DD283396A5 - Verfahren zur herstellung von substituierten azacyclohexyl-derivaten - Google Patents

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DD283396A5
DD283396A5 DD88321033A DD32103388A DD283396A5 DD 283396 A5 DD283396 A5 DD 283396A5 DD 88321033 A DD88321033 A DD 88321033A DD 32103388 A DD32103388 A DD 32103388A DD 283396 A5 DD283396 A5 DD 283396A5
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Wilhelm Kump
Keith A Menear
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Abstract

Erfindungsgemaesz werden substituierte Azacyclohexyl-Derivate von Rifamycinen der Formel (I) und ihre Salze hergestellt, worin R1 Wasserstoff oder Trialkylacetyl bedeutet, R2 Wasserstoff oder Acetyl bedeutet und R3 Alkyl bedeutet, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Formel (I){lipidsenkende Wirkung, Anwendung als Arzneimittel, Behandlung von Arteriosklerose}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Azacyclohexyl-Derivate von Rifamycinen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften» insbesondere mit lipidsenkender Wirkung·
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt in Form ihrer pharmazeutischen Präparate als Arzneimittelf insbesondere als Hypolipidämika und Antiarteriosklerotika,
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Von Derivaten, die sich beispielsweise vom Rifamycin SV ableiten, ist bekannt, daß sie auegeprägte antibiotische Eigenschaften besitzen und beispielsweise zur Behandlung von Tuberkulose eingesetzt werden können·
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen substituierten Azacyclohexyl-Derivaten uit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften,, insbesondere mit lipidsenkender Wirkung«
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde» neue substituierte Azacyclohexyl-Derivate mit den gewünschten Eigenschaften und ein Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden·
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel (I)
-la -
(I)
2 /
hergestellt und ihre Salze« worin R. Wasserstoff oder Trielkylacetyl bedeutet«. R2 Wasserstoff oder Acetyl bedeutetund R, Alkyl bedeutet sowie pharmazeutische Präparate« diediese Verbindungen enthalten·
Die zugrundeliegende Numerierung des Ringsystems entspricht
derjenigen, die z. B# im US-Patent Nr. 4.005.077 angewandtwurde.
Die Verbindungen der Formel I besitzen mehrere Chlralitätszentrent dementsprechend umfaßt die vorliegende Erfindung auch die entsprechenden optischen Isomeren}, z. B. Oiaetereoieomeren.
Die Verbindungen der Formel I können als» insbesondere pharmazeutisch verwendbare, Salze vorliegen. Oa die erfindungsgemäßen Verbindungen basische Zentren aufweisen» können sie somit Säureadd.·» .ionsealze bilden. Diese werden beispielsweise mit anorgp.iischen Säuren« wie Mineralsäuren« z. B. Schwefelsäure, eine Phosphor- oder Halogenwasserstoffsäure, oder mit organischen Carbonsäuren, wie gegebenenfalls z. B. durch Halogen«
substituierte Ci-C^-Alkancarbonsa'uren, z.B. Essigsäure, wie gegebenen^- falls ungesättigte Dicarbonsäuren, z.B. Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Phthal-, oder Terephthalsäure, wie Hydroxycarbonsäuren, z.B. Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein- oder Citronensäure, wie Aminosäuren, z.B. Asparagin- oder Glutaminsäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, wie gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, substituierte Ci-Ci,-Alkan- oder Arylsulfonsäuren, z.B. Methan-, Brombenzol- oder Toluolsulfonsäure, gebildäi. Entsprechende Säureadditionasalze können auch mit dem iu sätzlich vorhandenen basischen Zentrum gebildet werden. Ferner können die erfindungsgemässen Verbindungen mit einer aciden pbenolischen Hydroxygruppe Salze mit Basen bilden, z.B. Alkalimetall-; wie Natrium-oder Kaliumsalze. Weiterhin können entsprechende innere Salze gebildet werden. Umfasst sind ferner für pharmazeutische Verwendungen nicht geeignete Salze, da diese beispielsweise für die Isolierung bzw. Reinigung erfindungsgemässer Verbindungen oder deren pharmazeutisch verwendbarer Salze eingesetzt werden können.
Trialkylacetyl bedeutet insbesondere Tri-Ci-Cy-alkylacetyl, bevorzugt Tri-Cj-C^-alkyl-acetyl, wobei Alkyl jeweils die nachstehend angegebene Bedeutung hat. Jn erster Linie kommt Pivaloyl in Betracht.
Alkyl bedeutet insbesondere Ci-C7~Alkyl und ist z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl und umfasst ferner entsprechende Pentyl-, Hexyl-und Heptylreste. Bevorzugt ist Ci-Ci1-Alkyl, in erster Linie jedoch Methyl.
Von Derivaten, die sich beispielsweise vom Rifamycin SV ableiten, ist bekannt, dass sie ausgeprägte äntibiotische Eigenschaften besitzen und beispielsweise zur Behandlung von Tuberkulose eingesetzt werden können. Umso überraschender ist die experimentell verifizierte Feststellung, dass die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze in den üblichen pharmakologischen Testmodellen zur Prüfung keine entsprechende äntibiotische Aktivität zeigen.
Ueberraschenderweise dagegen besitzen sie jedoch eine signifikante lipidsenkende Wirkung, die in Tierversuchen, vorzugsweise an Säugetieren, z.B. an Ratten, nachgewiesen werden kann. So kann die Senkung von "very
low density"-, "low-density"- bzw. "high density"-Lipoproteinen (VLDL, LDL bzw. HDL) im Serum in zwei Teetenordnungen» und zwar in genetisch hypercholesterolämischen männlichen Ratten (Anordnung A) und normolipämischen Ratten beiden Geschlechts (Anordnung B) gezeigt werden.
Albino-Ratten mit einem Körpergewicht von 180-240 g,, die freien Zugang zu Standard-Rattenfutter und Trinkwasser haben, werden verwendet, und zwar Sprague Dawley Abkömmlinge des Stammes COBS. Die Testverbindung wird in einer 3%igen Maisstärkelösung oral an Gruppen von 8 bis 10 Ratten täglich während 5 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Die Tiere werden zwei Stunden nach der letzten Gabe durch Ausblutenlassen nach Herzstich unter Anästhesie mit Kohlendioxid getötet« Während 16 Stünden vor ihrem Tod erhalten die Tiere keine Nahrung mehr. Der Gesamtcholeeterin-, Lipoprotein- und Triglyceridblutplasmaspiegel wird für jedes Versuchstier separat bestimmt. Zr Bestimmung der Lipoproteine werden in 1 ml mit Ethylendiamintetraessigsäure gegen Koagulation geschütztem Plasma die VLDL- und LDL-Fraktionen durch Hinzufügen von 200 Einheiten Heparin und von Manganchlorid bis zu einer Endkonzentration von 46 mMol/Liter ausgefällt und abzentrifugiert. Die überstehende Lösung wird mit dem restlichen Plasma vereinigt und der enzymatischen Bestimmung dee Cholesterin- und Triglyceridgehaltes mit Hilfe von Testsystemen zugeführt.
Die Prüfung auf antibiotische Wirkung erfolgt z. B. einerseits in vitro durch die Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration MIC ("minimum inhibitory concentration") im konventionellen Plattentest. Als Mikroorganismen werden für den vorliegenden Zweck insbesondere Mycobacterium tuberculosis TB H37Rv und Staphylococcus aureus verwendet. Bei Verbindungen mit lipidsenkender Indikation wird eine antibiotiache Wirksamkeit ale nachteilig erachtet, da sie« insbesondere bei langfristiger Verabreichung, zur Bildung von gegen Antibiotika resistenten Stämmen von Mikroorganismen führen kann.
~4' 2 6339 6
In den oben beschriebenen Testmethoden weisen die erfindungsgemä'ssen Verbindungen bei wiederholter Verabreichung im Dosisbereich von etwa 3 bis etwa 50 mg/kg/Tag eine signifikante hypolipidämische Wirksamkeit auf. So kann z.B. gezeigt werden, dass, je nach Versuchsanordnung, die minimale effektive Dosis der erfindungsgemässen Verbindungen bei einmaliger Verabreichung bei etwa 3 bis etwa 10 mg/kg liegt, und durch eine wiederholte Verabreichung von täglich 30 mg/kg eine 50-70%ige Senkung der "LDL-Fraktion" erreicht werden kann. Dabei haben die Verbindungen praktisch keine antibiotirche Wirksamkeit; eine EC50 für die Inhibition der RNA-Polymerase wird mit 100 pg/ml noch nicht erreicht, und die MIC für verschiedene pathogene Stämme von Staphylococcus aureus liegt über 130 ng/ml. Solche Werte sind etwa 1000-fach höher als Konzentrationen, die für einen entsprechenden Effekt normalerweise erforderlich sind. Auch in vivo unter Verwendung von mit Staphylococcus aureus infizit ten Mäusen erweist sich die Verbindung bei einer Einzeldosis von 200 mg/kg als antibiotisch unwirksam.
Insbesondere dank ihrer LDL-senkenden Wirkung können die erfindungsgemä'ssen Verbindungen z.B. als Hypolipidämika zur Behandlung von Hyperlipidämien, hauptsächlich der Typen Ha und Hb, und Atherosclerose, z.B. bei Vorliegen von Hyperlipoproteinämie als Risikofaktor, verwendet werden.
Dementsprechend können die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze z.B. als Pharmazeutika, beispielsweise als Hypolipidämika zur Behandlung von Hyperlipidämien, hauptsächlich der Typen Ha und Ub, und von Arteriosklerose bei Vorliegen von Hyperlipoproteinamie als Risikofaktor, verwendet werden. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemässen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitt«ln, insbesondere von Hypolipidämika und Antiarteriosklerotika, und zur therapeutischGn und prophylaktischen Behandlung. Dabei ist auch die gewerbsmässige Herrichtung der Wirksubstanzen eingeschlossen.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I und ihre Salze, worin Ri Pivaloyl und R3 Methyl bedeuten.
Die Erfindung betrifft insbesondere die in den Beispielen be schriebenen neuen Verbindungen und ihre Herstellung·
Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen* Die Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Salze erfolgt in an sich bekannter Weise und ist z« B, dadurch gekennzeichnet» daß man eine Verbindung der Formel
CH- CH, CH, ι 3 ι 3 ι 3
h,co
ί Ah
I OH
'CH,
ι-
4η \_/
CH,
oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel
CH,
Z-CHo-
t—R,
(Hb)
i»
umsetzt, worin Z reaktionsfähiges verestertes Hydroxy bedeutet, oder,
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Salze» worin R^ Trialkylmethylcarbonyl bedeutet und Rg Acetyl ist* eine Verbindung der Formel
H3CO,
CH3 CH3 CH3 \ /\ /\ /\
I OH OH
CH3
H3 \)
(III)
CH3
erwärmt, oder
c) eine Verbindung der Formel CH3 CH3 CH3
R2O.
H3CO,
I OH OH Ϊ
CH3
H3C,
R1O
• ·
H3
(IV)
CH3
CH3
erwärmt oder bestrahlt, und gewünschtenfalls oine verfahrensgemäss oder auf andere Weise erhältliche Verbindung der Formel I oder ein Salz davon in eine andere erfindungsgemässe Verbindung oder ein Salz davon überführt, eine verfahrensgemäss erhältliche freie Verbindung der Fcrmel I in ein Salz und/oder ein verfahrensgemäss erhältliches Salz in die freie Verbindung der Formel I oder in ein anderes Salz überführt.
Salze der Ausgangsmaterialien der Formeln Ha, III und IV, die eine acide phenolische Hydroxygruppe aufweisen, sind entsprechende Salze mit Basen der vorstehend aufgeführten Art, während entsprechende Ausgangsverbindungen mit den basischen Zentren auch entsprechende Säureadditionssalze analog der Säureadditionssalze der formel I bilden können.
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Reaktionsfähiges verestertes Flydroxy ist insbesondere mit einer starken anorganischen Säure oder organischen Sulfonsäure verestertes Hydroxy, beispielsweise Halogen, wie Chlor, Brom oder Iod, Sulfonyloxy, wie Hydroxysulfonyloxy, Halogensulfonyloxy, z.B. Fluorsulfonyloxy, gegeu onfalls, z.B. durch Halogen, substituiertes Ci-Cy-Alkansulfonyloxy, z.B. Methan- oder Trifluormethansulfonyloxy, C5-C7-Cycloalkansulfonyloxy, z.B. Cyclohexansulfonyloxy, oder gegebenenfalls, z.B. durch Ci-C7~Alkyl oder Halogen, substituiertes Benzolsulfonyloxy, z.B. p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonyloxy.
Die vor- und nachstehend in den Varianten beschriebenen Umsetzungen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt, z.B. in Ab- oder UbJ icher Weise in Anwesenheit eines geeigneten Lösungs-oder Verdünnungsmittels oder eines Gemisches derselben, wobei man je nach Bedarf unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa -80° bis zur Siedetemperatur des Reaktionsmediums, vorzugsweise von etwa -10° bis etwa +1800C, und. falls erforderlich in einem geschlossenen Gefäss, unter Druck, in einer Inertgasatmosphäre und/oder unter wasserfreien Bedingungen arbeitet.
Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes aus dom verfahrensgemäss erhältlichen Reaktionsgemisch erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. durch Verdünnen mit Wasser, und/oder gegebenenfalls ciurch Neutralisieren oder leichtes Ansäuern (bis etwa pH=3) mit einer wässrigen Säure, wie einer anorganischen oder organischen Säure, z.B. einer Mineralsäure oder, vorteilhafterweise, Zitronensäure, und Zugabe eines mit Wasser nichtmischbaren Lösungsmittels, wie eines chlorierten Kohlenwasserstoffs, z.B. Chloroform oder Methylenchlorid, wobei das Reaktionsprodukt in die organische Phase übergeht, aus welcher es in üblicher Weise, z.B. durch Trocknen, Eindampfen des Lösungsmittels und Kristallisation und/oder Chromatographie des Rückstandes oder andere übliche Reinigungsmethoden in gereinigter Form erhalten werden kann.
Variante a):
Z bedeutet vorzugsweise Halogen, wie Chlor, Brom oder Iod, ferner Sulfonyloxy, wie Methan- oder p-Toluolsulfonyloxy.
20339 6
Die Umsetzung erfolgt in an sich bekannter Weise, vorteilhaft in Gegenwart einer Base.
Als Basen kommen vorzugsweise nicht nucleophile tertiäre Amine in Frage, beispielsweise Triniederalkylamine, basische Heterocyclen und carbocyclische Amine, wie Ethyl-diisopropylamin, Triethylamin, Pyridin, 1,5-Diaza-bicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) sowie 1,8-Diaza-bicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU).
Variante b):
Die Behandlung von Verbindungen der Formel III erfolgt unter Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa 50° bis 1800C, insbesondere von etwa 100° bis 1700C.
Das Ausgangsmaterial der Formel III kann man beispielsweise herstellen, indem man Rifamycin S oder 3-Halogen-, insbesondere 3-Brom-, Rifamycin S mit einem Amin der Formel
9H3
·—·
· —·
^N-CH2- ^ ^-R3 (HIa) CH3
umsetzt. Dabei arbeitet man insbesondere mit einem Ueberschuss an Amin der Formel IHa beispielsweise in einem Temperaturbereich von etwa 0° bis etwa 1000C. Es bildet sich ein Gemisch aus der Chinon- und der Hydrochinonform. Dieses Gemisch kann mittels Reduktion, z.B. mit katalytischer Hydrierung, in das entsprechende Hydrochinon (Derivat von Rifamycin SV) übergeführt werden (Ri * H). Durch Behandeln mit entsprechenden Acylierungsmitteln, z.B. mit einem Säureanhydrid, wie Pivaloylchlorid, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, kann man zu Verbindungen der Formel III gelangen, worin Ri Trialkylacetyl bedeutet.
Variante c):
Die Umsetzung erfolgt insbesondere in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, einem Keton, wie Aceton oder Methylethylketon einem chloriniertem Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Trichlorethan, einem Ether, wie
Diethylether, einer Base, wie Pyridin oder Triethylamin, oder einem Nitril, wie Acetonitril. Bevorzugte Lösungsmittel sind Isopropanol und Pyridin.
Falls die Temperatur zu niedrig ist, verläuft die Umsetzung sehr langsam, während bei zu hoher Temperatur grössere Anteile an unerwünschtem Nebenprodukt anfällt. Ein geeigneter Temperaturbereich liegt zwischen etwa 50° und etwa 900C, bevorzugt etwa 75°C.
Die Bestrahlung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, beispielsweise unter Verwendung üblicher Bestrahlungsquellen, wie Mikrowellenbestrahlung.
Das resultierende Produkt kann z.B. durch Chromatographie und/oder durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Petrolether, gereinigt bzw. isoliert werden.
Das Ausgangsmaterial der Formel IV kann in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Behandeln einer Verbindung der Formel
CHj CH3 CH3
t t * ·
, I OH C-H ^
YNcfl3 α 5
) \' \h (IVa)
/ OH - r C"3
1 fl
/V
ι H Ii
/V CH3
H Y
„c
^N-CH2-' ^-R3 H3 X) CH3
mit einem Acylierungsreagenz, welches die Trialkylacetylgruppe in Po.oJ.Lion 8 und 14 einführt.
Die Einführung der Trialkylacetylgruppe kann in an sich bekannter Weise erfolgen unter Verwendung eines geeigneten Acylierungsmittels, wobei mindestens zwei Aequivalente desselben eingesetzt werden. So kann man
beispielsweise eine entsprechende Carbonsäure, falls erforderlich in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, verwenden, vorzugsweise jedoch ein reaktionsfähiges Derivat einer derartigen Säure, wie ein Anhydrid, insbesondere ein gemischtes Anhydrid, z.B. mit einer anorganischen Säure, wie Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Chlor- oder Bromwasserstoffsäure (das bedeutet, das entsprechende Säurehalogenid, z.B. - chlorid), oder mit einer organischen Säure, wie (Trifluor-)Essigsäure oder einem geeigneten Monoester oder Kohlensäure, oder alternativ ein symmetrisches Anhydrid oder ein inneres Anhydrid, z.B. das entsprechende Keten. Das Carbonsäurederivat, welches als Acylierungsmittel eingesetzt wird, wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels verwendet. Als geeignetes basisches Mittel kommt insbesondere eine nicht acylierbare organische Base, wie eine heteroarnmatische Base, z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin, ein teritäres Amin, z.B. Triethylamin, N-Ethyl-piparidin, N-Methyl-morpholin oder 1,4-Dimethyl-piperazin oder 1,5-Diazobicyclo[5.4.0]undec-5-en in Frage.
Die Acylierung wird üblicherweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels durchgeführt, wobei auch ein Ueberschuss des Acylierungsmittels oder der Base, z.B. Pyridin, zusammen mit einem Acylierungsmittel verwendet wird. Andere Lösungmittel, die beispielsweise ebenfalls mit einer Base vermischt sein können, sind z.B. nicht acylierbare organische Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoff, z.B. Pentan, Hexan oder Cyclohexan, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid oder Chloroform, Ether, z.B. Diethylether, Ethylenglykoldimethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Säureester, wie Ethylacetat, Säureamide, z.B. Acetamid oder Dimethylformamid.
Die Umsetzung wird üblicherweise bei Raumtemperatur oder bei leicht erhöhter Temperatur durchgeführt, z.B. bis etwa 700C, wobei die Reaktion erforderlichenfalls unter Inertgasatmosphäre durchgeführt wird. Die Acylierungsbedingungen, insbesondere die Menge an Acylierungsmittel, das Reaktionsmedium, die Temperatur und die Reaktionszeit sollten so gewählt werden, dass beide Acylgruppen eingeführt werden, wobei vorzugsweise die in den Beispielen detailliert beschriebene Methodik anzuwenden ist. Der Reaktionsverlauf kann vorteilhaft mit Hilfe üblicher analytischer Methoden, insbesondere mit Dünnschichtchromatographie, verfolgt werden.
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Das Ausgangsmaterial der Formel IVa ist bekannt bzw. kann in an sich bekannter Weise hergestellt werden, wobei insbesondere auf die PCT-Anmeldung mit der Publikationsnummer WO 87/02361 Bezug zu nehmen ist.
Die Erfindung betrifft ebenfalls die nach den vorstehenden Verfahrensvarianten erhältlichen neuen Verbindungen.
Eine erfindungsgemäss oder auf andere Weise erhältliche Verbindung der Formel I oder Salz davon kann in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der Formel I übergeführt werden.
Verbindungen der Formel I, worin Ri Wasserstoff ist, können in an sich bekannter Weise acyliert werden, beispielsweise durch Umsetzung mit der entsprechenden Carbonsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon. Derartige reaktionsfähige Derivate sind beispielsweise Anhydride, inklusive gemischte Anhydride, wie ein Säurehalogenid, z.B. -chlorid, oder Anhydride mit einem Ameisensäureester, aktivierte Carbonsäureester, wie Cyanmethyl-, (4-)Nitrophenyl-, Polyhalogenphenyl-, z.B. Pentachlorphenyl-, -ester. Die Umsetzung mit der Carbonsäure oder einem Salz davon erfolgt Ui">ter wasserabspaltenden Bedingungen, z.B. unter aceotroper Entfernung des Reaktionswassers, oder durch Behandeln mit einem geeigneten Kondensationsmittel, z.B. N.N'-Dicyclohexy-carbodiimid. Die Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Säurederivat wird vorteilhaft in Gegenwart einer Base durchgeführt. Entsprechend kann durch Behandeln mit einem entsprechenden Acetylierungsmittel der Acetylrest R2 in Verbindungen der Formel I, worin R2 Wasserstoff ist, eingeführt werden.
Durch Behandeln mit starken Basen, wie Alkalimetallhydroxide^ können der Acetylrest R2 und der Acylrest Rj durch Wasserstoff ersetzt werden. Der Acylrest Ri kann auch in Gegenwart des Acetylrests Rg selektiv abgespalten werden, beispielsweise durch Behandeln mit einem Fluorid, wie Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Cäsiumfluorid, oder einem Ammoniumfluorid, z.B. Tetrabutylammoniumfluorid.
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Salze von Verbindungen der Formel (I) können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So erhält man beispielsweise Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel (I) durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Ionenaustauscherreagenz. Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen überführt werden, Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.
Je nach Verfahrensweise bzw. Reaktionsbedingungen körnen die erfindungsgemässen Verbindungen mit salzbildenden, insbesondere basischen Eigenschaften, in freier Form oder bevorzugt in Form von Salzen erhalten werden.
Infolge der engen Beziehung zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung oder ihren Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. die freie Verbindung zu verstehen.
Die neuen Verbindungen einschliesslich ihrer Salze von salzbildenden Verbindungen können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder andere zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wah.l der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der möglichen Isomeren oder als Gemische derselben, z.B. je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als reine optische Isomere, wie Antipoden, oder fls Isomerengemische, wie Racemate, Diastereoisomerengemische oder Racematgemische, vorliegen.
Erhaltene Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Isomeren oder Racemate getrennt aufgetrennt werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich ferner nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, Chromatographie an chiralen Adsorbentien, mit Hilfe von geeigneten Mikroorganismen, durch Spaltung mit
speziflachen, Immobilisierten Enzymen, über die Bildung von Einschlussverbindungen, z.B. unter Verwendung chiraler Kronenether, wobei nur ein Enantiomeres komplexiert wird, oder durch Ueberführung in diastereomere Salze, z.B. durch Umsetzung eines basischen Endstoffracemats mit einer optisch aktiven Säure, wie Carbonsäure, z.B. Wein- oder Aepfelsäure, oder Sulfonsäure, z.B. Camphersulfonsäure, und Trennung des auf diese Weise erhaltenen Diastereomerengemisches, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen das gewünschte Enantiomere durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden kann. Vorteilhaft isoliert man das wirksamere Enantiomere.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausfiihrungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Derivates bzw. Salzes und/oder seiner Racemate bzw. Antipoden verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.
Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen. Neue Ausgangsstoffe, die speziell für die Herstellung der erfindungagemässen Verbindungen entwickelt wurden, insbesondere neue Verbindungen der Formel III, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung, wobei die Variablen R\, Hj und R3 die für die jeweils bevorzugten Verbindungsgruppen der Formel I davon angegebenen Bedeutungen haben.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze allein oder zusammen mit Hilfsstoffen, sowie auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, als Mittel zur therapeutischen, und zwar sowohl kurativen wie auch präventiven Behandlung von Krankheiten oder krankhaften Zuständen, die z.B. durch einen erhöhten Gehalt an Cholesterin und/oder Triglyceriden im Blut, insbesondere im Blutserum, angezeigt oder verursacht werden. Die erfindungagemässen Wirkstoffe werden in therapeutisch wirksamen Mengen, vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen zusammen mit konventionellen pharmazeutischen Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen an den behänd-
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lungsbedürftlgen Warmblüter, in erster Linie Menschen, verabreicht. Dabei.werden z.B. an Warmblüter je nach Spezies, Körpergewicht, Alter und individuellem Zustand, tägliche Dosen entsprechend etwa 1 bis etwa 100, insbesondere etwa 3 bii etwa 50 mg pro kg Körpergewicht, die in schweren Fällen überschritten werden können, verabreicht. Sinngemäss umfasst die Erfindung auch die entsprechende Methode zur medizinischen Behandlung.
Die Erfindung betrifft gleichfalls pharmazeutische Präparate, die die erfindungsgemässen Verbindungen oder pharmazeutisch verwendbare Salze derselben als Wirkstoffe enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Bei den erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparaten, welche die erfindungsgemässe Verbindung oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthalten, handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen ferner rektalen, und parenteralen Verabreichung an Warmblüter(n), wobei der pharmakologische Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten ist.
Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten z.B. von etwa 10 % bis etwa 80 %, vorzugsweise von etwa 20 % bis etwa 60 %, des Wirkstoffs. Erfindungsgemässe pharmazeutische Präparate zur enteralen bzw. parenteralen Verabreichung sind z.B. solche in Dosiseinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, ferner Ampullen. Diese werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen zu Tabletten oder Dragee-Kernen verarbeitet.
Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferne Bindemittel, wie Stärkekleister, unter Verwendung z.B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Tragakanth, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die
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Ί 8 3 3 9 6
obengenannten Stärken, ferner Carboxmethylstärke, quervernetzes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure caer ein Salz davon, wie Natriumalginat, Hilfsmittel sind in erster Linie Fliess-, Fliessregulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykol. Dragee-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Ueberzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, La^klösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemische oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Ueberzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragee-Ueberzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.
Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Oelen, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositorienmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyethylenglykole oder höhere Alkenole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einem Grundmassenstoff enthalten. Als Grundmassenstoffe kommen z.B. flüssige Triglyceride, Polyethylenglykole oder Paraffin1:jhlenwasserstoffe in Frage.
ie - 2 ? 3 3 9
Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wäßrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z, B , eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspeneionen* wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel* wie fette Die, z, B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z. B. Ethyloleat oder Triglyceride, verwendet oder wäßrige Injektionssuspensionen, welche Viskositätserhöhende Stö'ffe, 2. B, Natrium-carboxysiathylcelluloee, Sorbit und/oder Dextran, und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten«
Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies» dem Alter und dem individuellen Zustand sowie der Applikationsweise ab· Im Normalfall ist für einen etwa 75 kg schweren Warmblüter bei oraler Applikation eine ungefähre Tagesdosis von etwa 150 mg bis etwa 1500 mg j vorteilhaft in mehreren gleichen Teildosen« zu veranschlagen«
Ausfüh runpsbeispiel
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sio sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken.
Beispiel 1: 30g le8 Di-0-pivaloyl~3-/4-(2,4»6-trimethylbenzyl)~ piperazin-l-yl)-rifamycin SV werden in der Wärme in 1000 ml 2-Methoxyäthanol gelöst und unter Stickstoff während 5 Stunden unter Rückfluß gekocht Dann dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ein und kristallisiert den Rücketand zweimal aus Methanol« Man erhält das e-O-Pivaloyl-l-deeoxy-lS-desoxo-ljlS-oxy-3-/4-(2,,4,6-trimethylbenzyl)-piperäzin-l-y !/-rifamycin der Formel I, worin R1 PivaAoyl bedeutet» R2 Acetyl bedeutet und R. Methyl bedeutet« Schmelzpunkt 160-160 ^C4 C55H73N3O12J M = 979·. gefunden (MS) ι 979; 1H-NMR (360 MHz» COCl3. TMS): 1,49 (e* 9H)-, Pivaloyl an 0-8)«
- 17 -
2 8339
O CH3 CH3 CH3 H3\ /\ /\ /\
• •ft
H3CO ! OH OH ·
j NCH3 · Ri = Pivaloyl
' ?Ri r~{ Ncfi3
YiV -^
·( )-CHi
H3C/
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Ein Gemisch aus 5 g 3-[4-(2,4,6-Trimethylbenzyl)-piperazin-l-yl]-rifamycin SV, 50 ml trockenem Pyridin und 4,5 ml Pivaloylchlorid wird während 30 Minuten auf 500C gehalten. Anschliessend verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum. Der ölige Rückstand wird in Essigester gelöst und mit 2N-Salzsäure, mit Pufferlösung pH = 7 und mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen wird der gelbe Rückstand aus Aether/Hexan kristallisiert. Man erhält so das 1,8-Di-O-pivaloyl-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-plperazin-l-yl]-rifamycin SV vom Schmelzpunkt 2O3-2O4°C. C6iH83N3Oi6; MG: 1081 (gefunden, MS).
Beispiel 2: Man versetzt eine Lösung von 10,7 g des Zielprodukts von Beispiel 1 in 200 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur unter Rühren portionsweise solange mit festem Tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat, bis die anfangs rote Farbe der Lösung nach gelb umgeschlagen ist. Danach setzt man Wasser zu, säuert mit Zitronensäure an und nimmt das Reaktionsprodukt in Essigester auf. Nach Waschen des Essigesterextraktes mit Wasser und Kochsalzlösung trocknet man über Natriumsulfat und dampft im Vakuum tin. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert. Man erhält so das 1-Dfsoxy-l5-desoxo-l,15-oxy-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin der Formel I, worin Ri Wasserstoff ist, R2 Acetyl bedeutet und R3 Methyl bedeutet, in langen zitronengelben Prismen, die aus Methanol/Wasser umkristallisiert werden. Schmelzpunkt 175°C. C5iH65N3Oii; MG: 895 (gefunden, MS,FD). UV-Spektrum in O1OlN alkoholischer HCl, Maxima in nm/e: 241/37240; 298/23000; 330 (Schulter); 437/9920.
- 18 -
H3C
O CH3 CH3 CH3—C · · ·
H3CO ·' OH OH "
H3C,
0„ ο— /\η,
I Il I
H3C
-CO OH
pi—CH2-;'
· —« 9ZZ*
H3C/
Beispiel 3t Eine Lösung des Reaktionsproduktes von Beispiel 2 in Dioxan-1N Natronlauge (1:1) wird bei Raumtemperatur 21 Stunden stehen gelassen. Danach verdünnt man mit Wasser, säuert mit Zitronensäure an, nimmt das Reaktionsprodukt mit Essigester auf und kristallisiert aus Essigester/Aether. Man erhält so das 25-Desacetyl-3-[4-(2,4,6-trimeuhyl benzyl)-piperazin-l-yl]-l-desoxy-15-desoxo-l,15-oxy-rifamycin der Formel I, worin Ri Wisserstoff ist, R2 Wasserstoff ist und R3 Methyl bedeutet, als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 190-1950C (Zersetzung). CH9H63N3O10; MG: 853 (gefunden, MS,FD).
HO,
CH3 CH3 CH3
H3CO,
OH OH
CH3
H3C
?Η
CH3
YVY
CO OH
H3C,
H3 Cy
Beispiel 4: Eine Lösung des j.; Beispiel 3 beschriebenen Zielproduktes in Pyridin wird mit 10 Aequivalenter. Pivaloylchlorid versetzt und bei Raumtemperatur so lange stehen gelassen, bis bei Dünnschicht-chromatographischer Kontrolle im Reaktionaprodukt kein Auegangsmaterial mehr nachgewiesen werden kann. Nun dampft man im Hochvakuum rasch zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht den Methylenchloridextrakt nacheinan 1er mit Zitronensäurelösung, Pufferlösung von
- 19 -
2 9 3 2,9 (ο
pH = 7 und gesättigter Kochsalzlösung. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Methylenchloridextraktes bleibt ein rot>-r Rückstand, das 25-Desacetyl-8-0-pivaloyl-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-l-yl]-l-ri«soxy-15-desoxo-l,15-oxy-rifamycin der Formel I1 worin Ri Pivaloyl bedeutet, R2 Wasserstoff ist und R3 Methyl bedeutet. CsMH71N3O11; MG: 937 (gefunden, MS,FD). 1H-NMR (CDCl3, 360MHz): Signal der Pivaloylgruppe bei 1.41 (s, 9H, CH3C).
CH3 CH3 IH3"0S A /\ /\
• · t ·
H3CO 1 OH OH ·
• CHi ·
I 3 IJ R1 = Pivaloyl
OR1 0—/ NCH3 I Il I 3 \
· — t
(I j CO 0
CH3
0H ·\ / · "·< - VcH3
H3 Η30Χ
Beispiel 5: 4 g 8-0,N-Dipivaloyl-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl) -piperazinl-yl]-rifamycin S (hergestellt gemäss WO 87/02361, Beispiel 1) werden lichtgeschützt in 70 ml Isopropanol im Bombenrohr 4 Stunden auf 100° erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der dunkelrote Rückstand an 600 g Kieselgel (Merck) mit Petrolether/Essigester (3:2) chromatographiert. Die in den beiden ersten Zonen enthaltenen Substanzen werden verworfen. Die darauf folgende rote Fraktion enthält das Zielprodukt von Beispiel 1. Weiteres auf der Chromatographiesäule befindliches Zielprodukt wird mit Essigester/Methanol (9:1) eluiert und zur weiteren Reinigung nochmals chormatographiert. Nach Eindampfen der Eluate erhält man das in Beispiel 1 charakterisierte 8-0-Pivaloyl-ldesoxy-15-desoxo-l,15-oxy-3-[4-(2,4,6-trlmethylbenzyl)-piperazin-l-yl]-rifamycin.
Beispiel 6: Kapseln, enthaltend 250 mg als Wirkstoff z.B. die Verbindung der Formel I1 worin Ri Pivaloyl bedeutet, R2 Acetyl bedeutet und R3 2,4,6-Trimethylphenyl bedeutet, können wie folgt hergestellt werden:
- 20 -
Zusammensetzung (für 1000 Kapseln):
Wirkstoff Maisstärke Polyvinylpyrrolidon Magnesiumstearat Ethanol
250,0 g
50,0 g 15,0 g 5,0 g q.s.
Der Wirkstoff und die Maisstärke werden vermischt und mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidone in 50 g Ethanol befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 3 mm gepresst und bei getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1 mm gesiebt und mit 5 g Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird in Portionen von 0,320 g in Steckkapseln der Grosse 0 abgefüllt.
In analoger Weise kann ri.an auch die übrigen, gemäss Beispielen hergestellten Verbindungen als Wirkungskomponento verwenden.
Beispiel 7t 250 g eines Wirkstoffes gemäss einem der Beispiele 1 bis 5 und 1750 g fein geriebene Suppositoriengrundmasee (z.B. Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen. Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien von 2 g gegossen. Sie enthalten je 250 mg Wirkstoff.

Claims (9)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    CH- CH, CH_ ,3 j 3 ,3
    H-CO
    3 \
    CH
    Ah
    3
    OR.
    OH
    (I)
    H3C.
    CH,
    CH.
    CH.
    OH
    N N-CH2-i
    R.
    CH
    und Ihrer Salze, worin R1 Wasserstoff oder Trialkylacetyl bedeutet, R„ Wasserstoff oder Acetyl bedeutet und R_ Alkyl bedeutet sowie gegebenenfalls von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    R2C
    CH_ CH_ CH, /3I3 1 3
    H3CO,
    1 Jh oh 1J
    CH
    3 H,C I
    (Ua)
    CH,
    OH
    28339 δ
    oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel
    CH.
    Z-CH2-
    4— R.
    (lib)
    CH.
    umset t, worin Z reaktionsfähiges verestertes Hydroxy bedeutet, oder
    b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Salze, worin R1 Trialkylmethylcarbonyl bedeutet und R2 Acetyl ist, eine Verbindung der Formel
    R2O
    H_CO
    3
    CH, CH, CH, 3 j 3 ,3
    ι ι Ij
    OH OH * v^
    ]Η3 Ij
    OR1 OR1^C CH3
    (III)
    .1
    NH
    OH
    CH.
    CH1,
    — R.
    erwärmt, oder
    c) eine Verbindung der Formel
    CH
    R2°>
    L· CH, 3 ι 3
    L CJH OH I.
    I CH,
    (IV)
    CH
    CH.
    erwärmt oder bestrahlt, und gewünschtenfalle eine verfahrensgemäß oder auf andere Weise erhältliche Verbindung der Formel I oder ein Salz davon in eine andere erfindungsgemäße Verbindung oder ein Salz davon überführt, eine verfahrensgemäß erhältliche freie Verbindung der Formel I in ein Salz und/oder ein verfahrensgemäß erhältliches Salz in die freie Verbindung der Formel I oder in ein anderes Salz überführt, und daß man gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon gegebenenfalls unter Verwendung üblicher Hilfe- und Trägerstoffe zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet.
    Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I und ihre Salze hergestellt werden, worin R^ Tri-C^-C^alkyl-acetyl, insbesondere TYi-C1-C4-alkyl-acetyl, bedeutet und R- C1-C7-Alkyl, insbesondere C.,-C4-Alkyl, bedeutet.
    -**- misc.
  2. 3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I und ihre Salze hergestellt werden, worin R1, Pivaloyl bedeutet.
  3. 4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I und ihre Salze hergestellt werden, worin R, Methyl bedeutet.
  4. 5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I und ihre Salze hergestellt werden, worin R4 Pivaloyl und R, Methyl bedeutet.
  5. 6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I und ihre Salze hergestellt werden, worin R1 Pivaloyl bedeutet, R2 Acetyl bedeutet und R- Methyl bedeutet«
  6. 7. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I und ihre Salze hergestellt werden, worin R1 Wasserstoff ist, R0 Acetyl bedeutet und R, Methyl bedeutet.
  7. 8. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I und ihre Salze hergestellt werden, worin R1 und R2 jeweils Wasserstoff bedeuten und R-Mefhyl bedeutet.
  8. 9. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I und ihre Salze hergestellt werden, worin R1 Pivaloyl bedeutet, R0 Wasserstoff ist und R,
    J. Cm O
    Methyl bedeutet.
  9. 10. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daßVerbindungen der Formel I in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes hergestellt werden.
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