DD298401A5

DD298401A5 - METHOD OF TRANSFERRING THE COMPONENTS OF CONTAMINATED N, N'-DIBENZYLETHYLENEDIAMINE BENZYLPENICILLIN SALTS TO A REUSABLE FORM

Info

Publication number: DD298401A5
Application number: DD33208189A
Authority: DD
Inventors: Heinz Stopsack; Manfred Schmidt
Original assignee: Jenapharm Gmbh,De
Priority date: 1989-08-25
Filing date: 1989-08-25
Publication date: 1992-02-20

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Wiedernutzbarmachung der Komponenten infolge mechanischer und/oder mikrobieller Verunreinigung kontaminierten N,N-Dibenzylethylendiamin-Benzylpenicillin-Salzes, wie es bei der Herstellung und Verarbeitung immer auftreten kann. Die Wiedernutzbarmachung geschieht durch Reaktion mit einem geeigneten, gegen Benzylpenicillin indifferenten Amin, in einem nichtwaeszrigem Loesungsmittel oder Loesungsmittelgemisch unter heterogenen Bedingungen zu einer sehr viel schwerer loeslichen, in Wasser aber gut loeslichen Salz, so dasz die bei der Weiterverarbeitung ohnehin notwendige Filtration gleichzeitig zur Abtrennung der Verunreinigungen fuehrt. Das N,N-Dibenzylethylendiamin wird aus den anfallenden Mutterlaugen durch fraktionierte Destillation als freie Base, oder durch Zugabe von Saeuren als Salz zurueckgewonnen.{N,N-Dibenzylethylendiamin-Benzylpenicillin-Salz kontaminiertes; Bedingungen, heterogene; Verunreinigung, mechanische; Verunreinigung, mikrobielle; Amin, indifferent gegen Benzylpenicillin; Loesungsmittel, nichtwaeszrige; N,N-Dibenzylethylendiamin}The invention relates to a process for the reutilization of the components as a result of mechanical and / or microbial contamination of contaminated N, N-dibenzylethylenediamine benzylpenicillin salt, as may always occur in the production and processing. The Wiederuteutbarmachung done by reaction with a suitable indifferent to benzylpenicillin amine, in a non-aqueous solvent or solvent mixture under heterogeneous conditions to a much harder loeslichen, but readily soluble salt in water so dasz the anyway necessary in the further filtration at the same time to separate the Impurities leads. The N, N-dibenzylethylenediamine is recovered from the resulting mother liquors by fractional distillation as the free base, or by addition of acids as a salt. {N, N-Dibenzylethylenediamine benzylpenicillin salt contaminated; Conditions, heterogeneous; Pollution, mechanical; Contamination, microbial; Amine, indifferent to benzylpenicillin; Solvents, non-aqueous; N, N-dibenzylethylenediamine}

Description

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Überführung der Komponenten von kontaminiertem N.N'Dibenzylethylendiamin-Benzylpenicitlin-Salz, bzw. von Gemischen dieses Salzes mit Alkali· oder anderen Aminsalzen des Penicillins, die wegen mechanischer oder mikrobieller Verunreinigungen für eine Verarbeitung zu Human- oder Veterinärpharmaka nicht geeignet sind, in wiederverwendbare Form. N.N'-Dibenzylethylendiamin-Benzylpenicillin ist eine wichtige Wirkstofform des Penicillins und dient zur Herstellung von Depotpräparaten für die Therapie von Infektionskrankheiten. Solche kontaminierte Benzylpenicillinsalze können bei deren Herstellung und Verarbeitung sowie bei der Reinigung der verwendeten Apparaturen gelegentlich auftreten.The invention relates to a process for the conversion of the components of contaminated N.N'-dibenzylethylenediamine benzylpenicline salt, or of mixtures of this salt with alkali or other amine salts of penicillin, which are due to mechanical or microbial contamination for processing into human or veterinary pharmaceuticals are not suitable, in reusable form. N, N'-Dibenzylethylenediamine benzylpenicillin is an important form of penicillin and is used to prepare depot preparations for the treatment of infectious diseases. Such contaminated benzylpenicillin salts may occasionally occur in their preparation and processing as well as in the purification of the equipment used.

Characteristic of the known state of the art

Die Wiedernutzbarmachung solcher kontaminierter Salze setzt eine Abtrennung der Verunreinigungen voraus. Die an sich naheliegende Umkristallisation kann infolge der geringen Löslichkeit des Dibenzylethylendiamin-Benzylpenicillinsalzes in den gebräuchlichen Lösungsmitteln nicht angewandt werden. Wie bekannt, werden deshalb solche Salze umgearbeitet, d. h. in wäßriger Suspension durch Zugabe von Säure gespalten, das Penicillin extrahiert und zu einem wasserlöslichen, in dieser Form Miederverwendbaren Salz, aufgearbeitet. Diese Umarbeitung ist aber, wie ebenfalls bekannt, infolge dergroßen Hydrophobizität und geringen Benetzbarkeit, bei der gleichzeitig hohen Säureempfindlichkeit des Penicillins mit nur schlechten Ausbeuten verbunden.The re-utilization of such contaminated salts requires separation of the impurities. The obvious recrystallization can not be used due to the low solubility of the dibenzylethylenediamine benzylpenicillin salt in the common solvents. As is known, therefore, such salts are reworked, i. H. cleaved in aqueous suspension by the addition of acid, the penicillin extracted and worked up to a water-soluble, in this form bodice usable salt. However, this reworking is, as is well known, due to its high hydrophobicity and low wettability, coupled with poor acidity of penicillin with only poor yields.

Ziel der ErfindungObject of the invention

Ziel der Erfindung ist ein technisch leicht zu realisierendes Verfahren, das es gestattet, mit geringem Aufwand, verlustarm, die Komponenten kontaminierter N.N'-Dibenzylethylendiamin-Benzylpenicillinsalze in eine Form zu bringen, die eine gute Weiterbzw. Wiederverwendung gestattet.The aim of the invention is a technically easy to implement method that allows, with little effort, low loss, to bring the components of contaminated N, N'-dibenzylethylenediamine benzylpenicillin salts in a form that has a good Weiterbzw. Reuse allowed.

Explanation of the essence of the invention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, das in Wasser sehr schwer lösliche Benzylpenicillinsalz des N,N'-Dibenzylethylendiamin unter schonenden Bedingungen, bei geringem technischen und Materialaufwand, in ein leicht isolierbares, in Wasser gut lösliches und damit in ein für die Rein- bzw. Sterilfiltration, d. h. für die Wiederverwendung geeignetes Salz, umzusetzen und desgleichen die kationische Komponente, das Ν,Ν'-Dibenzylethyiendiamin, in einer Form zurückgewinnen, die eine unmittelbare Wiedernutzung erlaubt.The invention is based on the object, the sparingly soluble in water Benzylpenicillinsalz of N, N'-dibenzylethylenediamine under mild conditions, with low technical and material costs, in a readily isolable, readily soluble in water and thus in a clean or Sterile filtration, d. H. salt suitable for reuse, as well as recovering the cationic component, the Ν, Ν'-dibenzylethylenediamine, in a form that allows immediate reuse.

Erfindungsgemäß geschieht das, indem das in Wasser sehr schwer lösliche, in anderen Lösungsmitteln schwer lösliche N.N'-Dibenzylethylendiamin-Benzylpenicillin in nichtwäßriger Lösung oder einem Gemisch nichtwäßriger lösungsmittel durch Einwirkung einer geeigneten, gegen Benzylpenicillin indifferenten organischen Base oder deren Salz, aus Kostengründen und Gründen der leichten Handhabbarkeit vorzugsweise Triethylamin, zu einem Penicillinsalz umgesetzt wird, das in dem angewendeten Lösungsmittel/Lösungsmittelgemisch noch geringere Löslichkeit als die Ausgangsverbindung aufweist, in Wasser aber dann gut löslich ist.According to the invention, this is done by the sparingly soluble in water, sparingly soluble in other solvents N.N'-dibenzylethylenediamine benzylpenicillin in non-aqueous solution or a mixture of nonaqueous solvents by the action of a suitable benzylpenicillin indifferent organic base or its salt, for reasons of cost and For ease of handling, preferably triethylamine, is reacted to a penicillin salt, which in the solvent / solvent mixture used even lower solubility than the starting compound, but then is readily soluble in water.

Als Lösungsmittel geeignet sind bei dieser Reaktion alle Lösungsmittel, in denen das Penicillinsalz des Amins geringere Löslichkeit aufweist als das des Dibenzylethylendiamins, z. B. das Amin selbst, niedere Ketone, Ester, Gemische davon. Mit Vorteil wird Aceton verwendet. Es besitzt die geforderten Lösungsmitteleigenschaften, ist kostengünstig und bei der Herstellung der meisten Penicillinsalze an sich schon im Einsatz.Suitable solvents in this reaction are all solvents in which the penicillin salt of the amine has lower solubility than that of dibenzylethylenediamine, eg. As the amine itself, lower ketones, esters, mixtures thereof. Advantageously, acetone is used. It has the required solvent properties, is inexpensive and is already used in the manufacture of most penicillin salts.

-2- 290 401-2- 290 401

Zur Umsetzung wird das N.N'-Dlbenzylethylendiamin-Benzylpenicillinsalz in dem gewählten Lösungsmittel suspendiert, das gewählte Amin in freier Form oder als Salz zugefügt und unter gutem Rühren und Erwärmen umgesetzt. In Suspension, also unter heterogenen Bedingungen, wird gearbeitet, well es dadurch gelingt, das Reaktionsvolumon klein zu halten und Verluste infolge Löslichkeit zu vermeiden.For reaction, the N, N'-benzylethylenediamine benzylpenicillin salt is suspended in the chosen solvent, the selected amine added in free form or as a salt and reacted with good stirring and heating. In suspension, that is, under heterogeneous conditions, work is carried out, as it succeeds by keeping the reaction volume small and to avoid losses due to solubility.

Die Reaktionszeit ist abhängig von dem Reaktionssystem, d. h. im wesentlichen von den gewählten Amin, dem Lösungsmittel, der Reaktionstemperatur und der Rührintensität. Bei Verwendung von Triethylamin und Aceton genügt bei Kochen unter Rückfluß eine Reaktionszeit von 1 bis 2 Stunden. Unter diesen Bedingungen entsteht als Bodenkörper das korrespondierende Benzylpenicillinsalz des Amins, ei Verwendung von Triethylamin das Triethylammoniumsalz. Es wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Mit dem neugejfldeten Salz gleichzeitig abfiltriert werden mechanische Verunreinigungen, die aber bei der späterer) Weiterverarbeitung in wäßriger Lösung durch die ohnehin notwendige Sterilfiltration oder Extraktion entfernt werden. Das so rückgewonnene Salz ist also an Stelle der sonst üblichen Alkalisalze als Ausgangsmaterial zur Herstellung des Procain-, Ν,Ν'-Dibenzylethyldiamin-, Kalium- oder Natriumsalzes des Benzylpenicillins einsetzbar.The reaction time depends on the reaction system, i. H. essentially the chosen amine, the solvent, the reaction temperature and the stirring intensity. When using triethylamine and acetone, a reaction time of 1 to 2 hours is sufficient when refluxing. Under these conditions, the corresponding benzylpenicillin salt of the amine is formed as the body of the soil, and the triethylammonium salt is used when triethylamine is used. It is filtered off, washed and dried. At the same time, the impurities which are filtered off with the newly added salt are mechanical impurities which, however, during further processing in aqueous solution are removed by the sterile filtration or extraction which is necessary anyway. The salt thus recovered can therefore be used instead of the usual alkali metal salts as starting material for the preparation of the procaine, Ν, Ν'-dibenzylethyldiamine, potassium or sodium salt of benzylpenicillin.

Aus der Mutter- und Waschlauge kann das Aceton durch Destillation zurückgewonnen werden und aus dem dabei anfallenden Rückstand, nach Alkalisieren, durch fraktionierte Destillation das Ν,Ν'-Dibenzylethylendiamin. Vorteilhafter ist es jedoch, das Amin durch Zugabe einer Säure direkt aus der Mutterlauge zur Kristallisation zu bringen, vorzugsweise durch Zugabe von Eisessig als Diacetat. Das Diacetat ist nämlich die Form in der Ν,Ν'-Dibenzylethylendiamin zur Anwendung gelangt. Jedoch ist es auch möglich, in gleicher Weise das Hydrochlorid oder Sulfat zur Ausfällung zu bringen. Der Vorteil dieser erfindungsgemäßen Verfahrensweise besteht darin, daß die Reaktion technisch leicht realisierbar und sehr schonend int, daß sie die Komponenten mit sehr guten Ausbeuten in einer leicht isolierbaren, wiederverwendungsfähigen Form liefert und ebenfalls auf Gemische des N.N'-Dibenzylethylendiamin-Benzylpenicillin-Salzes mit Alkali- und anderen Aminsalzen des Penicillins angewendet werden kann. Allerdings erfahren bei dieser Reaktion die Alkalisalze keine Veränderung, sondern werden gemeinsam" mit dem neu entstandenen Salz isoliert. Da die Weiterverarbeitung in Wasser vorgenommen wird und die Alkalisalze des Benzylpenicülins wasserlöslich sind, entstehen daraus aber keine Nachteile.From the mother liquor and washing liquor, the acetone can be recovered by distillation and from the resulting residue, after alkalization, by fractional distillation the Ν, Ν'-dibenzylethylenediamine. It is more advantageous, however, to crystallize the amine by adding an acid directly from the mother liquor, preferably by adding glacial acetic acid as the diacetate. The diacetate is in fact the form in which Ν, Ν'-dibenzylethylenediamine has been used. However, it is also possible to precipitate the hydrochloride or sulfate in the same way. The advantage of this procedure according to the invention is that the reaction is technically easy to implement and very gentle int that it provides the components with very good yields in a readily isolable, reusable form and also to mixtures of N.N'-dibenzylethylenediamine benzylpenicillin salt can be used with alkali and other amine salts of penicillin. However, in this reaction the alkali salts undergo no change but are isolated together with the newly formed salt, since the further processing in water is carried out and the alkali salts of the benzylpenicin are water-soluble, but this does not result in any disadvantages.

Exemplary embodiments example 1 With good stirring, 1.0 g of contaminated N.N'-dibenzylethylenediamine benzylpenicillin salt is suspended in 30 L of acetone,

1,11 Triethylamin zugegeben und 1,5 Stunden am Rückfluß gekocht. Anschließend wird auf Raumtemperatur heruntergekühlt,die Kristalle werden abgesaugt, zweimal wird das Filtrat mit 0,51 Aceton gewaschen und getrocknet. Es werden ca. 0,85 kgAdded 1.11 triethylamine and boiled for 1.5 hours at reflux. The mixture is then cooled down to room temperature, the crystals are filtered off with suction, twice the filtrate is washed with 0.51 acetone and dried. It will be about 0.85 kg

Triethylamine benzylpenicillin salt, resulting in a yield of 92.6% d. Th. Corresponds. The washing and mother liquors are combined, treated at room temperature with stirring with 0.741 glacial acetic acid, to

beginnenden Kristallisation bei Raumtemperatur gerührt, zur Vervollständigung der Kristallisation auf 5 bis 10°Cheruntergekühlt und 3 Stunden weitergerührt. Die Kristalle werden abgetrennt, zweimal mit 0,31 kaltem Aceton gewaschen undgetrocknet. Es werden 0,284kg Ν,Ν'-Dibenzylethylondiamin-diacetat erhalten, was einer Ausbeute von 77,4% d.Th. entspricht.Initial crystallization stirred at room temperature, to complete the crystallization to 5 to 10 ° Cheruntergekühlt and stirred for 3 hours. The crystals are separated, washed twice with 0.31% cold acetone and dried. There are 0.284 kg Ν, Ν'-Dibenzylethylondiamin diacetate, resulting in a yield of 77.4% of theory equivalent.

Example 2 To 110 ml of triethylamine in 600 ml of acetone are added dropwise with stirring and cooling 46 ml of glacial acetic acid, 200g N.N'-Dibenzylethylenediamine-Bunzylpenicillin salt added and boiled for 2 hours at reflux. The suspension will open

3O⁰C heruntergekühlt, filtriert, das Filtergut zweimal mit 100 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Es werden 102 g Triethylamin-3O ⁰ C cooled down, filtered, the filter material washed twice with 100 ml of acetone and dried. There are 102 g of triethylamine

Benzylpenicillin salt obtained, resulting in a yield of 57% of theory equivalent. Wash and mother liquor are combined and heated on a water bath until acetone no longer passes. In this way

werden 710ml Aceton zurückgewonnen.710 ml of acetone are recovered.

The resulting sump is mixed with 42% sodium hydroxide solution, forming 2 layers. The upper layer becomes

abgetrennt und destilliert, wobei 40ml Triethylamin und 30g Ν,Ν'-Dibenzylethylendiamin zurückgewonnen werden.separated and distilled, whereby 40ml triethylamine and 30g Ν, Ν'-dibenzylethylenediamine be recovered.

Claims

1. A method for converting the components of contaminated N, N'-dibenzylethylenediamine benzylpeniciiline salts in a reusable form, characterized in that the contaminated salt is reacted as a suspension in non-aqueous solution with a benzylpenicillin indifferent Arn in or amine salts with heating under reflux and after isolation of the Benzylpenicillinsalzes the Ν, Ν'-dibenzylethylenediamine from the mother liquor is recovered by distillation in free form.

2. The method according to claim 1, characterized in that a non-aqueous solvent mixture is used.

3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that acetone is used as non-aqueous solvent.

4. The method according to claim 1 to 3, characterized in that is used as the amine triethylamine.

5. The method according to claim 1 to 4, characterized in that N, N'-Dibenzylethylenamin brought by the addition of glacial acetic acid for crystallization and isolated as diacetate.