NO176603B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 8-substituert-2-aminotetraliner - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 8-substituert-2-aminotetraliner Download PDF

Info

Publication number
NO176603B
NO176603B NO910310A NO910310A NO176603B NO 176603 B NO176603 B NO 176603B NO 910310 A NO910310 A NO 910310A NO 910310 A NO910310 A NO 910310A NO 176603 B NO176603 B NO 176603B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
starting materials
defined under
halogen
Prior art date
Application number
NO910310A
Other languages
English (en)
Other versions
NO176603C (no
NO910310D0 (no
NO910310L (no
Inventor
Nils-Erik Anden
Berit Christina Elisabet Hook
Anna Lena Maria Bjork
Uli Alf Hacksell
Sven-Erik Hillver
Ye Liu
Eva Charlotta Mellin
Eva Marie Persson
Karl Jerk Vallgaarda
Hong Yu
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of NO910310D0 publication Critical patent/NO910310D0/no
Publication of NO910310L publication Critical patent/NO910310L/no
Publication of NO176603B publication Critical patent/NO176603B/no
Publication of NO176603C publication Critical patent/NO176603C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/50—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Polyamides (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye, terapeutisk aktive 8-karbonyl-aryl-substituert-2-aminotetra-liner, enantiomerer og salter derav.
Et formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe forbindelser for terapeutisk bruk, spesielt forbindelser som har en terapeutisk aktivitet via sentralnervesystemet (CNS). Et ytterligere formål er å tilveiebringe forbindelser som har en selektiv effekt på 5-hydroksytryptamin-reseptorene i pattedyr inkludert menneske.
Terapeutisk nyttige tetralinderivater som har effekt på 5-hydroksytryptamin-neuroner i pattedyr, er beskrevet i EP 41.488, EP 270.947 og EP 272.534.
Formålet med foreliggende oppfinnelse er å oppnå nye forbindelser som har en høy affinitet til 5-hydroksytryptamin-reseptorene i sentralnervesystemet samtidig som de virker som agonister, delvis agonister eller antagonister på serotonin-reseptorene.
De nye forbindelsene med formel (I) samt enantiomerene og saltene derav er således nyttige i terapeutisk behandling av 5-hydroksytryptamin-formidlere tilstander og forstyrrelser slik som depresjon, angst, anoreksi, senil demente, Alz-heimer^ sykdom, migrene, termoregulator- og seksuelle forstyrrelser. Ytterligere aspekter ved oppfinnelsen er relatert til bruken av forbindelsene, enantiomerene og saltene derav i smertebekjempelse og modulasjon av det kardiovaskulære system.
Oppfinnelsen tilveiebringer således terapeutisk aktive 8-substituert-2-aminotetraliner med formelen:
Oppfinnelsen tilveiebringer således forbindelser med formelen :
hvor
R er hydrogen eller metyl, forutsatt at C^-metylsubstituenten er i cls-konfigurasjon,
Z er hydrogen eller halogen,
0er COR<1>eller fenyl, furyl, tienyl, pyrazolyl, tiazolyl,
pyridyl, klnolyl, indoksazlnyl, indolyl, benzofuryl, eventuelt substituert med laverealkyl, laverealkoksy eller halogen,
R<1>er C^-C^-alkyl, Cs-C^-cykloalkyl eller fenyl, eventuelt
substituert med halogen eller alkoksy,
R<2>er hydrogen, C^-C^-alkyl, Cs-C^-cykloalkyl, metyl-C3-C6-cykloalkyl eller etyl-C3-C6-cykloalkyl,
R<3>er en gruppe C-^-C^ alkyl,
-(CH2)a_R<4>,
hvor
a er 4, og
R<4>er -NR<1:L>R<12>,
R*<1>og R-1-2 sammen med nitrogenatomet danner en ring:
hvor n er 1 eller 2,
og enantiomerer og fysiologisk akseptable salter derav.
cl~c6alky! 1 formel (I) representerer rette, forgrenede og cykliske alkylgrupper med 1-6 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl, t-pentyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, metylcyklopropyl, etylcyklopropyl, metylcyklobutyl. Foretrukne alkylgrupper er alkylgrupper med 1-4 karbonatomer.
Laverealkyl i formel (I) representerer rette alkylgrupper med 1-4 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, n-propyl eller n-butyl, fortrinnsvis etyl, n-propyl.
C3-C5cykloalkyl i formel (I) representerer en cyklisk karbonatomkjede med 3-6 karbonatomer, f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl.
Alkoksy i formel (I) representerer rette eller forgrende karbonatomkjeder med 1-12 karbonatomer, fortrinnvis 1-4 karbonatomer, hvor karbonkjeden er bundet med et oksygenatom. F.eks. metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, pentoksy, isopentoksy, heksoksy, isoheksoksy, heptoksy, isoheptoksy, oktoksy og isooktoksy.
Laverealkoksy i formel (I) representerer en rett alkoksy-gruppe med 1-4 karbonatomer, f.eks. metoksy, etoksy, propoksy eller butoksy, fortrinnsvis metoksy og etoksy.
Halogen i formel (I) representerer fluor, klor, brom, iod, fortrinnsvis fluor, klor og brom, spesielt fluor.
Forbindelsene med formel (I) har ett eller to assymetriske karbonatomer. Når R er hydrogen, har forbindelsene et assymetrisk karbonatom tilstøtende nitrogenatomer, dvs. C2, og når R er metyl, har forbindelsene et assymetrisk karbonatom tilstøtende nitrogenatomet og et assymetrisk karbonatom til-støtende metylgruppen, dvs. og C2. Forbindelsene eksi-sterer således som 2 eller 4 stereoisomerer, dvs. enantiomerer og/eller diastereomerer. Både de rene enantiomerene og de racemiske blandingene omfattes av oppfinnelsen. De tera-peutiske egenskapene til forbindelsene kan i større eller mindre grad tilskrives racematet til de forekommende enantiomerene .
C-L-metylerte derivater av formel (I) hvor metylsubstituenten er i cis-konfigurasjon til 2-aminosubstituenten på C2, har blitt funnet å være sterktvirkende 5-hydroksytryptamin-reseptoragonister. Foretrukne forbindelser har en IS, 2R-konfigurasjon.
Både organiske og uorganiske syrer kan benyttes til dannelse av ikke-toksiske fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel (I) Illustrerende syrer er svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, oksalsyre, saltsyre, hydrobromsyre, sitronsyre, eddiksyre, melkesyre, vinsyre, palmoinsyre, etandisulfonsyre, sulfaminsyre, ravsyre, cykloheksylsulfaminsyre, fumarsyre, maleinsyre og benzosyre. Disse saltene fremstilles lett ved metoder som er kjent innen teknikken.
Foretrukne forbindelser er de hvor Q er fenyl, fluorfenyl, tienyl eller furanyl, eller COR<1>hvor R<1>er CH3, C2H5, C3H7, C6<H>9»<C>5<B>11»cyklopropyl, metylcyklopropyl, metylcyklobutyl, og r<3>er C^-Cf, alkyl, og R er hydrogen.
De nye ovenfor definerte forbindelsene av formel (I) fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved fremgangsmåtene a)-e) som definert i det senere angitte krav 1. Disse fremgangsmåtene omfatter følgende:
a) Omdannelse av en forbindelse med formel (II)
hvor X er en avspaltningsgruppe slik som trifluormetan-sulfonat (Tf), fosfonat, halogenid slik som Br eller J, og R,R<2>og R<3>har de ovenfor angitte betydninger, ved erstatning av gruppen X med en karboksygruppe COR<*>til dannelse av en forbindelse med formel (IA).
Forbindelsen (II) kan omdannes til forbindelse (IA) ved føl-gende katalytiske cyklus. Metall (M) bør være et null-verdig overgangsmetall , slik som Pd eller Ni med evne til å gjennomgå oksydativ addisjon til aryl-x-bindinger, f.eks. aryl-halogenbindinger. M° kan utvikles in situ fra M<**->behandling med karbonmonoksyd (CO). M<1>bør være et metall slik som Sn. Mg, Zn, Zr, B, Al, Li, som kan gjennomgå transmetallering med det innledningsvis dannede karbonylerte a-aryl-metall-x-kompleks (f.eks. a-atyl-metallhalogenid-kompleks).
Ytterligere reagenser er karbonmonoksyd, et amin slik som trietylamin i et inert organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis et polart, aprotisk oppløsningsmiddel slik som dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoksyd (DMSO), aceton, acetonitril, osv. Reaksjonen utføres normalt ved en temperatur mellom +40 og +120°C og ved et trykk mellom 1 og 5 bar. Sluttlig kan det være nødvendig å utføre en katalytisk hydro-gener ing (f.eks. ved bruk av Etø, Pd(C)) for oppnåelse av den ønskede R^-gruppen, f.eks. for å omdanne alkyner eller alkener til alkaner.
b) Forbindelse (IA) kan også dannes ved den omvendte prosess: En reaksjon som den katalytiske cyklus ved bruk av et null-verdig overgangsmetall M°, slik som Pd, eller Ni med evne til å gjennomgå en oksydasjonsaddisjon til R<1->X, hvor R<1>har den betydning som definert under formel (IA) og X er en avspaltningsgruppe slik som halogenid. Behandling med karbonmonoksyd fulgt av tilsetning av en forbindelse med formel
(III).
R<1->CO-M<II->X kan også dannes fra Ri<->COCl direkte. Reaksjons-betingelsene og reagens er de samme som beskrevet i frem-gangsmåte a) ovenfor.
c) Omdannelse av en forbindelse med formel (II)
hvor X er en avspaltningsgruppe slik som trifluormetal-sulfonat (Tf), fosfonat, halogenid slik som Br eller J og R,R<2>og R<3>har de ovenfor angitte betydninger, ved erstatning av gruppen X med aryl (Ar) som er fenyl, furyl, tienyl, pyrazolyl, tiazolyl, pyridyl, kinolyl, indoksazinyl, indolyl, benzofuryl, eventuelt substituert med laverealkyl, laverealkoksy eller halogen, til dannelse av en forbindelse med formel (IB). Forbindelsen (II) kan omdannes til (IB) ved omsetning med et null-verdig overgangsmetall M° slik som Pd eller Ni med evne til å gjennomgå oksydativ addisjon til aryl-X-bindingen. En egnet arylsubstituent kan innføres via et trialkylarylstannan.
Ytterligere reagenser er et amin slik som trietylamin og litiumsalt, f.eks. 1 itiumklorid. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et polart aprotisk oppløsningsmiddel slik som dimetylformamid, dioksan, acetonitril eller dimetylsulfoksyd ved en temperatur mellom +40 og +120°C.
d) Omdannelse av en forbindelse med formel (V):
hvor X er en avspaltningsgruppe slik som trifluormetan-sulfonat (Tf), Z er halogen, og R, R<2>og R<3>har de ovenfor angitte betydninger, ved erstatning av gruppen X med gruppe 0 som betyr en karboksygruppe COR<1>eller fenyl, furyl, tienyl, pyrazolyl, tiazolyl, pyridy1, kinolyl, indoksazinyl, indolyl, benzofuryl, eventuelt substituert med laverealkyl, laverealkoksy eller halogen, og fremstilt som beskrevet i fremgangsmåter a), b ) og c).
e) Omdannelse av en forbindelse med formel (IV)
(beskrevet i EP 272.532)
hvor R<2>og R<3>har de ovenfor angitte betydninger, ved erstatning av nitrilgruppen med en karboksygrupåpe COR<1>til dannelse av en forbindelse med formel (IA). Reaksjonen utføres ved behandling med en passende organometallisk reagens, fortrinnsvis organolitium eller Grignard-reagens i et inert, organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis et ikke-polart, aprotisk oppløsningsmiddel slik som etere, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, benzen, fulgt av hydrolyse av mellomprodukt-komplekset for oppnåelse av den ønskede forbindelse.
Farmasøytiske preparater
Forbindelsene med formel (I) vil normalt bli administrert oralt, rektalt eller ved injeksjon, i form av farmasøytiske preparater omfattende den aktive bestanddel enten som en fri base eller et farmasøytisk akseptabelt ikke-toksisk syreaddisjonssalt, f.eks. hydrokloridet, hydrobromidet, laktatet, acetatet, fosfatet, sulfatet, sulfamatet, citratet, tartra- tet, oksalatet, o.l., i en farmasøytisk akseptabel doserings-form. Doseringsformen kan være et fast, halvfast eller flytende preparat. Vanligvis vil det aktive stoffet utgjøre mellom 0,1 og 99 vekt-# av preparatet, mer spesielt mellom 0,5 og 20 vekt-# for preparater beregnet for injeksjon og mellom 0,2 og 50 vekt-# for preparater egnet for oral administrasjon.
For å fremstille farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse med formel (I) i form av doseringsenheter for oral anvendelse, kan den valgte forbindelsen blandes med en fast eksipiens, f.eks. laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser slik som potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin, cellulosederivater, et bindemiddel slik som gelatin eller polyvinylpyrrolidon, og et smøremiddel slik som magnesiumstearat, kalsiumsterarat, polyetylenglykol, vokser, paraffin, o.l., og deretter presses til tabletter. Dersom belagte tabletter er nødvendig, så kan kjernene, fremstilt som beskrevet ovenfor, belegges med en konsentrert sukkeroppløsning som kan inneholde f.eks. gummi arabikum, gelatin, talkum, titandioksyd, o.l. Alternativt kan tablet-ten belegges med en polymer som er kjent for en fagmann på området, oppløst i et lett flyktig organisk oppløsnings-middel eller blanding av organiske oppløsningsmidler. Farge-stoffer kan tilsettes til disse belegg for lett å kunne skjelne mellom tabletter som inneholder forskjellige aktive stoffer eller forskjellige mengder av de aktive forbindelsene.
For fremsilling av myke gelatinkapsler kan det aktive stoffet blandes med en vegetabilsk olje eller polyetylenglykol. Harde gelatinkapsler kan inneholde granuler av det aktive stoffet ved bruk av enten de ovennevnte eksipienser for tabletter, f.eks. laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser (f.eks. potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin), cellulosederivater eller gelatin. Også væsker eller halvfaste stoffer av legemiddelet kan fylles i harde gelatinkapsler .
Doseringsenheter for rektal anvendelse kan være oppløsninger eller suspensjoner eller kan fremstilles i form av supposi-torier omfattende det aktive stoffet i blanding med en nøytral, fettholdig basis, eller gelatin-rektalkapsler omfattende det aktive stoffet i blanding med vegetabilsk olje eller paraffinolje.
Flytende preparater for oral anvendelse kan være i form av siruper eller suspensjoner, f.eks. oppløsninger inneholdende fra 0,2 til 20 vekt-% av det aktive stoffet som heri beskrevet, idet resten er sukker og blanding av etanol, vann, glycerol og propylenglykol. Slike preparater kan eventuelt inneholde fargemidler, smaksstoffer, sakkarin og karboksy-metylcellulose som et fortykningsmiddel eller andre eksipienser som er kjent for fagfolk på området.
Oppløsninger for parenterale anvelser ved injeksjon kan fremstilles i en vandig oppløsning av et vannoppløselig, farmasøytisk akseptabelt salt av det aktive stoffet, fortrinnsvis i en konsentrasjon på 0,5 til 10 vekt-#. Disse oppløsningene kan også inneholde stabiliseringsmidler og/eller buffermidler, og kan hensiktsmessig tilveiebringes i forskjellig doseringsenhetsampuller.
Egnede daglige doser av forbindelsene i oppfinnelsen i terapeutisk behandling av mennesker er 0,01-100 jjg/kg kroppsvekt ved peroral administrasjon og 0,001-100 mg/kg kroppsvekt ved parenteral administrasjon.
Arbeidseksempler
Eksempel 1
( ±)- 2-( dipropylamino)- 8- r( tri fluorometylsul fonylloksvi - tetralln
En oppløsning av trifluormetansulfonsyreanhydrid (7,0 g, 24,8 mmol) i diklormetan (20 ml) ble tilsatt til en blanding av kaliumkarbonat (3,4 g, 24,8 mmol) og 8-hydroksy-2-(dipropylamino)tetralin (3,06 g, 12,4 mmol) i diklormetan (300 ml) holdt ved —70°C. Kjølebadet ble fjernet, og omrøring ble fortsatt natten over. Blandingen ble ekstrahert med en iskald mettet vandig oppløsning av kaliumkarbonat. Det organiske laget ble tørket (kaliumkarbonat), filtrert og konsentrert. Resten ble renset på en aluminiumoksydkolonne eluert med eter/lettbensin 1:8 til oppnåelse av 5,01 g av en olje som ble omdannet til hydrokloridet. Omkrystallisering fra etanol/eter ga 5,01 g (97$) rent 2-(dipropylamino)-8-[(tri-fluormetylsulfonyl)oksy]tetralinhydroklorid.
(±)-( R)-( dipropylamino)- 8-( trifluormetylsulfonyloksy) tetral in og (-)-( 6)- 2-( dipropylamino)- 8-( trifluormetylsulfonyloksy)-tetralin ble fremstilt på lignende måte fra de respektive enantiomerene av 8-hydroksy-2-(dipropylamino)-tetralin som kan oppnås i høye utbytter og optiske renheter.
Eksempel 2
(±)- 8- acety1- 2-( dipropylamino) tetralinhydroklorid
En blanding av 2-(dipropylamino)-8-[(trifluormetylsulfonyl)]-oksy]tetralin (455 mg, 1,2 mmol), tetrametylstannan (257 mg, 1,44 mmol), litiumklorid (158 mg, 3,7 mmol) palladium(II )
(PdCl2(dppf); 61 mg, 0,07 mmol), molekylarsikter (4Å; 120
mg) og dimetylformamid (10 ml) ble omrørt under en atmosfære av karbonmonoksyd i 14 timer ved 90°C. Katalysatoren ble filtrert, og filtratet ble skilt mellom vann og eter. Det organiske laget ble tørket (natriumsulfat) og konsentert i vakuum. Resten ble renset ved kromatografi på en aluminiumoksydkolonne eluert med eter/lettbensin 1:16. Rene fraksjoner ble oppsamlet og konsentrert, og den resulterende oljen ble behandlet med eterisk hydrogenklorid til oppnåelse av 158 mg (705é) rent 8-acetyl-2-(dipropylamino tetralinhydroklorid, som kunne omkrystalliseres fra CHCI3og dietyleter. Srop 125-127°C.
Eksempel 3
( ±)- metyl- 2-( dipropylamino) tetralin- 8- karboksvlathvdroklorid
En blanding av 2-(dipropylamino)-8-[(trifluormetylsulfonyl)-oksy]tetralin (3,5 g, 9,2 mmol), trietylamin (1,86 g, 18,4 mmol), palladium(II)acetat (62 mg, 0,28 mmol), 1,1'-bis-(di-fenylfosfino )fero cen (306 mg, 0,55 mmol), metanol (5,7 g, 184 mmol), og dimetylsulfoksyd (70 ml) ble omrørt natten over under et positivt trykk av karbonmonoksyd. Blandingen ble skilt mellom en mettet vandig natriumkloridoppløsning og eter. Det organiske laget ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert. Resten ble renset ved kromatografi på en aluminiumoksydkolonne eluert først med eter/lettbensin 1:16. Rene fraksjoner ble oppsamlet og konsentrert. Restoljen ble omdannet til hydrokloridet. Omkrystallisering fra dietyleter/kloroform ga 2,08 g (92$) metyl-2-(dipropylamin)-tetralin-8-karboksylathydroklorid, smp. 136-137°C.
Eksempel 4
( ±)- 8- karboksy- 2-( dipropylaminoItetralin
En oppløsning av metyl-2-(dipropylamino)tetralin-8-karboksy-lathydroklorid (1,5 g, 4,6 mmol), natriumhydroksyd (736 mg, 18,4 mmol), metanol (25 ml) og vann (4 ml) ble omrørt natten over. Metanolen ble inndampet. Konsentrert saltsyre ble tilsatt inntil pH-verdien ble ca. 6. Oppløsningen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske laget ble tørket (natrium-sulf at) og konsentrert til oppnåelse av 1,23 g (97$) ren 8-karboksy-2-(dipropylamino )tetralin som en olje. Hydrokloridet smelter ved 245-247°C som kunne omkrystalliseres fra metanol/dietyleter.
Eksempel 5
(±)- 8- acetyl- 2-( dipropy1amino) tetralinhydroklorid
En 55é oppløsning av metyllitium i eter (0,6 ml, 0,96 ble tilsatt til en avkjølt oppslemming av (±)-8-karboksy-2-(dipropylamino)tetralinhydroklorid (100 mg, 0,32 mmol) i eter. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur og under nitrogen i 3 dager. Vann ble forsiktig tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med eter. Det organiske laget ble tørket (kaliumkarbonat) og konsentrert. Resten ble renset ved kromatografi på en aluminiumoksydkolonne eluert med eter/lettbensin 1:4. De rene fraksjonene ble oppsamlet, konsentrert og omdannet til hydrokloridet. Omkrystallisering fra acetonitril/eter ga 55 mg (56#) rent 8-acetyl-2-(dipropylamino)-tetralinhydroklorid.
Eksempel 6
( + )- 8- acetyl- 2-( dipropylamino) tetralinhydroklorid
En blanding av (+)-2-(propylamino)-8-[(trifluormetyl-sulfonyl)oksy]tetralin (300 mg, 0,79 mmol), tetrametylstannan (167 mg mg, 0,95 mmol), litiumklorid (104 mg, 2,5 mmol), diklor[l,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]palladium(II) [PdCl2(dppf)] (40 mg, 0,047 mmol), molekylarsikter (4Å; 120 mg), 2,6-di-t-butyl-4-metylfenol (katalytiske mengder) i dimetylformamid (6 ml) ble omrørt under en atmosfære av karbonmonoksyd i 20 timer ved 90°C. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet ble skilt mellom vann og eter. Det organiske laget ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved kromatografi på en aluminiumoksydkolonne eluert med eter/lettbensin 1:16. Rene fraksjoner ble oppsamlet og konsentrert til oppnåelse av 120 mg (42$) av (+)-8-acetyl-2-(dipropylamino)tetralin som en olje.
Eksempel 7
(- )- 8- acetyl- 2-( dipropylamino) tetralinhydroklorid
En blanding av (-)-2-(dipropylamino)-8-[(trifluormetyl-sulfonyl)oksy]tetralin (910 mg, 2,4 mmol), tetrametylstannan (514 mg, 2,88 mmol), litiumklorid (315 mg, 7,44 mmol), diklor[l,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]palladium (ii) [PdCl2(dppf)] (12 mg, 0,144 mmol), molekylarsikter (4Å; 240 mg), 2,6-di-t-butyl-4-metylfenol (katalysator) i dimetylformamid (20 ml) ble omrørt under en atmosfære av karbonmonoksyd i 18 timer ved 90°C. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet ble skilt mellom vann og eter. Det organiske laget ble tør-ket (natriumsulfat) og konsentrert. Resten ble kromatografert på en aluminiumoksydkolonne eluert med eter/lettbensin 1:16. Rene fraskjoner ble oppsamlet og konsentrert. Den resulterende oljen ble omdannet til hydrokloridet som ble omkrystallisert fra klororform og eter for oppnåelse av 323 mg (44$) av rent (-)-8-acetyl-2-(dipropylamino)tetralinhydroklorid, smp. 114-116° [o]D: -123,2°C (c 1,0, MeOH).
Eksempel 8
(±)- 8- benzoyl- 2-( dipropylamino Hetralinhydroklorid
En blanding av racemisk 2-(dipropylamio)-8-[(trifluor-metylsulf onyl )oksy] tetralin (200 mg, 0,52 mg), fenyltrimetylstannan (154 mg, 0,64 mmol), litiumklorid (69 g, 1,6 mmol), diklor [1,1'-bis(difenylfosfino)ferocen]-palladium(II) [PdCl2(dppf)] (26 mg, 0,032 mol), 2,6-di-t-butyl, 4-metylfenol (katalysator) og molekylarsikter (4 Å;: 40 mg) i dimetylformamid ble omrørt i 110°C under en atmosfære av karbonmonoksyd i 15 timer. Blandingen ble skilt mellom vann og eter. Det organiske laget ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert i vakuum. Resten ble kromatografert på en aluminiumoksydkolonne eluert med eter/lettbensin 1:16. Rene fraksjoner ble oppsamlet og konsentrert. Den resulterende oljen ble behandlet med eterisk hydrogenklorid til oppnåelse av 100 mg- (52$) av rent (-)-8-acetyl-2-benzoyl-2-(dipropylamino)tetralinhydroklorid. Smp. 147,5-150°C.
Eksempel 9
( ±)- 8-( 1- oksopentyl)- 2-( dipropylamino) tetralin
En blanding av 2-(dipropylamino)-8-[(trifluormetylsulfonyl)-oksy]tetralinhydroklorid (216 mg, 0,52 mmol), tetrabutyl-stannan (218 mg, 0,64 mmol), trietylamin (105 mg, 1,04 mmol), litiumklorid (68 mg, 1,6 mmol), diklor[l,1<?->bis(difenyl-fosfino)ferrocen]palladium(II) [PdCl2(dppf)] (26 mg, 0,03 mmol), 2,6-di-t-butyl-4-metoksyfenol (katalytiske mengder), og molekylarsikter (4 Å; 40 mg) i dimetylformamid (5 ml) ble omrørt under en atmosfære av karbonmonoksyd i 20 timer ved 120°C. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble skilt mellom vann og eter. Det organiske laget ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved kromatografi på en aluminiumoksydkolonne eluert med eter/- lettbensin 1:16. Rene fraksjoner ble oppsamlet og konsentrert. Den resulterende oljen ble behandlet med eterisk oksalsyre til oppnåelse av 150 mg ( 71%) oksalat som en olje.
Eksempel 10
( ± )- 8- fenyl- 2-( dipropylamino Hetralinoksalat
En blanding av racemisk 2-(dipropylamino)-8-(trifluormetylsulfonyloksy)tetralin (450 mg, 1,2 mmol), trimetylfenyl-stannan (433 mg, 1,8 mmol), tetrakin(trifenylfosfin)palladium og 2,6-di-t-butyl-4-metylfenol (katalytor) i 15 ml dioksan og 1,5 ml dimetylformamid ble omrørt ved 105°C i en gjenforsegl-bar kolbe i tre dager. Blandingen ble filtrert (celitt), konsentrert og skilt mellom mettet kaliumkarbonat og eter. Det organiske laget ble tørket over kaliumkabonat og konsentrert i vakuum. Resten ble kromatografert på en aluminiumoksydkolonne eluert først med petroleum, fulgt av eter/lettbensin (1:40) og deretter eter/lettbensin (1:20). Rene fraksjoner ble oppsamlet og behandlet med eterisk oksalsyre, hvilket ga 232 mg (48$) av (±)-8-fenyl-(dipropylamino)-tetralinoksalat, smp. 162-163°C.
( + )-( R)- 8- fenvl- 2-( dipropylamino) tetral in og (- )-( S )- 8- fenyl-2-( dipropylamino) tetral in ble fremstilt på lignende måte fra (R)- og (S)-(dipropylamino)-8-(trifluormetylsulfonyloksy)-tetralin, respektivt.
Eksempel 11
( ± )- 8-( 2- furanyl)- 2-( dipropylamino Hetralinoksalat
En blanding av racemisk 2-(dipropylamino)-8-(trifluormetylsulfonyloksy)tetralin (100 mg, 0,26 mmol), furan-2-yltri-metylstannan (75 mg, 0,32 mmol), diklor[l,1'-bis(difenyl-fosfino)-ferocen]palladium(II) (12 mg, 0,014 mmol), litiumklorid (69 mg, 1,6 mmol), molekylarsikter (60 mg) og 2,6-di-t-butyl-4-metylfenol (katalysator) i 3 ml dimetylformamid ble omrørt ved 90°C i en forseglet kolbe natten over. Blandingen ble filtrert (celitt), og skilt mellom en mettet natrium-bikarbonatoppløsning og eter. Eterlaget ble tørket (kaliumkarbonat), filtrert og konsentrert i vakuum. Resten ble kromatografert på aluminiumoksyd med eter/lettbensin (1:16) som elueringsmiddel. Rene fraksjoner ble oppsamlet og behandlet med eterisk oksalsyre til oppnåelse av et hvitt pulver som ble omkrystallisert fra MeOH/eter hvilket ga 36 mg ( 36%) av (±)-8-(furan-2-yl)-2-(dipropylamino)tetralinoksalat, smp. 113-114°C.
Eksempel 12
( ±)- 8-( benzofuran- 2- vl)- 2-( dipropylamino) tetralinoksalat
En blanding av racemisk 2-(dipropylamino)-8-(trifluormetyl-sulf onyloksy )tetral in (400 mg, 1,04 mmol), benzofuran-2-yl-trimetylstannan (444 mg, 1,6 mmol), tetrakis (trifenyl-fosfin)palladium (0) (60 mg, 0,052 mmol), litiumklorid (140 mg, 3,24 mmol) og 2,6-di-t-butyl-4-metylfenol (katalysator) i 12 ml 1,4-dioksan og 1,2 ml dimetylformamid ble omrørt ved 105°C i en forseglet kolbe i 3 dager. Blandingen ble filtrert (celitt), konsentrert og skilt mellom en mettet kalium-karbonatoppløsning og eter. Eterlaget ble tørket, (kaliumkarbonat) filtrert og konsentrert. Resten ble kromatografert på en aluminiumoksydkolonne eluert med lettbensin, fulgt av eter/lettbensin (1:40), eter/lettbensin (1:20) og eter. Rene fraksjoner ble oppsamlet og behandlet med eterisk oksalsyre til oppnåelse av 220 mg (48$) av (±)-8-(benzofuran)-2-yl )-2-(dipropylamino)tetralinoksalat, smp. 168-170°C.
Eksempel 13
IS. 2R)- l- metyl- 2-( dipropylamino)- 8-( trifluormetylsulfonyl-oksyItetralin. En oppløsning av (IS, 2R)-l-metyl-8-metoksy-2-(dipropylamino)tetralinhydroklorid (J. Med. Chem. 1987, 2105-2109 ) i nydestillert 48# HB r ble omrørt ved 120°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og skilt mellom en iskald, mettet natriumbikarbonatoppløsning og diklormetan. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten av uren (IS,2R)-8-hydroksy-l-metyl-2-(dipropylamino)tetralin ble benyttet direkte.
Til blandingen av demetylert utgangsmateriale og kaliumkarbonat (1,0 g, 6,6 mmol) i 20 ml diklormetan ble det tilsatt en oppløsning av triflic-anhydrid (1,3 mg, 4,4 mmol) i 10 ml diklormetan ved -78°C i løpet av 15 min. under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble holdt ved romtemperatur under omrøring natten over. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og skilt mellom en mettet kaliumkarbonatoppløsning og eter. Det organiske laget ble tørket over kaliumkarbonat, filtrert og konsentrert. Resten ble kromatografert på en aluminiumoksydkolonne med eter/lettbensin (1:8) som elueringsmiddel. Rene fraksjoner ble oppsamlet og konsentrert til oppnåelse av 744 mg (86$) av den frie basen av triflatet.
Eksempel 14
( IS. 2R )- 8- benzoyl- l- met. yl-( dipropylamino ) tetralinhydroklorid
En blanding av (lS,2R)-l-metyl-2-(dipropylamino)-8-(trifluormetylsulfonyloksy)tetralin (100 mg, 0,25 mmol), (eksempel 13), fenyltrimetylstannan (80 mg, 0,33 mmol), litiumklorid (33 mg, 0,77 mmol), diklor[1,l-bis(difenylfosfino)ferocen]-palladium(II) (13 mg, 0,015 mmol), 2,2-di-t-butyl-4-metylfenol (katalysator) og molekylarsikter (4Å; 40 mg) i 3 ml dimetylformamid ble omrørt ved 90°C under karbonmonoksyd natten over. Reaksjonsblandingen ble filtrert (celitt), konsentrert og kromatografert på en aluminiumoksydkolonne eluert med eter/lettbensin 1:16. Rene fraksjoner ble oppsamlet og behandlet med eterisk HC1 til oppnåelse av et hvitt, fast stoff som ble omkrystallisert fra kloroform og eter, hvilket ga 45 mg (47 mg) av (IS ,2R )-8-benzoyl-l-metyl-2-(dipropylamino)tetralinhydroklorid, smp. 147,5-150°C.
Farmakologi
Farmakologisk behandling av depresjon hos mennesker
Det foreligger bevis på at neurotransmisjonen i sentralnervesystemet (CNS) hos deprimerte pasienter kan forstyrres. Disse forstyrrelsene synes å involvere neurotransmitterne noradrenalin (NA) og 5-hydroksytryptamin (5-HT). De legemidler som oftest benyttes i behandlingen av depresjon, anses å virke ved å forbedre neurotransmisjonen av en av eller begge disse fysiologiske agonistene. Tilgjengelige data an-tyder at forøkningen av 5-HT-neurotransmisjon hovedsakelig vil forbedre den deprimerte sinnsstemningen og angsten, mens forøkningen av noradrenalin-neurotransmisjon heller vil forbedre retardasjonen av symptomer som forekommer hos deprimerte pasienter. I senere år har mange anstrengelser vært gjort for å utvikle nye legemidler med høy selektivitet for forbedringen av 5-HT-neurotransmisjonen i CNS. Virkningsmekanismen for legemidlene som generelt benyttes i dag i terapien av mental depresjon, er indirekte, dvs. de virker ved å blokkere gjenopptaket av neurotransmitterne (NA og/eller 5-HT) frigjort fra nerveterminaler i CNS, og øker således konsentrasjonen av disse transmitterne i den synap-tiske spalte og således gjenopprette en adekvat neurotransmisjon.
En fundamentalt forskjellig måte å regulere neurotransmisjonen på i de sentrale 5-HT-neuronene ville være å benytte direkte 5-HT-reseptor-agonister/antagonister. For å mini-malisere bivirkninger ville da en selektivitet for denne type reseptorer være fortrukket.
Man har overraskende funnet at en gruppe forbindelser med formel (I) har selektiv, direkte stimulerende effekt på, eller blokkering av, en undergruppe av sentrale 5-HT-reseptorer. En annen observasjon er at noen av disse forbindelsene har en spesielt god oral biotilgjengelighet. For å bedømme affiniteten for denne undergruppen av 5-HT-reseptorene så ble effektene av forskjellige reseptorer i rotte-hjernen målt in vitro ved anvendelse av reseptoranalyser (Kl nM).
In vitro test: Reseptorbindingsanalvse
5HT1Abindingsanalyse• Hjernebark + hippocampus fra hver rotte ble dissikert og homogenisert i 15 ml iskald 50 mM Tris-HCl-buffer, 4,0 mM CaCl2og 5,7 mM askorbinsyre, pH 7,5 med en Ultra-Turrax (Janke & Kunkel, Staufen, Vest-Tyskland) i ti s. Etter sentrifugering i 12,5 min. ved 17000 omdr./- min. (39,800 x g i en Beckman-sentrifuge med en avkjølt JA-17 rotor (Beckman, Palo Alto, CA, USA)), ble pellene resus-pendert i den samme bufferen, og homogenisering og sentrifugering gjentatt. Til hver pellet ble 5 ml iskald 0,32 M su-
krose tilsatt og homogenisert i 5 sek. Disse prøvene hie holdt frosset ved -70°C. Da de ble benyttet, så ble de for-tynnet med bufferen til 8 mg vev/ml og homogenisert i 10 sek. Vevhomogenatene ble inkubert i 10 min. ved 37°C og deretter tilsatt 10 pm paragylin fulgt av reinkubasjon i 10 min.
Bindingsanalysen fulgte det som er beskrevet av Peroutka, J. Neurochem. 47, 529-540, (1986). Inkubasjonsblandingen (2 ml) inneholdt<3>H-8-0H-DPAT (0,25 til 8 nm), 5 mg/ml vevhomogenat i 50 mM Tris-HCl-buffer inneholdende 4,0 mM CaCl2og 5,7 mM askorbinsyre, pH 7,5. Seks forskjellige konsentrasjoner av<3>H-8-0H-DPAT ble analysert. Bindingsforsøk ble startet ved tilsetning av vevhomogenat og fulgt av inkubasjon ved 37°C i 10 min. Inkubasjonsblandingene ble filtrert gjennom Whatman GF/B-glassfiltrer med en Brandel-cellehøster (Gaithersburg, MD, USA). Filterne ble vasket to ganger med 5 iskald 50 mM Tris-HCl-buffer, pH 7,5, og telt med 5 ml Ready-solv. HP (Beckman) i en Beckman LS 3801 scintillasjonsteller. Ikke-spesifikk binding ble målt ved tilsetning av 10 pm 5-HT til reaksjonsblandingen. Bindingsdataene ble prosessert ved ikke-lineær datamaskinanalyse ifølge minste kvadraters metode (Munson og Rodbard, Anal. Biochem. 107, 220-239, (1980).
Testresultater
Tabell 1 - Reseptor- binding

Claims (9)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 8-substituert-2-aminotetraliner av formelen:
hvor R er hydrogen eller metyl, forutsatt at C^-metylsubstitu enten er i cis-konfigurasjon, Z er hydrogen eller halogen, Q er COR<1>eller fenyl, furyl, tienyl, pyrazolyl, tiazolyl, pyridyl, kinolyl, indoksazinyl, indolyl, benzofuryl, eventuelt substituert med laverealkyl, laverealkoksy eller halogen, R<1>er C-^-Cfc-alkyl, C3-C^-cykloalkyl eller fenyl, eventuelt substituert med halogen eller alkoksy, R<2>er hydrogen, C-^-Cfc-alkyl, C3-C6-cykloalkyl, metyl-Cs-C^- cykloalkyl eller etyl-C^-Cfc-cykloalkyl, R<3>er en gruppe C-^-C^alkyl, -(CH2)a_R<4>, hvor a er 4, og R<4>er -NRUR12,
R<*1>ogR<*2>sammen med nitrogenatomet danner en ring:
hvor n er 1 eller 2, og enantiomerer og fysiologisk akseptable salter derav,karakterisert vedat man: a) omdanner en forbindelse av formelen:
hvor X er en avspaltningsgruppe og R, R<2>og R<3>er som definert under formel (I), ved en katalytisk cykel under anvendelse av et 0-verdi overgangsmetall M°, som gjennomgår en oksydativ addisjon til aryl-x-bindingene, behandler med karbonmonoksyd fulgt av transmetallering mellom R<1>- M<1>, hvor flfll er et metall og R<*>er som definert under formel (I) og det innledningsvis dannede karbonylerte a-aryl-metall-x-kompleks, til dannelse av en forbindelse av formel (I), b) omsetning ved en katalytisk cykel under anvendelse av et 0-verdi overgangsmetall M° som gjennomgår en oksydativ addisjon til R<1->x, hvor R<1>er som definert under formel (I) og x er en avspaltningsgruppe, foretar behandling med karbonmonoksyd fulgt av tilsetning av en forbindelse av formelen:
hvor R, R<2>og R<3>er som definert under formel (I), og M^ er et overgangsmetall, til dannelse av en forbindelse av formel (I), c) omdannelse av en forbindelse av formel (II)
hvor X er en avspaltningsgruppe, R, R<2>og R<3>er som definert under formel (I), og Ar er fenyl, furyl, tienyl, pyrazolyl, tiazolyl, pyridyl, kinolyl, indoksazinyl, indolyl, benzofuryl, eventuelt substituert med laverealkyl, laverealkoksy eller halogen, ved omsetning med et 0-verdig overgangsmetall M° og en egnet arylsubstituent slik som trialkylarylstanan, til dannelse av en forbindelse av formel (IB), d) omdannelse av en forbindelse av formelen:
hvor X er en avspaltningsgruppe slik som trifluormetansul-f onat, Z er halogen, og R, R<2>og R<3>er som definert under formel (I), ved reaksjoner som beskrevet i fremgangsmåter a), b), og c) ovenfor, til dannelse av en forbindelse av formel (I), e) omdanner en forbindelse av formelen:
hvor R, R<2>og R<3>er som definert under formel (I), ved behandling med en organometallisk reagens fulgt av hydrolyse, til dannelse av en forbindelse av formel (I), hvoretter, eventuelt, en oppnådd base omdannes til et fysiologisk akseptabelt syreaddisjonssalt, eller et oppnådd salt omdannes til basen eller til et annet fysiologisk akseptabelt syreaddisjonssalt, og en oppnådd isomer blanding blir eventuelt separert til en ren isomer.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av en forbindelse (I) hvor Q er COR<1>hvor R<1>er CH3,<C>2H5, C3H7, C4H9, C5H11,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Analogfremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av en forbindelse (I) hvor Q er fenyl, fluorfenyl, tienyl eller furanyl.karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Analogifremgangsmåte ifølge 1-3, for fremstilling av en forbindelse (I) hvor R<3>er n-propyl, i-propyl, cyklopropyl, metylcyklopropyl, 4(8-azaspiro[4,5]dekan-7,9-dion-8-yl)butyl,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5 . Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 8-acetyl-2-di-n-propylaminotetralin,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substiruerte utgangsmaterialer.
6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 8-acetyl-2-di-n-propylaminotetralin,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substiruerte utgangsmaterialer.
7. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 8-fenyl-2-di-n-propylaminotetralin,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substiruerte utgangsmaterialer.
8. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 8-(2-furanyl)-2-di-n-propylaminotetralin,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substiruerte utgangsmaterialer.
9. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (lS,2R)-8-benzoyl-l-metyl-2-di-n-propylaminotetralin,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substiruerte utgangsmaterialer.
NO910310A 1989-05-26 1991-01-25 Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 8-substituert-2-aminotetraliner NO176603C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8901889A SE8901889D0 (sv) 1989-05-26 1989-05-26 Novel 8-substituted-2-aminotetralines
PCT/SE1990/000351 WO1990014330A1 (en) 1989-05-26 1990-05-23 Novel 8-substituted-2-aminotetralines

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO910310D0 NO910310D0 (no) 1991-01-25
NO910310L NO910310L (no) 1991-01-25
NO176603B true NO176603B (no) 1995-01-23
NO176603C NO176603C (no) 1995-05-03

Family

ID=20376074

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO910310A NO176603C (no) 1989-05-26 1991-01-25 Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 8-substituert-2-aminotetraliner

Country Status (41)

Country Link
US (1) US5635537A (no)
EP (1) EP0399982B1 (no)
JP (1) JP2818692B2 (no)
KR (1) KR100193981B1 (no)
CN (1) CN1023399C (no)
AT (1) ATE129696T1 (no)
AU (1) AU644081B2 (no)
CA (1) CA2032498C (no)
CY (1) CY1989A (no)
CZ (1) CZ286038B6 (no)
DD (1) DD298909A5 (no)
DE (1) DE69023274T2 (no)
DK (1) DK0399982T3 (no)
DZ (1) DZ1417A1 (no)
ES (1) ES2078962T3 (no)
FI (1) FI114151B (no)
GR (1) GR3018566T3 (no)
HK (1) HK55697A (no)
HR (1) HRP920622B1 (no)
HU (2) HUT58685A (no)
IE (1) IE75057B1 (no)
IL (1) IL94428A (no)
IS (1) IS1663B (no)
JO (1) JO1617B1 (no)
LT (1) LT3966B (no)
LV (2) LV10243B (no)
MX (1) MX20842A (no)
NO (1) NO176603C (no)
NZ (1) NZ233724A (no)
PH (1) PH31110A (no)
PL (2) PL164245B1 (no)
PT (1) PT94163B (no)
RU (1) RU2093507C1 (no)
SA (1) SA90100274B1 (no)
SE (1) SE8901889D0 (no)
SI (1) SI9011006B (no)
SK (1) SK280731B6 (no)
UA (1) UA40562C2 (no)
WO (1) WO1990014330A1 (no)
YU (1) YU48830B (no)
ZA (1) ZA903801B (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2051399C (en) * 1989-05-31 2003-12-30 Chiu-Hong Lin Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives
EP0471515B1 (en) * 1990-08-15 1997-03-05 Eli Lilly And Company Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetra-hydronaphthalenes, 3-aminochromanes and 3-aminothiochromanes
US5643784A (en) * 1990-12-04 1997-07-01 H, Lundbeck A/S Indan derivatives
DK0498590T3 (da) * 1991-02-08 1997-05-05 Lilly Co Eli Ringsubstituerede 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalener
US5244911A (en) * 1991-03-28 1993-09-14 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof
US5643934A (en) * 1991-03-28 1997-07-01 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz [CD]indoles
US5244912A (en) * 1991-03-28 1993-09-14 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof
US5347013A (en) * 1991-03-28 1994-09-13 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
SE9103745D0 (sv) * 1991-12-18 1991-12-18 Wikstroem Haakan Aryl-triflates and related compounds
DK78692D0 (da) * 1992-06-12 1992-06-12 Lundbeck & Co As H Dimere piperidin- og piperazinderivater
SE9301732D0 (sv) * 1993-05-18 1993-05-18 Haakan Wilhelm Wikstroem New centrally acting 5-,6-,7-, and 8-substituted sulphone esters of n-monosubstituted 2-aminotetralins
WO1996015099A1 (en) * 1994-11-09 1996-05-23 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, their preparation and use
GB9509156D0 (en) * 1995-05-05 1995-06-28 Sandoz Ltd Organic compounds
CA2591800A1 (en) * 2004-12-21 2006-06-29 F.Hoffmann-La Roche Ag Tetralin and indane derivatives and uses thereof as 5-ht antagonists
PT1831159E (pt) * 2004-12-21 2010-03-03 Hoffmann La Roche Derivados de tetralina e de indano e as suas utilizações
KR101381768B1 (ko) * 2006-01-06 2014-04-07 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 테트랄론-기재 모노아민 재흡수 저해제
MX2023010837A (es) 2021-03-17 2023-09-29 Receptos Llc Métodos de tratamiento de la dermatitis atopica.

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2752659A1 (de) * 1976-12-07 1978-06-08 Sandoz Ag Neue tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung
US4247907A (en) * 1978-11-27 1981-01-27 International Business Machines Corporation Method and apparatus for typing characters and optically readable binary representations thereof on same page
SE8004002L (sv) * 1980-05-29 1981-11-30 Arvidsson Folke Lars Erik Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat
IL65501A (en) * 1981-05-08 1986-04-29 Astra Laekemedel Ab 1-alkyl-2-aminotetralin derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3479314D1 (en) * 1984-05-22 1989-09-14 Nelson Res & Dev Substituted 2-aminotetralins and processes for synthesis
EP0209275B1 (en) * 1985-06-26 1988-10-19 Smithkline Beckman Corporation Benz-trisubstituted 2-aminotetralins
IL79323A (en) * 1985-07-10 1990-03-19 Sanofi Sa Phenylethanolaminotetralines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3718317A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline
DE3719924A1 (de) * 1986-12-22 1988-06-30 Bayer Ag 8-substituierte 2-aminotetraline
AU4844290A (en) * 1989-01-09 1990-08-01 Upjohn Company, The Halo substituted aminotetralins
CA2051399C (en) * 1989-05-31 2003-12-30 Chiu-Hong Lin Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
YU100690A (en) 1992-05-28
LT3966B (en) 1996-05-27
AU5818590A (en) 1990-12-18
ATE129696T1 (de) 1995-11-15
SI9011006B (sl) 1998-12-31
KR100193981B1 (ko) 1999-06-15
PT94163B (pt) 1996-12-31
DD298909A5 (de) 1992-03-19
SK256090A3 (en) 2000-07-11
ZA903801B (en) 1991-01-30
KR920701121A (ko) 1992-08-11
DE69023274T2 (de) 1996-04-11
IE75057B1 (en) 1997-08-27
IL94428A (en) 1995-12-31
HRP920622A2 (en) 1998-06-30
HRP920622B1 (en) 2000-04-30
EP0399982B1 (en) 1995-11-02
SA90100274B1 (ar) 2005-06-01
JP2818692B2 (ja) 1998-10-30
YU48830B (sh) 2002-03-18
WO1990014330A1 (en) 1990-11-29
CY1989A (en) 1997-09-05
DK0399982T3 (da) 1996-03-04
CN1047494A (zh) 1990-12-05
PH31110A (en) 1998-02-23
HU904810D0 (en) 1991-06-28
LV11736A (lv) 1997-04-20
HUT58685A (en) 1992-03-30
CZ286038B6 (cs) 1999-12-15
UA40562C2 (uk) 2001-08-15
PL165166B1 (pl) 1994-11-30
FI910381A0 (fi) 1991-01-25
EP0399982A1 (en) 1990-11-28
NO176603C (no) 1995-05-03
GR3018566T3 (en) 1996-03-31
PL164245B1 (pl) 1994-07-29
IS3580A7 (is) 1990-11-27
DZ1417A1 (fr) 2004-09-13
RU2093507C1 (ru) 1997-10-20
CA2032498A1 (en) 1990-11-27
LV10243B (en) 1995-04-20
FI114151B (fi) 2004-08-31
HU211880A9 (en) 1995-12-28
IE901833L (en) 1990-11-26
AU644081B2 (en) 1993-12-02
LV10243A (lv) 1994-10-20
MX20842A (es) 1993-11-01
PL285330A1 (en) 1991-11-04
SK280731B6 (sk) 2000-07-11
ES2078962T3 (es) 1996-01-01
DE69023274D1 (de) 1995-12-07
CN1023399C (zh) 1994-01-05
CZ256090A3 (cs) 1999-10-13
JPH04500362A (ja) 1992-01-23
SI9011006A (en) 1997-12-31
PT94163A (pt) 1991-01-08
HK55697A (en) 1997-05-09
IL94428A0 (en) 1991-03-10
SE8901889D0 (sv) 1989-05-26
US5635537A (en) 1997-06-03
NO910310D0 (no) 1991-01-25
NZ233724A (en) 1993-01-27
LV11736B (en) 1997-10-20
JO1617B1 (en) 1991-11-27
NO910310L (no) 1991-01-25
LTIP1723A (en) 1995-08-25
IS1663B (is) 1997-07-04
CA2032498C (en) 2002-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5708018A (en) 2-aminoindans as selective dopamine D3 ligands
KR970005323B1 (ko) 치료용으로 유용한 테트랄린 유도체
US5635537A (en) 8-substituted-2-aminotetralins
NO180336B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive kroman- og tiokromanderivater samt deres mellomprodukter
RU2161601C2 (ru) 2-аминоинданы в качестве селективных лигандов допамина д3
US5225596A (en) Halo substituted aminotetralins
US5214156A (en) Therapeutically useful tetralin derivatives
CA2394778A1 (en) Novel substituted tricyclic compounds
JP2868897B2 (ja) ハロゲン置換アミノテトラリン類
DE68906519T2 (de) Aryloxypropanolaminotetraline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltendes Arzneimittel.
NO174958B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tetralinderivater

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired