisiert mittels wäßriger Natriumbicarbonatlösung, setzt gesättigte Kochsalzlösung zu und extrahiert das Hydrierungsprodukt durch wiederholtes Ausschütteln mit Essigester. Nach einigem Stehen kristallisiert das 16,17,18,19,28,29-Hexahydro-8-O-pivaloyl-11 -hydroxy-1 -desoxy-11,15-desoxo-1,15-oxy-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin in schwach braunroten Kristallen, dia nach Umkristallisieren aus Ether farblose Plättchen bilden und bei 226-2270C (Zersetzung) schmelzen.
rifamycln (Isomeres A) in 8ml Essigester, 8ml Acetanhydrid und 1,6ml Essigsäure wird bei 50psi und Raumtemperatur4,5 Stunden über PtO2 hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der erhaltene Rückstandwird durch Flash-Chromatographie über Silicagel mit dem Elutionsmittel Hexan/Essigester 3:1 gereinigt. Man erhält so das16,17,18,19,28,29-Hexahydro-4-O-acetyl-8-O-pivaloyl-11 -hydroxy-1 -desoxy-11,15-desoxo-1,15-oxy-3-[2-methy 1-4(2,4,6-trimethylbenzyl)-pierazin-1-yl]-rifamycin (Isomeres A) vom Smp. 146-149°C.
wird unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt. Nach 5stündigem Erhitzen wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das
so das 8-O-Pivaloyl-i-desoxy-15-desoxo-1,15-oxy-3-[2-methyl-4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1 -yll-rifamycin.
Eine Lösung von 4OC mg 8-O-Pivaloyl-1 -desoxy-15-desoxo-1,15-oxy-3-|2-methyl-4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1 -yllrifamyrin (Isomeres B, siehe Beispiel 15) in β,τ.Ί Essigester, 8ml Acetanhydrid und 1,6ml Essigsäure wird 4 Stunden bei Raumtemperatur und 45psi über 80 mg PtO2 hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie unter Verwundung von Hexan/Essigester 3:1 bis 2:1 als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält se-16,17,18,19,28,29-Hexahydro-40-acetyl-8-0-pivaloy 1-11 -hydroxy-1 -desoxy-11,15-desoxo-1,15-oxy-3-[2-methyl-4-(2,4,6-tr.nethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin (Isomeres B) vom Smp. 147-15O0C.
1,15-oxy-3-(4-cyc!opentylmethyl-1-piperazinyl)-rifamycindas16,17,18,19,28,29-Hexahydro-4-O-acetyl-8-O-pivaloyl-11-hydroxy-1-desoxy-11,15-desoxo-1,15-oxy-3-(4-cyclopentylmethyl-1-piperazinyl)-rifamycinvomSmp. 148-1520C herstellen.
analoger Weise, beispielsweise wie in Beispie! 1 beschrieben, hergestellt werden.
pivaloyl-11-hydroxy-1-desoxy-11,15-desoxo-1,15-oxy-3-[4-(2-cyclopentylethyl)-piperazin-1-yll-rifamycinvomSmp. 130-1320Cherstellen.
pivaloyl-11-aceriyloxy-1-desoxy-11,15-desoxo-1,15-oxy-3-(4-neopentyl-piperazin-1-yl)-rifamycinvomSmp. 123-126°Cherstellen.
In analoge»· Weise, beispielsweise wie in Beispiel 15 beschrieben, kann man das 16,17,18,19,28,29-Hexahydro-4-0-acetyl-8-0-pivaloyM 1 -acetyloxy-1 -desoxy-11,15-desoxo-1,15-oxy-3-(2-methyl-4-cyclohexylmethy l-piperazin-1 -yl)-rifamycin (Isomeres A) vom Smp. 15ß-158°C und das le.n.ie.ig^e^-HexahydKM-O-acetyl-B-O-pivaloyl-H-acetyloxy-i-desoxy-II.IS-desoxo-I.IS-oxy-3-(2-methyl-4-cyclohexylmethyl-piperazin-1-yl)-rifamycin (Isomeres B) vom Smp. 152-1560C herstellen.
piperazin-1-yl]-rifamycin wird 20 Minuten auf 140°C erhitzt. Das überschüssige Propionsäureanhydrid wird im Vakuum entferntund das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobai als Eluiermittel Hexan:Essigester 4:1 verwendet wird. Manerhält so das 4-0-Propionyl-8-0-pivaloyl-1 -desoxy-15-desoxo-1,15-o;:y-3-[4-{2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1 -yl]-rifamycinvom Smp. 136-1390C.
yll-rifamycin vom Smp. 156-1600C herstellen.
piperazin-1-yl]-rifamycin (Isomeres B) wird 20 Minuten auf 1400C erhitzt. Das überschüssige Acetanhydrid wird im Vakuumentfernt und das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei als Eluiermittel Hexan/Essigester {von 3:1 über 2:1bis 1:1) verwendet wird. Man erhält so das 4-O-Acetyl-8-O-pivaloyl-1 -desoxy-15-desoxo-1,15-oxy-3-(2-methyl-4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yl)-rifamycinvomSmp. 148-1520C.
pivaloyl·1-desoxy-15-desoxo-1,15-oxy-3-[2-methyl-4-(2,4/6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]·rifamycinvomSmp. 145-148°Cherstellen.
-Ai-A2-, Aj-Ai-und-Ai-Ae-jeweils Ethylen bedeuten, X für^iN-steht, alkMethylen bedeutet, Ri Pivaloyl bedeutet, R2 Acetyl bedeutet, Ra, Ra' und R7 jeweils Wasserstoff bedeuten, R< 2,4,6-Trimethylphenyl bedeutet und Rs Acetyl ist, können wie folgt hergestellt werden:
Ethanol q.s.
Der Wirkstoff und die Maisstärke werden vermischt und mit einer Lösung des Poiyvinyipyrrolidons in 50g Ethanol befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Siab mit oiner Maschenweite von 3 mm gepreßt und bei 450C getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1 mm gesiebt und mit 5g Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird in Portionen von 0,320g in Steckkapseln der Größe 0 abgefüllt.
In analoger Weise kann man auch die übrigen, gemäß den vorstehenden Beispielen hergestellten Verbindungen als Wirkstoffkomponente verwenden.
Claims (53)
- Patentansprüche:1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der FormelCH,CH,H3C-O(D,-alk-und ihrer Salze, worin die Strukturelemente -A1-A2-, -A3-A4- und -A5-A6-jeweils Ethylen oder Vinylen oder die Elemente -A1-A?- und -A3-A4- jeweils Ethylen und -A5-A6- Vinylen bedeuten;X für ^C(R6)- oder J^=N- steht und R6 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; alk einen aliphatischenKohlenwasserstoffrest bedeutet; Ri Wasserstoff oder Acyl bedeutet; R2 Acyl bedeutet und R3 und R3' für eine gemeinsame Bindung stehen oder R3 Wasserstoff oder Acyl bedeutet und R3' Wasserstoff ist; R4 Wasserstoff, Cycloalkyl oder Aryl bedeutet; R5 Wasserstoff oder Acetyl bedeutet; R7 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß mana) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Salze, worin X für Ξ5Ν- steht, eine Verbindung der FormelCH,H3CO(Ha)CH3 OR3oder ein Salz davon, worin X für H^N- sieht, mit einer Verbindung der FormelZ-alk-R4
umsetzt, worin Z reaktionsfähiges verestertes Hydroxy bedeutet, oder(Hb)b) eine Verbindung der FormelR5O.H3C-OCH,(III),alk R,worin mindestens einer der Reste R1, R2 und/odor R3 Wasserstoff bedeutet, acyliert, oder c) eine Verbindung der Formel(IV),worin Z1 Alkyliden oder Cycloalkyliden bedeutet, hydrolysiert, und gewünschtenfalls eine verfahrensgemäß oder auf andere Weise erhältliche Verbindung der Formel I oder ein Salz djvoi ι in eine andere erfindungsgemäße Verbindung oder ein Salz davon überführt, eine verfahrensgemäß erhältliche freie Verbindung der Formel I in ein Salz und/oder ein verfahrensgemäß erhältliches Salz in die freie Verbindung dor Formel I oder in ein anderes Salz überführt und, wenn t, vvünscht, ein verfahrensgemäß erhältliches Gemisch von Isomeren auftrennt. - 2. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Varbindungen der Formel I und ihrer Salze, worin die Strukturelemente -A1-A2-, -A3-A4- und-A5-A6-JeWeUs Ethylen oder Vinylen oder dieElemente-A1-A2- und -A3-A4-JeWOiIs Ethylen und-A6-A6-Vinylen bedeuten; X für ^=C(R6)- oder ^N- steht und R6 Wasserstoff ist; alk einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet;R1 Wasserstoff oder Acyl bedeutet; R2 und R3 unabhängig voneinander Acyl bedeuten; R3' Wasserstoff bedeutet; R4 Wasserstoff, Cycloalkyl odor Aryl bedeutet; R5 Wasserstoff oderAcetyl bedeutet; R7 Wasserstoff bedeutet.
- 3. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Salze,worin -A1-A2-, -A3-A4-, -A5-A6- und R5 die angogebenen Bedoutungen haben; X für ^=C(R6)- oder I^sN- steht und R6 Wasserstoff oder C1-C7-Alkyl bedeutet; alkCH^-Alkylen, C3-C7-AlkenylenoderC3-C7-Alkinylen bedeutet; R1 Cz-Ce-Alkanoyl, Halogen-CV-Ce-alkanoyl, Phenyl- oder Naphthyl-Cz-Ce-alkanoyl, Benzoyl, Naphthoyl, 5- oder6gliedriges monocyclisches Monoaza-, Monooxa- oder Monothisaroyl, Cr-C^AIkoxycarbonyl, Phenyl- oder Naphthyl-Cv-Cv-alkoxy carbonyl, unsubstituiertes oder durch Ci-C7-AIkVl mono- oder di-substituiertes Aminocarbonyl,Ci-C7-Alkansulfonyl, Halogen-Cr-Cralkansulfonyl, Phenyl- oder Naphthyl-C^-Cv-alkansulfonyl, Ca-Cy-Cycloalkansulfonyl oder Benzol- oder Naphthylsulfonyl bedeutet; R2 Cr-Ce-Alkanoyl, Halogen-Cz-Ce-alkanoyl, Phenyl- oder Naphthyl-Cr-Ce-alkanoyl, Benzoyl, Naphthoyl, 5- oder 6gliedriges monocyclisches Monoaza-, Monooxa- oder Monothiaaroyl, Cr-C^AIkoxycarbonyl, Phenyl- oder Naphthyl-^-Cy-alkoxy-carbonyl, unsubstituiertes oder durch C1-C7-AIkYl mono- oder disubstituiertes Aminocarbonyl, C^Cy-Alkansulfonyl, Halogen-CHValkansulfonyl, Phenyl- oder Naphthyl-C1-C7-alkansulfonyl, Ca-Cv-Cycloalkansulfonyl oder Benzol- oder Naphthylsulfonyl bedeutet, R3 und R3' für eine gemeinsame Bindung stehen oder R3 Wasserstoff oder C2-Ca-Alkanoyl, Halogen-Cr-Ce-alkanoyl, Phenyl- oder Naphthyl-Cr-Ce-alkanoyl, Benzoyl, Naphthoyl, 5- oder 6gliedriges monocyclisches Monoaza-, Monooxa- oder Monothiaaroyl, C1-C7-Alkoxycarbonyl, Phenyl- oder Naphthyl-C^Cralkoxy-carbonyl, unsubstituiertes oder durch C1-C7-Alkyl mono- oder disubstituiertes Aminocarbonyl, Ci-Cv-Alkansulfonyl, HaIOgOn-C1-C7-alkansulfonyl, Phenyl- oder Naphthyl-Cv-Cralkansulfonyl, Qr-CrCycloalkansulfonyl oder Benzoloder Naphthylsulfonyl bedeutet und R3' Wasserstoff ist; R4 Wasserstoff, Ca-C^Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl bedeutet; R7 Wasserstoff oder C1-C7-AIkYl bedeutet; wobei die jeweiligen aromatischen Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sind durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-C7-AIkYl, C1-C7-AIkOXy, Hydroxy, Qr-Ce-Alkanoyloxy, Trifluormethyl und Nitro.
- 4. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Salze,worin-A1-A2-,-A3-A4-,-A6-A6-und R5 die angegebenen Bedeutungen haben; X für ^C(R6)- oder ^N- steht und R6 Wasserstoff ist; alk C1-C7-AIKyIBn, Cs-CrAlkenylen oder C;j-C7-Alkinylenbedeutet; R1, R2 und R3 unabhängig voneinander C^Ca-Alkanoyl, Halogen-Cr-Ca-alkanoyl, Phenyl- oder Naphthyl-Qr-Ce-alkanoyl, Benzoyl, Naphthoyl, 5- oder 6gliedriges monocyclisches Monoaza-, Monooxa- oder Monothiaaroyl, C1-C7-AIkOXyCaTbOnYl, Phenyl- oder Napthyl-C!-C7-alkoxycarbonyl, unsubstituiertes oder durch C1-C7-AIkVl mono- oder disubstituiertes Aminocarbonyl, d-C^AIkansulfonyl, Halogen-C^C^alkansulfonyl, Phenyl- oder Naphthyl-Cr-Cralkansulfonyl, C3-C7-Cycloalkansulfonyl oder Ronzol- oder Naphthylsulfonyl bedeuten und R1 zusätzlich sowie R3' und R7 Wasserstoff bedeuten, R4 Wasserstoff, Cr-CrCycloalkyl, Phenyl, Biphenylvl oder Naphthyl bedeutet; wobei die jeweiligen aromatischen Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sind durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-C7-AIkYl, C1-C7-AIkOXy, Hydroxy, C^Ce-Alkanoyloxy, Trifluormethyl und Nitro.
- 5. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Salze,WoNn-A1-A2-,-A3-A4-,-A6-A6-und R5 die angegebenen Bedeutungen haben; X für ^C(R6)- oder ^N-stehtundRe Wasserstoff ist; alk^-CrAlkylen, Cr-CrAlkenylen oderQj-CrAlkinylen,insbesondere Cr-C4-Alkylen, Cr-C^AIkenylen oder Qr-Ct-Alkinylen, bedeutet, wobei die Mehrfachbindungen in höherer als der α-Stellung zum Piperazinstickstoff lokalisiert sind; R1 C2-C8-Alkanoyl, insbesondere Cr-Ce-Alkanoyl, Phenyl-Cr-Ce-alkanoyl, Benzoyl, ^-CrAlkoxy-carbonyl, wie C1-C4-Alkoxycarbonyl, Phenyl-C^Cvalkoxycarbonyl, C1-C4-Alkansulfonyl oder Benzolsulfonyl bedeuten; R2 Cr-Ce-Alkanoyl, insbesondere Cr-Ce-Alkanoyl, Phenyl-Cr-Co-alkanoyl, C1-C7-Alkoxycarbonyl, wie C^Cj-Alkoxycarbonyl, Phenyl-C1-C4-alkoxycarbonyl, C1-C4-AIkQnSUfOnYl oder Benzolsulfonyl bedeutet; R3 und R3' gemeinsam für eine Bindung stehen oder R3 Wasserstoff, Cr-Ce-Alkanoyl, insbesondere Cr-Ce-Alkanoyl, Phenyl-Cr-Ce-alkanoyl, Benzoyl, C1-C7-Alkoxycarbonyl, wie C1-C4-Alkoxy^arbonyl, Phenyl-C^C^alkoxycarbonyl, Cr-Q-Alkansulfonyl oder Benzolsulfonyl bedeutet und R3' Wasserstoff ist; R4 Wasserstoff, C3-C7-CyClOaIkYl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl bedeutet; R7 Wasserstoff oder C1-C7-AIkYl bedeutet; wobei die jeweiligen aromatischen Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sind durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-C7-AIkYl, C1-C7-AIkOXy, Hydroxy, Cr-Ce-Alkanoyloxy, Trifluormethyl und Nitro.
- 6. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Salze,worin -A1-A2-, -A3-A4-, -A5-A6- und R6 die angegebenen Bedeutungen haben; X für oder ^N- steht und R6 Wasserstoff ist; alk C1-C7-AIkYlBn, C3-C7-Alkenylen oder Cr-insbesondere C1-C4-AIkYlOn, C3-C4-Alkenylen oderCr-Cj-Alkinylen, bedeutet, wobei die Mehrfachbindungen in höherer als der α-Stellung zum Piperazinstickstoff lokalisiert sind; R1, R2und R3 unabhängig voneinander Cy-Ce-Alkanoyl, insbesondere C2-Ce-Alkanoyl, PhOnVl-C2-C6-alkanoyl, d-Cy-Alkoxy-carbonyl, wie C1-Cj-Alkoxycarbonyl, Phenyl-C^C^alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkansulfonyl oder Benzolsulfonyl bedeuten und R1 zusätzlich sowie R3 und R7 Wasserstoff bedeuten; R4 Wasserstoff, C3-C7-CyClOaIkYl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl bedeutet; wobei die jeweiligen aromatischen Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sind durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-C7-AIkYl, C1-C7-AIkOXy, Hydroxy, CHVAIkanoyloxy, Trifluormethyl und Nitro.
- 7. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Hersteilung von Verbindungen der Formel I und ihrer Salze,worin -A1-A2-, -A3-A4-, -A6-Ag- die angegebenen Bedeutungen haben; X für ^C(R6)- oder Z>N- steht und R6 Wasserstoff ist; alk C^C^AIkylen, C;j-C7-Alkonylen oder Cr-C^AIkinylen,insbesondere C1-C4-AIkYlOn, Qj-Gj-Alkenylen oder Qj-C^AIkinylen, bedeutet, wobei die Mehrfachbindungen in höherer als der α-Stellung zum Piperazinstickstoff lokalisiert sind; R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Cz-Ce-Alkanoyl, 'nsbesondere Cr-Ce-Alkanoyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkansulfonyl oder Benzolsulfonyl bedeuten, R1 zusätzlich sowie R3' und R7 Wasserstoff bedeuten; R4 Wasserstoff, Cs-CrCycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl bedeutet; R6 Acetyl ist; wobei die jeweiligen aromatischen Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sind durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-C4-AIkYl, C1-C4-AIkOXy, Hydroxy, Cr-Ce-Alkanoyloxy, Trifluormethyl und Nitro.
- 8. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen c'ar Formel I und ihrer Salze,worin-A1-A2-,-A3-A4-,-A6-A6-die angegebenen Bedeutungen haben; X für ^=C(R6)- oder Z^N- ^ht und R6 Wasserstoff ist; alk C1-C7-AIkYlOn, insbesondere C1-C4-AIkYlBn, bedeutet;R1 C2-C8-Alkanoyl, insbesondere C^Ce-Alkanoyl, bedeutet; R2 Cr-Ca-Alkanoyl, insbesondere C2-C6-Alkanoyl, Benzoyl, ^-CrAlkansulfonyl oder Benzoylsulfonyl bedeutet, R3 und R3' gemeinsam für eine Bindung stehen oder R3 Wasserstoff, C^Ce-Alkanoyl, insbesondere C2-C6-Alkanoyi, Benzoyl, ^-Q-Alkansulfonyl oder Benzolsulfonyl bedeutet und R3' Wasserstoff ist; R4 Wasserstoff, Cy-CvCycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl bedeutet, R5 Acetyl ist; R7 Wasserstoff oder C1-C4-AIkYl ist; wobei die jeweiligen aromatischen Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sind durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-C4-AIkYl, C1-C4-AIkOXy. Hydroxy, C^e-Alkanoyloxy, Trifluormethyl und Nitro.
- 9. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Salze,worin -A1-A2-, -A3-A4- und -A5-A6- die angegebenen Bedeutungen haben; X für ^=C(R6)- oder Z^N- steht und R6 Wasserstoff ist; alk C1-C4-AIkYlOn, wie Methylen oder 2-Methyl-1,3-propylen,oder C3-C6-AIkOnYlOn, wie 1,4-But-2-enylen, bedeutet, wobei die Doppolbindung in höherer als der α-Stellung zum Piperazinstickstoff lokalisiert ist; R1 Wasserstoff oder verzweigtes Cs-Ce-Alkanoyl, wie Pivaloyl, bedeutet; R2 Cr-Ce-Alkanoyl, wie Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, wie Methoxy- oder Ethoxy-carbonyl, Cv-Gj-Alkansulfonyl, wie Methansulfonyl, oder gegebenenfalls durch C1-C4-AIkYl oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 substituiertos Benzolsulfonyl, wie p-Bromphenyl- oder p-Toluol-sulfonyl, bedeutet R3 C2-C6-Alkanoyl, wie Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, C1-C4-AlkoxycarbonyI, wie Methoxy- oder Ethoxycarbonyl, Ct-C^AIkansulfonyl, wie Methansulfonyl, oder gegebenenfalls durch C1-C4-AIkYl oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 substituiertes Benzolsulfonyl, wie p-Bromphenyl- oder p-Toluolsulfonyl, bedeutet; R3' Wasserstoff ist; R4 Wasserstoff, C3-C7-CyClOaIkYl, wie Cyclohexyl, gegebenenfalls durch C1-C4-AIkYl substituiertos Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wie 2,4,6-Trimothylphenyl, 4-Biphenylyl oder2-Naphthyl, bedeutet; R6 Acetyl ist; R7 Wasserstoff ist.
10. Verfahren gemäß Anspruch von Verbindungen dor Formel I und ihrer Salze, worin -A1-A2-,-A3-A4- und-Ag-Aff-die angegebenen Bedeutungen heben; X für ^^C(Re)-oder I^N- steht undRe Wasserstoff ist; alk C^C^AIkylon, wie Methylen, 2-Mothyl-1,3-propylen oder 3-Methyl-1,4-butylon, bedeutet; R1 Wasserstoff oder verzweigtos Cs-Ce-Alkanoyl, insbesondere Pivaloyl, bedeutet; R2 C^Ce-Alkanoyl, wie Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, Benzoyl odor C1-C4-AIkYlsulfonyl, wie Methansulfonyl, bedeutet; R3 Wasserstoff, C2-C6-Alkanoyl, wie Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, Benzoyl oder Cr-Ci-Aikansulfonyl, wie Methansulfonyl, bedeutet undR3' Wasserstoff ist; R4 Wasserstoff, C3-C7-CyClOaIRyI, wie Cyclopentyl oder -hexyl, gegebenenfalls durch C1-C4-AIRyI substituiertes Phenyl, insbesondere 2,4,6-Trimethylphenyl, bedeutet; R5 Acetyl ist; R7 Wasserstoff oder C1-C4-AIRyI, wie Methyl, bedeutet. - 11. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Salze, worin die Strukturelemente-A^A^-Ar-At-und-As-Ae-die angegebenen Bedeutungen haben;in erster Linie jeweils Ethylen bedeuten; X für ^N-steht; R1 verzweigtes C3-C6-AlkanoyI,insbesondere Pivaloyl, bedeutet; R2 C2-C6-AIlOnOyI, wie Acetyl, bedeutet; R3 Cr-C5-Alkanoyl, wie Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, bedeutet; R3' Wasserstoff ist; R5 Acetyl istund einerseits alk C1-C4-Alkylen, in erster Linie 2-Methyl-1,3-propylen, bedeutet und R4 Wasserstoff bedeutet oder andererseits alk Methylen istund R4 2,4,6-Trimethylphenyl bedeutetund R7 jeweils Wasserstoff ist.
- 12. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Salze,worin die Strukturelemente-A1-A2-, -A3-A4- und -A6-A6-jeweils Ethylen bedeuten; X für ^N-steht; R1 verzweigtes Cs-Ce-Alkanoyl, insbesondere Pivaloyl, bedeutet; R2 und R3 jeweils C2-C5-Alkanoyl, wie Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, bedeuten und R3' Wasserstoff ist; oder R2 C2-C5-Alkanoyl, wie Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, bedeutet, R3 Wasserstoff oder Cr-Cs-Alkanoyl, wie Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, bedeutet und R3' Wasserstoff ist oder R3 und R3' gemeinsam für eine Bindung stehen; R5 Acetyl ist; alk-R4 Isobutyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, bedeutet; R7 Wasserstoff oder C1-C4-A^yI, wie Methyl, ist.
- 13. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Salze,worin die Strukturelemente-A1-A2-,-A3-A4-und-A5-A6-JeWeUs Ethylen bedeuten; X für H^N-steht; R1 verzweigtes C3-Ce-Alkanoyl, insbesondere Pivaloyl, bedeutet; R2 und R3 jeweils C2-C5-Alkanoyl, wie Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, bedeuten und R3' Wasserstoff ist; R5 Acetyl ist; alk-R4 Isobutyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, bedeutet; R7 Wasserstoff, ferner C1-C4-A^yI, wie Methyl, ist.
- 14. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer falze,worin die Strukturelemente-A1-A2-,-A3-A4-und-A5-A6-JeWeUs Ethylen bedeuten; X uir I>N-steht; R1 verzweigtes Cr-Ce-Alkanoyl, insbesondere Pivaloyl, bedeutet; R2 C^Cö-Alkanoyl, wie Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, bedeutet; R3 und R3' gemeinsam für eine Bindung stehen; R5 Acetyl ist; alk-R4 Isobutyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, Naphthylmethyl oder Biphenylylmethyl, wie 4-Biphenylylmethyl, bedeutet; R7 Wasserstoff oder C1-C4-AIkYl, wie Methyl ist.
- 15. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Salze,worin die Strukturelemente -A1-A2^-A3-A4- und -A5-A6-jeweils Ethylen bedeuten; X für I>N-steht; R1 verzweigtes Cy-Ce-Alkanoyl, insbesondere Pivaloyl, bedeutet; R2 Cz-Cs-Alkanoyl, wie Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, bedeutet; R3 und R3' jeweils Wasserstoff sind; R5 Acetyl ist; alk-R4 Isobutyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, Naphthylmethyl oder Biphenylylmethyl, wie 4-Biphenylylmethyl, bedeutet; R7 Wasserstoff ist.
- 16. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Salze,worin die Strukturelemente-A1-A2-,-A3-A4-und-A5-A6-JeWeUs Ethylen bedeuten; X fürH^N-steht; alk C1-C4-AIkYlBn, insbesondere Methylen, bedeutet; R1 verzweigtes C3-C5-AlkanoyI, insbesondere Pivaloyl, bedeutet; R2 C2-C5-AIkBnOyI, insbesondere Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, bedeutet; R3 und R3' jeweils Wasserstoff sind; R4 2,4,6-Tri-^-Cralkylphenyl, insbesondere 2,4,6-Trimethylphenyl, bedeutet; R6 Acetyl bedeutet; R7 Wasserstoff ist.
- 17. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Salze,worin die Strukturelemente-A1-A2-,-A3-A4-und-A5-A6 jeweils Ethylen bedeuten; X für ^sN-steht, alk C1-C4-AIkYlBn, insbesondere Methylen, bedeutet; R1 verzweigtes Cs-Cs-Alkanoyl, insbesondere Pivaloyl, bedeutet; R2 C2-C6-Alkanoyl, insbesondere Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, ist; R3 Wasserstoff oder C^s-Alkanoyl, insbesondere Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, bedeutet; R3' Wasserstoff ist; alk-R4 2,4,6-Tri-C1-C4-alkylphenyl-C1-C4-alkyl, insbesondere 2,4,6-Trimethylphenylmethyl, bedeutet; R5 Acetyl bedeutet; R7 Wasserstoff, ferner Methyl oder Ethyl ist.
- 18. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der Formel I und ihre Salze, worin die Strukturelemente -A1- -A3-A4-und-A5-A6T-jeweils Ethylen bedeuten; X für I^N-steht, alkCi-C^AIkylen, insbesondereMethylen, bedeutet; R1 verzweigtes Cr-Cö-Alkanoyl, insbesondere Pivaloyl, bedeutet; R2 C2-C6-Alkanoyl, insbesondere Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, ist; R3 und R3' gemeinsam für eine Bindung stehen; alk-R4 2,4,6-Tri-C1-C4-alkylphenyl-C1-C4-alkyl, insbesondere 2,4,6-Trimethylphenylmethyl, bedeutet; R5 Acetyl bedeutet; R7 Wasserstoff, ferner Methyl oder Ethyl ist.
- 19. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Salze,worin die Strukturelemente -A1-A2-J-A3-A4- und -A6-A6-jeweils Ethylen bedeuten; X fürH^=N-steht; alk C1-C4-AIkYlBn, insbesondere Methylen, bedeutet; R1 verzweigtes Qj-Ce-Alkanoyl, in erster Linie Pivaloyl, bedeutet; R2 C2-C5-Alkanoyl, insbesondere Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, ist; R3 C2-C5-Alkanoyl, insbesondere Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, bedeutet; R3' Wasserstoff ist; alk-R4 2,4,6-Tri-C1-C4-alkylphenyl-C1-C4-alkyl, insbesondere 2,4,6-Trimethylphenylmethyl, bedeutet; R5 Acetyl bedeutet; R7 Wasserstoff ist.
- 20. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von 16,17,18,19,28,29-Hexahydro-4-0-propionyl-8-O-pivaloyl-11-hydroxy-1-desoxy-11,15-desoxo-1,15-oxy-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin oder eines Salzes davon,
- 21. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von le.iyjiejS-Tetrahydro^-O-acetyl-S-O-pivaloyl-11-acetyloxy-1-desoxy-11,15-desoxo-1,15-oxy-3-l4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin oder eines Salzes davon.
- 22. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von le.iyjejS^e^S-Hexahydro^-O-acetyl-e-O-pivaloyl-11-acetyloxy-1-desoxy-11,15-desoxo-1,15-oxy-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin oder eines Salzes davon.
- 23. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von le.iy.ie.^^e^-Hexahydro^-O-acetyl-e-O-pivaloyl-11-acetyloxy-1-desoxy-11,15-desoxo-1,15-oxy-3-(4-cyclohexylmethyl-piperazin-1-yl)-rifamycin oder eines Salzes davon.
- 24. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von le.iy.ie.iS^e^Q-Hexahydro^-O-acetyl-e-O-pivaloyl-11-hydroxy-1-desoxy-11,15-desoxo-1,15-oxy-3-[2-methyl-4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yl)-rifamycin oder eines Salzes davon.
- 25. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche Ibis 24 in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes.
- 26. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 24 oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff mit geeigneten Hilfs- und Zusatzstoffen zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet.
- 27. Verbindungen der FormelCH3 CH3 CH3(D,CH3 OR3und ihre Salze, worin die Strukturelemente -A1-A2-, -A3-A4- und -A5-A6- jeweils Ethylen oder Vinylen oder die Elemente-A1-A2-und-A3-A4-jeweils Ethylen und-A5-A6-Vinylen bedeuten; X für ^=C(R6)- oder ^N- steht und R6 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; alk einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet; R1 Wasserstoff oder Acyl bedeutet; R2 Acyl bedeute* und R3 undR3' für eine gemeinsame Bindung stehen oder R3 Wasserstoff oder Acyl bedeutet und R3' Wasserstoff ist; R4 Wasserstoff, Cycloalkyl oder Aryl bedeutet; R6 Wasserstoff oder Acetyl bedeutet; R7 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet.
- 28. Verbindungen gemäß Anspruch 27 der Formel I und ihre Salze, worin die Strukiurolemente -A1-A2-, -A3-A4- und -A6-A8-jeweils Ethylen oder Vinylen oder die Elemente -A1-A2- und-A3-A4- jeweils Ethylen und -A6-A6- Vinylen bedeuten; X für ^C(R6)- oder I^sN- steht undR6 Wasserstoff ist; alk einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet; R1 Wasserstoff oder Acyl bedeutet; R2 und R3 unabhängig voneinander Acyl bedeuten; R3' Wasserstoff bedeutet; R4 Wasserstoff, Cycloalkyl oder Aryl bedeutet; R5 Wasserstoff oder Acetyl bedeutet; R7 Wasserstoff bedeutet.
- 29. Verbindungen gemäß Anspruch 27 der Formel I und ihre Salze, worin -A1-A2-, -A3-A4-, -A5-A6-und R5 die angegebenen Bedeutungen haben; X für H^C(R6)-oder ^N- steht und R6 Wasserstoffoder C1-C7-AIkYl bedeutet; alk C1-C7-AIkYlBn, C3-C7-Alkenylen oder C;r-C7-Alkinylen bedeutet; R1 C2-C -Alkanoyl, Halogen-Cr-Ce-alkanoyl, Phenyl- oder Naphthyl-Cr-Ce-alkanoyl, Benzoyl, Naphthoyl, 5- oder 6gliedriges monocyclisches Monoaza-, Monooxa- oder Monothiaaroyl, C1-C7-Alkoxycarbonyl, Phenyl- oder Naphthyl-Cr-Cralkoxy-carbonyl, unsubstituiertes oder durch C1-C7-Alkyl mono- oder disubstituiertes Aminocarbonyl, ^-C^AIkansulfonyl, HaIOgOn-C1-C7-alkansulfonyl, Phenyl- oder Naphthyl-^-Cy alkansulfonyl, Cr-CrCycloalkansulfonyl oder Benzoloder Naphthylsulfonyl bedeutet; R2 Cr-Ce-Alkanoyl, Halogen-Cjt-Ca-alkanoyl, Phenyl-oder Naphthyl-C^Ce-alkanoyl, Benzoyl, Naphthoyl, 5- oder 6gliedriges monocyclisches Monoaza-, Monooxa- oder Monothiaaroyl, C!-C7-Alkoxycarbonyl, Phenyl- oder NaPPtIIyI-C1-C7-alkoxycarbonyl, unsubstituiertes oder durch C1-C7-AIkYl mono- oder disubstituiertes Aminocarbonyl, CH^-Alkansulfonyl, Halogen-^-Cz-alkansulfonyl, Phenyl- oder Naphthyl-CT-Cr alkan^ulfonyl, C3-C7-Cycloalkansulfonyl oder Benzol- oder Naphthylsulfonyl bedeutet, R3 und R3' für eine gemeinsame Bindung stehen oder R3 Wasserstoff oder C2-C8-Al ka η oy I, HaIOgOn-C2-C8-alkanoyl, Phenyl- oder Naphthyl-Cr-Ce-alkanoyl, Benzoyl, Naphthoyl, 5- oder 6gliedriges monocyclisches Monoaza-, Monooxa- oder Monothiaaroyl, ^-C^AIkoxycarbonyl, Phenyl- oder Naphthyl-Cr-C^alkoxy-carbonyl, unsubstituiertes oder durch Ci-C7-Alkyl mono- oder disubstituiertes Aminocarbonyl, Cv-C7-Alkansulfonyl, Halogen-Cr-Cralkansulfonyl, Phenyl- oder Naphthyl-C^Cvalkansulfony1, Cj-C^Cycloalkansulfonyl oder Benzol- oder Naphthylsulfonyl bedeutet und R3' Wasserstoff ist; R4 Wasserstoff, C3-C7-CyClOaIkYl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl bedeutet; R7 Wasserstoff oder C1-C7-AIkYl bedeutet; wobei die jeweiligen aromatischen Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sind durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-C7-AIkYl, C1-C7-AIkOXy, Hydroxy, Qr-Ca-Alkanoyloxy, Trifluormethyl und Nitro.
- 30. Verbindungen gemäß Anspruch 27 der Formel I und ihre Salze, worin -A1-A2-,-A3-A4-, -A5-A6-und R5 die angegebenen Bedeutungen haben; X für Z^C(R6)-oder U^=N-steht und R6 Wasserstoffist; alk C1-C7-AIkYlBn, Cy-C^AIkenylen oder C3-C7-Alkinylen bedeutet; R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Cr-Ce-Alkanoyl, Halogen-Cr-Ce-alkanoyl, Phenyl- oder Naphthyl-Cr-Ce-alkanoyl, Benzoyl, Naphthoyl, 5- oder 6gliedriges monocyclisches Monoaza-, Monooxa- oder Monothiaaroyl, ^-CrAlkoxycarbonyl, Phenyl- oder Naphthyl-CHValkoxycarbonyl, unsubstituiertes oder durch Ci-C7-Alkyl mono- oder disubstituiertes Aminocarbonyl, C1-C7-Alkansulfonyl, Halogen-^-C^alkansulfonyl, Phenyl- oder NaphthyK^-C^alkansulfonyl, C3-C7-Cycloalkansulfonyl oder Benzol- oder Naphthylsulfonyl bedeuten und R1 zusätzlich sowie R3' und R7 Wasserstoff bedeuten; R4 Wasserstoff, C3-C7-CyClOaIkYl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl bedeutet; wobei die jeweiligen aromatischen Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sind durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-C7-Alkyl, C1-C7-AIkOXy, Hydroxy, Cr-Ca-Alkanoyloxy, Trifluormethyl und Nitro.
- 31. Verbindungen gemäß Anspruch 27 der Formel I und ihre Salze, worin -A1-A2-, -A3-A4-, -A5-A6-und R5 die angegebenen Bedeutungen haben; X für ^5C(R6)-oder ^sN-steht und R6 Wasserstoffist; alk C1-C7-AIkYlBn, C3-C7-Alkenylen oder Cr-CrAlkinylen, insbesondere C1-C4-AIkYlOn, C3-C4-Alkenylen oder C3-C4-Alkinylen, bedeutet, wobei die Mehrfachbindungen hin höherer als der α-Stellung zum Piperazinstickstoff lokalisiert sind, R1 Cr-C8-Alkanoyl, insbesondereI1 Phenyl-C^Ce-alkanoyl, Benzoyl, C^CrAlkoxy-carbonyl, wie C1-C4-Alkoxycarbonyl, Phenyl-Cr-Gj-alkoxycarbonyl, Ci-Gj-Alkansulfonyl oder Benzolsulfonyl bedeuten; R2 C2-C8-AIkBnOyI, insbesondereC2-C6-AIkBnOyI, Phenyl-C^Ce-alkanoyl, C1-C7-AIkOXycarbonyl.wieC^C^AIkoxycarbonyl.Phenvl-C^C^alkoxycarbonyl, C,-C4-Alkansulfonyloder Benzolsulfonyl bedeutet; R3 und R3' gemeinsam für eine Bindung stehen oder R3 Wasserstoff, C2-C8-Al ka η oy I, insbesondere C^Ce-Alkanoyl, insbesondere C^Ce-Alkanoyl, Phenyl-Qj-Cealkanoyl, Benzoyl, C^C^AIkoxy-carbonyl, wie C^Gj-Alkoxycarbonyl, PhOnYl-C1-C4-alkoxycarbonyl, C^C^AIkansulfonyl oder Benzolsulfonyl bedeutet und R3' Wasserstoff ist; R4 Wasserstoff, Cr-CrCycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl bedeutet; R7 Wasserstoff oder C1-C7-AIkYl bedeutet; wobei die jeweiligen aromatischen Reste unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert sind durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-C7-AIkYl, C1-C7-AIkOXy, Hydroxy, C^-Ca-Alkanoyloxy, Trifluormethyl und Nitro.
- 32. Verbindungen gemäß Anspruch 27 der Formel 27 der Formel I und ihre Salze, worin -A1-A2-,-A3-A4-, -A^-A6- und R5 die angegebenen Bedeutungen haben; X für ^C(R6)- oder >N- stehtund R6 Wasserstoff ist; alk C1-C7-AIkYlOn, Cs-C^AIkenylen oder Cr-C^AIkinylen, insbesondere C1-C4-AIkYlBn, C3-C4-Alkenylen oder C3-C4-Alkinylen, bedeutet, wobei die Mehrfachbindungen in höherer als der α-Stellung zum Piperazinstickstoff lokalisiert sind; R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Cr-Ce-Alkanoyl, insbesondere C2-C6-Alkanoyl, Phenyl-Cr-Co-alkanoyl, C1-C7-AIkOXycarbonyl, wie C^Cj-Alkoxycarbonyl, Phenyl-C^C^alkoxycarbonyi, C^Cj-Alkansulfonyl oder Benzolsulfonyl bedeuten und R1 zusätzlich sowie R3 und R7 Wasserstoff bedeuten; R4 Wasserstoff, C3-C7-CyClOaIkYl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl bedeutet; wobei die jeweiligen aromatischen Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sind durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-C7-AIkYl, C1-C7-AIkOXy, Hydroxy, Cr-Ce-Alkanoyloxy, Trifluormethyl und Nitro.
- 33. Verbindungen gemäß Anspruch 27 der Formel I und ihre Salze, worin -A1-A2-, -A3-A4-, -A5-A6-die angegebenen Bedeutungen haben; X für ü>C(R6)-oder I>N-stehtund R6 Wasserstoff ist; alkC1-C7-AIkVlOn, C;r-C7-Alkenylen oder Cs-C^AIkinylen, insbesondere C1-C4-AIkYlBn, C3-C4-Alkenylen oder Cs-Gj-Alkinylen, bedeutet, wobei die Mehrfachbindungen in höherer als der α-Stellung zum Piperazinstickstoff lokalisiert sind; R1, R2 und R3 unabhängig voneinander C2-C8-Alkanoyl, insbesondere C2-C6-Al ka η oy I, C!-C4-Alkoxy-carbonyl, CH^j-Alkansulfonyl oder Benzolsulfonyl bedeuten, R1 zusätzlich sowie R3' und R7 Wasserstoff bedeuten; R4 Wasserstoff, Qr-CrCycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl bedeutet; R5 Acetyl ist; wobei die jeweiligen aromatischen Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sind durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-C4-AIkYl, C1-C4-AIkOXy, Hydroxy, C2-C6-Alkanoyloxy, Trifluormethyl und Nitro.
- 34. Verbindungen gemäß Anspruch 27 der Formel I und ihre Salze, worin-A1-A2-,-A3-A4-,--A5-A6-die angegebenen Bedeutungen haben; X für I^C(R6)-oder I>N-steht und R6 Wasserstoff ist; alkC1-C7-AIkYlBn, insbesondere C1-C4-AIkYIeH, bedeutet; R1 C^Ce-Alkanoyl, insbesondere C2-C6-Alkanoyl, bedeutet; R2 Cr-Ca-Alkanoyl, insbesondere Qr-Ce-Alkanoyl, Benzoyl, C1-C4-Alkansulfonyl oder Benzolsulfonyl bedeutet, R3 und R3' gemeinsam für eine Bindung stehen oder R3 Wasserstoff, C^Ce-Alkanoyl, insbesondere C^Ce-Alkanoyl, Benzoyl, ^-Cj-Alkansulfonyl oder Benzolsulfonyl bedeutet und R3' Wasserstoff ist; R4 Wasserstoff, C3-C7-CyClOaIkYl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl bedeutet, Rb Acetyl ist; R7 Wasserstoff oder C1-C4-AIkYl ist; wobei die jeweiligen aromatischen Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sind durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-C4-AIkYl, C1-C4-AIkOXy, Hydroxy, C^Ce-Alkanoyloxy, Trifluormethyl und Nitro.
- 35. Verbindungen gemäß Anspruch 27 der Formel I und ihre Salze, worin -A1-A2-, -A3-A4- und-As-A6- die angegebenen Bedeutungen haben; X für !>C(R6)- oder J^sN- steht undR6 Wasserstoff ist; alk C^Cj-Alkylen, wie Methylen oder 2-Methyl-1,3-propylen, oder C3-C6-Alkenylen, wie 1 -4-But-2-enylen, bedeutet, wobei die Doppelbindung in höherer als der α-Stellung zum Piperazinstickstoff lokalisiert ist; R1 Wasserstoff oder verzweigtes C3-C6-AIkBnOyI, wie Pivaloyl, bedeutet; R2 Cr-Ce-Alkanoyl, wie Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, Cv-d-Alkoxy-carbonyl, wie Methoxy- oder Ethoxy-carbonyl, C^C-Alkansulfonyl, wie Methansulfonyl, oder gegebenenfalls durch C1-C4-A^yI oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 substituiertesBenzolsulfonyl, wie p-Bromphenyl- oder p-Toluol-sulfonyl, bedeutet, R3 C-r-Ce-Alkanoyl, wie Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, C^-GrAlkoxycarbonyl, wie Methoxy- oder Ethoxycarbonyl, C1-C4-Alkansulfonyl, wie Methansulfonyl, oder gegebenenfalls dur"h C1-C4-AIKyI oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 substituiertes Benzolsulfonyl, w s p-Bromphenyl- oder p-Toluolsulfonyl, bedeutet; R3' Wasserstoff ist; R4 Wasserstoff, Cr-Cy-Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, gegebenenfalls durch C1-C4-AIkYl substituiertes Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wie 2,4,6-Trimethylphenyl, 4-Biphenylyl oder 2-Naphthyl, bedeutet; R6 Acetyl ist; R7 Wasserstoff ist.
- 36. Verbindungen gemäß Anspruch 27 der Formel I und ihre Salze, worin -A1-A2-, -A3-A4- und-A5-A6- die angegebenen Bedeutungen haben; X für !^C(R6)- oder I^sN- steht undR6 Wasserstoff ist; alk Cv-C4-Alkylen, wie Methylen, 2-Methyl-1,3-propylen oder 3-Methyl-1,4-butylen, bedeutet; R1 Wasserstoff oder verzweigtes Cs-Ce-Alkanoyl, insbesondere Pivaloyl, bedeutet; R2 C^Ce-Alkanoyl, wie Acetyl, Propionyi oder Pivaloyl, Benzoyl oder C1-C4-AIkYlsulfonyl, wie Methansulfonyl, bedeutet; R3 Wasserstoff, Qr-Ce-Alkanoyl, wie Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, Benzoyi oder ^-Cj-Alkansuifonyl, wie Methansulfonyl, bedeutet und R3' Wasserstoff ist; R4 Wasserstoff, C3-C7-CyClOaIKyI, wie Cyclopentyl oder -hexyl, gegebenenfalls durch C1-C4-AIkYl substituiertes Phenyl, insbesondere 2,4,6-Trimethylphenyl, bedeutet; R6 Acetyl ist; R7 Wasserstoff oder C1-C4-AIkYl, wie Methyl, bedeutet.
- 37. Verbindungen gemäß Anspruch 27 der Formel I und ihre Salze, worin die Strukturelemente-A1-A2-, -A3-A4- und -A6-A6- die angegebenen Bedeutungen haben; in erster Linie jeweils Ethylen bedeuten; X für ^N-steht; R1 verzweigtes C3-C6-AIkSnOyI, insbesondere Pivaloyl,bedeutet; R2 C2-C5-AIkSnOyI, wie Acetyl, bedeutet; R3 C2-C5-Alkanoyl, wie Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, bedeutet; R3' Wasserstoff ist; R5 Acetyl ist und einerseits alk C1-C4-AHCyIeH, in erster Linie 2-Methyl-1,3-propylen, bedeutet und R4 Wasserstoff bedeutet oder andererseits alk Methylen ist und R4 2,4,6-Trimethylphenyl bedeutet und R7 jeweils Wasserstoff ist.
- 38. Verbindungen gemäß Anspruch 27 der Formel I und ihre Salze, worin die Strukturelemente-A1-A2-,-A3-A4-und-A6-A6-jeweils Ethylen bedeuten; X für ^=N-steht; R1 verzweigtesC3-C6-Alkanoyl, insbesondere Pivaloyl, bedeutet; R2 und R3 jeweils C^Cö-Alkanoyl, wie Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, bedeuten und R3' Wasserstoff ist; oder R2 C2-C5-AIkSnOyI, wie Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, bedeutet, R3 Wasserstoff oder C2-C5-Alkanoyl, wie Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, bedeutet und R3' Wasserstoff ist oder R3 und R3' gemeinsam für eine Bindung stehen; R5 Acetyl ist; alk-R4 Isobutyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, bedeutet; R7 Wasserstoff oder C1-C4-AIkYl, wie Methyl, ist.
- 39. Verbindungen gemäß Anspruch 27 der Formel I und ihre Salze, worin die Strukturelemente-A1-A2-,-A3-A4-und-A5-A6-JeWeUs Ethylen bedeuten; X für Γ^Ν-steht; R1 verzweigtesC3-C6-AIkSnOyI, insbesondere Pivaloyl, bedeutet; R2 und R3 jeweils C2-C5-Alkanoyl, wie Acetyl, Propionyl oder Pivcloyl, bedeuten und R3' Wasserstoff ist; R6 Acetyl ist; alk-R4 Isobutyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, bedeutet; R7 Wasserstoff, ferner Ci-Cj-Alkyl, wie Methyl, ist.
- 40. Verbindungen gemäß Anspruch 27 der Formel I und ihre Salze, worin die Strukturelemente-A1-A2-,-A3-A4-und-A6-A6-JeWeUs Ethylen bedeuten; X für ^=N-steht; R1 verzweigtesC3-C6-Alkanoyl, insbesondere Pivaloyl, bedeutet; R2 C2-C5-AIkSnOyI, wie Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, bedeutet; R3 und R3' gemeinsam für eine Bindung stehen; R5 Acetyl ist; alk-R4 Isobutyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, Naphthylmethyl oder Biphenylylmethyl, wie 4-Biphenylylmethyl, bedeutet; R7 Wasserstoff oder C1-C4-AIkYl, wie Methyl, ist.
- 41. Verbindungen gemäß Anspruch 27 der Formel I und ihre Salze, worin die Strukturelemente-A1-A2-, -A3-A4- und -A5-A6-jeweils Ethylen bedeuten; X für ^N- steht; R1 verzweigtesQr-Ce-Alkanoyl, insbesondere Pivaloyl, bedeutet; R2 C2-C6-AIkSnOyI, wie Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, bedeutet; R3 und R3' jeweils Wasserstoff sind; R5 Acetyl ist; alk-R4 Isobutyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, Naphthylmethyl oder Biphenylylmethyl, wie 4-Biphenylylmethyl, bedeutet; R7 Wasserstoff ist.
- 42. Verbindungen gemäß Anspruch 27 der Formel I und ihre Salze, worin die Strukturelemente -A1-Aj-, -A3-A4- und -A5-A6- jeweils Ethylen bedeuten; X für ^=N- steht; alk Ci-C4-Alkylen,insbesondere Methylen, bedeutet; R1 verzweigtes C3-C6-AIkBnOyI, insbesondere Pivaloyl, bedeutet; R2 Cr-C^AIkanoyl, insbesondere Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, bedeutet; R3 und R3' jeweils Wasserstoff sind; R4 2,4,6-Tri-C1-C4-alkylphenyl, insbesondere 2,4,6-Trimethylphenyl, bedeutet; R5 Acetyl bedeutet; R7 Wasserstoff ist.
- 43. Verbindungen gemäß Anspruch 27 der Formel I und ihre Salze, worin die Strukturelemente-A1-A2-J-A3-A4- und-A6-Ae-JeWeUs Ethylen bedeuten; X für ^N-steht, alk C^Q-Alkyien,insbesondere Methylen, bedeutet; R1 verzweigtes C3-C6-Alkanoyl, insbesondere Pivaloyl, bedeutet; R2 C2-CB-Alkanoyl, insbesondere Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl ist; R3 Wasserstoff oder Cr-Cö-Alkanoyl, insbesondere Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, bedeutet; R3' Wasserstoff ist; alk-R4 2,4,6-Tri-C1-C4-alkylphenyl-C1-C4-alkyl, insbesondere 2,4,6-Trimethylphenylmethyl, bedeutet; R6 Acetyl bedeutet; R7 Wasserstoff, ferner Methyl oder Ethyl ist.
- 44. Verbindungen gemäß Anspruch 27 der Formel I und ihre Salze, worin die Strukturelemente-A1-A2-,-A3-A4-und-A6-A6-JeWeUs Ethylen bedeuten; Xfür ^N-steht, alkCr-C4-Alkylen,insbesondere Methylen, bedeutet; R1 verzweigtes C3-C6-AIkBHOyI, insbesondere Pivaloyl, bedeutet; R2 C^C^AIkanoyl, insbesondere Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, ist; R3 und R3' gemeinsam für eine Bindung stehen; alk-R4 2,4,6-Tri-C1-C4-alkyl, insbesondere 2,4,6-Trimethylphen 'Imethyl, bedeutet; R5 Acetyl bedeutet; R7 Wasserstoff, ferner Methyl oder Ethyl ist.
- 45. Verbindungen {,ernäß Anspruch 27 der Formel I und ihre Salze, worin die Strukturelemente-A1-A2-J-A3-A4-und-A6-A6-jeweils Ethylen bedeuten; Xfür I>N-steht; alk C1-Cinsbesondere Methylen, bedeutet; R1 verzweigtes Ca-Ce-Alkanoyl, in erster Linie Pivaloyl, bedeutet; R2 C2-C6-AIkBnOyI, insbesondere Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, ist; R3 C insbesondere Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, bedeutet; R3' Wasserstoff ist; alk-R4 2,4,6-Tn-C1-C4-alkylphenyl-^-Ct-alkyl, insbesondere 2,4,6-Trimethylphenylmethyl, bedeutet; R6 Acetyl bedeutet; R7 Wasserstoff ist.
- 46. I^UJSjg^e^g-Hexahydro^-O-propionyl-e-O-pivaloyl-H-hydroxy-i-desoxy-II.IB-desoxo-1,15-oxy-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin oder ein Salz davon nach Anspruch 27.
- 47. 16,17,18,1 ^Tetrahydro-^O-acetyl-S-O-pivaloyl-H-acetyloxy-i-desoxy-i 1,15-desoxo-1,15-oxy-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin oder ein Salz davon nach Anspruch 27.
- 48. 16,17,18,19,28,29-Hexahydro-4-O-acetyl-8-O-pivaloyl-11 -acetyloxy-1 -desoxy-11,15-desoxo-1,15-oxy-3-(4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin oder ein Salz davon nach Anspruch
- 49. lejU.ISjiG^e^g-Hexahydro^-O-acetyl-e-O-pivaloyl-H-acetyloxy-i-desoxy-IIJB-desoxo-I.IB-oxy-3-(4-cyclohexylmethyl-piperazin-1-yl)-rifamycin oder ein Salz davon nach Anspruch
- 50. 16,17,18,19,28,29-Hexahydro-4-0-acetyl-8-0-pivaloyl-11-hydroxy-1rdesoxy-11,15-desoxo-1,15-oxy-3-(2-methy'i-4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin oder ein Salz davon nach Anspruch 27.
- 51. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 27 bis 50 in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes.
- 52. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 27 bis 51 zur Anwendung in einem Verfahren zur therapeutische 1 Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
- 53. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 27 bis oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon mit geeigneten Hilfs- und Zusatzstoffen.
- 54. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprücne 27 bis 51 zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Behandlung von Hypolipidaemie und Arteriosklerose.
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