DD298401A5 - Verfahren zur ueberfuehrung der komponenten kontaminierter n,n'-dibenzylethylendiamin-benzylpenicillin-salze in eine wiederverwendbare form - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Wiedernutzbarmachung der Komponenten infolge mechanischer und/oder mikrobieller Verunreinigung kontaminierten N,N-Dibenzylethylendiamin-Benzylpenicillin-Salzes, wie es bei der Herstellung und Verarbeitung immer auftreten kann. Die Wiedernutzbarmachung geschieht durch Reaktion mit einem geeigneten, gegen Benzylpenicillin indifferenten Amin, in einem nichtwaeszrigem Loesungsmittel oder Loesungsmittelgemisch unter heterogenen Bedingungen zu einer sehr viel schwerer loeslichen, in Wasser aber gut loeslichen Salz, so dasz die bei der Weiterverarbeitung ohnehin notwendige Filtration gleichzeitig zur Abtrennung der Verunreinigungen fuehrt. Das N,N-Dibenzylethylendiamin wird aus den anfallenden Mutterlaugen durch fraktionierte Destillation als freie Base, oder durch Zugabe von Saeuren als Salz zurueckgewonnen.{N,N-Dibenzylethylendiamin-Benzylpenicillin-Salz kontaminiertes; Bedingungen, heterogene; Verunreinigung, mechanische; Verunreinigung, mikrobielle; Amin, indifferent gegen Benzylpenicillin; Loesungsmittel, nichtwaeszrige; N,N-Dibenzylethylendiamin}
Description
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Überführung der Komponenten von kontaminiertem N.N'Dibenzylethylendiamin-Benzylpenicitlin-Salz, bzw. von Gemischen dieses Salzes mit Alkali· oder anderen Aminsalzen des Penicillins, die wegen mechanischer oder mikrobieller Verunreinigungen für eine Verarbeitung zu Human- oder Veterinärpharmaka nicht geeignet sind, in wiederverwendbare Form. N.N'-Dibenzylethylendiamin-Benzylpenicillin ist eine wichtige Wirkstofform des Penicillins und dient zur Herstellung von Depotpräparaten für die Therapie von Infektionskrankheiten. Solche kontaminierte Benzylpenicillinsalze können bei deren Herstellung und Verarbeitung sowie bei der Reinigung der verwendeten Apparaturen gelegentlich auftreten.
Die Wiedernutzbarmachung solcher kontaminierter Salze setzt eine Abtrennung der Verunreinigungen voraus. Die an sich naheliegende Umkristallisation kann infolge der geringen Löslichkeit des Dibenzylethylendiamin-Benzylpenicillinsalzes in den gebräuchlichen Lösungsmitteln nicht angewandt werden. Wie bekannt, werden deshalb solche Salze umgearbeitet, d. h. in wäßriger Suspension durch Zugabe von Säure gespalten, das Penicillin extrahiert und zu einem wasserlöslichen, in dieser Form Miederverwendbaren Salz, aufgearbeitet. Diese Umarbeitung ist aber, wie ebenfalls bekannt, infolge dergroßen Hydrophobizität und geringen Benetzbarkeit, bei der gleichzeitig hohen Säureempfindlichkeit des Penicillins mit nur schlechten Ausbeuten verbunden.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist ein technisch leicht zu realisierendes Verfahren, das es gestattet, mit geringem Aufwand, verlustarm, die Komponenten kontaminierter N.N'-Dibenzylethylendiamin-Benzylpenicillinsalze in eine Form zu bringen, die eine gute Weiterbzw. Wiederverwendung gestattet.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, das in Wasser sehr schwer lösliche Benzylpenicillinsalz des N,N'-Dibenzylethylendiamin unter schonenden Bedingungen, bei geringem technischen und Materialaufwand, in ein leicht isolierbares, in Wasser gut lösliches und damit in ein für die Rein- bzw. Sterilfiltration, d. h. für die Wiederverwendung geeignetes Salz, umzusetzen und desgleichen die kationische Komponente, das Ν,Ν'-Dibenzylethyiendiamin, in einer Form zurückgewinnen, die eine unmittelbare Wiedernutzung erlaubt.
Erfindungsgemäß geschieht das, indem das in Wasser sehr schwer lösliche, in anderen Lösungsmitteln schwer lösliche N.N'-Dibenzylethylendiamin-Benzylpenicillin in nichtwäßriger Lösung oder einem Gemisch nichtwäßriger lösungsmittel durch Einwirkung einer geeigneten, gegen Benzylpenicillin indifferenten organischen Base oder deren Salz, aus Kostengründen und Gründen der leichten Handhabbarkeit vorzugsweise Triethylamin, zu einem Penicillinsalz umgesetzt wird, das in dem angewendeten Lösungsmittel/Lösungsmittelgemisch noch geringere Löslichkeit als die Ausgangsverbindung aufweist, in Wasser aber dann gut löslich ist.
Als Lösungsmittel geeignet sind bei dieser Reaktion alle Lösungsmittel, in denen das Penicillinsalz des Amins geringere Löslichkeit aufweist als das des Dibenzylethylendiamins, z. B. das Amin selbst, niedere Ketone, Ester, Gemische davon. Mit Vorteil wird Aceton verwendet. Es besitzt die geforderten Lösungsmitteleigenschaften, ist kostengünstig und bei der Herstellung der meisten Penicillinsalze an sich schon im Einsatz.
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Zur Umsetzung wird das N.N'-Dlbenzylethylendiamin-Benzylpenicillinsalz in dem gewählten Lösungsmittel suspendiert, das gewählte Amin in freier Form oder als Salz zugefügt und unter gutem Rühren und Erwärmen umgesetzt. In Suspension, also unter heterogenen Bedingungen, wird gearbeitet, well es dadurch gelingt, das Reaktionsvolumon klein zu halten und Verluste infolge Löslichkeit zu vermeiden.
Die Reaktionszeit ist abhängig von dem Reaktionssystem, d. h. im wesentlichen von den gewählten Amin, dem Lösungsmittel, der Reaktionstemperatur und der Rührintensität. Bei Verwendung von Triethylamin und Aceton genügt bei Kochen unter Rückfluß eine Reaktionszeit von 1 bis 2 Stunden. Unter diesen Bedingungen entsteht als Bodenkörper das korrespondierende Benzylpenicillinsalz des Amins, ei Verwendung von Triethylamin das Triethylammoniumsalz. Es wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Mit dem neugejfldeten Salz gleichzeitig abfiltriert werden mechanische Verunreinigungen, die aber bei der späterer) Weiterverarbeitung in wäßriger Lösung durch die ohnehin notwendige Sterilfiltration oder Extraktion entfernt werden. Das so rückgewonnene Salz ist also an Stelle der sonst üblichen Alkalisalze als Ausgangsmaterial zur Herstellung des Procain-, Ν,Ν'-Dibenzylethyldiamin-, Kalium- oder Natriumsalzes des Benzylpenicillins einsetzbar.
Aus der Mutter- und Waschlauge kann das Aceton durch Destillation zurückgewonnen werden und aus dem dabei anfallenden Rückstand, nach Alkalisieren, durch fraktionierte Destillation das Ν,Ν'-Dibenzylethylendiamin. Vorteilhafter ist es jedoch, das Amin durch Zugabe einer Säure direkt aus der Mutterlauge zur Kristallisation zu bringen, vorzugsweise durch Zugabe von Eisessig als Diacetat. Das Diacetat ist nämlich die Form in der Ν,Ν'-Dibenzylethylendiamin zur Anwendung gelangt. Jedoch ist es auch möglich, in gleicher Weise das Hydrochlorid oder Sulfat zur Ausfällung zu bringen. Der Vorteil dieser erfindungsgemäßen Verfahrensweise besteht darin, daß die Reaktion technisch leicht realisierbar und sehr schonend int, daß sie die Komponenten mit sehr guten Ausbeuten in einer leicht isolierbaren, wiederverwendungsfähigen Form liefert und ebenfalls auf Gemische des N.N'-Dibenzylethylendiamin-Benzylpenicillin-Salzes mit Alkali- und anderen Aminsalzen des Penicillins angewendet werden kann. Allerdings erfahren bei dieser Reaktion die Alkalisalze keine Veränderung, sondern werden gemeinsam" mit dem neu entstandenen Salz isoliert. Da die Weiterverarbeitung in Wasser vorgenommen wird und die Alkalisalze des Benzylpenicülins wasserlöslich sind, entstehen daraus aber keine Nachteile.
1,11 Triethylamin zugegeben und 1,5 Stunden am Rückfluß gekocht. Anschließend wird auf Raumtemperatur heruntergekühlt,die Kristalle werden abgesaugt, zweimal wird das Filtrat mit 0,51 Aceton gewaschen und getrocknet. Es werden ca. 0,85 kg
beginnenden Kristallisation bei Raumtemperatur gerührt, zur Vervollständigung der Kristallisation auf 5 bis 10°Cheruntergekühlt und 3 Stunden weitergerührt. Die Kristalle werden abgetrennt, zweimal mit 0,31 kaltem Aceton gewaschen undgetrocknet. Es werden 0,284kg Ν,Ν'-Dibenzylethylondiamin-diacetat erhalten, was einer Ausbeute von 77,4% d.Th. entspricht.
3O0C heruntergekühlt, filtriert, das Filtergut zweimal mit 100 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Es werden 102 g Triethylamin-
werden 710ml Aceton zurückgewonnen.
abgetrennt und destilliert, wobei 40ml Triethylamin und 30g Ν,Ν'-Dibenzylethylendiamin zurückgewonnen werden.
Claims (5)
1. Verfahren zur Überführung der Komponenten kontaminierter N,N'-Dibenzylethylendiamin-Benzylpeniciilin-Salze in eine wiederverwendbare Form, dadurch gekennzeichnet, daß das kontaminierte Salz als Suspension in nichtwäßriger Lösung mit einem gegen Benzylpenicillin indifferenten Arn in oder Aminsalze unter Erwärmen am Rückfluß umgesetzt wird und nach Isolierung des Benzylpenicillinsalzes das Ν,Ν'-Dibenzylethylendiamin aus der Mutterlauge durch Destillation in freier Form zurückgewonnen wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein nichtwäßriges Lösungsmittelgemisch verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als nichtwäßriges Lösungsmittel Aceton verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Amin Triethylamin verwendet wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß N,N'-Dibenzylethylenamin durch Zugabe von Eisessig zur Kristallisation gebracht und als Diacetat isoliert wird.
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