DD298909A5 - Verfahren zur herstellung 8-substituierter 2-aminotetraline - Google Patents

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DD298909A5 DD90340992A DD34099290A DD298909A5 DD 298909 A5 DD298909 A5 DD 298909A5 DD 90340992 A DD90340992 A DD 90340992A DD 34099290 A DD34099290 A DD 34099290A DD 298909 A5 DD298909 A5 DD 298909A5
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Nils-Erik Anden
Hoeoek Berit Ch E Backlund
Anna L M Bjoerk
Uli A Hacksell
Sven-Erik Hillver
Liu Ye
Eva Ch Mellin
Eva M Persson
Karl J Vallgarda
Yu Hong
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 8substituierten 2-Aminotetralinen, die fuer die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinaermedizin fuer therapeutische Zwecke zu Praeparaten verarbeitet werden. Durch das erfindungsgemaesze Verfahren werden 2-Aminotetraline der allgemeinen Formel oder deren Entaniomere und physiologisch vertraeglichen Salze hergestellt. Formel (I){Verfahren; Herstellung; 2-Aminotetraline; Humanmedizin; Veterinaermedizin; therapeutische Zwecke; Praeparate}

Description

Anwendungsgebiet der Erlindung
Dio durch das erfinc'ungsgomäßo Vorfahron horgcstoilton 8-substitulorton 2-Amlnototralino könnon für dio Vorwondung in dor Humanmedizin und Veterinärmedizin zu Präparoton mit Wirksamkeit übor das Zontralnorvonsystom vorarbeitet wordon.
Charakterlttlk doi bekannton Standet dor Technik
Therapeutisch brnuchbaro Toti/ilindorivate mit oinnr Wirkung auf die 5-Mydroxytryptamin-Nouronon boi Saugotioron sind in dor EP-A-41488. der EPA-270947 und dor ΕΡΛ-272534 boschriobon.
Ziel der Erlindung Ziol dor Erfindung ist dio Horstoliung nouor bossoror Vorbindungon mit Wirkung auf das Zontralriorvensyslom. Darlegunn dot Wesen« der Erlindung
Dio Aufgabo dor Erfindung ist ein Vorfahron zur Horstoliung von Verbindungon mit oinor soioktivon Wirkung auf dio bzw. oinor hohen Affinität zu don 5-Hydroxytryptamin-Rezoptoron im Zontralnorvonsystom, währond sio gloichzoitig als Agoniston, Toilagoniston odor Antagoniston auf dio Sorotonin-Rozoptoron oinwirkon. Dioso Vorbindungon sind 8-substituiorto ?· Aminototralino der allgomoinon Formel
(I) Q
R Wasserstoff oder Mothyl ist, woboi dor Ci-Mothylsubstituent in cis-Konfiguration ist, Z Wasserstoffodor Halogen ist,
Q CUR' odor ein 5- oder 6gliedrigcs Aryl ist, das ein odor zwei untor N, O oder S ausgewählte Hotoroatomo onthalton kann und (i) gegebononfalls durch ein odor mohroro Subsiituonten substituiert sein kann, dio unabhängig voneinander untor Halogen, CN, CF3, Ci-CfAlkyl, Cj-Cj-Alkonyl oder nioderrnclokularom Alkoxy ausgewählt sind, odor (ii) an zwol benachbarten Kohlenstoffatomen mit einom Arylring verschmolzen sein kann, wobei dieser Arylring gegebononfalls durch ein odor mehrere Substituonten substituiert soin kann, die unabhängig voneinander untor Halogen, CN, CF3, C,-C,-Alkyl, C]-C«-Alkenyl odor niedormolo*.ularom Alkoxy ausgewählt sind,
R* C)-Ce-Alkyl oder ein 5- odor 6gliodrigor aromatischer Ring, der untor O und S ausgewählte Hotoroatomo enthalten kann und (i) gogebenenfalls durch Substituonten substituiert soln kann, die unabhängig vonoinandor untor Halogen, CF3, niedermolekularem Alkyl oder niedormolokularom Alkoxy ausgewählt sind, oder (ii) an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen mit einem Bonzolring vorschmolzen ist, woboi diesor ßenzolring gegobononfalls durch Substituonten substituiert ist, dio unabhängig vonoinandor unter Halogen, CF3, niodormolokularom Alkyl odor niedermolekularem Alkoxy ausgewählt sind, ist,
R2 Wasserstoff oder C,-Cj-Alkyl ist, R' eineC-CcAlkylgruppeodereinoar.Gruppon-iCHA-R'.CHjH-CH-tCHjlt.-R'.-CHj-CaC-fCHjlb-R4,
y=\ ^-(CH2)C
-(CH2)Q V+V or -CH ^X
CH2)^-R* (CH
a t bis 5 Ist, b 0,1 oder 2 ist, c 1,2,3 odor 4 let, d 2 odor 3 ist, X O.SodorNR'ist,worin R* Wasserstoff, Cycloalkyl, Alkyl, C,-C«-Alkyl, dasyogobenenfalls mit Hydroxy, Amino, Alkylamlno, Dlalkylamlno, Carbamoylodor Sullamoyl substituiert ist, Aryl, Hutoroaryl, Aralkyl.Alkoxycarbonyl, Phonylsulfonyl, Tolylsulfonyl, Bonzylsulfonyl,
Formyl, Carbamoyl odor Sulfamoyl ist, R4 Wasserstoff, Halogen, CF5, CN odor olno dor Gruppen -OR', -COOR7, -CONR1R9, -SO1NR1R', SO,nR10, -NR11R",
ist, worin
c, d und X clio obigo Bodoutung haben,A Wasserstoff, Alkylsulfonyl, Phonylsulfonyl, Tolylsulfonyl, Bonzylsulfonyl, Acyl odor Alkoxycorbonyl Ist R« Wasserstoff, Alkyl, Alkonyl, Cycloalkyl, Atyl, Aralkyl, Acyl, Alkoxycarbonyl odor Aryloxycarbonyl ist,
1 Vnssorstoff, Alkyl, Alkonyl, Aryl odor Aralkyl ist, Ha u.ιJR* gloich oder verschieden sind und jowoils Wasserstoff, Alkyl, Aryl odor Aralkyl bodouton, R10 Alkyl, Cycloalkyl, Atyl oder Aralkyl ist und der Atylrost mit Halogen, Cyano, Alkyl, Alkoxy, Triduorniothyl odor
Trifluormothoxy substituiert sein kann, m 0,1 odor 2 ist, R" und Ru gloich odor vorschiodon sind und jowoils Wassorstof f, Alkyl, Aryl odor Aralkyl bodouton, woboi dor Arylrost mit I lalogon,
Cyano, Alkyl, Alkoxy odor Trifluormothyl substituiert soin kann, odor R" und R" 2usammon mit dom Stickstoffatom oinon Ring bildon:
ILC (CM7)
Λ ι 2 η
worin η 1 odor 2 ist
R* und
R1 zusammen mit dom Stickstoffatom olnon Ring dor Formol
y (CHj)0 ^
-N^ Y
X (CH2) „ '
bilden,worin
c und d dio obigo Bodoutung habon und Y O, S odor oino Gruppe NR' odor CH(CMi)1-NMR' ist, worin R* dio obigo Bodoutunghat und ο 0,1,2,3 odor 4 ist, sowio Entantiomoro und physiologisch vortrüglicho Salzo hiorvon.
Dioso Vorbindungen der Formol I, ihro Enantiomoron und Salzo sind brauchbar boi dor thorapoutischon Behandlung von durch
5-Hydroxytryptamin hervorgerufenen ZustHndon und Störungon, wio Doprossion, Angst, Anoroxie, sonilo Domontia, Alzhoimer·
Krankhoit, Migräno, Hitzowollon und soxuollo Störungen. Woitoro Aspokto dor Erfindung sind dio Vorwondung diosor Vorbindungon boi dor Schmorzstillung und boi dor Modulation dos Horzgofäßsystoms. Alkyl in dor Formol I bodeutot goradkottigo odor vorzwoigtkottigo Alkylgruppon mit 1 bis 12 Kohlonstoffatomon, wio
boispiolswoiso Mothyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, Tortiit rbutyl, n-Ponty I1 Isopontyl, n-Hoxyl, Isohoxyl, n-Hoptyl,
Isohoptyl, n-Octyl und Isooctyl. Bovorzugto Alkylgiuppon sind Alkylgruppon mit 1 bis 4 Kohlonstoffatomon. C,- Cj-Alkyl in dor Formol I bodoutot goradkottigo, vcrzwoigtkottigo und zyklische Alkylgruppon mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
wio boispiolswoiso Mothyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, Tortiiirbutyl, n-Pontyl, Isopontyl, Tortia'rpontyl,
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopontyl, Mothylcyclopropyl, Ethylcyclopropyl, Mothylcyclobulyl. Bovorzugto Alkylgruppon sind Alkylgruppon mit 1 bis 4 Kohlonstoffatomon. Niedermolekulares Alkyl in dor Formol I bodoutot goradkotigo Alkylgruppon mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wio beispielsweise Mothyl, Ethyl, n-Propyl oder η-Butyl, vorzugswoiso Ethyl und n-Propyl. Cycloalkyl in dor Formol I bodoutot zyklische Kohlonstoffatomkotton mit 5 bis 8 Kohlonstoffatomon, wio boispiolswoiso Cyclopontyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl odor Cyclooctyl. Alkonyl in dor Formol I bodoutot geradkotiigo odor vorzwoigtkottige Kohlonstoffatomkotton mit 2 bis 12 Kohlonstoffatomon und
mit oinom Gohalt oinor oder zweier Doppolbindungen, wio boispiolswoiso Allyl, Proponyl, Isoproponyl, Butonyl, Isobutenyl,
Pontonyl, Isopentenyl, Hoxanyl, Isohoxanyl, Hoptanyl, Isoheptanyl, Octanyl und Isooctanyl. Bovorzugto Alknnylgruppon habon 2
bis 4 Kohlonstoffatomo und oino Doppelbindung.
Cj-Ce-Alkonyl in der Formol I bodoutot goradkottigo odor vorzwoigtkoUigo Kohlonstoffatomketten mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen
und mit ein oder zwoi Doppolbindungen, wio boispiolswoiso Allyl, Proponyl, Isoproponyl, Butenyl, Isobutonyl, Pentcnyl,
Isopentonyl. Bovorzugto Alkonylgruppon habon 2 bis 4 Kohlonstoffatomo und oino Doppolbindung. Alkoxy in der Formol I bodeutot geradkottigo odor verzwolgtkettigo Kohlonstoffatomkotton mit 1 bis 12 Kohlonstoffatomon,
vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei dio Kohlonstoffkotto an ein Sauerstoffatom gebunden ist. Boispiolo sind
Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pontoxy, Isopontoxy, Hoxoxy, Isohoxoxy, Hoptoxy, Isoheptoxy, Octoxy und Isooctoxy. Niedermolekulares Alkoxy in dor Formol I bodoutot oino geradkottigo Alkoxygruppo mit 1 bis 4 Kohlonstoffatomon, wie
beispielsweise Mothoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy, vorzugsweise Mothcxy und Ethoxy.
5- oder 6gliedrigos Aryl, das 1 oder 2 unter N, 0 oder S ausgewählte Heteroatome enthalten kann und (i) jowoils gegebononfallsdurch ein oder mehrere Substitue.iton sein kann, dio unabhängig voneinander unter Halogon, CN, CF3,C,-Ce-Alkyl, C2-CfAlkonyloder niodcrmoleku'arem Alkoxy ausgewählt sind, oder (ii) an zwoi benachbarten Kohlenstoffatomen mit oinom Arylringverschmolzen ist, wobei diosor Arylring gegebononfalls durch ein odor mohroro f ubstituonton substituiert sein kann, dieunabhängig voneinander unter Halogen, CN, CF3, Ci-Cj-Alkyl, Cj-Cg-Alkonyl oder niedermolekularem Alkoxy ausgewählt sind,in der Definition von Q in der Formel I bodoutet (i) substituiortos oder unsubstituiertos Phenyl, Thionyl, Furyl, Pyridyl.Pyrimidyl,
Pyrazinyl, Pyradazinyl, Thiozolyl, Isothiozolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Piperazinyl odor Morpholinyl oder (ii)
substituiertos oder unsubstituiertes Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinaxazolyl oder Indolyl.
Acyl in dor Form I bocloutot Phonyl odor gorodkottigo odor vorzwolgtkottigo Kohlonstoffiitomkotton mit 1 bis 0 Kohlenstoffatomen, vorzugswolso mit 1 bis G Κυ'ι. mstoffatomon, din an oino Corbonylyruppo gobuiulon sind, wio Uonzoyl, Acetyl, Ethylcorbonyl, I'ropylcnrbonyl,
lsopropylcarbonyl, Bulylcarbonyl und lsobulurylcnrbonyl.
Aryl in dor Formol I bodoutot oinon aromoliscbon Rost mit 0 bis 12 Kohlonstoffatomon, wio bolspiolswolso Phonyl, Naplilliyl und
Biphonyl.
Aralkyl in dor Formol I bodoutot oinon Arylrost mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, dor an oino Alkylonkotto gobundon ist,
voriugswoiso don Aralkylrost mit 1 bis G Kohlonstoffotomon in dor aliphatischen Kotto und G bis 12 Kohlenstoffatomen imaromatischen Ring. Ooispiolo sind Oonzyl, Naphthylmothyl, Phonothyl und Phonylpropyl.
Alkoxycarbonyl in der Formol I odoutot oino Gruppo -C-O Alkyl, worin Alkyl wio oben dofiniort ist. Uovorzugto Alkoxycarbonylgrupponhaboni bis 4 Kohlenstoffatomen der Alkylkotto, wio bolsplolswoisoMothoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyi, Outoxycarbonyl und Isobutoxycarbonyl. Halogon in dor Formol I bodoutot Flut r, Chlor, Brom, Jod, vorzugswolso Fluor, Chlor und Brom, bosondors Fluor. Ooispiolo gooignotor 6- odor Ggliedrigcr aromatischer Ringe, die unter C, 0 odor S ausgewählte Atomo enthalten, sind Phonyl, Thionyl und Furanyl. Ein Bespiel eines (,eolgnoton 5- odor Ogliodrigon aromatischen Ringos, dor C-, O- odor S-Atomo enthüll und
an zwol benachbarten Kohlenstoffatomen vorschmolzon ist, ist Bonzofuran.
Οίο Verbindungen nach der Erfindung habon oin odor zwol asymmetrische Kohlonstoffotomo. Worin R Wasserstoff ist, hobon dlo
Vorbindungon oin osymmotrischos Kohlenstoffatom in Nachbarschaft zu dom Stickstoffatom, d. h. C]1 und wo (in R Mothyl ist,
habon diu Vorbindungen oin asymmotrischos Kohlenstoffatom in Nachbarschaft zum Stickstoffatom und ein asymmetrisches
Kohlenstoffatom in Nachbarschaft zu dor Mothylgruppo, d. h. C, und C]. So liogon dio Vorbindungon als zwei odor vior Sterooisomoro, d.h. Enantiomoro und/odor Diastoroomoro, vor. Sowohl dio roinon Enantiomoron als auch die rocemischon Gemischo liogon innorhalb dos Erfindungsgodankoi\s. Die thorapoutischon Eigonschnfton dor Vorbindungon könnon mehr odor
wonigor dom Racomat und don auftrotondon Enantiomoron zugoschriobon wordon.
Ci-mothyliorto Oorivato dor Formol I, worin dor Mothylsubstituont sich in cis-Konfiguration zu dom 2-Aminosubstituonton am Cj
bolindot, orwioson sich als wirksamo 5-Hydroxytryptomin-Rozoptoragoniston. Bovorzugto Vorbindungon habon oino1S,2R-Konfiguration.
Sowohl orgnnischo als auch anorganische Säuron könnon zur Bildung nichtgiftigor, physiologisch vortrllglichor Säuroadditionssalzo dor Vorbindungon nach der Erfindung vorwondot wordon. Boispiolo solchor Säuron sind Schwofolsöuro, Salpotorsäuro, Phosphorsäure, Oxalsäuro, Chlorwassorstoffsäuro, ßromwassorstoffsäuro, Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure Woinsäuro, Pamoinsäuro, Ethandisulfonsäuro, Sulfaminsäuro, Bornstoinsäuro, Cyclohexylsulfaminsäure, Fumarsäure, Maloinsäuro und Bonzoosäuro. Dioso Salzo losson sich loicht nach on sich bekannten Mothoden horstollon. Bevorzugto Vorbindungon sind Jone, in donon Q Phonyl, Fluorphenyl, Thionyl odor Furanyl odor COR1 ist, worin R' CH1, C,Ht, CjH5, C1H,, C4H9, CjH11, Cyclopropyl, Mothylcyclopropyl odor Mothylcyclobutyl ist, und R' C|-Ce-Alkyl und R Wasserstoff ist. Dio Vorbindungon nach der Erfindung könnon noch oinor dor folgondon Mothodon horgostollt wordon:
o) Umwandlung oinor Vorbindung der Formol (II), worin X oino Austrittsgruppo ist, wio Trifluormothonsulfonot (Tf), Phosphonat,
Halogenid, wio Br odor J1 und R, R' und R1 wio oben dofiniort sind, durch Substitution dor Gruppo X durch oino Carboxygruppo COR' unter Bildung oinor Vorbindung dor Formol IA.
(II)
COR1 R
Dio Vorbindungon (II) könnon in dip Verbindungen (IA) nach dom folgondon katalytischem Zyklus umgowandolt wordon. Metall (M) sollte oin nullwortigos Üborgangsmotall M0, wio Pd oder Ni, mit dor Fähigkeit oincr oxidativon Addition an Aryl-X-Bindungon, wio die ArylHalogonBindungen, sein. M0 kann in situ aus M" durch Behandlung mit Kohlenmonoxid (CO) gobildot worden. M' sollte oin Metall, wio Sn, Mg, Zn, Zr, B, Al, Li soin, das oinor Ummotollisierung mit dom anfangs gobildotcn carbonyliorten σ-Aryl-Motall-X-Komplox untorliegon kann (z.B. σ-Aryl-Motallhalogonid-Komplox).
XH
K-H
Woitoro Kongonzion sind Kohlonmonoxid, oin Amiit, wio Triethylamin, in oinoni motten organischem Lösungsmittel, vorzugsweise oinoni polnron nprotischon Lösungsmittel, wio Dimothylicrmamid (DMF), Dimothylsulfoxid (DMSO), Acoton, Acetonitril usw. Dio Umsotzung wird normnlorwoiso boi oinor Tomporatur zwischon 40 und 120°C und boi oinom Druck zwischon 1 und 5bnr durchgeführt. Schließlich kann os orfordorlich soin, oino katalytischo Hydrioruny durchzuführen (wio boispiolsweiso unter Vorwondung von H1, PD [C)), um dio erwünschte R'-Gruppo zu orhalton, boispiolswoiso, um Alkino oder Alkono in Alknno umzuwandeln, b) Dio Vorbindung (IA) kann auch das das umgokohrto Vorfnluon gobildot wordon.
Eino Roaktion, wio dor katalytischo Zyklus untor Vorwondung oinos nullwortigon Üborgangsmotallos M°, wio Pd odor Ni, mit dor Fähigkeit, oino Oxidationsnddition zu (V-X zu untorliogon, worin R' wio in Verbindung mit dor Formol IA dofiniort ist und X oino Austrittsgruppo, wio oino Halogonidgruppo, ist, oino Oohnndlung mit Kohlonmonoxid, gefolgt von oinor Zugabo einer Vorbindung dor Formol III.
R1- M11-
(IA)
Dei R'-CO M"-X kann auch aus K COCI direkt goblldot worden. Dio Roaktlonibodingungon und eins Roogonz sind dio fjloichon, wio obon (Or <( is Vc f.ihren η boschriobon ist.
c) Umwandlung oinor Verbindung Hör Formol (II), worin X olno Auslrittsgruppo, wio Trifluormothonsulfonat (TI), Phosphonat odor Halogenid, wio Br odor J ist und R,R' und R* wlo obon definiert lind, durch Ersatz dor Qruppo X durch G- odor Cgllodrlgos Aryl (Ar), das oin odor zwoi untor N, O odor S ausgewählte Motoroolomo onthalton kann und onlwodor substituiert odor on zwol bonachbarton Kohlenstoffatomen mit oinom Arylrlng vorschmolzon ist, wio obon dofiniort wurdo, untor Bildung oinor Vorbindung dor Formol (10).
(Ii)
Dio Vorbindung (II) kann durch Umsetzung mit oinom nullwortigon Üborgangsmotoll M0, wio Pd odor Ni, mit dor Fähigkeit, oinor oxidtitivon Addition en dio Aryl-X-Bindung m untorllnuon, umgowandolt worden. Ein gooignotos Aiylsuhstituont kann übor oin Trialkylarylstannan olngofOhrt werdon.
Woitoro Rongeminn sind oin Amin, wio Triothyi ι min und Lithiumsalz, z. D. Lithiumchlorid. Dio Umsetzung wird vorzugsweise in oinom poloron oprotischon Lösungsmittel, wio Dimethylformamid, Dioxnn, Acetonitril odor DimothylsuKoxid, boi oinor TomporMur zwischon40und 12O'C durchgeführt.
d) Umwandlung oinor Vorbindung dor Formol (V), wuin X oino Austrittsgruppo, wio Trilluormothansulfonat (Tf) Ist, Z Halogen ist und R, R' und R1 wio obon dofiniort sind, durch Substitution dor Gruppe X durch dio Gruppo O, dio oino Carboxyuruppo COR' odor oin 5· odor Ogliodrigos Aryl nach den oblgon Dofinitionon bodoutot und noch (lon Vorfohron (a), (b) und (c), dio obon boschriobon wurden, horstollbar ist.
2 (V)
(J H
o) Umwandlung oinor Vorbindung der Formol (IV) (in dor ΕΡ-Λ-27263Ί boschriobon), worin R' und R1 wio obon dofiniort sind, durch Substitution der Nitrilgruppo in oino Carboxygruppo COR' untor Uildung oinor Verbindung dor Formel IA.
2 (IV) ->
CÜR
Dio Umsotzung wird durch Behandlung mit oincm gooignoton motallorganischon Roagonz, vorzugswoiso Orgnnolithium odor Grignard-Roagonz, in oinom inoilon organischen Lösungsmittel, vorzugswoiso oinom unpolnron aprotischon Lösungsmittel, wio Ethoi ;i, z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran odor Benzol, und nnschlioßondo Hydrolyso dos Zwischonkomploxos untor Gewinnung dor orwünschton Vorbindung durchgofuhrt.
Erfindungsgomjiß wordon dio Verbindungen dor Formol I normalerweise oral, roktiil oder durch Injoktion in dor Form pharmozoutischor Präparate verabreicht, dio don Wirkstoff ontwodor als froio Doso odoi als oin pharmazeutisch vorträgliches, nichtgiftigos Säuroadditionssal/, wio als Hydrochloric), Hydrobromid, Lactat, Acotat, Phosphat, Sulfat. Sulfamat, Citrat, Tnmat, Oxnlat und dorgloichon, in oinor pharmazeutisch nnnchmbaron Dosiorungsform umfassen. Die Oosiorungsform kann ein festes, halbfostos od'or flüssiges Präparat soin. Gowöhnlich mncht dor Wirkstoff 0,1 bis 99Gow.-% dos Pritpnratos aus, spoziollnr 0,5 bis 20Gow.-% boi Präparaton für Injektionen und 0,2 bis 5OGow.-% boi Praparton, dio für ornlo Vorabroichung gooignot sind. Um pharmazeutische Präparate dio oin j Verbindung in dor Formol I onthalton, in dor Form von Dosiorungsoinhoiton für orale Anwendung herzustellen, kann dio ausgewählte Vorbindung mit oinom festen Träger, wio Lnctoso, Sacchoroso, Sorbit, Manivt, Stärken, wio Kartoffolsta'rko, Maisstärke odor Amylopectin, Collulosodorivaton, oinom Bindomittol, wio Golatino odor Polyvinylpyrrolidon, und oinom Schmiermittel, wio Magnosiumstoarat, Calciumstoarat, Polyothylcnglycol, Wachsen, Paraffin und dergleichen vormischt und dann zu Tablotion vorproßt wordon. Wenn üborzogono Tablotton orfordorlich sind, könnon dio wio obon beschrieben hergestellten Korno mit einer konzontriorton Zuckerlösung üborzogon worcion, dio boispiolswoiso Gummi arabicum, Golatino, Talkum, Titandioxid und dergleichen onthalton kann. Stattdosson kann dio Toblotto mit oinom Polymer überzogen werdon, das dom Fachmann bekannt ist und das in oinem loicht flüchtigon organischen Lösungsmittel odor Gomisch organischer Lösungsmittel odor Gomisch organischer Lösungsmittel aufgelöst wird. Farbstoffe könnon dioson Üborzügon zugesetzt worden, um loicht zwischon Toblotton zu untorschoiden, dio untcrschiodliclio Wirkstof fo odor untorschiodlicho Mongon der Wirkstoffo onthalten.
Für dio Herstellung weicher Gelatinekapsoln kann der Wirkstoff boispiolswoiso mit oinem Pflanzenöl odor Polyothylonglycol vormischt worden. Harte Golatinekapsoln können Granalien dos Wirkstoffos unter Verwendung jedes dor oben orwähnten Bindemittel für Tublotton, z.B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (z.B. Kartoffelstärke, Maisstärke odor Amylopectin), Collulosodorivaton oder Golatino, onthalten. Auch flüssige oder halbfosto Arzneimittel können in harto GcUtinokapsoln abgofüllt werdon.
Dosiorungsoinhoitdn für roktalo Anwendung könnon Lösunyon oder Suiponiionon »oin odor können In dor Form von Supposition horytMollt worden, din don Wirkitoff im Gomitch mit oinor noulralon Foltbnso umloRion, odor sio können in der Form von Oolntinorok'nlknpsoln horyostollt wordon, dio don Wirkstoff im Gomisch mil Pflanzenöl odor Paraffinöl ortthnllon. Flüssiyo t'rflpnrnto für oralo Votabrolcluiny können in dor Form von Sirupen odor Susponsionon vorliegen, wio beispielsweise al» LösuiiüCii, dio olwa 0,? Hs otwn ^o>>w % dos hior boschrlobonen Wirkstoffe» onthalton, woboi dor Most aus Zucker und oinom Goniiscl» von Ethanol, Wassor, Olycotin und Propylonylycol bostoht. Gpyobonfalls können solcho (lussiyon PrAparalo FArbomiitol, Goschmacksstoffo, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel odor andoro Hilfsstolfo, dio dom Fachmann bokannt sind, onlhallon.
Losung, on für pnrontoralo Vorobroichung durch Injektion können nls oina wfl'Jriyo Lösung oinos wassorlöslichon pharmazeutisch vortriiglichon Salzos dot Wirkstoffe» vor/uyswolso In oinor Kon/onlrntion von otwa 0,5 bis otwa 10Gow.-% horyoslollt wordon. Dioso Lösunyon können auch Stabilisierungsmittel und/odor Pufformittol onthalton und können bo(|uom in Ampullen vorschicdonor Dosiorunysoinhoiton abgefüllt wordon.
Gooiynotn Tnyosdoson dor Vcrblndunyon nach dor Erlinduny hol thorapoutischor Hohandluny von MOn1ScIiOn lioyon hol otwa 0,01 bis luoniy/ky Körporgov.ichl boi porornlnr Vornbroichuny und l>oi 0,001 bis 100my/ky Körporyowicht hol pnrontoralor Vorabroichuny.
AutfOhdingtbolsplele
Beispiel 1
{t)-2(DI|>ropyl«mlno)-8-((trlfluormothylsulfonyl)-oxy]-totralln
Eino Lösung von Trifluormothansulfonstturoanhydrid (7,0g, 2Ί,OmMoI) in Dichlormothan (20ml) wurde zu oinom Gemisch von Kaliumcarbonat (3,4g, 24,8mMol) und 8Mydroxy-2'(dipropylamino)-totralin (3,0Oy, 12,4mMol) in Oichlormothan (30OmI), das auf -70'C gehalten wurdo, lugoyobon. Das Kühlbad wurdo onlfomt, und das Hühron wurdo übor Nacht foitgosotzt. Das Gomisch wurde mit einer oisknlton yosSttigton wäßriyon Lösung von Kaliumrar bonat oxtrnhlort. Dio oryanischo Schicht wurdo yotrocknot (Kiliumcarbortat), filtriert und konzentriert. Dor Hückstand wurdo auf oinor mit Ethar/Loichtbonzin (1 ;8) oluioiton 1 onnniesrtulo goroiniyt, was 5,01 y oinos Öls oryah. ilna in das Mydrochlorid umgnwnndolt wurdo. Umkristollisation aus Ethanol/-Ethor orynl) ) roinos 2-(Dipropylarv nol-e-KtrifluormothylsufonyU-oxyl-totralinhydiochlorid.
(f )-(R)-(Dipropylamino)-8-(trifluormoiliylsulfonyloxy)-totriilin und (-)-(S)-2-(Dipropylaminoi-8-(trifluormothyl$ulfonyloxy)'tn'rnlin
wurdon ähnlich aus (lon botroffondon Ennntiomoron von 8Hydroxy-2-(dipropylamino)-totrnlin horyostollt, wolchcs ti· hohen Ausbeuten und optischen Rninhoiton erhalton würdon kann.
Beispiel 2
t-e-Acetyl^-ldlpropylumlnol-totrallnhydrochlorld
Ein Gomisch von 2-(Dipropylamino)-8-|(trifliiOrmothylsulfonyl)-oxy)-totralin (<155mg, 1,2mMol), Totramothylstonnan (2G7my, Ι,ΊΊηιΜοΙ), Lithiumchlorid(158mo.3,7mMol), Dichlor-lLV-bis-ldiphonylphosphinolforrüconlpallodiumdl) (PdCljldppfl, GI mg, 0,07 mMol), Molekular sioion (4Λ, 120 mg) und Dimethylformamid (10ml) wurdo untor oinor Atmosphäre· von Kohlenmonoxid 1Ί h boi 90'C gorü!ut. Dor Katalysator wurdo abfiltriort und das Filtrat zwischon Wassor und Ethor aufgeteilt. Dio organische Schicht wurdo getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum konzontriort. Dor Rückstand wurdo durch Chromatographie auf oinor mit Ethor/Loichtbonzin (1:10) oluiorton Tonordosftulo goroiniyt. Rnino Fraktionon wurden yosnmmolt und konzontriort, und dos rosultiororuto öl wurdo mit oinor Chlorwassorstoffsrturolös^ng in Ethor behnndolt und oryab 158mg (70%) roinos SAcotyl^-fdipropylaminoltotralinhydrochlorid, das nus CMCIj und Diothylothor umkristallisiort worden konnte. F. ' 125l)is127'C.
Beispiel 3
(±)-Methyl-2-(dlpropylamlno)tetr«lln-8-cerboxylathydrochlorld
Ein Gomisch von 2-(Dipropylamlno)-8-|(trif'uormothylsulfonyl)-oxy)totralin (3,5y, 9,2mMol), Triothylr.min (1,86g, 18,4mMol), Palladiijm(ll)-ncotnt(62mg, 0,28mMo·), i.i'-Bisfdiphonylphosphinol-forroconOOCmy.O.SSmMol), Mothnnol(5,7g, 184mMol) und Dimnthylsiilfoxid (70ml) wurdo übor Nacht unter oinom positivon Druck von Kohlenmonoxid gerührt. Das Gomisch wurdo zwischon Ji'nor gosüttiyton wa'ßrigon Natriumchlor>dlösung und Ethor aufgotoilt. Dio orynnischo Schicht wurdo getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Dor Rückstand wurdo durch Chromatographie auf oinor zunächst mit Ethor/Lnichtbonzin (1:10) oluiorton Tonerdesäulo goroinigt. Roine Fraktionen wurdon gosammolt und konzontriort. Das Rückstandsöl wurdo in (Ins Mydrochlorid umgowarulolt. Umkristaüisation aus Diothylethor/-Chloroform orgab 2,08g (92%) Mothyl-2-(dipropyl>imin)-totralin-ecarboxylathydrochlorid.F. ^ 136bis137'C.
BelspleU
(±)-8-Carboxy-2-(dlpropylamlno)-totralln
Eino Lösung von Mothyl^-ldipropylaminol-totralin-e-carboxylathydrochlorid (1,5g, Ί,GmMoI), Natriumhydroxid (736mg, 18,4 mMol), Methanol (25 ml) und Wassor (4ml) wurde übor Nacht gorührt. Das Mothanol wurdo vordampft. Konzontriorto Salzsäure wurdo zugogobon, bis dor pH-Wort otwa 6 wurdo. Dio Lösung wurdo mit Chloroform oxtrahiort. Dio organischo Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat) und konzontriort und orgab 1,23g (97%) ruinös 8Carboxy-2-(dipropylamino)-totralin als oin Öl.
Das Mydrochlorid schmilzt boi 245 bis 247°C und konnto aus Mothanol/Diothylothor umkristnllisicrt wordon.
Beispiel 5
m-e-Acetyl^-ldlpropylnmlnoHetrallnhyilrochlorld
Eine 5%lgo Lösung von Mothyllilhluin in Ethor (0,6ml, 0,90 niMol) wurde zu olnom gokühlton Schlamm von (±)-8-Carboxy-2-
(dlpropylaminoMotrallnhydrochlorld (100mg, 0,32 mMol) In Ethor zugogoben. Das Gemisch wurdo bei Raumtoniporalur undunter Stickstoff drei Tago gerührt. Wasser wurdo vorsichtig zugogobon, und das Gomisch wurdo mit Ethor extrahiert. Dioorganische Schicht wurdo gotrocknot (Kaliumcarbonat) und konzentriert. Oor Rückstand wurdo durch Chromatographio aufeiner mit Ether/Loichtbenzin (1 :Ί) oluiorton Tonordostlulo goroinigt. Dio roinon Fraktionen wurdon voroinigt, konzontriort und indos Hyurochlorid umgewandelt. Umkristallisation aus AcotonltrllAEthor orgob 55mg (56%) roinos e-Acotyl^-idipropylomlno)-totralinhydrochlorid.
Beispiel β
(ll-e-Acetyl^-fdlpropylsmlnol-tetrallnhydrochlorld
Ein Gemisch von ( + )-2-(Propylamino)-8-|(trifluormethylsulfonyl)-oxy|-totralln (300mg, 0,79 mMol), Totramothylstannan (16mg, 0,95 mMol), Lithiumchlorid (104mg, 2,5 mMol), Dichlor-lLV-bis-Uliphonylphosphinol-ferroconl-palladiumlH) IPdCI, (dppf)) (40mg, 0,047 mMol), Molokulareiobon (4A, 120mg) und 2,6-ΟΙ·(θΓΐ·1)ΐιΙνΙ·4·ΓηοΟινΙρΜοηοΙ (katalytischo Mongon) in Dimethylformamid (6ml) wurde untor einer Kohlonmonoxidatrrosphäro 20h bol 9O0C gorührt. Dor Katalysator wurdo abfiltriort und das Filtrot zwischen Wasser und Ether aufgeteilt. Die orgonischo Schicht wurdo gotrocknot (Natriumsulfat) und im Vakuum konzontriort. Der Rückstand wurde durch Chromatographio auf oinor mit Ethor/Loichtbonzin (1:16) eluiorton Tonerdosöulo gerolnlgt. Roino Fraktionen wurdon voroinigt und konzontriort und orgobon 120mg (42%) (±)-8-Acetyl-2-(dipropylamino)-totralin als ein Öl.
Beispiel 7
(-l-e-Acetyl^-ldlpropylemlnoJ-totrallnhydrochlorld
Ein Gemisch von (-)-2-(Dipropylamino)-8((trifluormothylsulfonyl)-oxy]-totrnlin (910mg, 2,4 mMol), Totramothylstannan t(514mg, 2,88 mMol), Lithiumchlorid (315mg, 7,44 mMol), Dlchlor-IU-bis-fdiphonylphosphinol-forroconl-palladiumdl) [PdCI2 (dppf)| (12mg, 0,144 mMol), Molokuarsiobon (4A, 240mg), 2,6-Di-tortiärbutyl-4-mothylphonol (Katalysator) in Dimethylformamid (20ml) wurdo untor einer Kohlonmonoxidatmosphäre 18h bei 900C gorührt. Dor Katolysator wurdo abfiltriort und das Filtrat zwischon Wasser und Ethor aufgotolli. DIo organischo Schicht wurdo getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Dor Rückwand wurde auf einer mit Ethor/Leichtbonzln (1:16) oluiorton Tonerdosäuln chromatographiort. Roino Fraktionen wurdon voruinigt und konzentriert. Das rosultiorondo Öl wurdo in das Hydrochlorid umgowondolt, welchos aus Chloroform und Ethor umkristallisiert wurde, wobei man 323 mg (44%) roinos (-l-e-Acotyl^-ldipropylaminoMotralinhydrochlorid orhiolt. F.= 114 bis 1160C, |a|0:-123,20C(c 1,0, MoOH).
BeMpIeI 8
(tl-e-Benzoyl^-fdlpropylemlnol-tetrolinhydrochlorld
Ein Gemisch von racemischom 2-(Dipropylamino)-8-|(trifluormothylsulfonyl)-oxy]-tetralin (200mg, 0,52 mMol), Phonyltriinethylstannan (154mg, 0,64 mMol), Lühiumchlorid (69mg, 1,6 mMol), Dichlor-,|1,1'-bi$-(diphenylphosphlno)· ferrocen)-palladium(ll) IPdCI1 (dppf)] (26mg, 0,032 mMol), 2,6-Di-tortiärbutyl-4-methylphenol (Katalysator) und Molekularsieben (4A, 40mg) in Dimethylformamid wurdo bei 110°C untor oinor Kohlonmonoxidatmosphäro 15h gerührt. Das Gomisch wurde zwischon Wasser und Ethor aufgeteilt. Die organischo Schicht wurdo getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum konzentriert. Dor Rückstand wurdo auf einer mit Ether/Loichtbenzin (1:16) oluiorton Tonordesäulo chromatographiort. Roine Fraktionen wurdon gesammelt und konzentriert. Das rosultiorondo öl wurde mit Chlorwossorstoffsäure in Ethor behandelt und orgab 100mg (52%) roinos (+l-e-Bcnzoyl^-ldipropylaminoMotralinhydrochlorid. F. *= 147,5 bis 150eC.
Beispiel 9
(±)-8-(1-Oxopontyl)-2-(dlpropylamlno)-tetralln
Ein Gomisch von 2-(Dipropylamino)-8-|(trifluormethylsulionyl)-oxyl-tetralinhydrochlorid (216mg, 0,5? mMol), Totrabutylstannan (218mg, 0,64 mMol), Triethylamin (105mg, 1,04 mMol), Lithiumchlorid (68mg, 1,6 mMol), Dichlor-[1,1'-bis-(diphenylphosphino)-ferrrocen)-Palladijm(ll) IPdCI2(dppf)) (26mg,0,03 mMol),2,6-Di-tertiSrbutyl-4-mothylphonol (katalytischo Mengen) und Molekularsieben (4A, 40mg) in Dimethylformamid (5ml) wurdo untor 6inor Kohlonmonoxidatmosphäro 20h bei 1200C gerührt. Das Gomisch wurdo filtriert und das Filtrat zwischen Wassor und Ethor aufgeteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum konzentriert. Dor Rückstand wurdo durch Chromatographio auf oinor mit Ether/ Leichtbenirin (1:16) eluierten Tonerdosäulo goreinigt. Roino Fraktionen wurden voroinigt und konzentriert. Das resultiorondo Öl wurde mit einer Lösung von Oxalsäure in Ether hohandolt und orgab 150mg (71 %) Oxalat als oin Öl.
Beispiel 10
(±)-8-Phonyl-2-(dlpiopyiamlno)-tetral!noxalat
Ein Gemisch von racomischem 2-(Dipropylamino)-8-(trifluormothylsulfonyloxy)-totralin (450mg, 1,2 mMol), Trimethylphenylstannan (433mg, 1,8 mMol), Tetrakis-(triphonylphosphin)-pallad!um(0) (69mg,0,0θ mMol), Lithiumchlorid (153 mg, 3,6 mMol) und 2,6-Di-tertiärbutyl-4-methylphenol (Katalysator) in 15ml Dioxan und 1,5ml Dimethylformamid wuidon bei 1050C in einem verschließbaren Kolben 2 Tago gorührt. Das Gemisch wurde filtriert (Celite), konzentriert und zwischen gesättigter Kaliumcarbonatlösung und Ether aufgeteilt. Dio organische Schicht wurde übe Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurdo auf einer erst mit Petrolether und dann mit Ethor/Loichtbenzin (1:20) eluierten Tonerdesäulochromatographiert. Reine Fraktionen wurden gesammelt und mit Oxalsäure in Ether behandelt, was 232mg (48%) (±)-8-Phenyl-2-(dipropylamino)-tetralinoxalat ergab, F. = 162 bis 1630C.
(±)-(R)-8-Phonyl-2-(dipropylamino)-tetralin
(-)-(S)-8-Phonyl-2-(dipropylamino)-totralin
wurden ähnlich aus (R)- bzw. (S)-2-(Dipropylamino)-8-(trifluormothylsulfonyloxy)-totralin hergostollt.
BeUpIeMI
(±)-8-(2-Furanyl)-2-(dlpropylamlno)-totrallnoxalat
Ein Gomlsch von racomischom 2-(Ulpropylomlno)-8(trlfluormothylsulfonyloxy)-totrolin (100mg, 0,20 mMol), Furan-2-yltrlmothylstannan(75mg,0,32 mMol), Dichlor-IU'-bls-ldiphonylphosphinol-forroconl-palladiumll!) (12mg, 0,014 mMol), Lithiumchlorid (69mg, 1,6 mMol), Molekularsieben (60 mg) und 2,6Ci-tortiärbutyl-4-mothylphonol (KatalysMor) in 3ml Dimothylformamld wurde bol 900C in oinom dicht vorschlossonon Kolbon übor Nacht gorührt. Das Gomisch wurdo filtriert (CoIUo) und zwischen t .ier gosÄttlgton Natriumblcarbonatlösung und Ethor aufgotoilt. Dio Ethorschicht wurdo gotrocknot (Kaliumcarbonat), (iltriort und im Vakuum konzentriert. Dor Rückstand wurdo auf Tonordo mit EthorALolchtbonzln (1:10) als Eluio'Oiittol chromatographiort, Reino Fraktionen wurdon gosammolt und mit Oxalsäure in Ethor behandelt, was oin woißos Pulvor ergab, wolchos aus MoOH/Ether umkristallisiort wurdo und 36mg (36%) (±)-8-(Furan-2-yl)-2-|dipropylamlno)· totrolinoxalatorgab, F. = 113 bis 1140C.
Beispiel 12
(±)-8-(Bonzofuran-2-yl)-2-(dlpropylamlno)-tetrallnoxalat
Ein Gomisch von racomischom 2-(Dipropylamlno)-8-(trifluormothylsultonyloxy)-tolrolin (400mg, 1,04 mMol), Bonzofuran-2-
yltrimothylstannan(444mg, 1,6 mMol),Totrakis-(triphonylphosphin)-palladium(0)(60mg,0,052 mMol), Lithiumchlorid (140mg,3,24 mMol) und 2,e-Di-tertiärbutyl-4mothylphonol (Katalysator) in 12ml 1,4-Dioxan und 1,2ml Dimethylformamid wurdo boi1050C in olnom dicht verschlossenen Kobon 3 Tage gorührt. Das Gomisch wurdo filtriert (Colito), konzentriert und zwischengesättigter Kaliumcarbonatlösung und Ethor aufgotoilt. Dio Ethorschicht wurdo gotrocknot (Kaliumcarbonat), filtriort undkonzentriert. Dor Rückstand wurde auf oiner mit Leichtbenzin und anschlioßond mit Ethor/Loichtbonzin (1:40), Ethor/
Leichtbonzin (1:20) und Ethor oluiorton Tonerdosilulo chromatographiort. Roino Fraktionen wurdon gosammolt und mit Oxalsäure in Ethor behandelt, was 220mg (48%) (±)-8-(Donzofuran-2-yl)-2-(dipropylamino)-tclralinoxalat ergnb, F. ^ 168 bis Beispiel 13
(IS^Rl-i-Methyl-Z-fdipropylominoJ-e-ftrllluormothyliulfonyloxyl-totralin
Eino Lösung von (1S, 2 R)-1 Mothyl-e-mothoxy^-ldipropylaminol-totralinhydrochlorid (J, Mod. Chom. 1987,30,2105-2109) in
frisch clostilliortom 48%igom HBr wurdo bei 120°C 3h gorührt. Das Roaktionsgomisch wurdo oingodompft und zwischon eiskaltergesättigter Natriumblcarbonatlösung und Dichlormothnn aufgotoilt. Dio organische Lösung wurde übor Natriumsulfatgetrocknet, filtriort und konzentriert. Dor Rückstand von rohom (1S, 2R)-8-Hydroxy-1-mothyl-2-(dipropylamino)-totralin wurdodirekt vorwondet.
Zu dem Gomisch von domethylieriom Ausgangsmatorial und Kaliumcarbonat (1,0g, 6,6 mMol) in 20ml Dichlormothan wurdo
die Lösung von Trifluormethansulfonsäuroanhydrid (1,3g, 4,4 niMoDin 10ml Dichlormothan bei -78°Cwährond 15min unter
Stickstoff zugosotzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühron über Nacht auf Raumttmporatur gohallen. Das Roaktionsgemisch wurde konzentriert und zwischon einer gesättigten Keliumcarbonatlo-umg und Ether aufgotoilt. Die
organische Schicht wurde übor Kaliumcarbonat gotrocknot, filtriort und konzentriert. Der Rückstand wurdo auf einer mit Ethor/
Leichtbenzin (1:8) eluiorten Tonerdosäute chromatographiort. Roino Fraktionen wurdon gosammolt und konzentriert und
ergabon 744 mg (86%) der freien Base als das Triflat.
Beispiel 14
(1S, 2 Rl-e-Benzoyl-Vmothyl-fdlpropylamlnol-tetrallnhydrochlorid
EinGomischvon(1S, 2 R)-1-Mothyl-2-(dipropylamino)-8-(trifluormothylsulfonyloxy)-totralin (100mg, 0,25 mMol) (Beispiol 13), Phenyltrimethylstannan (80mg, 0,33 mMol), Lithiumchlorid (33mg, 0,77 mMol), Dichlor-IU-bis-fdiphonylphosphlno)·
ferrocon)-p3lladium(ll)(13mg, 0,015 mMol), 2,2-Di-tortiärbutyl-4-methylphonol (Katalysator) und Molekularsiobon (4 A, 40 mit)in 3ml Dimethylformamid wurde übor Nacht boi 900C unter Kohlendioxid gerührt. Das Roaktionsgemisch wurde filtriort (Colito),konzentriert und auf einor mit Ether/Leichtbenzin (1:16) oluiorton Tonordosäulo chromatographiort. Roino Fiiktiorion wurdengesammelt und mit HCI in Ether behandelt, was oinon woißon Feststoff ergab, dor aus Chloroform und Ethor umkristallisiertwurde und 45mg (47%) (1S, 2R)-8-Benzoyl-1-methyl-2-(dipropylamino)-tetralinhydrochlorid ergab, F. = 147,5 bis 15O0C.
Pharmakologischo Versuche Pharmakologische Behandlung von Depressionen boi Menschen Es sind Beweise verfügbar, daß bei Pationton mit Doprossion die NourotransmiSMon im Zentralnervensystem gestört worden
kann. Diese Störungen schoinen dio Neurotransmitter Norndronalin (NA) und 5-Hydroxytryptamin (5-HT) einzuschließen. Die amhäufigsten verwendeten Arzneimittel für die Behandlung von Depression sollen so wirkon, daß sie dio Neurotransmission einesoder beider dioser physiologischen Agonisten verbessern. Verfügbare Worte zeigen, daß die Verbesserung dor 5-HT·
Neurotransmission primär dio Dopressionsstimmung und Angst vorbessorn, während die Verbesserung dor Noradrenalinneurotransmission eher dio bei von Doprossionen bofallenen Pationton auftrotondon Vcrzogorungssymptomo
verbessern. In den jüngstvergangenen Jahren wurdon viele Bemühungen unternommen, neuo Arzneimittel mit hoher
Selektivität für die Verbesserung dor 5-HI -Neurotransmission im Zentralnervensystem zu entwickeln. Der Wirkungsmechanismus für die Arzneimittel, die heute allgemein in der Therapie mentaler Doprossionen verwendet werden,
ist indirekt, d. h. sie wirken durch Blockierung dor Wiederaufnahme der Neurotransmitter (NA und/oder 5-HT), die von den
Nervenenden im Zentralnervensystem freigesetzt wurdon, so daß die Konzentration dieser Transmittor im synaptischen Spalt
steigt und somit eino günstige Neurotransmission wiederhergestellt wird.
Ein grundsätzlich anderer Weg zur Regulierung der Neurotransmission bei don zentralen 5-HT-Ncuronen wäre die Verwendung
eines dirokten 5-HT-Rezeptor-Agonisten/Antagonisten. Um Nebenwirkungen zu minimieren, wäre dann eine Selektivität fürdieso Rezeptorari zu bevorzugen.
Überraschenderweise wurdo nun gefunden, doll dlo Vorblndungi-gruppo dor Formol I soluktivo, clirokt Stimulinrondo Wirkung auf eino Untororuppo von iontrnlon 6-HT-Roioptoron hot odor βίο blockiert. Eino andoro Botrechtuno ist dio, daß oinlgo dior. ;r Vorbindunoon eino bosondors gute orale biologischo Vorlügbarkoit hai in. Um dio Affinität für d.oso Untorgruppo dor 5HT-Rozoptoron zu bowotton, wurden dlo Wirkungen auf vorechlodono Rozoptoron Im nattongohirn in vitro untor Vorwondung von Rozoptor-Assoys IKi nM) gomosson.
In vitro-Tost; Rozeptorbindungsassay
SHTtA-Bindungsateay. Zerebraler Cortox + Hippokampus von |odor Ratio wurdo horauegotronnt und in 15 ml olsknltom 5OmM Trls-HCI-Puffer, 4,OmM CaCI1 und 5,7 inM Ascorbinsäure, pH 7,5, mit olnom Ultra-Turrax (Janke & Kunkol, Staufo, Bundosropublik Deutschland) 10soc homogonlslort. Nach dom Zontrifugioron währond 12,GmIn mit 17000U/min (39800 χ g in oinor Bockman-Zontrifugo mit einom gokühlton JA-17-Rotor IBockmon, Palo Alto, CA1 USA|) wurdon dio Pollots ornout in demselben Puffer suspendiert, und Homogenisierung und Zontrifugloron wurdon wiodorholt. Zu jodoni Pollot wurdo oiskalto 0,32 ι\Λ Roluzuckorlösung zugosotzt, und os wurdo 6soc homogonisiort. Dioso Probon wurdon boi -70 V gofroron geholton. Boi dor Verwendung wurdon sio mit dom Puffor auf 8mg Gowobe/ml vordünnt und 10sec homogenielort. Die Gf vvobohomogonisato wurdon 10min boi 370C Inkubiort und dann mit 10μΜ Porogylln vorsotzt und schließlich 10min ornout Inkubiert.
Der Birdungsassay folgte in der Woiso, wio von Poroutko in J. Nourochom. Ί7, Soi> Jn 529 bis 540 (1986) boschriebon ist. Das Inkubationsgomisch (2ml) enthiolt 'H-8OHDPAT (0,25 ti 8nM), 5mg/ml Gowobohomogonisat und 5OmM Tris-HCI-Puffor mit oinom Gehalt von 4,OmM CaCIi und 5,7 mM Ascorbinsäure, pH 7,5. Sechs vorechledono Konzentrationen von 3H-8OHDPAT wurden analysiort. Bindungsexperimonto wurdon durch Zugabo von Gowobohomogonisat begonnen, worauf Inkubation boi 370C währond 10min orfolgto. Die Inkubntlonsgomlscho wurden durch Whatman GF/B-Glasfiltor mit Brandol Coil Harvestor (Gaithorsburg, MD, USA) filtriert. Dio Filtor wurdon zwoimal mit 5ml oiskaltom 5OmM Tris-HCI-Puffor, pH 7,5, gowaschon und mit 5ml Roody-solv HP (Bockman) in olnom Bockman LS 3801 -Szintillotionszfthlor ausgozählt. Nicht spozifischo Bindung wurdo durch Zugabo von 10μΜ 5HT zu dom Roaktionsgomisch gomosson. Dio Bindungswerto wurdon durch nichtlinoaro Computoranalyse mit kloinstonquadratischen Fohlorn vororboitot (Munson and Rodbard, Anal. Biochom. 107, Soiton 220 bis (1980I).
Tostorgebnisse der Rozoptorblndung Beispiel Nr. Ki (nM)
2 0,9
β 1,7
11 1,5

Claims (4)

  1. R Wasserstoff odor Methyl ist, wobei der C-Mothylsubstituent in cis-Konf iguration ist,
    Q COR1 oder ein 5-oder 6gliodrigos Aryl ist, das oin odor zwoi unter N, O odor? ausgewählte Heteroatome enthalton kann und (i) gegebenenfalls durch ein oder mehrere Substituonten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander unter Halogen, CN, CF3, C,—Cö-Alkyl, Cy-Ce-Alkenyl oder niedermolekularem Alkoxy ausgewählt sind, oder (ii) an zwei benachbarten Kohlenstoffatoi mit einem Arylring verschmolzen sein kann, woboi dioser Arylring gegebenenfalls durch ein oder mehrere Substituenton substituiert sein kann, die unabhängig voneinander unter Halogen, CN, CF?, C,-Ce-Alkyl, C2-Ce-Alkonyl oder niedermolekularem Alkoxy ausgewählt sind,
    R1 Ci-Ce-Alkyl oder ein 5· oder 6gliedriger aromatischer Ring, der unter O und S ausgewählte Heteroatome enthalton kann und (i) gegebenenfalls durch Subctituenton substituiert sein kann, die unabhängig voneinander unter Halogen, CF3, niedermolekularem Alkyl odor niedermolekularem Alkoxy ausgewählt sind, odor (ii) an zwo! benachbarten Kohlenstoffatomen mit einem Bonzolring vorschmolzen ist, woboi dioser Bonzolring gegebenonfalls durch Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander unter Halogen, CF3, niedermolekularem Alkyl oder niedermolekularem Alkoxy ausgewählt sind, ist,
    R2 Wasserstoff oder C,-Ce-Alkyl ist,
    R3 eine Ci-Ce-Alkylgruppe oder eine der Gruppen-(CH2)a-R4, CH2H=CH-(CH2)b-R4,
    oder -CH X
    (CH2J11"
    worin
    a Ibis 5 ist,
    b 0,1 oder 2 ist,
    c 1,2,3 oder 4 ist,
    d 2 oder 3 ist,
    X O, S oder NR5 ist, worin
    R5 Wasserstoff, Cycloalkyl, Alkyl, Ci-Ce-Alkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxy, Amino, Aikylamino, Dialkylamino, Carbamoyl oder Sulfamoyl substituiert ist, Aryl, Hoteroaryl, Aralkyl, Alkoxycarbonyl, Phenylsulfonyl, Tolylsulfonyl, Benzylsulfonyl, Forniyl, Carbamoyl oder
    Sulfamoyl ist,
    R4 Wasserstoff, Halogen, CF3, CN oder eine der Gruppen-ORe,-COOR7,-CONR8RVSO2NR8R9,
    SO1nR1VNR11R12,
    oder
    ^ (CH
    ist, worin
    c, d und X dio obige Bodeutung haben,
    A Wasserstoff, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Tolylsulfonyl, Donzylsulfonyl, Acyl oder
    Alkoxycarbonyl ist
    R6 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkoxycarbonyl oder
    Aryloxycarbonyl 1st,
    R7 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aryl odor Aralkyl ist, R8 und
    R9 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bodouten, R10 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl ist und der Arylrost mit Halogen, Cyano, Alkyl, Alkoxy,
    Trifluormethyl oderTrifluormethoxy substituiert soin kann, m 0,1 odor 2 ist,
    R11 und
    R12 gloich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten, wobei
    der Arylrest mit Halogen, Cyano, Alkyl, Alkoxy oderTrifluormethyl substituiert soin kann, oder R11 und
    R12 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Ring bilden:
    HC—(CHJnΛ ι 2 η
    0 0
    I I
    HP PM
    Γ—Wn
    — NH ^nA1
    -»ΓΛ-,
    worin η 1 oder 2 ist
    R2 und
    R3 zusammen mit dom Stickstoffatom oinon Ring dor Formol
    .(CH2)Cx
    bilden, worin
    c und d die obigo Bodoutung haben und Y O, S oder oino Grupo NR6odor CH(CH2)O-NHR5 ist, worin R8 die obigo Bodoutung hat und ο 0,1,2,3 oder 4 bodoutet, und von doron Entontiomoron und physiologisch vorträglichen Salzen, gekennzeichnet dadurch, daß man
    a) oino Verbindung dor allgomeinon Formol
    worin X oino austretende Gruppe ist und R, R2 und R3 wie oben definiert sind, durch einen katalytischen Zyklus unter Vorwondung oinos nullwortigon Üborgangsmotallos M0, das einer oxidativen Addition an die Aryl-X-Bindungon unterliegt, Behandlung mit
    Kohlenmonoxid und anschlioßondo Ummotallisiorung zwischen R1-M\ worin M1 ein Metall ist und R1 wie oben definiert ist, und dom anfangs gebildeten car bonyliorton
    o-Aryl-Metall-X-Komplox unter Bildung einer Verbindung der Formel I umwandelt oder b) durch einen katalytischon Zyklus unter Verwendung eines nullwertigon Übergangsmotalls M0, welches einer oxidativen Addition an R'-X, unterliegt, worin R1 wie oben definiert ist und X oino austretende Gruppo ist, Bohandlung mit Kohlenmonoxid und anschließende Zugabe dor Vorbindung dor allgemeinen Formel
    worin R, R2 und R3 wie obon definiert sind und M1 oin Übergangsmetall ist, unter Bildung einer Verbindung der Formel I umsetzt oder
    c) eineVorbindungdorallgemeinen Formel
    X R
    worin X eine austretende Gruppe ist und R, R2 und R3 wie oben definiert sind, durch
    Umsetzung mit einem nullwertigen Übergangsmetall IvT und einem geeigneten
    Arylsubstituenton.wieTrialkylarylstannan, unter Bildung oinor Verbindung der
    allgemeinen Formel
    χ r
    Ar R
    (IB)
    umwandelt oder
    d) eine Verbindung der allgemeinen Formol
    (V)
    worin Xeinoaustrotondo Gruppe, wiooinoTrifluormethansiilfonatgruppe ist, Z ein Halogen ist und R1R2 und R3 wie oben dofiniert sind, durch Umsetzungen, wie sie in den Methoden a, b und c obenboschriobon sind, unter Bildung einer Vorbindung dor ollgomoinon Formel
    (I)
    umwandelt oder
    e) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    worin R, R2 und R3 wie oben definiert sind, durch Behandlung mit einem metallorganischen Reagenz und anschließende Hydrolyse unter Bildung einer Verbindung dorallgomeinen Formel
    (I)
    umwandelt und gegebenenfalls eine nach einer der Methoden a bis e erhaltene Base in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Salz in die freie Base oder ein anderes physiologisch verträgliches Säureadditionssalz und/oder ein in den Verfahren a bis e erhaltenes Isomerengemisch zu einem reinen Isomeren auftrennt.
  2. 2. Vorfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen vorwendot, in donen Q COR' ist, worin FV CH3, C2H8, CjH,, C4H9, C5Hn, Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Cyclohutyl oder Mothylcyclobutyl Ist.
  3. 3. Vorfahron nach Anspruch !,gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsvorbindungon vorwendet, In denen Q Phenyl, Fluorphenyl, Thionyl oder Furanyl Ist.
  4. 4. Vorfahron nach einem dor Ansprüche 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsvorbindungen vorwondot, in donon R3 olno Cr-Ce-Alkylgruppe ist.
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