DD298389A5 - Basische dihydropyridine verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als zwischenprodukte - Google Patents

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DD298389A5
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Eckhard Schwenner
Rainer Gross
Siegbert Hebisch
Matthias Schramm
Martin Bechem
Claudia Hirth
Johannes-Peter Stasch
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Bayer Aktiengesellschaft,De
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Abstract

Die Erfindung betrifft neue basische Dihydropyridinderivate der allgemeinen Formel I, in welcher R1 bis R3, X und Y die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von teilweise bekannten 3-Carbonsaeureaminoalkyl-dihydropyridinen. Formel

Description

CO2-X-Y
in welcher
R1, R2, R3 und X die im Anspruch 5 angegebene Bedeutung haben und Y - für eine Gruppe der Formel
-NR7-Z oder für Phthalimido steht, worin
R7 - für Wasserstoff, Cr-C8-Alkyl, Cr-Cu-Aralkyl oderfür Phenyl steht, das gegebenenfalls
durch Halogen, Nitro, Cyano oder C1-C6-AIkOXy substituiert ist und Z - für eine Amincschutzgruppe steht, unter Abspaltung der Aminoschutzgruppe deblockiert.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Vl) gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Abspaltung der Aminoschutzgruppe durch Hydrierung mit Hilfe von Palladium-Tierkohle unter sauren Bedingungen durchführt, wenn Z für Benzyl steht oder für den Fall, daß Z für den Phthalimidorest steht, die Abspaltung mit Hydrazinhydrat in organischen Lösemitteln wie Ethern oder Alkoholen durchführt.
Die Erfindung betrifft neue basische Dihydropyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von teilweise bekannten 3-Carbonsäureaminoalkyl-dihydropyridinen. Es ist bereits bekannt, daß die Darstellung von 1,4-Dihydropyridin-hydroxyalkylaminen über bestimmte Dihydropyridinamine
als Zwischenstufen verläuft (vgl. US SN 664904).
Die vorliegende Erfindung betrifft neue basische Dihydropyridine der allgemeinen Formel (I),
CO2-X-Y (l)
in welcher
R1 - für Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu β Kohlenstoffatomen, Cyano, Amino, Alkylamino mit biszu 8 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder fürTrifluormethylthio steht,
R2 und R3gleich oder verschieden sind und jeweils
- für Wasserstoff,
- für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder
- fürgeradkettiges oder verzweigtes Alk /I oder Alkenyl mit jeweils biszu 18 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls substituiert sind durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen,
Alkylcarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Carboxy oder
Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cyano oder durch Phenyl- oder Phenoxygruppen, welche gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Trif luormethy I, Trifluormethoxy, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder wobei die Reste Cycloalkyl, Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel-NR4R5 substituiert sind, worin
R4 und R*gleich oder verschieden sind, und jeweils Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, Acetyl oder BenzoyI bedeuten, oder R2 und R3 jeweils
- für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Nitro, Cyano, Halogen, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu β Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Trifluormothoxy, Difluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Acetylamino oder durch Benzoylamino substituiert ist, oder
- für einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring stehen, der als zusätzliches Heteroatom ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine NH- oder N-Alkyl-Gruppe (1-4 C-Atome) enthalten kann,
X - für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu
12 Kohlenstoffatomen steht, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe N-R6unterbrochen ist, in der
R6 - Wasserstoff, Alkyl bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenethyl bedeuten kann,
und/oder
der substituiert sein kann durch Halogen, Hydroxy, Acetoxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder
Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu
6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Halogenmethoxy, Hydroxy oder Cyano, Y - für eine Gruppe der Formel
-NR7-Z oder für Phthalimido steht,
R7 - für Wasserstoff, Ci-Ce-Alkyl, Cr-Cu-Aralkyl oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano oder Ci-Cg-Alkoxy substituiert ist und
Z - für eine Aminoschutzgruppe steht.
Aminoschutzgruppe steht im Rahmen der Erfindung für die üblich verwendeten Aminoschutzgruppen. Hierzu gehören bevorzugt: Benzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 2-Chlorbenzyloxycarbonyl, 3-Chlorbenzyloxycarbonyl, Dichlorbenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzylnxycarbonyl, 2-Nitro-4,6-dimethoxybenzyloxycarbonyl,3,4,5-Trimθthoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Pentoxycarbonyl, Isopentoxycarbonyl, Hexoxycarbonyl, Cyclohexoxycarbonyl, Octoxycarbonyl, 2-Ethylhexoxycarbonyl, 2-lodhexoxycarbonyl, 2-Bromethoxycarbonyl, 2-Chlorothoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlor-tert-butoxycarbonyl, Benzhydryloxycarbonyl, Bis-(4-niethoxyphenyl)methoxycarbonyl, Phenacyl-oxycarbonyl, 2-Trimethylsilylethoxycarbonyl, 2-(Di-n-butyl-methylsilyl)ethoxy carbonyl, 2-Triphenylsilylethoxycarbonyl, 2-(Dimethyl-tert-butylsilyl)ethoxycarbonyl, Menthyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Tolyloxycarbonyl, 2,4-Dinitrophenoxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl, 2,4,5-Trichlorphenoxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Ethylihiocarbonyl, Methylthiocarbonyl, Butylthiocarbonyl, tert-Butylthiocarbonyl, Phenylthiocarbonyl, Benzylthiocarbonyl, Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Propyiaminocarbonyl, iso-Propylaminocarbonyl, Formyl, Acetyl, Propioiiyl, Pivaloyl, 2-Choracetyl, 2-Bromacetyl, 2-lodacetyl, 2,2,2-TriflUoracetyl, 2,2,2-Trichloracetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Methoxybenzoyl, 4-Nitrobenzyl, Naphthylcarbonyl, Phenoxyacetyl, Adamantylcarbonyl, Dicyclohexylphosphoryl, Diphenylphosphoryl, Dibenzylphosphoryl, Di-(4-nitrobenzyl)phosphoryl, Phenoxyphenylphosphoryl, Diethylphosphinyl, Diphenylphosphinyl, Phthaloyl oder Phthalimido.
Von besonderem Interesse sind die Aminoschutzgruppen Phthalimido, Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl. Die erfindungsgemäßen Verbindungen existieren in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racemformen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise, z. B. durch Kristallisation, Chromatographie oder Craig-Verteilung in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen (vgl. E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962). Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R1 - für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Alkylthiomit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cyano, Amino, Alkylamino bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit jeweils bis zu
6 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder fürTrifluormethylthio steht, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils
- für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen stehen oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen stehen, die substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkylcarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch gegebenenfalls durch Nitro, Trifluormethyl, Methyl oder Methoxy substituierte Phenyl- oder Phenoxy-Reste, oder wobei die Reste Alkyl und Alkenyl gegebenenfalls substituiert sind durch Cyano und/oder durch eine Gruppe der Formel-NR4R6, worin
η4 und R6 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Phenethyl, Phenyl, Acetyl oder Benzoyl bedeuten, oder R2 und R3 jeweils
- für Phenyl oder Naphthyl stehen, die bis zu 3fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Alkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit jeweils biszu β Kohlenstoffatomen je Alkylgruppa, Acetylamino oder durch Benzozylamino, oder
- für Pyrrolidino, Pyridino, Morpholinooder für Piperazino.N-Ci-^-Alkylpiperazino.N-CT-Cg-Aralkyl-oder N-Phenyl-piperazino stehen,
X - für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu
10 Kohlenstoffatomen steht,
der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe N-R6 unterbrochen ist, in der
Re- Wasserstoff, Alkyl bis zu 2 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Penethyl bedeuten kann,
und/oder
der substituiert sein kann durch Halogen, Hydroxy, Acetoxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oderdurch Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl oder Trifluormelhoxy,
Y - für eine Gruppe der Formel
-NR7-Z oder für Phthalimido steht,
R7 - für Wasserstoff, C,-Ce-Alkyl, C7-C,0-Aralkyl oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano oder Ci-C4-Alkoxy substituiert ist und
Z - für eine Aminoschutzgruppo aus der Gruppe Butyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl oder Phthalimido, steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R1 - für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthiomit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Cyano, Amino, Alky lamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit jeweilsbis zu 4 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder für
Trif luormethylthio steht, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils
- für Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen, oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkylcarbonyl mit biszu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl oder die obengenannten Reste Alkyl und Alkenyl gegebenfalls substituiert sind durch eine Gruppe der Formel-NR4R6,
R4 und Rs gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Phenyl oder Acetyl
bedeuten, oder R2 und R3 jeweils
für Phenyl stehen, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Nitro, Fluor, Chlor, Methyl,
Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Alkylamino mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen oder Dialkylamino mit
jeweils bis zu 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe steht, X - für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff rest mit bis zu8 Kohlenstoffatomen steht, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe N-R6unterbrochen ist, in der
R6 - Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenethyl bedeuten kann,
und/oder substituiert sein kann durch Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch
Phenyl, das gegebenenfalls substituiert sein kann durch Halogen, Methyl, Methoxy, Trifluormothyl oder Trifluormethoxy, Y - für eine Gruppe der Formel
-NR7-Zoder für Phthalimido steht,
R7 - für Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, CHVAralkyl oder für Phenyl steht, das gegebenonfalls durch Fluor, Chlor, Nitro, Cyano,
Methoxy, Ethoxy oder Propoxy substituiert ist und Z - für tert.-Butyloxycarbonyl oder Phthalimido steht
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
O2-X-Y
in welcher
R1, R2, R3, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben,
erhält man, indem man
Aldehyde der allgemeinen Formel (II)
(ID
CHO
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit ß-Ketocarbonsäureamiden der allgemeinen Formel (III)
N-OC
in welcher
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
gegebenenfalls nach Isolierung der hieraus entstehenden Ylidenverbindungen der allgemeinen Formel (IV)
(IV)
in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Aminocrotonsäureostern der allgemeinen Formel (V)
(V)
in welcher
X und Y die ob'·η angegebene Bedeutung haben,
gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösemitteln bei Temperaturen zwischen 1O0C und 15O0C umsetzt.
Die Synthese für die erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden:
CHO
* Ύ
COO-CH2-CH2-
AIs Lösemittel kommen Wasser oder alle inerten organischen Lösemittel in Frage, die sich unter den Reaktionsbedingungen
nicht verändern. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Ether wie Diethylether,
Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethylether oder Glykoldimethylether, oder Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder Eisessig, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin. Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen +1O0C
und +15O0C, vorzugsweise zwischen +20"C und +100"C, insbesondere bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösemittels.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen
arbeitet man bei Normaldruck.
Das Verhältnis der an der Reaktion beteiligten Stoffe ist beliebig. Im allgemeinen arbeitet man jedoch mit molaren Mengen der Reaktanden. Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt vorzugsweise derart, daß man das Lösemittel im Vakuum abdestilliert und den gegebenenfalls erst nach Eiskühlung kristallin erhaltenen Rückstand aus einem
geeigneten Lösemittel umkristallisiert. In einigen Fällen kann es erforderlich sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen durch
Chromatographie zu reinigen. Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Aldehyde der allgemeinen Formel (II) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden
hergestellt werden (DOS 2165260; 2401665; T.D. Harris, G. P. Roth, J. Org. Chem. 44,2004 [1979); WJ. Dale, H. E. Hennis, J. Am.
Chem. Soc. 78,2543 (1956); Chem. Abstr. 59,13929 [1963)). Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden
(DOS 1142859,EP 220653).
Die Yliden-ß-Ketocarbonsäurederivate der allgemeinen Formel (IV) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden
hergestellt werden (G. Jones „The Knoevenagel Condensation" in Organic Reactions, Bd.XV, 204 (1967]).
Die eingesetzten Enaminocarbonsäureester der allgemeinen Formel (V) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden
hergestellt werden (F.A. Glickman, A.C. Cope, J. Am. Chem. Soc, 67,101711945)).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind also Zwischenprodukte z. B. zur Darstellung von
3-Carbonsäure-aminoalkyl-dihydropyridinen der allgemeinen Formel (Vl).
N-OC
COO-X-NH2
in welcher
R1, R', R3 und X die oben angegebene Bedeutung haben, verwendbar. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V!) erhält man, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (I) unter Abspaltung der Aminoschutzgruppe in an sich bekannter Weist, deblockiert, beispielsweise durch Hydrierung mit Hilfe von Palladium/Tierkohle, unter sauren Bedingungen, wenn Z für Benzyl steht, oder wenn Z für den Phthalimidorest steht, mit Hydrazinhydrat in organischen Lösemitteln wie Ethern, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Alkoholen wie z.B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Vl) sind teilweise bekannt (vgl. EP 179386). Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Vl) und ihre physiologisch unbedenklichen Salze finden Verwendung bei der Bekämpfung von Hypertonie oder der Herzinsuffizienz. Ausführungsbeispiele A. Herstellung der neuen Zwischenprodukte
Beispiel 1 4-(3-Chlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3-carbonsäure-(2-phthalimidoethyl)-ester-5-carbonsäure-cyclopropylamid
COO-CH2-CH2-
7,29g (27,6mmol) S-Chlor-benzyliden-acetessigsäure-cyclopropylamid werden zusammen mit 7,56g (27,6mmol)
Aminocrotonsäure-(2-phtha!imidoetiiyl)-ester 24 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach Abkühlen und Einengen der Reaktionslösung wird das Produktgemisch säulenchromatographisch an Kieselgel (40-63 pm) mit dem Laufmittelgemisch Methylenchlorid/Methanol im Volumenverhältnis 30:1 gereinigt. Die nach Einengen des Eluats erhaltene amorphe Substanz
wird im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 7,8g (54,5% der Theorie) R1:0,51 (Methylenchlorid/Methanol = 10:1) Analog Beispiel 1 werden die in Tabelle 1 aufgeführten Beispiele hergestellt: Tabelle 1 Beispiel-Nr,
R2-H
F [0C]
2 3 4 5
O-CF;
o-CF:
m-Cl
m-Cl
m-Cl ο-CF3 o-CFo
-CH2-CH2- 120-122 0,49
-CH2-CH2- 0,52
C2H5 -CH2-CH2- 0,54
C2H5 -CH-CHo- I 0,57
I CH3 114
D- -CH-CH2- 0,51
CH3
C2H5 -CH-CH2- 0,44
CH
-CH-CH2-
CHo
112
Rf* = HPTLC Fertigplatten; Kieselgel 60 F254; Losemittel: Methylenchlorid/Methanol 10:1
-13- 298 B. Verwendung der neuen Zwischenprodukte zur Herstellung von Dihydropyridin-Wirkstoffen
Beispiel 9
4-(3-Chlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3-carbonsäure-(2-aminoethyl)-ester-5-carbonsäure-cyclopropylamid
CO2-CH2-CH2-NH2 H3
Eine Lösung von 6,6g (12,7 mmol) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-chlorphenyl)-pyridin-3-carbonsäure-(2-phthalim)doethyD-ester-5-carbonsädre-cyclopropylamid und 63,5 mmol Hydrazinhydrat wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand zunächst in Methylenchlorid aufgenommen, dann 1mal mit 2 N Kaliumhydroxidlösung und 3mal mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Produkt kristallisiert beim Verreiben mit Ether,
Ausbeute: 3,6g (72,7% der Theorie)
Schmp.: 168-17O0C
Ri = 0,19 (Methylenchlorid/Methanol 5:1)
Die in Tabelle 2 aufgeführten Beispiele wurden analog Beispiel 9 hergestellt:
Tabelle 2! Beispiel-Nr.
R2-HN
OO-X-NH-
F [0C]
10 11 12 1314 15 16
m-Cl
ο -CF
m-Cl
m-Cl
m-Cl
m-Cl
D-
C2H5
C2H5
D-
-CH2-CH2- -CH2-CH2- -CH2-CH2- -CH-CHo-
I 2
CH3 -CH-CHo-
I 2
CH3 -CH-CHo-
I 2
CH3
-CH-CH2-CHo
136-139 196-198 218-220 154-164
163-167
0,20 0,18 0,17 0,57
0,15 0,33 0,15
Rf* = HPTLC Fertigplatten; Kieselgel 60 F254; Lösemittel: Methylenchlorid/Methanol 10:1
Fortsetzung Tabelle 2 Beiepiel-Nr. R1 R2 JC F [0C] Rf*
0-CF3 C2H5 -CH-CH2- 93-95 0,32
CH3
o-CFo V" -CH-CHo- 125-127 0,34
V-
CH3
0-CF3 V- -CH-CH2- 0,16
CH3
Rf* = HPTLC Fertigplatten; Kieselgel 60 F254; Lösemittel: Methylenchlorid/Methanol 5:1
ω oo to

Claims (4)

1. Basische Dihydropyridine der allgemeinen Formel (I)
CO2-X-Y (l)
in welcher
R1 - für Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cyano, Amino, Alkylamino mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe,Trifluormethyl,Trifluormethoxy, DifluormethoxyoderfürTrifluormethylthio steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils
- für Wasserstoff,
- für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen
oder
- fürgeradkettigesoderverzweigtesAlkyloderAlkenylmitjeweilsbiszu
18 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls substituiert sind durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Alkylcarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Carboxy oder Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cyano oder durch Phenyl- oder Phenoxygruppen, welche gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder wobei die Reste Cycloalkyl, Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR4R5 substituiert sind,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind, und jeweils Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, Acetyl oder Benzoyl bedeuten,
oder R2 und R3 jeweils
- für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffstomen stehen,
das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Nitro, Cyano, Halogen, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Dif luormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Acetylamino oder durch Benzoylamino substituiert ist, oder
- für einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring stehen, der als zusätzliches Heteroatom ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine NH- oder N-Alkyl-Gruppe (1-4C-Atome) enthalten kann,
X -. für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff rest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe N-R6 unterbrochen ist, in der R6 - Wasserstoff, Alkyl bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenethyl bedeuten kann, und/oder
der substituiert sein kann durch Halogen, Hydroxy, Acetoxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Halogenmethoxy, Hydroxy oder Cyano,
Y - für eine Gruppe der Formel
-NR7-Z oderfür Phthalimido steht,
worin
R7 - für Wasserstoff, Cr-Ce-Alkyl, Cr-Cu-Aralkyl oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls
durch Halogen, Nitro, Cyano oder Ci-Ce-Alkoxy substituiert ist und Z - füreineAminoschutzgruppesteht.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher R1, R2, R3, X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und Z für eine der folgenden Aminoschutzgruppen steht:
Benzyloxycarbonyl^-Brombenzyloxycarbonyl, 2-Chlorbenzyloxycarbonyl, 3-Chlorbenzyloxycarbonyl, DichlorbenzyloxycarbonyljSADimethoxybenzyloxycarbonyl, S^-^'methoxybenzyloxycarbonyl^^-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-l\ hoxybenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzylcarbonyl, 2-Nitro-4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyljSAB-Trimethoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Pentoxycarbonyl, Isopentoxycarbonyl, Hexoxycarbonyl, Cyclohexoxycarbonyl, Octoxycarbonyl, 2-Ethylhexoxycarbonyl, 2-lodhexoxycarbonyl, 2-Bromethoxycarbonyl, 2-Chlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlortert-butoxycarbonyljBenzhydryloxycarbonyl, Bis-(4-methoxyphenyi)methoxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl^-Trimethylsilylethoxycarbonyl^Di-n-butyl-methylsilyOethoxycarbonyl^-Triphenylsilylathoxycarbonyl^Dimethyl-tertbutylsilyDethoxycarbonyl, Menthyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Tolyloxycarbonyl, 2,4-Dinitrophenoxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl, 2,4,5-Trichlorphenoxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl, Fluorenyi-9-methoxycarbonyl, Ethylthiocarbonyl, Methylthiocarbonyl, Butylthiocarbonyl, tert-Butylthiocarbonyl, Phenylthiocarbonyl, Benzylthiocarbonyl, Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Propylaminocarbonyl, iso-Propylaminocarbonyl, Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, 2-Chloracetyl, 2-Bromacetyl, 2-lodacetyl, 2,2,2-Trifluoracetyl, 2,2,2-Trichloracetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Methoxybenzoyl, 4-Nitrobenzyl, Naphthylcarbonyl, Phenoxyacetyl, Adamantylcarbonyl, Dicyclohexylphosphoryl, Diphenylphosphoryl, Dibenzylphosphoryl, Di-(4-nitrobenzyl)phosphoryl,Phenoxyphenylphosphoryl, Diethylphosphinyl, Diphenylphosphinyl,Phthaloyl oder Phthalimido.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
R1 - für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cyano, Amino, Alkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe,Trifluormethyl,Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder für Trifluormethylthio steht,
R2 und R3gleich oder"erschieden sind und jeweils
- für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen stehen oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Aikyl oder Alkenyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen stehen, die substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkylcarbonyl, mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch gegebenenfalls durch Nitro, Trifluormethyl, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl- oder Phenoxy-Rest, oder wobei die Reste Alkyl und Alkenyl gegebenenfalls substituiert sind durch Cyano und/oder durch eine Gruppe der Formel-NR4R6, worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Phenethyl, Phenyl, Acetyl oder Benzoyl bedeuten, oder R2 und R3 jeweils
- für Phenyl oder Naphthyl stehen, die bis zu 3fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Alkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Acetylamin oder durch Benzoylamino, oder
- für Pyrrolidino, Pyridino, Morpholino oder für Piperazine), N-Cr-C^Alkylpiperazino, N-Cy-Cg-Aralkyl- oder N-Phenyl-piperazino stehen,
X - für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff rest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe N-R6 unterbrochen ist, in der
R6 - Wasserstoff, Alkyl bis zu 2 Kohlenstoffatomen, Benzyl oderPhenethyl bedeuten kann, und/oder
der substituiert sein kann durch Halogen, Hydroxy, Acetoxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl oderTrifluormethoxy,
Y - füreineGruppederFormel
-NR7-Z oderfür Phthalimido steht,
worin
R7 - für Wasserstoff, Ci-C6-Alkyl, Cr-Cio-Aralkyl oder für Phenyl steht, das gegebenfalls
durch Halogen, Nitro, Cyano oder Cv-C4-Alkoxy substituiert ist und Z - für eine Aminoschutzgruppe aus der Gruppe tert.-Butyloxycarbonyl, Phthalimido oder
Butyloxycarbonyl steht.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher R1 - für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu
6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Cyano, Amino, Alkylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamlno mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, DifluormethoxyoderfürTrifluormethylthio steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils
- für Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen, oder
- fürgeradkettigesoderverzweigtesAlkyl oder Alkenyl mit biszu 10 Kohlenstoffatomen stehen, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkylcarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl oder die obengenannten Reste Alkyl und Alkenyl gegebenenfalls substituiert sind durch eine Gruppe der Formel-NR4R5,
worin
R4 und RB gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Phenyl oder Acetyl bedeuten,
oder R2 und R3 jeweils
für Phenyl stehen, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Nitro, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Alkylamino mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen oderDialkylamino mit jeweils biszu 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe steht,
X - für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff rest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe N-R6 unterbrochen ist, Jn der R8 - Wasserstoff, Alkyl mil bis zu 2 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenethyl bedeuten kann,
und/oder substituiert sein kann durch Hyd. oxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, das gegebenenfalls substituiert sein kann durch Halogen, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oderTrifluormethoxy,
Y - füreineGruppederFormel
-NR7-Z oder für Phthalimido steht,
worin
R7 - fürWasserstoff,Ci-C4-Alkyl,C7-C9-Aralkyl oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls
durch Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Methoxy, Ethoxy oder Propoxy substituiert ist und Z - für tert.-Butyloxycarbonyl oder Phthalimido steht.
5. Verfahren zur Herstellung von basischen Dihydropyridinen der allgemeinen Formel (I)
O2-X-Y
in welcher
R1 - fürWasserstoff, Halogen, Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cyano, Amino, Alkylamino mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe,Trifluormethyl,Trifluormethoxy,DifluormethoxyoderfürTrifluormethylthio steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils
- fürWasserstoff,
- fürCycloalkyl mit3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mitjeweilsbiszu
18 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls substituiert sind durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Alkylcarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Carboxy oder Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cyano oder durch Phenyl- oder Phenoxygruppen, welche gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder wobei die Reste Cycloalkyl, Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR4R5 substituiert sind,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind, und jeweils Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 8Kohlenstoffatomen,Aralkylmit7bis14 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, Acetyl oder Benzoyl bedeuten,
oder R2 und R3 jeweils
- für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen stahen,
das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Nitro, Cyano, Halogen, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu C Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Dif luormethoxy, Trif luormethylthio, Amino, Alkylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mitjeweilsbiszu 4 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Acetylamino odor durch Benzoylamino substituiert ist, oder
- für einen 5-bis 7gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring stehen, der als zusätzliches Heteroatom ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine NH- oder N-Alkyl-Gruppe (1-4 C-Atome) enthalten kann,
X - für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe N-R6 unterbrochen ist, in der R6 - Wasserstoff, Alkyl bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenethyl bedeuten kann, und/oder
der substituiert sein kann durch Halogen, Hydroxy, Acetoxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Halogenmethoxy, Hydroxy odei Cyano,
Y - für eine Gruppe der Formel
-NR7-Z oderfür Phthalimido steht,
worin
R7 - für Wasserstoff, C1-Ce-AIkYl, CT-Cu-Aralkyl oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano oder C1-C6-AIkOXy substituiert ist und
Z - für eine Aminoschutzgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß man Aldehyde der allgemeinen Formel (II)
(ID
CHO
in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat, mit ß-Ketocarbonsäureamiden der allgemeinen Formel (III)
in welcher R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls nach Isolierung der hieraus entstehenden Ylidenverbindungen der allgemeinen Formel (IV)
/R2 (IV)
0-N
'H3
in welcher R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Aminocrotonsäureestern der allgemeinen Formel (V)
Η,Ο^Ν
NH2
(V)
in welcher X und Y die oben angegebene Bedeutung haben,
gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösemitteln bei Temperaturen zwischen 100C und 1500C umsetzt. 6. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 als Zwischenprodukte bei der Herstellung von 3-Carbonsäure-aminoalkyl-dihydropyridinen der allgemeinen Formel (Vl)
(Vl)
in welcher R1, R2, R3 und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
-β- 298 389 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Vl),
(Vl)
in welcher
R1, R2, R3 und X die im Anspruch 5 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man basische Dihydropyridine der allgemeinen Formel (I),
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