DD298388A5 - Indenoindolverbindungen - Google Patents

Abstract

Verbindungen der Formel, dadurch gekennzeichnet, dasz R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist, R1 und R2 jeweils aus einem Wasserstoffatom oder einer niederen Alkylgruppe, R3, R4 und R6 jeweils aus einem Wasserstoff- oder Halogenatom oder einer niederen Alkylgruppe ausgewaehlt werden, R5 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Mono- oder Dialkylaminogruppe, NH2 oder NR11COR12, ist, R7, R8, R9 und R10 jeweils aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxygruppe, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Mono- oder Dialkylaminogruppe, NH2 oder NR11COR12, ausgewaehlt werden, R11 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist, R12 eine niedere Alkylgruppe ist, unter der Bedingung, dasz, wenn R ein Wasserstoffatom ist, zumindest eine der Substituenten R1 bis R10 kein Wasserstoffatom oder ein Salz davon ist, dasz sie als Antioxydationsmittel nuetzlich sind, und zwar sowohl im medizinischen als auch im nichtmedizinischen Bereich, und dasz, wenn R in der Formel (IA) ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Neopentylgruppe ist, zumindest eine der Substituenten R1 bis R10 kein Wasserstoffatom ist. Viele der Verbindungen von Formel (IA) und (IB) sind neu, und es werden verschiedene Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben. Formel

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein auf der Indenoindolstruktur beruhendes hydrophobes Antioxydationsmittel, das eine hohe Wirksamkeit hinsichtlich der Reduktion, d.h. des Quenching von freien Radikalen in Lipiden oder Lipidbiphasen besitzt, wodurch der Prozeß der Lipidperoxydation beendet und dadurch ausgelöste Beschwerden und Erkrankungen oder ähnliche Prozesse verhindert werden. Die Erfindung betrifft ferner Zusammensetzungen, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzungen, die zumindest eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein Salz, insbesondere ein therapeutisch annehmbares Salz, davon als Wirkstoff enthalten. Ferner betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen und die Nutzung der aktiven Verbindungen in der medizinischen Behandlung sowie für nichtmedizinische Anwendungszwecke. Ein besonders wichtiger nichimedizinischer Anwendungsbereich wäre die Nutzung bei der Steuerung oder Beendigung von durch freie Radikale vermittelten Prozessen.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Bei einigen biologischen Prozessen werden mehr oder minder stabile Zwischenverbindungen gebildet, die ein ungepaartes Elektron beinhalten, das sowohl abgegeben als auch mit einem angelagerten Elektron aus der Umgebung gepaart sein kann. Derartige Zwischenverbindungen nennt man freie Radikale, und diese können die Produkte verschiedener enzymatischer und nichtenzymatischer Reaktionen sein, die zum Teil von vitaler Bedeutung für die Körperfunktionen sind, z. B. die Reduktion von Ribonucleosiddiphosphaten für die DNA-Synthese und die Bildung von Prostaglandine!! in der Prostaglandinsynthasereaktion. Letzterer kommt Bedeutung für die entzündliche Reaktion nach einer Zellschädigung sowie für eine Reihe anderer Funktionen zu. Andere Radikalreaktionen sind z. B. die Myeloperoxidasereaktion bei Neutrophilen und Makrophagen, die Bakterien und andere eindringende Teilchen zerstören, und der Elektronentransport in der Mitochondrienatmungskette. Die meisten Organismen enthalten chemische Antioxydationsmittel wie z.B. a-TocopheroMVitamin E)ascorbinsäure und verschiedene Enzyme, die Radikale und Peroxide inaktivieren, z. 8. Hyporoxiddismutase, Katalase und Glutathionperoxidase. Freie Radikale unterschiedlicher Art werden in wachsendem Maße mit einem breiten Spektrum von Beschwerden und Erkrankungen, z. B. ischämischen Schäden und Wiederdurchblutungsschäden, Thrombosen und Embolien, Arteriosklerose, Allergien und Entzündungen, z. B. Bronchialasthma und primärchronische Polyarthritis, mit der Parkison-Krankheit, der Alzheimer-Krankheit oder dem Altern zusammenhängenden Beschwerden, Katarakt, Diabetes, Tumoren und Toxizität von antineoplastischen oder immunsuppressiven Wirkstoffen und Chemikalien in Zusammenhang gebracht. Eine mögliche Erklärung für diese Beschwerden und Erkrankungen besagt, daß aus unbekannten Gründen die endogenen Schutzstoffe gegen Radikalschäden nicht genügend aktiv sind, um das Gewebe vor einer Schädigung durch Radikale zu schützen. Eine durch exzessive Bildung von Radikalen ausgelöste Lipidperoxydation kann im Hinblick auf die genannten Beschwerden und Erkrankungen eine wichtige Schädigungsmöglichkeit sein. Eine Verabreichung von zusätzlichen Antioxydationsmitteln, die Radikalenreaktionen, z. B. die Lipidperoxydation, hemmen, würden also eine Möglichkeit bieten, den genannten Beschwerden und Erkrankungen vorzubeugen oder sie zu heilen. Die Erfindung beschreibt neue Antioxydationsmittel des Indenoindoltyps, die nicht nur der Notwendigkeit einer Akkumulation in Membranen, d.h. der Forderung nach ausreichender Hydrophobie, entsprechen, sondern gleichzeitig auch wirksam die Lipidperoxydation hemmen. Diese neuen Antioxydationsmittel schneiden bei einem Vergleich mit anderen Antioxydantien, z. B. a-Tocopherol, gut ab.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für nichtmedizinische Zwecke genutzt werden, um gegenüber einem Abbau durch Oxydation empfindliche Verbindungen zu stabilisieren, was z. B. auf Hautpflegeprodukte, Lebensmittelzusätze, Konservierungsmittel für Lebensmittel und andere Produkte zutrifft. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Stabilisierung mittels Indenoindolen und die daraus resultierenden stabilisierten Zusammensetzungen gleichermaßen.

Vorhergehender Stand der Technik Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen sind bereits früher beschrieben worden.

5,10-Dihydroindeno[1,2-b]indol und 5,6-Dihydroindeno[2,1- b]indol werden in FASEB J. 2, A407 (1988) beschrieben. In der

Zusammenfassung werden Verbindungen beschrieben, die die Lipidperoxydation in NADPH-verstärkten Mäuseiebermikrosomen, ausgelöst durch CCI₄, hemmen. Ferner wird 5,10-Diltydroindeno[1,2-b)indol als wirksamer Inhibitor

der Lipidperoxydation in Fd. Chem. Toxicol., 26/1988, S. 517, beschrieben.

In der japanischen Patentoffenlegungsschrift 194916/85 (56471/87) werden 2-Hydroxy- und 2-Methoxysubstituierte-5,10-

dihydroindeno[1,2-b]indole beschrieben.

5-Methyl-5,10-dihydroindeno[1,2-b]indol und 5-Neopentyl-5,10-dihydroindeno[1,2-b]indol sind aus J. Chem. Physics, 49, (7),2906 (1968) als Szintiliatoren bekannt.

Im J. Prakt. Chemie, 4, (18), 41 (1962) sind 8-Methyl-, 8-Methoxy-, 8-Ethoxy-5,10-dihydroindeno[1,2-b)indol boschrieben. In US-PS 3714148 wird 7-Chloro-5,10-dihydroindeno-[1,2-b)indol als isolierte Zwischenverbindung in einem Verfahren zur Herstellung von Dibenzazocinderivaten beschrieben. Im J. Chem. Soc. 2,2225 (1952) werden 3-lsopropyl-, 3-Chloro-, 8-Bromo-3-methyl-, 3-Chloro-8-methyl, e-Bromo-3-chloro-,

3,8-Dimethyl-5,10-dihydroindeno-(1,2-b]indol beschrieben.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Es ist festgestellt worden, daß Verbindungen mit den Indenoindolstrukturen der Formeln IA (DHII) und IB (iso-DHII) wirksame Inhibitoren des Prozesses der Lipidperoxydation sind. Die folgenden Verbindungen der Formeln IA und IB sind besonders nützlich als Antioxydationsmittel:

R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist,

R¹ und R² jeweils aus einem Wasserstoffatom oder einer niederen Alkylgruppe, R³, R⁴ und R⁸ jeweils aus einem Wasserstoffoder Halogenatom oder aus einer niederen Alkylgruppe ausgewählt werden,R⁶ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Aikoxygruppe, eine niedere Mono- oder Dialkylaminogruppe, NH₂ oder NR¹¹COR¹², ist,

R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ jeweils aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxygruppe, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Aikoxygruppe, einer niederen Mono- oder Dialkylaminogruppe, NH₂ oder NR¹¹COR¹², ausgewählt werden, R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist, R¹² eine niedere Alkylgruppe ist, unter der Bedingung, daß, i) wenn R in den Formeln IA und IB ein Wasserstoffatom ist, zumindest eine der Substituenten R¹ bis R¹⁰ kein Wasserstoffatom

ist, ii) wenn in der Formel IA R, R¹, R² und R¹⁰ Wasserstoffatome und R⁷ und R⁹ niedere Alkylgruppen und R³, R⁴, R⁸ und R^e

Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen sind oder wenn R⁶ eine Hydroxyl- oder eine niedere Aikoxygruppe ist, R⁸ dann

keine Hydroxylgruppe oder ein Salz davon ist

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen haben entweder die Formel IA oder IB

10

10

IA

wobei R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist,

R¹ und R² jeweils aus einem Wasserstoffatom oder einer niederen Alkylgruppe, R³, R⁴ und R⁸ jeweils aus einem Wasserstoff- oder Halogenatom oder aus einer niederen Alkylgruppe ausgewählt werden, R⁶ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Aikoxygruppe, eine

niedere Mono- oder Dialkylaminogruppe, NH₂ oder NR¹¹COR¹², ist,

R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ jeweils aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxygruppe, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Aikoxygruppe, einer niederen Mono- oder Dialkylaminogruppe, NH₂ oder NR¹¹COR¹² ausgewählt werden, R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist, R¹² eine niedere Alkylgruppe ist,

unter der Bedingung, daß,

i) wenn R in der Formel IB ein Wasserstoffatom ist, zumindest eine der Substituenten R¹ bis R¹⁰ kein Wasserstoffatom ist,ii) wenn R in der Formel IA ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Neopentylgruppe ist, zumindest eine der Substituenten

R¹ bis R¹⁰ kein Wasserstoffatom ist, iii) wenn in der Formel IA R, R¹, R² und R¹⁰ Wasserstoffatome und R⁷ und R⁹ niedere Alkylgruppen und R³, R⁴, R⁶ und R⁸

Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen sind oder R⁵ eine Hydroxy- oder eine niedere Aikoxygruppe ist, R⁸ dann kein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe ist,

iv) wenn R⁴ in der Formel IA eine Chlorgruppe ist, zumindest eine der Substituenten R¹ bis R¹⁰ kein Wasserstoffatom ist, v) wenn R⁹ in der Formel IA eine Ethyl-, i-Propyl-, Methoxy- oder Ethoxygruppe ist, zumindest eine der Substituenten R bis R⁸

oder R¹⁰ kein Wasserstoff atom ist,

vi) wenn R⁹ in der Formel IA eine Ethylgruppe ist, R⁵ keine Methylgruppe ist,vii) wenn R⁹ in der Formel I Aeine Mathoxy- oder Ethoxygruppe ist, R³ und R⁸ nicht gleichzeitig Methylgruppen sind, viii) wenn R⁸ in der Formel IA eine Methylgruppe ist, R³ und R⁹ nicht gleichzeitig Methylgruppen sind oder zumindest eine der

Substituenten R bis R⁷, R⁹ oder R¹⁰ kein Wasserstoffatom ist,

ix) wenn R⁵ in der Formel IA eine Bromgruppe ist, zumindest eine der Substituenten R bis R⁴, R⁸ bis R¹⁰ kein Wasserstoff atom oder ein Salz davon ist.

Die folgenden Verbindungen der Formeln IA und IB, die den Prozeß der Lipidperoxydation wirksam hemmen, sind als Antioxydationsmittel in der medizinischen Therapie besonders nützlich:

10

IA · JB

wobei R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Aikyigruppe ist,

R¹, R² jeweils aus einem Wasserstoffatom oder einer niederen Alkyigruppe, R³, R⁴ und R^e jeweils aus einem Wasserstoff- oder Haloganatom oder einer niederen Alkyigruppe ausgewählt werden, R⁵ ein Wasserstoffatqm, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom oder eine niedere Alkyigruppe oder eine niedere Aikoxygruppe,

eine niedere Mono- oder Dialkylaminogruppe, NH₂ oder NR¹¹COR¹², ist,

R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ jeweils aus einem Wasserstoffatom oder einer Hydroxygruppe, einer niederen Alkyigruppe, einer niederen Aikoxygruppe, einer niederen Mono- oder Dialkylaminogruppe, NH₂ oder NR¹¹COR¹², ausgewählt werden, R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyigruppe ist, R¹² eine niedere Alkyigruppe ist,

unter der Bedingung, daß,

i) wenn R ein Wasserstoffatom ist, zumindest eine der Substituenten R¹ bis R¹⁰ kein Wasserstoffatom ist,ii) wenn in der Formel IA R, R¹, R² und R¹⁰ Wasserstoffatome und R⁷ und R⁹ niedere Aikylgruppen und R³, R⁴, R⁶ und R⁶

Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen sind oder R⁶eine Hydroxygruppe odor eine niedere Aikoxygruppe ist, R⁸dann

keine Hydroxygruppe

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist

Die erfindungsgemäßen Indenoindol- und iso-lndenoindolstrukturen haben folgende Numerierung in den Ringen.

INDENOINDOLSTRUKTUR

H H

5,10-Dihydroindeno[1,2-b]indol (DHlI) ISO-INDENOINDOLSTRUKTUR

5,6-Dihydroindeno[2,1-b]indol(iso-DHII)

Das Wort „niedere" im Zusammenhang mit der Definition der Substituonten in der erfindungsgemäßen Verbindung bedeutet

eine Anzahl von höchstens 6, vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatomen.

Bei der niederen Alkyigruppe im Zusammenhang mit der Definition von R, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^e, R⁷, R⁸, R⁰, R¹⁰, R¹¹ und R¹² handelt

es sich um eine Alkyigruppe mit 1-6, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, ζ. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,sec-Butyl oder tert-Butyl, wobei Methyl oder Ethyl besonders bevorzugt sind.

Bei der niederen Aikoxygruppe im Zusammenhang mit der Definition von R⁵, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ handelt es sich um eine Aikoxygruppe mit 1-6, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen,z.B. Methoxy, Ethoxv, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, sec- Butoxy oder tert-Butoxy, wobei Methoxy und Ethoxy besonders bevorzugt sind. Beim Halogenatom im Zusammenhang mit der Definition von R³, R⁴, R⁶ und R^e handelt es sich um Chlorin, Bromin, lodin oder

Fluorin.

Bei der niederen Mono- oder Dialkylaminogruppe im Zusammenhang mit der Definition von R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ handelt es sich um Methylamino, Dimethylamine, Ethylamino, Diethylamlno, Propylamine), Dipropylamino, Butylamino und Dibutylamino, wobei Ethylamino und Diethylamino besonders bevorzugt sind.

Bevorzugte Gruppen von erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen, bei denen R⁸ eine niedere Mono- oder Dialkylaminogruppe, insbesondere Ethylamino und Diethylamino ist, sowie diejenigen, bei denen R³ und/oder R⁶ niedere Alkylgruppen, insbesondere Methoxy sind, und diejenigen, bei denen R⁸ NR¹¹COR¹², insbesondere NH-Acetyl, ist.

Andere bevorzugte, erfindungsgemäße Gruppen von Verbindungen sind diejenigen, bei denen

i) R⁸ eine niedere Mono- oder Dialkylaminogruppe, vorzugsweise Ethylamino oder Diethylamino ist, und R, R¹ bis R⁷ sowie R⁹ bis R¹⁰ Wasserstoffatome sind;

it) R⁶ eine niedere Alkoxygruppe, vorzugsweise Methoxy ist und R, R¹ bis R⁴ und R° bis R¹⁰ Wasserstoffatome sind; iii) R³ und/oder R⁶ niedere Alkylgruppen, vorzugsweise Methyl, und R, R¹, R², R⁴, R⁶ bis R¹⁰ Wasserstoffatome sind; iv) R⁸ NHCOR¹⁴, vorzugsweise NH-Acetyl, ist.

Bevorzugte Verbindungen der Formeln IA und IB sind folgende: 5,10-Dihydro-10,10-dimethylindeno[1.2-b]indol 5,10-Dihydro-8-methylindeno[1,2-blindol 5,10-Dihydro-8-isopropylindeno[1,2-b]indol 5,10-Dihydro-6-chloroindeno(1,2-b]indol 5,10-Dihydro-8-fluoroindeno[1,2-b]indol 5,10-Dihydro-8-methoxyindeno[1,2-blindol 5,10-Dihydro-10-methylindeno[1,2-b]indol 5,10-Dihydrc-6,8-dimethylindenoH,2-b]indol 5,10-Dihydro-:2-methoxy-1,3,6,8-tetrarhethylindeno|1,2-b]indol 5,10-Dihydro-2-methoxy-1,3-dimethyl-8-isopropylindeno|1,2-b]indol 5,10-Dihydro-2-hydroxy-1,3-dimethyl-8-isopropylindeno[1,2-b]indol 5,10-Dihydro-2,8-dimethoxy-1,3-dimethylindeno[1,2-b]indol 5,10-Dihydro-8-tert.butylindeno[1,2-blindol 5,10-Dihydro-2-ethylaminoindeno[1,2-b]indol 5,10-Dihydro-2-diethylaminoindenoH ,2-b)indol 5,10-Dihydro-8-methoxy-7,9-dimethylindeno[1,2-b]indol 5,10-Dihydro-8-hydroxy-7,9-dimethylindeno[1,2-b]indol 5,10-Dihydro-8-methoxy-6-methylindeno[1,2-b]indol 5,6-Dihydro-9-methoxyindeno[2,1-b]indol 5,6-Dihydro-9-isopropylindeno[2,1-b]indol 5,6-Dihydro-9-fluoroindeno[2,1-b]indol 5,6-Dihydro-9-tert.butylindeno[2,1-b]indol 5,10-Dihydro-2-(N-acetyl-N-ethyl)aminoindeno|1,2-blindol 5,10-Dihydro-2-acetamidoindeno[1,2-b]indol 5,10-Dihydro-6-isopropylindeno[1,2-b]indol 5,10-Dihydro-6-isopropyl-8-methoxyindenoI1,2-b)indol 5,10-Dihydro-4,6-dimethyl-8-methoxyindeno[1,2-b)indol 5,10-Dihydro-8-diethylamino-6-methylindeno[1,2-b)indol 5,10-Dihydro-8-ethylamino-6-methylindenoI1,2-b]indol 5,10-Dihydro-8-methoxy-6,10,10-trimethylindenoI1,2-b]indol 5,10-Dihydro-9-diethylamino-6-methylindeno[1,2-b]indol 5,10-Dihydro-9-methoxy-6-methylindeno[1,2-bjindol 5,10-Dihydro-7,9-dimethoxyindeno[1,2-b]indol 5,10-Dihydro-8-diethylamino-6,10,10-trimethylindeno[1,2-b]indol 5,10-Dihydro-4-diethylaminoindeno(1,2-blindol 5,10-Dihydro-3-hydroxy-2,4-dimethylindeno[1,2-blindol 5,10-Dihydro-3-methoxy-2,4-dimethylindeno[1,2-bjindol 5,10-Dihydro-7-hydroxy-6,8-dimethylindeno[1,2-b)indol 5,10-Dihydro-7-methoxy-6,8-dimethylindeno|1,2-b]indol 5,10-Dihydro-2,8-dihydroxy-1,3,7,9-tetramethylindeno[1,2-b]indol 5,10-Dihydro-2,8-dimethoxy-1,3,7,9-tetramethylindeno[1,2-b]indol 5,10-Dihydro-8-hydroxy-7,9-ditert.butylindeno(1,2-b)indol 5,10-Dihydro-8-methoxy-7,9-ditert.butylindeno(1,2-b]indol 5,6-Dihydro-9-methoxy-7-methylindeno[2,1-b]indol 5,6-Dihydro-9-diethylamino-7-methylindenoI2,1-b)indol 5,6-Dihydro-2-hydroxy-1,3-dimethylindeno[2,1-b]indol 5,6-Dihydro-2-methoxy-1,3-dimethylindeno[2,1-b]indol 5,6-Dihydro-3-hydroxy-2,4-dimethylindeno[2,1-b]indol 5,6-Dihydro-3-methoxy-2,4-dimethyiindeno(2,1-b]indol 5,6-Dihydro-9-hydroxy-8,10-dimethylindeno[2,1-b)indol 5,6-Dihydro-9-methoxy-8,10-dimethylindeno(2,1-b]indol 5,6-Dihydro-8-hydroxy-7,9-dimethylindeno[2,1-b)indol

5,6-Dihydro-8-methoxy-7,9-dimethylindenoI2,1-blindol

5,6-Dihydro-3-ac6tamidoindeno[2,1-b]indol

5,6-Dihydro-3-(N-acetyl-N-ethyl)aminoindeno[2,1-b]indol

5,6-Dihydro-9-acetamidoindeno[2,1-blindol

5,10-Dihydro-8-acetamidoindenoI1,2-b]indol

5,6-Dihydro-1-diethylaminoindeno(2,1-b]indol

5,6-Dihydro-3-diethylaminoindeno[2,1-b)indol

5,6-Dihydro-3-hydroxy-2,4-dimethylindeno[2,1-blindol

Einige der bevorzugten Verbindungen sind aus dem vorhergehenden Stand der Technik bekannt und darin beschrieben. Bei den Verbindungen der Formeln IA und IB kann es sich sowohl um die Verbindungen als solche als auch um deren pharmazeutisch annehmbare Salze handeln.

Pharmazeutische Präparate

Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der Formeln IA und IB in der Regel oral, rektal, kutan oder per injectionem in Form von pharmazeutischen Präparaten verabreicht, die den Wirkstoff entweder als freie Base oder als pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz, z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Lactat, Acetat, Phosphat, Sulfat, Sulfamat, Citrat, Tartrat, Oxalat. u.ä. in pharmazeutisch annehmbarer Arzneiform enthalten. Bei der Arzneiform kann es sich um Präparate im Festzustand, um halbfeste und flüssige Präparate handeln. In uer Regel beläuft sich der Anteil des Wirkstoffes auf 0,1 bis 99 Ma.-% des Präparates, spezieller auf 0,5 bis 20Ma.-% bei Präparaten, die injiziert werden sollen, und auf 0,2 bis 50Ma.-% bei für die orale Verabreichung geeigneten Präparaten. Bei Dermalapplikation handelt es sich in der Regel um 0,1 bis 5Ma.-% des Wirkstoffes in einer geeigneten Trägorsubstanz.

Zwecks Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die eine Verbindung der Formel I in Form von für die orale Applikation geeigneten Arzneiformen beinhalten, kann die ausgewählte Verbindung mit einem kompakten Bindemittel, z. B. Lactose, Saccharose, Sorbitol, Mannitol, Stärken, wie z.B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten, einem Bindemittel wie z. B. Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon und einem Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyethylenglycol, Wachsen, Paraffin u.a. vermischt und anschließend in Tablettenform gepreßt werden. Sind Dragees erforderlich, so können die auf die vorstehende Art und Weise produzierten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung überzogen werden, die z.B. Gummi arabicum, Gelatine, Talcum, Titaniumdioxid u.a. enthält. Wahlweise kann die Tablette auch mit einem Polymer überzogen werden, das dem Fachmann bekannt ist und in einem leichtflüchtigen organischen Lösungsmittel

oder einem Gemisch aus organischen Lösungsmitteln aufgelöst werden kann. Diesen Überzügen können auch Farbsti ffe zugesetzt werden, so daß leicht zwischen Tabletten unterschieden werden kann, die unterschiedliche Wirkstoffe oder Mengen der aktiven Verbindungen enthalten.

Zwecks Herstellung von weichen Gelatinekapseln kann der Wirkstoff beispielsweise mit einem Pflanzenöl oder Polyethylenglycol vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granula des Wirkstoffes enthalten, wobei dafür die vorstehenden Bindemittel für Tabletten, z.B. Lactose, Saccharose, Sorbitol, Mannitol, Stärken (z.B. Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopectin), Cellulosederivate oder Gelatine, verwendet werden können. In harte Gelatinekapseln lassen sich aber auch Präparate im flüssigen oder halbfesten Zustand füllen.

Bei den Arzneiformen für die rektaie Verabreichung kann es sich um Lösungen oder Suspensionen handeln bzw. können sie in Form von Suppositorien hergestellt werden, die den Wirkstoff in einer Mischung mit einer neutralen Fettbase enthalten, bzw. in Form von Gelatinekapseln, d^:i den Wirkstoff in einer Mischung mit Pflanzenöl oder Paraffinöl enthalten.

Bei flüssigen Präparaten für die orale Applikation kann es sich um Sirupe oder Suspensionen handeln, z. B. Lösungen, die etwa 0,2 bis 20Ma.-% des beschriebenen Wirkstoffes enthalten, wobei Zucker und eine Mischung aus Ethanol, Wasser, Glycerol und Propylenglycol als Ausgleich fungieren. Wahlweise können diese flüssigen Präparate Farbstoffe, Aromastoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Dickungsmittel oder andere, dem Fachmann bekannte Bindemittel enthalten.

Für eine parenteral Applikation mittels Injektion vorgesehene Lösungen können als wäßrige Lösung oder wasserlösliches, pharmazeutisch annehmbares Salz des Wirkstoffes hergestellt werden, wobei die Konzentration vorzugsweise bei 0,5 bis 10Ma.-% liegt. Diese Lösungen können auch Stabilisatoren und/oder Puffer enthalten und lassen sich gebrauchsfertig in Ampullen verschiedener Dosierungsgrößen anbieten.

Die angemessenen Tagesdosen im Hinblick auf die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen für die Heilbehandlung in der Humanmedizin bei etwa 0,01 bis 100mg/kg bei peroraler Gabe und 0,001 bis 100mg/kg bei parenteraler Verabreichung.

Herstellungsverfahren

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf die nachfolgend beschriebene Art und Weise hergestellt worden, doch beschränkt sich das Anwendungsgebiet der Erfindung nicht auf diese Verfahren, die Verbindungen können auch nach den in Fachkreisen bekannten Verfahren hergestellt werden.

a. 5,10-Dihydroindeno[1,2-b]indol (DHII, IA) und analoge Verbindungen, die funktioneile Gruppen auf den Atomen der benzoiden Ringe und/oder Substituenten bei C-10, z. B. Alkyl (ζ. B. Methyl, Ethyl, Isopropyl) oder Alkoxy (ζ. B. Methoxy oder Ethoxy) enthalten, können mit Hilfe der Fischersclien Indolsynthese hergestellt werden.

]] 111 IA

1 -lndanon (III) oder ein gleichwertiger Ausgangsstoff mit entsprechender Substitution der funktioneilen Gruppe im benzoiden Ring und bei C-3 kann mit Phenylhydrazinen (II) entweder als die freie Base oder als Salz, vorzugsweise Hydrochlorid, zur Reaktion gebracht werden. R¹, R², R³, R⁴, R⁸, R^e, R⁷, R⁸, R⁸ und R¹⁰ haben die in bezug auf die Formel IA vorstehend genannte Bedeutung. Gewöhnlich werden die Reaktanten in einem Lösungsmittel, vorzugsweise einem alkoholischen Lösungsmittel wie z. B. Ethanol oder Propanol, gelöst. In einigen Fällen ist keine Wärme erforderlich, in anderen dagegnn muß das Reaktionsgemisch bei Rückflußtemperatur bis zu einer Stunde und länger erhitzt werden. Das Phenylhydrazonprodukt kann durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser isoliert und durch Filtration oder Extraktion mittels eines geeigneten Lösungsmittels abgetrennt werden. Eine weitere Reinigung erzielt man durch Kristallisation oder Chromatographie. Im letzteren Falle erbringt die Säulenchromatographie auf Siliciumdioxid zufriedenstellende Ergebnisse, und es können verschiedene Elutionsmittel verwendet werden.

Eine Cyclisierung der Phenylhydrazone zu DHII und seinen Derivaten tritt auf, wenn die Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem alkoholischen Lösungsmittel wie z. B. Ethanol oder Propanol, wieder aufgelöst wird und mit einer Säure wie z. B. Salzsäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure, behandelt wird; eventuell ist Wärme erforderlich. Lewis-Säuren, z. B. Zinkchlorid, katalysieren die Cyclisierungsreaktion ebenso wie Polyphosphonatester in halogenieren Lösungsmitteln wie Chloroform. Es wird auch beobachtet, daß dann, wenn Phenylhydrazinsalze in der ersten Phase dieser zwei tufigen Reaktionsfolge vdrwendet werden, das intermediäre Phenylhydrazonderivat nicht isoliert werden kann, und in diesen Fällen wird das zyklisierte DHII-Produkt direkt gebildet. Ein ähnliches Ergebnis wird erzielt, wenn die Reaktion zwischen Phenylhydrazinen und Indanonen in Essigsäure als Lösungsmittel abläuft.

Die Produktdihydroindenoindole (DHII) werden aus dem Reaktionsgemisch durch Verdünnen mit Wasser und Filtration bzw. Lösungsmittelextraktion abgetrennt. Eine weitere Reinigung wird mit Hilfe von Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Säulenchrornatographie auf der Grundlage von Siliciumdioxid als Säulenstoff erreicht. Bei einer anderen Variante der Cyclisierungsreaktion können die Phenylhydrazone mit Siliciumdioxid in Abwesenheit eines Lösungsmittels erwärmt werden. Das Produktdihydroindenoindol kann dann am Schluß der Reaktion mit einem geeigneten Lösungsmittel aus dem Siliciumdioxid extrahiert werden; die Reinigung erfolgt wie vorstehend beschrieben.

b. 5,6-Dihydroindeno(2,1 -blindol (iso-DHII, I B) und analoge Verbindungen, die funktioneile Gruppen auf den Atomen der benzoiden Ringe und Disubstituenten von C-5 enthalten, können mit Hilfe der Fischerschen Indolsynthese hergestellt werden.

IY

IB

2-lndanon (IV) oder ein gleichwertiger Ausgangsstoff mit entsprechender Substitution der funktioneilen Gruppe im benzoiden Ring und bei C-1 kann mit Phenylhydrazinen (II) oder deren Salzen zur Reaktion gebracht werden. Bei Verbindungen, bei denen R¹ und R² Wasserstoffatome sind oder R¹ eine niedere Alkylgruppe und R² ein Wasserstoffatom ist, sind R⁷ bis R¹⁰ Wasserstoffatome. Sind R¹ und R² niedere Alkylgruppen, dann haben R³, R⁴, R⁶, R^a, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ die vorstehend in bezug auf die Formel IB genannte Bedeutung. Die Reaktionsbedingungen und anderen Reaktanten sind ähnlich den im Hinblick auf DHII im vorangegangenen Verfahren a. beschriebenen.

c. Eine Alternative zur Synthese des DHII-Gerüstes beinhaltet die Cyclisierung der geeigneten 3-Benzoylindole (V) und die Reduktion der erhaltenen tetracyclischen Ketone (Vl).

V VI

R, R', R², R³, R⁴, R⁶, R^e, R⁷, R⁸, R⁹ und R'⁰ haben die in bezug auf die Formel IA vorstehend genannte Bedeutung. Hier wird die Cyclisierung durch Reaktion von Keton mit Palladium (O) erreicht. R" ist ein Wasserstoffatom, wenn die Cyclisierung mittels Pd orfolgt. Verbindungen, bei denen an die Benzoylgruppe eine lodsubstituento orthoständig an die Carbonylgruppe angelagert ist, werden besser mittels Einwirkung von ultraviolettem Licht cyclisiert. R" ist ein Halogenatom, vorzugsweise lodin oder Bromin, wenn die Cyclisierung mittels photochemischer Reaktion erfolgt (zwecks Bezugnahme auf die nichtsubstituierten Benzoylverbindungen und deren Cyclisierung siehe Synthesis, 607 (1978) und Heterocycles, 2433 (1983); Hinweise auf die photochemische Cyclisierungsreaktion findet man in Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1974, S. 1523. Die Reduktion der tetracyclischen Ketone kann erreicht werden durch Reaktion mit solchen Reagenzien wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid in Diethylether oder Tetrahydrofuran. Wahlweise kann die Carbonylgruppe mittels Wolff-Kishner-Reduktion reduziert werden.

d. Eine alternative Synthese des 5,6-Dihydroindeno|2,1-b]indol(iso-DHII)-Gerüstes beinhaltet die Reaktion eines durch Metallierung hergestellten, geeigneten Doppelanion VIII, z.B. durch Verbindung mit Lithium des entsprechenden Halogenanilid (VII) mit einem geeigneten a-Halogenketon (IX) nach dem Verfahren von Wender und White (Tetrahedron, 39 1983, S. 3767).

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁸, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ haben die in bezug auf die Formel IB vorstehend genannte Bedeutung.

X¹ ist ein Halogenatom, z.B. Bromin, X² ist ein Chlorinatom,

in einigen Fällen, in denen die erwartete Cyclisierung nicht problemlos erfolgt, ist eine weitere Behandlung mit einer starken Base, z. B. Kalium-tert-Butoxid erforderlich, um die Reaktion abzuschließen.

Modifizierung von als Vorprodukt gebildeten DHII(IA)- und iso-DHII(IB)-Verblndungen

β. 5-Alkyl-DHII-Derivate werden mittels N-Alkylierung entsprechender 5H-DHII-Verbindungen, die in einem aprotischen Lösungsmittel, z. B. Aceton, Acetonitril, Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF) mit einer Base, z. B. Natriumhydrid, gefolgt von einem Alkylhalogenid oder Alkylsulfat, d. h. R-Halogenid oder R-Sulfat gelöst wurden, synthetisiert, wobei R eine niedere Alkylgruppe ist.

^H Alkyl

5-Methyl;Verbindungen werden vorzugsweise mit Hilfe einer Natriumhydridlösung in Dimethylsulfoxid synthetisiert, gefolgt von der Zugabe von Dimethylsulfat als Alkylierungsmittel. 6-Alkyl-iso-DHII-Derivate werden entsprechend dem vorstehend beschriebenen Verfahren synthetisiert.

f. Hydroxysubstituierte Verbindungen können aus den entsprechenden alkoxysubstituierton Verbindungen mittels der üblichen Etherdeaikylierungsverfahren mit Hilfe verschiedener Lewis-Säuron hergestellt werden.

g. N-Alkylamino-substituierte Verbindungen können aus den entsprechenden N-Acyl-Verbindungen durch klassische Reduktionsverfahren bzw. durch Alkylierung, gefolgt von Reduktion, erhalten werden.

h. N-Acylamino-substituierte Bestandteile können aus den entsprechenden Aminen mittels klassischer Acylierungsverfahren erhalten werden.

Nachfolgend werden das Prinzip und die Anwendung der Erfindung beschrieben, ohne daß sie sich jedoch darauf beschränkt. Die Temperatur wird in ⁰C angegeben.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

5,10-Dihydrolndeno[1,2-b]indol

Eine Mischung aus 1-lndanon (13,21 g, 0,1 mol) und Phenylhydrazinhydrochlorid (14,48g, 0,1 mmol) wurde in Eisessig (150cm³)

erhitzt. Als sich die Temperatur der Lösung dem Rückflußkochen näherte, löste sich das Hydrazinhydrochlorid auf. Bald daraufwurde ein brauner Feststoff aus der Lösung ausgefällt. Die Hitze wurdb sofort entzogen, und das Reaktionsgemisch ließ manabkühlen. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit einer reichlichen Menge Wasser gewaschen und auf einen Sinter .um Trocknengelegt. Der Feststoff wurde absolutem Ethanol (150cm³) zugesetzt, bis zum Sieden erhitzt und heiß gefiltert. Das Produkt wurdemit kaltem Ethanol (150cm³) gewaschen und im Vakuumtrockenschrank getrocknet, wobei sich eine beigefarbene feste,erfindungsgemäße Verbindung bildete. Ausbeute: 18,50g (90%), Schmelzpunkt: 258-259⁰C.

¹H-NMR {DMSO-d_e) δ: 3,67 (2 H, s), 7,07 (1H, ddd), 7,14 (1H, ddd), 7,20 (1H, ddd), 7,36 (1H, dd), 7,51 (1H, d), 7,52 (1H, d), 7,57 (1H,d), 7,67 (1H, d), 11,6(1 H, br).

Beispiel 2

5,10-Dihydro-5-methylindeno[1,2-b]indol

Natriumhydrid (375mg, 15,6mmol) wurde unter einer Atmosphäre von Stickstoff Dimethylsulfoxid (DMSO) (13cm³) zugesetzt. Die Lösung wurde anschließend bis auf 7O⁰C erwärmt, bis sich kein Gas (H₂) mehr bildete. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und 5,10-Dihydroindeno[1,2-b]indol (2,69g, 13,1 mmol), das in einer kleinen Menge DMSO gelöst

worden war, wurde zugesetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde Dimethylsulfat (1,5cm³,15mmol)zugesetzt, und das Rühren wurde für eine weitere Stunde fortgesetzt. Wasser (3cm³) wurde vorsichtig zugesetzt, und das

Reaktionsgemisch wurde anschließend in Eis/Wasser gegossen. Der auf diese Weise gebildete Feststoff wurde durch Saugfiltration aufgefangen, zunächst mit Wasser gewaschen, auf der Wasserstrahlpumpe getrocknet und anschließend mit Benzin (60-80"C) gewaschen. Die Kristallisierung aus Ethanol führte zur Bildung von farblosen Nadeln der erfindungsgemäßen Verbindung. Ausbeute: 1,52g

(53%). Schmelzpunkt: 152⁰C. ¹H-NMR (CDCI₃) δ: 3,55 (2H, s), 3,85 (3H, s), 6,8-7,4 (8H, m, arom.).

Beispiel 3

5,10-Dlhydro-8-methoxyindeno[1,2-b]indol

Einer gerührten Lösung aus p-Methoxyphenylhydrazinhydrochlorid (3,5g, 20mmol) und 1-lnüanon (2,35g, 20mmol) in absolutem Ethanol (80cm³) wurde tropfenweise Triethylamin (2,01 cm³,20mmol) zugesetzt. Das Rühren wurde solange fortgesetzt, bis die Analyse des Reaktionsgemische mittels Dünnschichtchromatographie ergab, daß keine Ausgangsstoffe mehr vorhanden waren (etwa 1 Stunde). Das Lösungsmittel wurde entfernt und der gelbe Rückstand bis zum Rückflußkochen in einer Lösung aus Polyphosphonatester in Chloroform hergestellt durch 12stündiges Kochen von Phosphorpentoxid (50g) in Chloroform (100cm³) und Diethylether (50cm³) erhitzt. Nach einer Stunde wurde das Lösungsmittel entfernt und der schwarze Rückstand in Wasser (200cm³) gerührt. Dieses Gemisch wurde dreimal mit Diethylether extrahiert, die organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Die Entfernung des Lösungsmittels erbrachte einen beigefarbenen Feststoff, der aus Ethylacetat/Benzin (60-80°C) kristallisiert wurde und beigefarbene Plättchen der erfindungsgemäßen Verbindung erbrachte. Schmelzpunkt: 207°C, Ausbeute: 3,8g (78%). ¹H-NMR (DMSO-d_e): 3,66 (2H, s), 3,79 (3H, s),7,4-7,6 (7H, m), 11,4(1 H, br).

Beispiel 4

5,10-Dihydro-10-methyllndeno[1,2-b]lndol

Nach einem dem von A.M.Weidler et al., Acta Chem. Scand., 18/1964, S. 148 beschriebenen Verfahren ähnlichen Verfahren wurde 3-Methyl-1-indenon (500mg, 3,42 mmol) hergestellt und zusammen mit Phenylhydrazin (0,35cm³,3,5mmol) bis zum Rückflußkochen in Eisessig (20cm³) erhitzt. Nach 2 Minuten wurde konzentrierte Salzsäure (1 cm³) über den Rückflußkühler zugesetzt. Das Kochen wurde 75 Minuten lang fortgesetzt und anschließend das Reaktionsgemisch abgekühlt. Die Lösung wurde in Eis/Wasser gegossen und in Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden nacheinander mit Sole und Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Durch das Eindampfen des Lösungsmittels in vacuo und die Säulenchromatographie des Rückstandes (10% EtOAc/Benzin [60-80⁰C] bildete sich die erfindungsgemäße Verbindung als ein cremiger Feststoff. Ausbeute: 320 mg (43%). Schmelzpunkt: 153-155⁰C. ¹H-NMR (DMSO-d„): 1,60 (3H, d), 3,85 (1H, q), 7,0-7,6 (8H, m), 11,55 (1H, s).

Beispiel 5

5,10-Dlhydro-10,10-dlmethyllndeno[1,2,-b]lndol

Ein nach dem von R. Knorr et al., Leibigs Annalen, 1980,1207, beschriebenen Verfahren hergestellte Lösung aus 3,3-Dimethy 1-1 indanon (20,0g, 0,125mol) und Phenylhydrazin (12,3cm³,0,125mol) in Eisessig (200cm³) wurde bis zum Rückflußkochen erhitzt. Konzentrierte Salzsäure (10cm³) wurde über den Kühler zugesetzt, und das Kochen wurde für 2 weitere Stunden fortgesetzt. Die Lösung ließ man abkühlen, und anschließend wurde sie in Wasser gegossen (500cm³). Das Wasser wurde dreimal mit Diethylether extrahiert, und die zusammengenommenen Extrakte wurden mit Sole und Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde entfernt, und dem Rückstand wurde Benzin (60-8O⁰C) zugesetzt. Die Suspension wurde bis zum Sieden erhitzt, das feste Produkt abgefiltert und die Mutterlauge konzentriert. Beim Kühlen wurde mehr Feststoff erhalten, und woiteres Produkt wurde mitzunehmender Konzentration der Mutterlauge abgetrennt. Die Feststoffe wurden gebunden und aus Benzin kristallisiert, wobei die erfindungsgemaße Verbindung entstand. Ausbeute: 10,2g (35%). Schmelzpunkt: 160⁰C. ¹H-NMR: (CDCI₃) δ: 1,60 (6H, s), 7,1-7,7 (8H, m), Ü/.6 (1H, s).

Beispiel 6

5,10-Dihydro-e,8-dlmethylindeno[1,2-b]lndol

Eine Lösung aus 2,4-Dimethylphenylhydrazinhydrochlorid (1,27g, 7,35mmol) und 1-lndanon (1 g, 1,1 eq) in Eisessig (15cm³) wurde bis zum Rückflußkochen 30 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und in Eis/Wasser (200cm³) gegossen. Diese Lösung wurde mit Salz gesättigt und in Diethylether extrahiert. Die Etherlösung wurde getrocknet (MgSO₄) und In vacuo eingedampft. Die überschüssige Essigsäure wurde mittels Destillation mitToluen und Petroleumether (60-8O⁰C) in vacuo entzogen, und 6S blieb ein dunkelfarbiger Feststoff zurück. Das Produkt wurde zunächst mittels „Saug-Flash"-Chromatographie gereinigt, anschließend erfolgte eine Kristallisation aus Benzin (60-80⁰C), wodurch die erfindungsgemäße Verbindung «is farbloser Feststoff gebildet wurde. Ausbeute: 0,53g (31 %). Schmelzpunkt: 182⁰C. ¹H-NMR (CDCI₃) δ: 2,42,2,46 (6H, s), 3,62 (2 H, s), 6,7-7,6 (6 H, m), 8,05 (1H, br).

Beispiel 7

5,6-D!hydrolndeno[2,1-b]lndol

2-lndanon (5,25g, 39,7 mmol) und Phenylhydrazinhydrochlorid (5,74g, 39,7 mmol) wurden in Eisessig (60cm³) 1 Stunde lang bis zum Rückflußkochen erhitzt und anschließend abgekühlt. Die Lösung wurde in Eis/Wasser gegossen und der feste Niederschlag mittels Filtrieren aufgefangen. Nach einer teilweisen Reinigung mittels Säulenchromatographie und Kristallisation (Holzkohle) aus Ethylacetat bildeten sich farblose Nadeln der erfindungsgemäßen Verbindung. Ausbeute: 0,64g (80%). Schmelzpunkt:

205"C. ¹H-NMR (DMSO-d_e) δ: 3,65 (2H, s), 7,0-7,2 (8H), 10,40 (1H, br).

Beispiel 8

5,10-Dlhydro-6-chlorolndeno[1,2-b]indol

i) Das o-Chlorphenylhydrazon von 1-lndanon (Schmelzpunkt: 128⁰C, 72mg, 0,28mmol) wurde auf Siliciumdioxid (Merckzahl 7736,500mg) aus Dichlormethan absorbiert. Das Pulver wurde 30 Minuten lang unter einem mittels Wasserstrahlpumpe erzeugten Vakuum bei 14O⁰C erhitzt. Während des Abkühlens wurde das Produkt aus dem Siliciumdioxid mit Ethylacetat extrahiert, und das Lösungsmittel wurde entzogen. Der Rückstand wurde mittels Eluierung durch eine „Unterlage" aus „Flash'siliciumdioxid mit 5%igem Ethylacetat/Benzin (60-80⁰C) gereinigt, und es bildete sich eine farblose, feste erfindungsgemaße Verbindung. Ausbeute: 47 mg (65%).

ii) o-Chlorphenylhydrazon von 1-lndanon (650mg, 2,5mmol) wurde in einer Chloroformlösung aus Polyphosphonatester (siehe die Herstellung von 5,10-Dihydro-8-methoxyindeno[1,2-b]indol) 30 Minuten lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entzogen und der Rückstand in Wasser (75cm³) eine Stunde lang gerührt. Eine Extraktion in Diethylether führte zur Bildung einer grünen Lösung, die mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft wurde. Mittels Reinigung durch Säulenchromatographie (Rf [5% EtOAc/Benzin (60-8O⁰C)) 0,5) entstand die erfindungsgemäße Verbindung in Form eines farblosen Feststoffes. Ausbeute: 500mg (82%). Schmelzpunkt: 139⁰C. ¹H-NMR (CDCI₃) δ: 3,72 (2H, s), 7,0-7,6 (7H, m), 8,5 (1H,

Beispiel 9

5,10-Dihydro-8-methyllndeno[1,2]lndol

Eir, Gemisch aus p-Tolylhydrazinhydrochlorid (9,75g, 61,5mmol) und 1-lndanon (8,13g, 61,5mmol) wurde bis zum Rückflußkochen in Ethanol (60cm³), das konzentrierte Salzsäure (5cm³) enthielt, erhitzt. Nach zweistündigem Erhitzen ließ man das Rooktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur abkühlen. Das abgetrennte Produkt wurde abfiltriert, mit 10%igem wäßrigem Ethanol gewaschen und in einem Vakuumtrockenschrankgetrocknet, wodurch die erfindungsgemäße Verbindung in Form eines farb'.osen, kristallinen Feststoffes gebildet wurde. Ausbeute: 10,0g (74%). Schmelzpunkt: 225⁰C (aus Ethanol). ¹H-NMR (DMSO-d_e) δ: 2,4 (3H, s), 3,6 (2H, s), 7,8-8,7 (7H, m), 11,7 (1H, br).

Beispiel 10

5,10-Dihydro-8-l8O-propylindeno[1,2-b]lndol

Ein Gemisch aus 4-lsopropylphenylhydrazinhydrochlorid (6,3g, 34mmol) und 1-lndanon (4,5g, 34mmol) wurde in Ethanol (40cm³), das konzentrierte Salzsäure (2cm³) enthielt, bis zum Ruckflußkochen erhitzt. Das Erhitzen wurde 4 Stunden lang fortgesetzt, und anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt; während dieser Zeit kristallisierte das Produkt in Form von farblosen Kristallen aus der Lösung aus. Diese Verbindung wurde abfiltriert, im Vakuumtrockenschrank getrocknet und aus Ethanol/Wasser zu farblosen Prismen rekristallisiert. Ausbeute: 6,59g (79%). Schmelzpunkt: 193⁰C (aus Ethanol/Wasser). ¹H-NMR (DMSO-d_e) δ: 1,27 |6H, d), 2,96 (1H, septet), 3,65 (2H, s), 6,9-7,6 (7H, m), 11,2 (1 H, br).

Beispiel 11

5,10-Dihydro-2-methoxy-1,3-dlmethyllndeno[1,2-b]!ndol

Ein Gemisch aus 5-Methoxy-4,6-dimethyl-1-indanon (3,0g, 16mmol) und Phenylhydrazinhydrochlorid (2,3g, 16mmol) wurde in Ethanol (20cm³), das konzentrierte Salzsäure (2cm³) enthielt, bis zum Rückflußkochen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Rückflußkochen 6 Stunden lang erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Wasser wurde zugesetzt und der dadurch gebildete Niederschlag abfiltriert. Dieses Produkt wurde in einem Vakuumtrockenschrank getrocknet und mittels Säulenchromatographie

gereinigt, wodurch die erfindungsgemäße Verbindung in Form eines farblosen Fes'.stoffes gebildet wurde. Ausbeute: 2,8g(67%). Schmelzpunkt: 177⁰C aus Ethylacetatbenzin (60-8O⁰C). ¹H-NMR (CDCI₃) δ: 2,36 (6H, s),3,56(2H, s), 3,76 (3H, s), 7,1-7,6(5H,m),8,2(1H,br).

Beispiel 12

5,10-Dlhydro-2-hydroxy-1,3-dlmethyllndeno[1,2-b]lndol

5,10-Dihydro-2-methoxy-1,3-dimethylindeno[1,2-b)indol (2,4g, 9,1 mmol) und Pyridinchlorid (5,8g) wurden gemischt und30 Minuten lang bis auf 200⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Dieorganische Phase wurde dreimal mit 2 M Salzsäure und anschließend dreimal mit Wasser gewaschen und anschließendgetrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde In vacuo entzogen und der Rückstand mittels Säulenchromatographie gereinigt,wodurch sich die erfindungsgemäße Verbindung in Form von farblosen Prismen bildete. Ausbeute: 1,5g (66%). Schmelzpunkt:

190⁰C (aus Dichlormethan). ¹H-NMR (DMSO-d„) δ: 2,25 (3H, s), 2,26 (3H, s),3,50 (2H, s), 6,9-7,5 (5H, m), 8,16 (1H, br), 11,33 (1H,

Beispiel 13

5,10-Dlhydro-2-methoxy-1,3-dimethyl-8-isopropylindeno-[1,2-b]lndol

Ein Gemisch aus 5-Methoxy-4,6-dimethyl-1-indanon (3,1 g, 16mmol) und p-isopropylphenylhydrazlnhydrochlorid (3,05g, 16mmol) wurde bis zum Rückflußkochen in Ethanol (20cm³), das konzentrierte Salzsäure (2cm³) enthielt, erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Rückflußkochen 4 Stunden lang erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Der dabei gebildete kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit 10%igem wäßrigem Ethanol gewaschen und im Vakuumtrockenschrank getrocknet, wodurch sich die erfindungsgemäße Verbindung in Form eines hellgrünen, kristallinen Feststoffes bildete. Ausbeute: 3,04g (62%). Schmelzpunkt: 130°C (aus Ethanol). ¹H-NMR (CDCI₃) δ: 1,33 (6H, d), 2,34 (3H, s), 2,35 (3H, s), 3,02 (1H, septet), 3,6 (1H, br), 3,76 (2 H, s), 7,08 (1H, s), 7,30 (1H, d), 7,45 (1 H, s), 8,12 (1H, s).

Beispiel 14

5,10-Dihydro-8-tert-butyllndeno[1,2-b]indol

Eine Lösung aus 4-tert-Butylphenylhydrazinhydrochlorid (1,74g, 8,67mmol) und 1-lndanon (1,15g, 1 eq) in Ethanol (15cm³)

wurde bis zum Rückflußkochen erhitzt. Es wurden einige Tropfen konzentrierter Salzsäure zugesetzt, das Reaktionsgemisch hiszum Rückflußkochen 12 Stunden lang erhitzt und anschließend abgekühlt.

Der Feststoff wurde gefiltert, es bildeten sich farblose Nadeln. Schmelzpunkt: 202°C. ¹H-NMR (CDCI₃) δ: 8,15 (1H, b<·), 7,7-7,1 (7 H,

m), 3,7 (2 H, br), 1,42 (9 H, s).

Beispiel 15

5,10-Dlhydro-2-hydroxy-1,3-dlmethyl-8-lsopropyllndeno[1,2-b]lndol

5,10-Dihydro-2-mothoxy-1,3-rjimethyl-8-isopropylindeno[1,2-b]indol (0,50g, 1,64mmol) wurde in trockenem Dichlormethan (DCM, 2cm³) unter wasserfreien Bedingungen gelöst und auf -78⁰C abgekühlt. Es wurde Bortribromid (2 cm³,1,2eq von 1M Lösung in DCM) zugesetzt und das Ganze auf Raumtemperatur erwärmt, woraufhin sich eine Suspension bildete. Nach 20 Minuten hatte sich das Ganze wiederaufgelöst. Vorsichtig wurde Wasser (2cm³) zugesetzt, und das Gemisch zwischen mehr DCM und gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert (ein Teil des während der Extrahierung vorhandenen Feststoffes löste sich schließlich auf). Die DCM-Schicht wurde getrocknet (Na₂SO₄) und durch eine „Unterlage" aus „FlastTsiliciumdioxid gefiltert, mit DCM eluiert, wodurch es zur Bildung eines weißen Feststoffes (0,43g, 90%) kam. Schmelzpunkt: 173⁰C (dec). ¹H-NMR (CDCI₃) δ: 8,04 (1H, br),7,43 (1H, br),7,29 (1H, d, J = 8,2),7,04 (1H, br),4,58 (1 H, br), 3,55 (2H, br),30,2 (1H, septet, J = 7,0Hz), 2,30 (3 H, s), 2,29 (3 H, s), 1,33 (6 H, d, J = 7,0Hz).

Beispiel 16

5,10-D!hydro-2-methoxy-1,3,6,8-tetramethylindeno[1,2-b]indol

4,6-Dimethyl-5-methoxy-1-indanon (2,2g, 11,6mmol) und 2,4-Dimethylphenylhydrazinhydrochlorid (2,00g, 1 eq) wurden bis zum Rückflußkochen in Ethanol (15cm³), das konzentrierte HCI (1 cm³) enthielt, erhitzt. Nach zwei Stunden wurde der Niederschlag gefiltert und mit Ammoniakhydrat gewaschen. Die gesamte Menge des aufgefangenen Stoffes wurde mit Ethylacetat mittels Aussalzung extrahiert. Das Lösungsmittel wurde getrocknet und in vacuo eingedampft, und das Produkt wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt und mit 5%igem EtOAc/Benzin (50-80⁰C) eluiert. Das Indol wurde in Form von hellbeigen Nadeln aus Dichlormethan/Benzin (60-80⁰C) rekristallisiort. Schmelzpunkt: 210°C. ¹H-NMR (CDCI₃) δ: 8,03 (1H, br), 7,25 (1H, s), 7,1S (1H, s), 6,81 (. H, s), 3,76 (3H, s), 3,53 (2 H, s), 2,49 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,37 (6H, s).

Beispiel 17

5,10-Dlhydro-2,8-dimethoxy-1,3-dimethyllndeno[1,2-b]lndol

Eine Lösung aus 4,6-Dirnethyl-5-methoxy-1-indanon (3,32g, 17,5mmol) und 4-Methoxyphenylhydrazinhydrochlorid (3,05g, 1 eq) in Ethanol (25cm³), das konzentrierte Salzsäure (1 cm³) enthielt, wurde biszum Rückflußkochen 2 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde nach dem Abkühlen entzogen und die Substanz zwischen Diethylether und Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet, eingedampft und mittels Säulenchromatographie gereinigt, mit 50%igem Dichlormethan/Benzin (60-80^cC) eluiert, wodurch sich ein hellgelber Feststoff bildete (2,30g, 45%). Schmelzpunkt: 180⁰C (aus EtOAc/Benzin (60-80'C). 'H-NMR (CDCI₃) δ: 8,10 (1H, br), 7,19 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,06 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,98 (1H, s), 6,79 (1H, dd, J = 8,6,2,3), 3,87 (3 H, s), 3,75 (3 H, s), 3,49 (2 H, s), 2,33 (3 H, s), 2,31 (3 H, s).

Beispiel 18

5,10-Dihydro-8-fluoroindeno[1,2-b]indol

Ein Gemisch aus 4-Fluorophenylhydrazinhydrochlorid (1,83g, 11,25mM) und 1-lndanon (1,49g) in Ethanol (20cm³) wurde bis

zum Rückflußkochen erhitzt, und konzentrierte Salzsäure (1 cm³) wurde zugesetzt. Das Erhitzen wurde 5 Stunden lang fortgesetzt,'ind das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt. Das Produkt, das aus der kalten Lösung auskristallisierte, waren farbige Plättchen,o- mittels Filtrierung aufgefangen und getrocknet wurden (1,90g, 75%). Schmelzpunkt: 225-227⁰C (aus Ethylacetat/Benzin

¹H-NMR (CDCI₃) δ: 8,3 (1H, br, s), 7,6-6,9 (7H, m), 3,70 (2H,s).

Beispiel 19

5,8-Dlhydro-9-methoxylndeno[2,1 -b]lndol

4-Methoxyphenylhydrazinhydrochlorid (3,5g) und 2-lndanon (2,6g) wurden in Ethanol (25cm³), das konzentrierte Salzsäure (0,5cm³) enthielt, aufgelöst, und die Lösung wurde bei Rückflußkochen 2 Stunden lang erhitrt. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter reduziertem Druck entzogen, woraufhin sich ein schwarzer Rückstand bildete, der mit Ethylacetat behandelt und gefiltert wurde. Das Filtrat wurde mit Siliciumdioxid (25g) gemischt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entzogen; anschließend wurde der Rückstand auf eine Siliciumdioxidsäule gebracht und mit Ethylacetat und Petroleumether (60-8O⁰C) im Verhältnis 1:10 eluiert, was die Bildung des Indols (2,35g, 50%) in Form hellbrauner Nadeln bewirkte. Schmelzpunkt: 170-171⁰C. ¹H-NMR δ: 3,65 (2 H, s), 3,90 (3H, s), 6.84 (1H, dd, J = 8,5 und 2,5Hz), 7,08 (1H, ddd, J = 7,5,7,5 und 1,0Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,5Hz), 7,24 (1H, ddd, J = 7,5,7,5 und 0,5Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,5Hz), 7,39 (1H, d, J = 7,5Hz), 7,61 (1H, d, J = 7,5Hz), 8,09(1 H, br.sj.

Beispiel 20

5,6-Dihydro-9-lsopropyllndono[2,1-b]indol

Eine Suspension aus 4-lsopropylphonylhydrazinhydrochlorid (3,13g, 16,8 mM) und 1 -Indanon (2,22 g, 1 eq.) wurde in absolutem Ethanol (20cm³), das konzentrierte Salzsäure (0,5cm³) enthielt, 4 Stunden lang bis zum Rückflußkochen erhitzt. Das Ethanol wurde in vacuo entfernt und das Produkt teilweise mittels Säulenchromatographie gereinigt, mit 10%igen Ethylacetat/ Petroleumether (60-8O⁰C) eluiert und abschließend mittels Kristallisation aus Ethylacetat/Benzin gereinigt. Dadurch bildeten sich hellgrüne Nadeln (0,84g, 18,7%). Schmelzpunkt: 144⁰C. ¹H-NMR δ: 8,05 (1H, br.s), 7,7-7,0 (7H, m), 3,65 (2H, s), 3,07 (1H, septet, J = 7,0 Hz), 1,35 (6 H, d, J = 6,9 Hz).

Beispiel 21

5,6-Dihydro-9-tert-butyllndeno[2,1-b]lndol

2-lndanon (2,0g, 15,2mM) in Ethanol (25cm³), das 30%ige wäßrige Salzsäure (0,5cm³) enthielt, wurde gerührt und 4 Stunden lang mit 4-tert-Butylphenylhydrazinhydrochlorid (3,0g, 15,2mM) erhitzt. Kieselsäuregel (3,0g) wurde anschließend zugesetzt, und die Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck entzogen. Der Rückstand wurde dann oben auf eine Siliciumdioxidsäule (28g) gegeben und mit 5%igem Ethylacetat in Benzin (60-8O⁰C) eluiert. Durch wiederholte Chromatographie erhielt man das erwartete Produkt (0,35g, 9%). Schmelzpunkt: 182⁰C. ¹H-NMR δ: 1,44 (9H, s), 3,71 (2H, s), 7,10 (1H, ddd, J = 7,5,7,5,1,5Hz), 7,22-1 Al (4 H, m), 7,68 (1H, br.d, J = 7,0 Hz), 7,84 (1H, br.s) 8,15 (1H, s).

Beispiel 22

2-(N-Acetylamlno)-5,10-dihydrolndeno[1,2-b]lndol

Eine Lösung aus Phenylhydrazin (4,05g, 37,5 mM), 5-(N-Aceiylamino)indan-1-on (hergestellt nach dem Verfahren von N. L. Allinger und E. S.Jones (J. Org. Chem., 27/1962, S. 70]) (5,8g, 30,7 mM) und 4-Toluensulfonsäure (0,005g) in Toluen

(125cm³) wurde 2 Stunden lang in einem Dean-Stark-Apparat erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und das Produkt

Hydrazon als hellbrauner mikrokristalliner Feststoff (7,3g, 85.%) abfiltriert. Schmelzpunkt: 252-253⁰C. Feinzerkleinertes Hydrazon (8,5g, 3OmM), das im vorstehenden Versuch gewonnen wurde, wurde unter Rühren einer Lösung aus Polyphosphorester, hergestellt aus Phosphorpentoxid (30g), Chloroform (30cm³) und Diethylether (cm³), insgesamt 24 Stunden

zugesetzt.

Überschüssige Lösungsmittel wurden abgedampft, und der Rückstand 45min bei 60⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der

teerartige Rückstand in Wasser (150cm³) und Chloroform (40cm³) gegossen, und das Gemisch wurde 10min kräftig gerührt. Derübrigbleibende dunkelfarbene Feststoff wurde aufgefangen und mit Siliciumdioxid (6g) gemischt und dann oben auf eine

Siliciumdioxidsäuie (20g) gebracht; die Säule wurde mit Ethylacetat eluiert. Ein hellgelbes Produkt im Festzustand wurde aus

dem Elutionsmittel erhalten. Ausbeute: 2,'ig, 27%. Schmelzpunkt: > 240°C. ¹H-NMR (CDCI₃) f>: 2,11 (3H, s), 3,50 (2 H, s), 6,95-7,10(2 H, m), 7,33-7,50 (4 H, m), 7,67 (1H, br.sj.

Beispiel 23

5,10-Dlhydro-2-(N-ethylamlno)lndeno[1,2-b]lndol

Eine Lösung aus S.IO-Dihydro^-IN-ncetylaminolindenoli^-blindol (0,70g, 2,8mM) in trockenem Tetrahydrofuran (50cm³)

unter einer Schutzatmosphäre von Stickstoff wurde innerhalb von 3 Stunden mit Lithiumalanat (0,40g, 10,5OmM) behandelt.

Das Gemisch wurde anschließend für weitere 3 Stunden bis zum Rückflußkochen erhitzt und schließlich abgekühlt. Überschüssiges Reagens wurde durch Zusetzen einer gesättigten Kaliumnatriumtartratlösung (5cm³) abgebaut, und die

organische Phase wurde abgetrennt. Die verbleibende wäßrige Trübe wurde mit Tetrahydrofuran (3 χ 10cm³) extrahiert, die

Extrakte und die organische Phase wurden kombiniert, durch Phasenumwatidlungspapier gefiltert und ausgedampft. Dadurch

bildete sich die erfindungsgemäße Verbindung in Form oines hellgelben Feststoffes.

Schmelzpunkt: 225⁰C. Ausbeute: 0,47g, 71 %. ¹H-NMR (CDCI₃) δ: 1,23 (2H, t, J = 7,0Hz), 3,09 (2H, q, J = 7,0Hz), 3,59 (2H, s),4,80

(1H, br.s), 6,56 (1H, d, J = 7,5Hz),6,87 (1H, s), 7,01 (2H, br.m), 7,32-7,48 (3H, br.m), 10,47 (1H, I · "V

Beispiel 24

5,10-Dihydro-2(N-acetyl-N-ethyiamlno)indeno[1,2-b]lndol

5,10-Dihydro-2-(N-Ethylamino)indeno[1,2-b]indol (0,47g, 1,9OmM) und Essigsäureanhydrid (4cm³) wurden 4 Stunden lang auf 90-95⁰C erhitzt. Wasser (30cm³) wurde der kalten Lösung zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang kräftig gerührt. Der dadurch gebildete Feststoff wurde anschließend aufgefangen und mit einigen Tropfen kaltem Ethanol gewaschen, wodurch es zur Bildung der erfindungsgemäßen Verbindung (0,5g, 90%) in Form eines farblosen Feststoffes kam. Schmelzpunkt: 232⁰C. ¹H-NMR (CDCI₃) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,90 (3H, s), 3,73 (2 H, s), 3,81 (2 H, q, J = 7,0Hz), 7,05-7,20 (4 H, m), 7,46 (1H, d, J = 7,5Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,63 (1H, d, J = 7,0 Hz, 10,36 (1H, s)).

Beispiel 25

5,10-Dlhydro-2-(N,N-dlethylamlno)lndeno[1,2-b]lndo!

5,10-Dihydro-2-{N-Acetyl-N-ethylamino)indeno[1,2-b]indol (0,5g, 1,7mM) in trockenem Tetrahydrofuran (80cm³) unter einer Schutzatmosphäre voi> Stickstoff wurde mit Lithiumalanat (0,3g) innerhalb 1 Stunde beliandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann eine weitere Stunde lang auf 50°C erwärmt, abgekühlt, und es wurde gesättigtes K.aliumnatriumtartrat (5cm³) zugesetzt. Die Lösungsmittelschicht wurde vom wäßrigen Rückstand dekantiert und letzterer mit Tetrahydrofuran (3 χ 8cm³) gewaschen. Die Kombination aus organischer Phase und Waschflüssigkeiten wurde durch Phasenumwandlungspapier gefiltert und ausgedampft, wodurch sich ein gelber Feststoff bildete. Dieser wurde aus 95%igem Ethanol kristallisiert, und 0,35g der erfindungsgemäßen Verbindung wurden in Form von hellgelben Prismen gebildet. Schmelzpunkt: 204-206⁰C, Nach Säulenchromatographie (Siliciumdioxid: Ethylacetat/Benzin (60-8O⁰C)) lap der Schmelzpunkt der Verbindung bei Werten von 205-206 ⁰C (0,26g, 55%) höher.

Beispiel 26 B.IO-Dlhydro-e-methyl-e-methoxylndenoM^-bllndol I) 2-Methyl-4-methoxyphenylhydrazinhydrochlorid (23,6g, 0,125 mol) wurde einer Lösung aus Natriumacetat (30,8g, 0,375mol)

in 650ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde bis zur Lösung der gesamten Stoffmenge gerührt. Übrigbleibende, farbigeunlösliche Substanz wurde mittels Filtrierung entfernt. Der daraus resultierenden klaren Lösung wurde in 150 ml Ethanol gelöstes1-lndanon (13,2g, 0,1 mol) zugesotzt. Das Gemisch wurde auf einem Wasserbad 15 Minuten lang erhitzt, und anschließend ließman es auf Raumtemperatur abkühlen. Nach 30minütig6m Rühren bei Umgebungstemperatur, gefolgt von Kühlen in einem

Eisbad, wurden die gebildeten Kristalle mittels Filtrierung abgetrennt und mit kaltem Wasser gewaschen. Durch die Rekristallisation aus Ethanol wurden 14,0g (53%) 2-Methyl-4-methoxyphenylhydrazon von 1-lndanon gebildet. Schmelzpunkt:

Ii) Ein Gemisch aus 14,0g (0,053mol) 2-Methyl-4-methoxyphenylhydrazon von 1-lndanon in 300ml Ethanol wurde auf 6O⁰C erwärmt, nachdem sich der größte Teil des Feststoffes gelöst hatte. 120ml HCI-gesattigten Ethanols wurden anschließend zugesetzt, und die so gebildete Lösung wurde dann 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde mittels Ausdampfen entzogen, - id der Rückstand vurde dann in Methylenchlorid gelöst und dreimal mit 1M Natriumhydroxidlösung und einmal mil gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Durch des Trocknen (MgSO₄) und Abdampfen erhielt man 13,2g des Rohproduktes. Dieser Stoff wurde mittels Chromatographie auf Kieselsäuregel unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei 8,98g (68%) der erwarteten Verbindung gebildet wurden. Durch Rekristallisation aus Hexan/ Ethylacotat (9/1) wurden 7,2g der reinen Verbindung mit einem Schmelzpunkt bei 181⁰C gebildet. ¹H-NMR (CDCI₃): 2,49 (3H, s), 3,67 (2 H. s), 3,88 (3 H, s), 6,68 (1H, s), 6,95 (1H, d), 7,16-7,25 (1H, dd), 7,3 (1H, t), 7,45 (1H, d), 7,5 (1H, d), 8,12 (1H, s).

Beispiel 27

5,10-Dihydro-8-methoxy-7,9-dimethylindeno[1,2-b]lndol

Ein Gemisch aus 3,17g (0,024mol) 1-lndanon, 5,46g (0,0269mol) S.S-Dimethyl^-methoxyphenylhydrazinhydrochlorid, 50ml Essigsäure und 2,5ml konzentrierter Salzsäure wurde eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf einen Überschuß wäßriger Natriumhydroxidlösung gegossen und das so gebildete Gemisch anschließend mit Ether extrahiert. Durrh Trocknen (MgSO₄) und Ausdampfen wurde das Rohprodukt gebildet. Eine Reinigung durch kombinierte Rekristallisation und Säulenchromatographie führte zur Bildung von 1,47g (23%) des Produktes. ¹H-NMR (CDCI₃): 2,42 (3H, s), 2,61 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,8b (2 H, s), 7,07 (1H, s), 7,19 {1H, dd), 7,32 (1H, dd), 7,43 (1H, d), 7,53 (1H, d), 8,1 (1H, s).

Beispiel 28

5,10-Dlhydro-8-hydroxy-7,9-dlmethyllndeno[1,2-b]lndol

Eine geringe Menge dieser Verbindung wurde mittels der in Beispiel 27 beschriebenen Synthese gewonnen, konnte aber auch durch Demethylierung von 5,10-Dihydro-8-methoxy-7,9-dimethylindeno[1,2-b]indol, das in Beispiel 27 auf analoge Art und Weise wie in Beispiel 12 erhalten wurde, erhalten werden. ¹H-NMR (CDCI₃): 2,39 (3H, s), 2,57 (3 H, s), 3,84 (2 H, s), 4,37 (1H, s), 7,05 (1H, s), 7,19 (1H, dd), 7,32 (1H, dd), 7,44 (1H, d), 7,53 (1H, d), 8,08 {1H, s).

Beispiel 29

5,10-Dlhydro-6-lsopropylindeno[1,2-b]lndol

Ein Gemisch aus 12,6g (0,096mol) 1-lndanon, 19,7g (0,105mol) 2-isopropylphenylhydrazinhydrochlorid, 150ml Ethanol und 10ml konzentrierter Salzsäure wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Ausdampfen entzogen und der Rückstand in saurem Wasser suspendiert. Durch Extrahieren mit Ether, Trocknen (MgSO₄) und Ausdampfen erhielt man das Rohprodukt, das mittels Säulenchromatographie auf Kieselsäuregel unter Verwendung von Methylenchlorid/ Petrolether (2/8) als Elutionsmittel gereinigt wurde. Die endgültige Reinigung erreichte man durch Rekristallisation aus Ethylacetat/Petrolether, wodurch 14,0g (59%) des Produkts erzielt wurden. ¹H-NMR (CDCI₃): 1,48 (6H, d), 3,37 (1H, septet), 3,77 (2H, s), 4.37 (1 H, s), 7,1-7,3 (3H, m), 7,37 (1H, dd), 7,5-7,6 (3H, m), 8,03 (1H, s).

Beispiel 30

5,6-Dlhydro-3-methoxy-2,4-dlmethylindeno[2,1-b]indol

I) Sulfochlorid (ca. 1 eq) wurden 30 Minuten lang tropfenweise einer Lösung aus 5-Methoxy-4,6-dimethylindan-1-on (0,65g, 3,4mmol) in trockenem Ether (10cm³) unter Rühren und in Abwesenheit von Licht bei 0°C zugesetzt. Nachdem das Zufügen abgeschlossen war, ließ man eine Erwärmung des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur zu, uno das Rüh'ren wurde 2 weitere Stunden fortgesetzt. Die Lösungsmittel wurden entzogen, und der faste Rückstand einer Chromatographie unterzogen, mit 50%igem Dichlormethan/Petrolether (60-8O⁰C) und anschließend mit Dichlormethan eluiert, wodurch das Dichlorderivat (R₍ [DCM] 0,85,0,14g, 14%), das abgeschieden wurde, und das erforderliche 2-Chloro-5-methoxy-4,6-dimethylindan-1-on (Rf[DCM) 0,7) gebildet wurden. Bei letzterem handelt es sich um einen farblosen Feststoff (0,65g, 85%). Schmelzpunkt: 109-110^cC.

¹H-NMR (CDCI₃) δ: 7,53 (1H, s), 4,54 (1H, dd, J = 7,8,3,7 Hz), 3,79 (3H, s), 3,64 (1H, dd, J = 17,5,7,8Hz), 3,13 (1H, dd, J = 17,5, 3,5Hz),2,33(3H,s),2,25(3H,s).

Ii) Eine Lösung aus o-Bromtrifluoracetanilid (325mg, 1,2mM) in Tetrahydrofuran (THF) (20cm³) wurde auf -78⁰C abgekühlt, und dieser Lösung wurde Methyllithium (1 molares Äquivalent von 1,4 M Lösung in Diethylether) zugesetzt. Dieser Zusetzung folgte 10 Minuten später die Einführung von tert-Butyllithium (2 moalre Äquivalente von 1,7M Lösung in Pentan). Das Reaktionsgemi.sch wurde 1 Stunde lang bei -78⁰C gerührt und anschließend eine Lösung von Chlorindanon (272 mg, 1,2 mM) in THF (3cm³) tropfenweise über eine Kanüle zugesetzt. Die Lösung konnte sich allmählich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde 1 Stunde lang gerührt, anschließend wurde eine 10%ige Kaliumhydroxidlösung in Methanol (3cm³) zugegeben. Nach 30minütigen Rühren wurde das Reaktionsgemisch in 2M HCI gegossen und mit Dichiormethan (3 χ 10cm³) extrahiert. Die zusammengenommenen organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo ausgedampft, wodurch sich ein fester Rückstand bildete, der auf Siliciumdioxid einer Chromatographie unterzogen wurde, mit 10%igem Ethylacetat/Petrolether (60-8O⁰C) eluiert wurde, wodurch es zur Bildung von Trifluoracetatanilid (Rf 0,4) (50 mg) und 2-Chloro-1-hydroxy-5-methoxy-4,6-dimethyl-1-(2'-trifluoracetarnidophenyl)indan (Rf 0,3) (220mg, 44%) kam. Die letztgenannte Verbindung ist ein farbloser Feststoff.

Schmelzpunkt: 182⁰C. ¹H-NMR (CDCI₃) δ: 10,7 (1H, br), 8,25 (1H, dd), 7,36 (1H, ddd), 7,06 (1H, s), 6,98 (1H, ddd), 6,39 (1H, dd), 4,76 (1H, dd, J = 4,8,2,7 Hz), 3,78 (3 H, s), 3,63 (1H, s, Austausch mit D₂O), 3,11 (2 H, 2 χ Multipletts zweiter Ordnung), 2,33 (3 H, s), 2,23 (3 H, s).

ill) Chlorhydroxyindan (19mg, 50μπιοΙ) in THF (0,5cm³) wurde tropfenweise einer Lösung aus Kalium-tert-Butoxid (2 molare Äquivalente) in trockenem 2-Methylpropan-2-ol (0,5cm³) zugegeben. Das Rsaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt, woraufhin Wasser (0,25cm³) zugesetzt wurde und die organischen Lösungsmittel in vacuo entzogen wurden. Der Rückstand wurde zwischen Sole und Dichlormethan extrahiert, der organische Extrakt getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo auf etwa 1 cm³ eingeengt. Methanolisches Kaliumhydroxid (0,25cm³ einer 10%igen Lösung) wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt, zehn Minuten später wurde Trifluoressigsäure (0,5cm³) zugegeben. Nach weiteren 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen und der organische Stoffe in Dichlormethan extrahiert. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entzogen und der Rückstand auf Siliciumdioxid chromatographiert sowie mit Dichlormethan eluiert, woraufhin Isoindenoindol als farbloser Feststoff gebildet wurde (9mg, 70%). Schmelzpunkt: 179-182⁰C (dec). ¹H-NMR (CDCI₃) δ: (1H, br), 7,82 (1H, m), 7,4-7,1 (4 H, m), 3,74 (3 H, s), 3,58 (2 H, s), 2,4 (3 H, s), 2,3 (3 H, s).

Beispiel 31

5,6-Dihydro-3-hydroxy-2,4-dimethylindeno[2,1-b]indol

Das 5,6-Dihydro-2,4-dimethyl-3-methoxyindeno[2,1-b]indol (50mg) in Dichlormethan (1 cm³) wurde auf -78⁰C abgekühlt und mit Bortribromid (0,1 cm³) behandelt. Nach mehrminütigem Rühren ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und goß es auf gestoßenes Eis. Nach Zusetzen von überschüssigem Natriumhydrogencarbonai wurde das Produkt LJS dem Reaktionsgemisch mit Dichlormethan extrahiert, und die zusammengenommenen getrockneten Extrakte wurden ausgedampft, wodurch sich ein farbloser Feststoff bildete. Ausbeute: 40mg. Dieser Feststoff wurde auf Siliciumdioxid chromatographiert und mit Dichlormetrnn eluiert, wodurch die erfindungsgemäße Verbindung in Form eines mikrokristallinen Feststoffes gebildet wurde. Schmelzpui <t: 192-194⁰C. ¹H-NMR δ,₍: 10,2 (1H, br · s), 7,5-7,0 (5H, br · m), 3,62 (2 H, 3), 2,35 (3H, s), 2,30 (3 H, s).

Pharmakologlsche Eigenschaften

Die in der Erfindung beschriebenen Indenoindole sind hydrophobe Strukturen, die Kationen, Kationenradikale oder Radikale nach Oxydation bilden. Es sind wirksame Antioxydationsmittel, gemessen an der Inhibition der in vitro durch Fe*'-Ascorbat induzierten Lipidperoxydation. Die Verbindungen der Formeln (IA) und (IB) verhindern eine wirksame Oxydation von Lipoproteine!) in Humanplasma in Anwesenheit von Zellen aus der glatten Muskulatur von Kaninchen bzw. Makrophagen aus dem Peritoneum von Mäusen. Sie verhindern auch ischämische Schäden und Wiederdurchblutungsschäden am isolierten, perfundierten Rattenherzen und schützen bei Mäusen und in isolierten Rattenleberzellen vor durch Kohienstofftetrachlorid, Acetaminophen, Methylmethansulfonat, Menadion, t-Butylhydroporoxid und N-Methyl-N'-nitro-N-nitrosoguani'Jin induzierten Leberschäden.

Diese Eigenschaften lassen vermuten, daß die Strukturen der Formeln (IA) und (IB) potentie'len Nutzen für den Schutz gegen und die Behandlung von ischämischen Schäden oder Wiederdurchblutungsschäden, insbesondere Hirn- und HerzischämieAinfarkt, Thrombosen und Embolien, Arteriosklerose, Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Altern, Tumoren und die Toxizität von antineoplastischen Präparaten und Immunsuppressiva sowie Entzündungen, einschließlich allergischer/entzündlicher Erkrankungen wie Bronchialasthma und primärchronische Polyarthritis, haben. Eine andere Anwendungsmöglichkeit ist die Chemoprävention gegen chemische Toxizität oder Strahlenschäden. Die Indenoindolverbindungen werden durch UV-Licht nicht nennenswert aktiviert, wodurch sie zu Anwärtern für eine Nutzung bei Hautpflegeprodukten werden. Ein weiteres, interessantes und wichtiges Merkmal der Indenoindolverbindungen ist ihre Fähigkeit, Membranen zu stabilisieren.

Pharmakologlsche Tests

Das wichtigste Merkmal der erfindungsgemäßen Verbindungen ist deren Wirksamkeit als Fänger von freien Radikalen bzw. als Antioxydationsmittel. Es wurde ein Versuchssystom benutzt, mit dem die Konzentration der Verbindungen der-Formeln (I A) und (I B) gemessen wurde, dio für eine 50%ige Inhibition (ICm) der Lipidperoxydation erforderlich ist. Der Lipidperoxydationsversuch wird nachfolgend beschrieben, und die ermittelten Daten sind Tabelle 1 zu entnehmen. Bei den anderen nachfolgend beschriebenen Tests handelt es sich u.a. um den F.rythrozytenresistenztest, der benutzt wird, um die Membranstabilisierung durch Indenoindole (Tabelle 2) und den Schutz vor Cytotoxizität von N-Methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidin (MNNG) in Rattenleberzellan (Tabelle 3) durch Indenoindole zu bestimmen. MNNG ist ein stark zellschädigender Stoff, dessen Wirkungsmechanismus zu einer durch Radikalo vermittelten Membrandestabilisierung führen kann.

1. Ascorbat/Fe²*-abh8nglge Lipidperoxydation

Für das Eisen-/Ascorbat-Lipidperoxydat(onssystem wurden 6,25ml von 0,1 M Kaliumphosphatpuffer (KP,), pH-Wert 7,4,12,5mg getrockneten Sojabohnenphospholipiden zugesetzt. Nach 2minütigem Spülen mit Argon wurde die Suspension mit fünf Schichten Parafilm versiegelt und solange beschallt, bis die Suspension transparent (oder: lichtdurchlässig) war. Das endgültige Reaktionsgemisch setzte sich aus 200 μςΛηΙ Phospholipid, 1OpMFeNH₄(SO₄J₂ bzw. Fe(NH₄J₂(SO₄)J und 100 μΜ Ascorbinsäure in 0,1 M KPi (pH-Wert 7,4) und dem in Aceton oder DMSO zu prüfenden Antioxydationsmittel zusammen. Das Volumen des Trägers betrug zu keiner Zeit mehr als 1 % des Gesamtvolumens. Die Reaktion wurde durch den Zusatz von Ascorbinsäure plus Eisen in Gang gesetzt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang in einem Schüttelwasserbad fortgesetzt und dann durch das Zugeben von 10μΜ von 0,5M Ditertiärbutylparakresol in DMSO gestoppt. Das obige Verfahren und die anschließende Bestimmung des 2-Thiobarbitursäure-reaktiven Stoffes sind beschrieben in: Shertzer, H. G., et al., Biochem. Pharmacol. 37/1988, S.333. Tabelle 1 veranschaulicht die Wirkungen von Indennindolen und a-Tocopherol auf die Ascorbat/Fe²'-abhängige Lipidperoxydation.

Tabelle 1

Verbindung	plCM
2-Ethylamino-DHII	7,9
2-Diethylamino-DHII	7,4
9-Methoxy-iso-DHII	6,4
8-Methoxy-DHII	6,2
6,8-Dimethyl-DHII	6,1
10,10-Dimethyl-DHII	6,1
DHII	5,8
iso-DHII	5,8
8-Mothyl-DHII	5,7
10-Methyl-DHII	5,7
8-lsopropyl-DHII	5,6
8-Fluoro-DHII	5,6
6-Chloro-DHII	5,2
5-Methyl-DHII	5,1
a-Tocopherol (Vitamin E)	5,0

2. Membranstablllslerung bei Erythrozyten

Die membranstabilisierende Wirkung von Indenoindolen wurde mit Hilfe des Erythrozytenresistenztests untersucht. Ratten wurden mit 65mg Pentobarbital je kg Körpermasse mittels i.p.-lnjektion betäubt. Blutproben wurde.1 mit einer heparinisierten Spritze aus dem linken Ventrikel entnommen und bei O⁰C 20fach mit einem Puffer verdünnt, der 14OmM NaCI, 1OmM Natriumeitrat und 5mM Glucose (pH-Wert 7,4) enthielt. Das verdünnte Blut wurde auf Eis gehalten. Ein aliquoterTeil von 0,75ml Blut wurde in einer4-ml-Küvette gegeben, in dersich 10μ! des im DMSO-Träger gelösten Antioxydationsmittels befanden. Nach Iminütigem leichten Schwenken wurden 0,75ml von 0,9NaCI oder H₂O durch kräftiges Pipettieren in die Küvette gegeben, und die Extinktion bei 656nm wurde mit einem DU-70-Spektrophotometer von Beckman gemessen. Wurde H₂O in Abwesenheit

eines Stabilisators zugegeben, so verringerte sich die Extinktion innerhalb von 15sec auf 0,8. Wenn statt H₃O NaCI zugegeben wurde, ergab sich eine zeitabhängige Extinktion von 2,2. In Anwesenheit steigender Konzentrationen von Stabilisatoren verringerte sich der nach Wasserzugabe beobachtete Extinktionsrückgang. Der prozentuale Schutz gegen Osmolyse wurde mit Hilfe der Gleichung [[(2,2 - 0,8) - A]/(2,2 - 0,8)) χ 100% berechnet, wobei A = 2,2 minus Extinktionsrückgang bei Wasserzugabe in Anwesenheit einer bekannten Konzentration des chemischen Stoffes bedeutet. Der prozentuale Schutz wird dann als Funktion von verschiedenen Konzentrationen des behandelten chemischen Stoffes dargestellt. Der Schutzindexwert für die Erythrozytenresistenz (RBC-PIV) ist im linearen Regressionsanstieg dieses Kurvenbildes, ausgedrückt als der prozentuale Schutz gegen Osmolyse pro μΜ SchuUstoff, dargestellt. Tabelle 2 zeigt die RBC-PIV-Worte für verschiedene Indenoindole und a-Tocoperhol.

Tabelle 2

Verbindung	RBC-PIV (%/μΜ)
10,10-Dimethyl-DHII	0,48
DHII	0,49
iso-DHII	0,50
5-Methyl-DHII	0,74
a-Tocopherol	0,10

3. Schutz gegen die cytotoxischen Wirkungen von MNNG In Leberzellen

nie Snhutzwirkungen von Indenoindolen in bezug auf MNNG-induzierte Cytotoxizität wurde an Rattenleberzellen untersucht. Ll.,„, _t ' ^n männlicher Sprague-Dawley-Ratten wurden mittels Collagenesebehandlung auf die ursprünglich von Zahlten und Stratman (Zahlten, R. N., und F.W.Stratman, Arch. Biochem. Biophys., 163/1988, S.600) beschriebene und von Reitmann et al. (Reitman, F. A., H.G.Shertzer und M. L Berger, Biochum. Pharmacol., 37/1988, S.3183) modifizierte Art und Weise präpariert. Zwecks Verbesserung der Lebensfähigkeit wurden die Zellen durch 0,508g/ml Percoll in 137 mM NaCI, 8,1 mM Na₂HPO₄ und 1,5mM KH]PO₄ (pH-Wert 7,4) zentrifugiert (Pharmacia AB, Uppsala, Schweden). Mutmaßliche Schutzstoffe wurden den Zellen als Lösungen in DMSO zugegeben, wobei die Endkonzentration von DMSO in keinem Falle δμΙ/ml Zellsuspension überschritt. MNNG wurde einer Konzentration von 0,5 mM als Lösung in Ethanol zugesetzt, wodurch die Endkonzentration von Ethanol 1 % betrug; Ethanol allein war wirkungslos. Die Lebensfähigkeit wurde definiert als der Prozentsatz von Zellen, die 0,2% Try panblau ausschlossen. Die Schutzwirkungen von Indenoindolen und a-Tocopherylacetat im Hinblick auf die Cytotoxizität sind Tabelle 3 zu entnehmen. Die Werte stehen für die Konzentration der Verbindung, die erforderlich ist, die Zeit um eine Stunde zu vei längern, die MNNG braucht, um 50% der lebensfähigen Zellen abzutöten.

Tabelle 3 Verbindung IC₆₀ (μΜ)

DHII 3,1

iso-DHII 3,4

5-Methyl-DHII 6,0

a-Tocopherylacetat 161

Claims (9)

1. Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IA oder IB

   dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist, R¹ und R² jeweils aus einem Wasserstoffatom oder einer niederen Alkylgruppe, R³, R⁴ und R⁶ wahlweise aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom oder einer niederen Alkylgruppe ausgewählt werden, R⁵ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niodei e Mono- oder Dialkylaminogruppe NH₂ oder NR¹¹COR¹² ist, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ jeweils aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxygruppe, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Mono- oder Dialkylaminogruppe, NH₂ oder NR¹¹COR¹², ausgewählt werden, R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist, R¹² eine niedere Alkylgruppe oder ein Salz davon ist, unter der Bedingung, daß,

   wenn ;< in Formel (I B) ein Wasserstoffatom ist, zumindest eine der Substituenten R¹ bis R¹⁰

   kein Wasserstoffatom ist,

   wenn R in der Formel (I A) ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Neopentylgruppe ist, zumindest eine der Substituenten R¹ bis R¹⁰ kein Wasserstoffatom ist, wenn in der Formel (I A) R, R¹, R² und R¹⁰ Wasserstoffatome und R⁷ und R⁹ niedere Alkylgruppen und R³, R⁴, R⁶ und R⁸ Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen sind oder R⁶ eine Hydroxygruppe oder eine niedere Alkoxygruppe ist, R⁸ keine Hydroxy- oder

   Methoxy-Gruppe ist.

   wenn R⁴ in der Formel (I A) eine Chlorgruppe ist, zumindest eine der Substituenten R¹ bis R¹⁰

   kein Wasserstoffatom ist,

   wenn R⁹ in der Formel (I A) eine Ethyl-, i-Propyl-, Methoxy- oder Ethoxygruppe ist, zumindest eine der Substituenten R bis R⁸ oder R¹⁰ kein Wasserstoffatom ist, wenn R⁹ in der Formel (I A) eine Ethylgruppe ist, R⁶ keine Methylgruppe ist, wenn R⁹ in der Formel (I A) eine Methoxy- oder Ethoxygruppe ist, R³ und R⁸ nicht gleichzeitig

   Methylgruppen sind,

   wenn R⁸ in der Formel (I A) eine Mathylgruppe ist, R³ und R⁹ nicht gleichzeitig Methylgruppen sind oderzumindest eine der Substituenten R bis R⁷, R⁹ oder R¹⁰ kein

   Wasserstoffatom ist,

   wenn R⁵ in Formel (I A) eine Bromgruppe ist, zumindest eine der Substituenten R bis R⁴, R⁶ bis R¹⁰ kein Wasserstoffatom oder ein Salz davon ist; Fischersche Indolsynthese aus einem Phenylhydrazin der Formel (II) und einem 1-lndanon

   der Formel (III)

   iv) v)

   vi) vii)

   ix) a)

   und

   III

   dadurch gekennzeichnet, daß

   R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^e, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ dio in Formel (I A) festgelegten Bedeutungen haben, gegebenenfalls gefolgt von einer N-Alkylierung mit einem R-Halogenid oder R-Sulfat, wobei R die in Formel (I A) definierte Bedeutung hat, oder Fischersche Indolsynthese eines Phenylhydrazins der Formel (II) und eines 2-lndanon der Formel (IV)

   II

   dadurch gekennzeichnet, daß

   R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ die in Formel (I B) festgelegten Bedeutungen haben, gegebenenfalls gefolgt von N-Alkylierung mit einem R-Halogenid oder R-Sulfat, wobei R die in Formel (I B) definierte Bedeutung hat; oder
   Cyclisierung eines 3-Benzoylindols der Formel (V)

   dadurch gekennzeichnet, daß

   R, R³, R⁴, R⁵, R⁸, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ die obigen Bedeutungen haben und R¹¹ ein Wasserstoffoder Halogenatom ist, gefolgt von einer Reduktion des erhaltenen tetracyklischen Ketons der Formel (Vl); oder

   10

   Metallierung eines ortho-Halogenanilids der Formel (VII) zum entsprechenden Doppelanion (VIII), gefolgt von einer Reaktion mit einem alpha-Halogenketon

   VlI VIII

   dadurch gekennzeichnet, daß

   R¹ bis R¹⁰ die in Formel (I B) festgelegten Bedeutungen haben, X¹ ein Halogenatom und X² eine Chloringruppe ist; oder

   IX

   e) N-Alkylierung eines 5-H-DHII-Derivats bzw. von 6-H-iso-DHII-Derivaten durch Reaktion mit einem R-Halogenid ode> fi-Sulfat, dadurch gekennzeichnet, daß R die in den Formeln (I A) und (I B) festgelegte Bedeutung hat; oder

   f) Dealkylierung eines alkoxysubstitulerten DHII-Derivats oder eines iso-DHII-Dorivats auf klassische Art und Weise zwecks Erhalt entsprechender hydroxysubstituierter DHII- oder iso-DHII-Derivate; oder

   g) Reduktion eines entsprechenden N-Acyl-DHII-Derivats oder iso-DHII-Derivats mit klassischen Verfahren zwecks Erhalt eines entsprechenden N-Alkylaminoderivats.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R⁸ eine niedere Mono- oder Dialkylaminogruppe, vorzugsweise eine Ethyl- oder Diethylaminogruppe, ist.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R⁸ NR¹¹COR¹², vorzugsweise NH-Acetyl, ist.
4. 4. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß zumindest eine der Substituenten R³ und R⁵ eine niedere Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe, ist.
5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R⁵ eine niedere Alkoxygruppe, vorzugsweise eine Methoxygruppe, ist.
6. 6. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R, R⁴, R⁶, R⁷, R⁹ und R¹⁰Wasserstoff atome sind.
7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß 5,10-Dihydro-2-ethylaminoindeno[1,2-LIindol oder 5,10-Dihydro-2-diethylaminoindeno[1,2-b)indol hergestellt wird.
8. 8. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die die Zubereitung eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers oder Verdünners mit einer Verbindung der Formel (IA) oder (I B) beinhaltet

   dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist, R¹ und R² jeweils aus einem Wasserstoffatom oder einer niederen Alkylgruppe, R³, R⁴ und R⁶ jeweils aus einem Wasserstoff- oder Halogenatom oder einer niederen Alkylgruppe ausgewählt werden,

   R⁵ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Mono- oder Dialkylaminogruppe, NH₂ oder NR¹¹COR¹²,

   R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ jeweils aus einem Wasserstoffatom, uiner Hydroxygruppe, einer niederen Alkylgruppe oder einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Mono- oder Dialkylaminogruppe, NH₂ oder NR¹¹COR¹², ausgewählt werden,

   R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist, R¹² eine niedere Alkylgruppe ist,

   unter der Bedingung, daß,

   i) wenn R in der Formel (I A) oder (I B) ein Wasserstoffatom ist, zumindest eine der Substituenten

   R¹ bis R¹⁰ kein Wasserstoffatom ist,
   ii) wenn in Formel (I A) R, R¹, R² und R¹⁰ Wasserstoff atome und R⁷ und R⁹ niedere Alkylgruppen und R³, R⁴, R⁵ und R⁸ Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen sind und R⁶ einöHydroxyodereine niedere Alkoxygruppe ist, R⁸ dann kein Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch

   annehmbares Salz davon ist.
   9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß Formel (I A) oder (I B) den in einem der Ansprüche 1 bis 7 formulierten Definitionen entspricht.
9. 10. Verfahren zur Stabilisierung einer gegenüber oxydativem Abbau anfälligen Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung mit einer Verbindung der Formel (I A) oder (I B) entsprechend der in einem der Ansprüche 1 bis 8 genannten Definitionen in Kontakt gebracht wird.