DD298922A5 - Stickstoffverbindungen - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft pharmakologisch nuetzliche neue Verbindungen der Formel I, in der R1, R2, R3, R4, R5, Ra, A, X und Z die hiermit definierten verschiedenen Bedeutungen haben, sowie ihre nichtgiftigen Salze und die pharmazeutischen Verbindungen, die sie enthalten. Die neuen Verbindungen sind bei der Behandlung von solchen Beschwerden wie Hypertonie und dekompensierte Herzinsuffizienz von Bedeutung. Die Erfindung betrifft weiterhin Prozesse zur Herstellung der neuen Verbindungen und die Verwendung der Verbindungen bei der aerztlichen Behandlung.
Description
Oioso Erfindung bozioht sich auf Stickstoffverbindungen, spozioll auf nouo Chinolindorivuto mit phormakologisch nüulichon Eigenschafton, dio wonigstens toilwoiso oinor odor mohroror Wirkungon dor als Angiotonsino bokannton Substanzon onlgogonwirkon, insbosondoro dor als Anglotonsin Il bokannton Substanzen (im folgernden als „AII" bozoichnot). Dio Erfindung bozioht sich auch auf dio Anwondung dor phamiazoutischon Zuboroitungon dor nouon Vorbindungon boi dor Bohandlung von Krnnkhoiton odor modizinischon Boschwordon wio Hyportonlo, dokomponsiorto Horzinsuffizionz und/odor Hyporaldostoronismus boi Warmblütorn (oinschlioßlich dos Monschon) obonso wio andoro Krnnkhoiton odor medizinische Doschwordon, boi donon das Honnin-Angiotonsln-Aklostoron-Systom oin bodoutondor vorursnchondor FnMor ist. Dio Erfindung bcinhaltot auch Prozosso zur Horstollung dor nouon Verbindungen, Ihrer Vorwondung boi dor Dohandlung dor oben orwähntun Krankhoiton odor modizinischon Doschwordon sowio l'rozosso zur Produktion dor nouon Pharmazoutika für dio ärztlicho Bohnridlung.
Dio Angiotonsino sind wosontlicho Modiatoron dos Ronln-Angiotonsin-Aldostoron-Systoms, das die Momöostaso und das FlussigkoitS'/Eloktrolyt-Gloichgowicht boi violon Warmblütorn (oinschlioßlich dos Monschon) kontrolliert. Das Angiotonsin, bekannt als All wird untor Mitwirkung dos angiotonsinumwandolndon Enzyms (ACE) aus Angiotonsin I gobildot, das aus dom Blutplasmaprotom Angiotonsinogon untor Mitwirkung dos Enzyms Honnin ontstoht. All ist oin wirksamos Spasmogon, spozioll im Gofü ßsystom, und ist bokannt dafür, don vaskuläron Widorstond und don Blutdruck zu orhöhon. Außordom stimulioron dio Angiotonsino dio Froisotzung von Aldostoron und bewirken so vaskulärtn Blutstau und Hyportonio durch Natrium- und Fliissigkoitsrückhaltomochanismon. Bis jotzt gab os oino Roiho verschiedener Horongohonswoiso on pharmakologischo Eingriffe in das RonninAngiotonsin-Aldostoron-Systom zur thorapoutischon Kontrolle von Blutdruck und/oder Flüssigkoits·/ oloktrolytischem Gleichgewicht, was zum Boispiol dio Hemmung dar Wirkungon des Ronnin odor ACE einschließt. Jedoch bloibt oin fortdauornclos Bodürfnis nach alternativen Horangohonswoison bostohon, vor allom auf Grund dor Nobor wirkungon und/ oder idiosynkratischon Ronktionon, dio mit jodor bosondoron thorapoutischon Horangohonswoiso vorbundon sind. Einiao substituiorto Imidazole und Benzimidazole, dio in dom Patont Nr.253310A2 dor Europäischen Patontanwondung und ontsprochond im amorikanischon Patent Nr. 4880804 boschrieben worden, sind bokannt dafür, daß sie die Wirkungon dos Angiotonsin Il hemmon, dasselbe gilt für einige orsotzto Pyrrole, Pyrazolo und Triazolo, dio in dem Patont Nr.323841A2 der Europäischen Patontanwondung boschriobon wordon. ElnigostrukturvorwandtoChinolindorivato, die im Patont Nr.348155A1 dor Europäischen Pntontanwondung boschriobon wordon, sind dafür bokannt. Antagoniston dos l.eukotriono D4 zu soin. Woitorhin wird oino strukturvorwandto Vorbindung, das Mothyl 2-[(3-Mothoxycarbonylchinolin-4-oxid)mothyl]bonzoat boi J. Chom. Soc, Perkln Trans. 1,1972,1803-8 erwähnt, allerdings ohne Angabo von nützlichen pharmakologischon Eigenschaften. Wir haben jetzt entdeckt, daß dio Vorbindungen (.'or unton aufgeführten Erfindung üborraschondorwoiso oinor oder mohrcrcr Wirkungon der als Angiotensine bokannton Mittel (und bosondors dos All) ontgogonwirkon und so dio physiologischen Wirkungon minimalisioron, dio mit ihrem Vorhandensoin in Warmblütorn (oinschlioßlich dos Monschon) vorbundon sind. Das ist die Grundlage dor Erfindung.
Dio Erfindung besagt, daß oin Chinolindorivat der Formol I ontstoht (das im folgondon zusammen mit don andoron durch römische Ziffern idontifizierton Formoln dargestellt wird), in der R' Wasserstoff, (1-8C)Alkyl, O-eClCycloalkyl, Phenyl oder substituiertes (1-4C)Alkyl ist, letzteres enthält eino odor mohroro fluoro Substituonten odor trägt einen O-eOCycloalkyl-, Hydroxy-, (1-4C)Alkoxy- oder Phonylsubstituenten; R2 ist Wasserstoff, (1-8C)Alkyl, (3-eOCycloalkyl, O-eOCycloalkyl-d· 4C)olkyl, Carboxy, (1-4C)Alkoxycorbonyl, Cyano, Nitro, Phenyl odor Phenyl(1-4C)alkyl; R3 und R4 wordon unabhängig voneinander ausgowöhlt aus Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Fluor(1-4C)alkoxy, Hologono, Hydroxy, Trifluormothyl, Cyano, Nitro, Amino, (1-4C)Alkanoylamino und Dialkylamino von bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino-alkyl von 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, (1-4C)Alkanoyl, Carbamoyl, N-alkylcarbamoyl und Di-(N-alkyl)corbamoyl von bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Carboxy, d^OAIkoxycarbonyl, (1-6C)Alkylthio, (1-6C)Alkylsulfinyl, (1-6C)Alkylsulfonyl, und substituiertem (1-4C)Alkyl, letztes trägt oinen Amino-, Hydroxy- odor (1-4C)Alkoxylsubstituonton; odor R3 und R4 bildon zusammen an die angrenzenden Kohlonstoffatome dos Benzolantoils der Formel I gobundonos (1-4C)Alkylondioxy; Ra und R5 sind unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Halogono, Trifluormothyl, Cyano und Nitro; Aist Mothylon; X ist Phenylen, das wahlwoisooinon aus (1-4OAIkyl, (1-4C)Alkoxy. Halogeno,Trifluormothyl, Cyano und Nitro ausgewählten Substituenton trägt, odor X ist oino direkte Verbindung zwischen der angronzonden Phonylgruppe und dom Anteil A; Z ist 1 H-Tetrazol-5-yl, -CO · NH · (1 H-Totrazol-5-yl) oder oino Gruppe der Formol -CO · 0Re odor -CO · NH · SOj · R7, in der R6 Wasserstoff ist odor ein ungiftigor, nicht nhbaubaror Rückstand dos physiologisch akzeptablon Alkohol oder Phenol, und R7 ist (i-eC)Alkyl, (3-8C)CyClOnI'- yl odor Phenyl; und worin jegliche dor besagton Phonylantoile nichtsubstituiert sein können odor oino oder zwei Substituents tragen könnon, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Halogono, Cyano und Trifluormethyl; oder oin nichtgiftigos Salz davon; abor ausgenommen davon sind Mothyl 2-|(3mothoxycarbonylchinolin4-yloxy)-mothyl]bonzoat.
Es wird unterstrichen, daß abhängig von der Art dor Substituonton einige Vorbindungen dor Formol I eino oder mehrere chirale Zentren besitzen und in eine oder mehrero razcmische oder optischo aktivo Formen isoliert wordon könnon. Es muß davon ausgegangen werden, daß diose Erfindung jede Form dieser Verbindungen der Formel I betrifft, die dio bereits erwähnten nützlichen pharmakologischen Eigenschaften besitzen. Dabei ist gut bokf nnt, wie optisch aktive Formen z. B. durch Synthese aus geeigneten chiralon Zwischonverbindungon erzeugt werden, und wie ihre pharmakologischon Eigenschaften z. B. durch Anwendung von im folgenden boschriobonon Standardtosts bestimmt wordon.
Es muß davon ausgegangen werden, daß solche Gattungsbezeichnungon wie „Alkyl" unverzwoigto und verzweigte Kettenvarianten beinhaltet, wenn es die Anzahl der Kohlonstoffatomo erlaubt. Wenn jedoch eine bestimmte Wurzel wie „ Propyl" gegeben ist, ist das spezifisch für eine unverzweigto Variante, wobei kettonverzweigto Varianten wio „Isopropyl" da wo es beabsichtigt ist, besonders bezeichnet worden. Dieselbe Regolung trifft auch für andere Radikale zu.
Ein besonderer Wort für R1 oder R', wenn es Alkyl ist, ist zum Beispiel Mothyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, Soc-butyl, Pontyi oder Hexyl; und wenn es Cycloalkyl ist, ist es zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclopontyl oder Cyclohexyl.
Ein besonderer Wert für R', wonn es ein ein oder mohroro Fluorsubstituenten tragendes Alkyl ist, ist zum Beispiel Fluormethyl, Trifluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorothyl oder Pentafluorethyl; und wonn es oin oin Hydroxy-, Cycloalkyl-, (1-4 OAIkoxy- oder Phonylsubstituenten tragendos Alkyl ist, ist os zum Boispiol Hydroxymethyl, 1 -Hydroxyethyl, 2-Hydroxyothyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopontylmothyl, Cyclohoxylmothyl, 2-Methoxyethy!, 2-Ethoxyothyl, Benzyl, 1-Phonylothyl oder 2-Phenylethyl.
und wonn os oin Alkokoxycarüonyl ist, 211m Doisplol Mothoxycorbonyl, Ethoxycarbonyl odor Propoxycorbonyl.
obon dofiniortes Phonylon ist, boinholton boispiolswoiso: für Alkyl: Mothyl und Ethyl; für Alkoxy: Mothoxy und Ethoxy; für
undN.N-diothylcarbomoyl; für Alkoxycarbonyl: Mothoxycorbonyl, Ethoxycnrbonylund Propoxycorbonyl; für Alkylthio:
dorgloichon abgoloitotor Rückstand.
os oin Cycloalkyl ist, zum Boispiol Cyclobutyl, Cyclopontyl odor Cyclohexyl.
boispiolswoiso: für Halogono: Fluoro, Chloro und Bromo; für Alkyl: Mothyl und Ethyl; und für Alkoxy: Mothoxy und Ethoxy. Einspozifischor Wort für X, dor von bosondorom Interosso ist, ist zum Boipsiol P-phonylon.
dargostellt wordon), in donon R1, RJ, R3, R4 und R5 oino ihror wio obon dofiniorton Bodoutungon habon und Z1 Carboxy, 1H-
oder Ethoxy), Cyano, Nitro und Trifluormothyl; zusammen mit dom nichtgiftigon Salz diosor.
wonn os ortho an die Gruppe X gobundon ist.
zusammen mit den angogliodorten Substituonton R1, RJ, R1 und R4, und wonn anwosond Ro, oino dor folgondon Worto habon:
2-Mothylchinolin, 2-Ethylchinolin, 2-Ethyl-e-mothoxychinolin, e,7-Dimethoxy-2-ethylchinolin, 2-Ethyl-5,6,7-trimothoxychinolin,2-Ethyl-6iiydroxychinolin, 2-EIhVl-OmOtIIyIIhIOChInOlIn, 2-Ethyl-7-hydroxymethylchinolin, 2-Ethyl-6-(2-Fluorethoxy)chinolin,2-Ethyl-6-(2,2,2-Trifluorothoxy)-chinolin, 2-Ethyl-6-corboxamidochinolin, 2-Ethyl-6-fluorchinolin, 2-Ethyl-6-isopropoxychinolinodor 6-Aminomothyl-2-othylchinolin; und in dom dor Substituont O.A. X. - an dio 4.Position dos Chinolinrings gobundon ist.
und 47 beschrieben wordon, besonders bevorzugt und werdon zusammon mit ihron nichtgiftigon Salzon als oin weitoros
der Formel I, in donon Z koine Estergruppe odor in donon R3 oder R4 oino Carboxygruppo ist. Salzo von Bason als auch von Säuronbilden können.
physiologisch akzeptable Kationen liefern, wie zum Boispiol Alkalimetall (wio Natrium und Kalium), Erdalkalimetall (wio
von Ethanolamin, Methylamin, Diethylamin oder Triethylamin, sowio Salzo von Säuron, die physiologisch akzoptoble Anionenbilden wie Salzo von Minoralsäuren, zum Beispiel von Wasserstoffhalogonidon (wio Wassorstoffchlorid und
toluensulfonischen und methansulfonischen Säuren.
angeführt und beinhalten beispielsweise die folgondon Vorfahren, in denen die Gattungsradikalen solange es nicht andersfestgelegt ist, eine der obon genannton Worto habon:
a) Für solche Verbindungen, in denen Z Carboxy ist (das hoißt in dom Z eino Gruppe der Formol -CO OR" ist, in der R*
(1-6C)Alkoxycarbonyl (bosondors Mothoxy·, Ethoxy, Propoxy- odor T-butoxy-carbonyl), Phonoxycarbonyl, Bon2yloxycarbonylund Carbamoyl ist, in Carboxyl umgewandelt.
wio wäßriges Mothanol oder Ethanol. Es kann jedoch auch in einer Mischung aus einem waßrigon und nichtwäßrigon
zum Beispiel 0-120°C abhängig von der Reaktivität der Gruppe Q durchgeführt. Wenn Q Carbamoyl ist, ist im allgemeinen ein
Wonn Ü Benzyloxycarbonyl ist, ist os auch möglich, die Umwandlung durch Hydrogenolyse durchzuführen, indom /um Boispiol Wesson ·οΙ( bot 1-3 Bar vorvvoiulot wird und das in Anwosonhoit oinos geeignetem Katalysators wio Palladium auf Ilolzkohio odor auf Calciumsulfat in oinom gooignoton Lösungsmittol odor oinor üiluons wio in oinniii (1- 4C)Alkanol (normalorwoiso Ethanol odor 2-Propanol) und in oinom Tomporaturboroich von zum Goispiol 0 40"C.
Wonn Q i-butoxycarbonyl ist, kann dia Umwandlung woitorhin durch Hydrolyse in oinom Tomporaturbroich von zum Boispiol 0-1000C ausgeführt wordon, und zwar in Anwosonhoit oinos stnrkon sauren Katalysators wio Trifluorossigsauro. Dio Hydrolyse kann ontwodor in oinom Üborschuß dor Säuro odor in Anwosonhoit oinor gooignoton Diluons wio Totrohydrofurnn, l-butylmothylostor oder 1,2-Dimothoxyothan durchgofülut wordon.
b) Für dio Verbindungen dor Formol I, in donon Z Totrazolyl ist, wird oino Vorbindung dor Formol III abgospolton, in dor L oino gooignoto schützondo Gruppo wio Trityl odor Bonzhydryl ist, dio an ein Stickstoffatom dos Totrazolylantoils gobundon ist. Dio für dio Abspaltung vorwondoton Roaktionsbodingungon sind notwondigorwoiso von dor Art dor Gruppo L abhängig. Zur Illustration, wonn es Trityl odor Bonzhydryl ist, umfasson dio Abspallungsbodindungon zum Boispiol oino siHirokninlysiorlo Hydrolyse in oinor Minoralsäuro (wio wtißrigo Salzsäure), zwackmä'ßigorwoiso in oinom w.i ßrigon Lösungsmittol (wio wäßriges Dioxan odor 2-Propanol). Eino Trityl- odor Bonzylhydylgruppo kann auch durch Hydrogonylyso ontfornt wordon, zum Boispiol wio in a) für dio Umwandlung von oinom Bonzyloxycarbonyl in oino Curboxy boschriobon.
c) Ein Chinolin dor Formol IV, in dor R' nicht Wassorstoff ist, wird mit oinor Verbindung dor Formol V alkyliort, in dor Hai für oino gooignoto Abgangsgruppo wio Chloro, Bromo, Jodo, Mothansulfonyloxy odor P-toluonsulfonoxy stoht.
Dio Roaktion wird im allgemeinen in Anwosonhoit oinor gooignoton Basoausgoführt, zum Boispioi oinos Alkalimotallalkoxids wio Natriummothoxid oder Natriumothoxid odor oinos Alkulimotallhydrids wio Natriumhydrid odor oinor organischo Baso wio Diisopropylothylamin und in oinom gooignoton Lösungsmittol odor oinor Diluons, zum Boispiol in oinom (1-4C)Alkanol wio Methanol odor Ethanol, wonn oin Alkalimotallalkoxid vorwondot wird odor in oinom polaron I ösungsmittol wio N1N-dimethylformamid und in oinom Tomporoturboroich von zum Boispiol 10-100"C. Eino ondoro Möglichkeit ist, oin quartäros Ammoniumhydroxid in einer Mixtur aus oinom wäßrigon und oinom nichtwäßrigon Lösungsmittel wio Wassor und Dichlormothan zu vorwondon. Wonn boi dor Ausführung dos Verfahrens (c) Z im Ausgongsmotorial oino saum Gruppo ist, sind im allgomeinon ungefähr zwoi molokulnro Äquivalonto oinor gooignoton Baso notwondig, wohingogon, wonn Z oino nichtsauro Gruppo ist, ist im allgomoinon dio Anwosonhoit oinos molokularen Aquivalonts oinor gooignoton Baso ausroichond. Das Vorfahren (c) ist bosonders für dio Produktion solcher Verbindungen dor Formol I gooignot, in donor Z oino Gruppe dor Formol -CO - OR* ist, in dor R' nicht Wassorstoff, sondern zum Boisoiol (1-6C)Alkyl, Oenzyl odor Phonyl ist, doron Verbindungen auch das Aiisgongsmatorial dor Formol Il für die obon in (a) beschriobono Roaktion sind. Wonn oin analoges Vorfahron angewendet wird, das abor mit dom ontsprochondon Halomolhyltotrozolyldorivat dor Formol Vl boginnt, kann man das Ausyan 'smntorinl dor Formol III für das Vorfahron (b) orhalton. Dio Mohrzahl dor Chinolono dor Formol IV sind boroits bokonnt und dor < \ost kann d jrch Analogie horgcstollt wordon, dazu könnon auf dom Fachgobiol bokannto Stondardvorfahron vorwondot worden, die zum Boispiol in (lon Standardworkon dor hotorozyklischon Chomie (wio in dom von Eldorfiold horausgogoboncn) beschrieben wordon. Dio notwondigon Vorbindungon der Formol V (und auch dor Formol Vl) könnon durch solcho Stnndnrdverfahron horgostollt wordon, dio in Schoma I für Vorbindungon, in donon X Phonylon ist, illustriort worden.
d) Ein Halogonochinolin dor Formol VII, in dom Y' oino Halogonogruppo (wio Chloro, Bromo odor Jodo) ist, wird mit einom Alkohol dor Formol VIII reagiort.
Dio Roaktion wird im allgomoinon in Anwosonhoit oinor gooignoton Base ausgeführt, wio zum Boispiol oinos Alkalimotallalkoxids wio Natriummothoxid oder -othoxid oder oinos Alkalimetallhydrids wio Natriumhydrid und woitorhin in einom geoigneton Lösungsmittel odor oinor Diluons, zum Beispiel in oinem (1-4C)Alkanol wio Methanol odor Ethanol, wenn ein Alkelimetallalkoxid vorwondot wird, oder in oinem polaron Lösungsmittel wio Ν,Ν-dimothylformemid. Eine andere Möglichkeit ist es, oin Alkohol dor Formol VIII in Form soinos vorguformton Alkalimotallsaljos (wonn Z oino nichtsauro Gruppe ist) oder soines Dinlkiilimotallsalzes (wonn Z oino saure Gruppe ist) zu verwenden. Die Reaktion wird normalerweise in einem Temperaturbereich von 40 bis 120 C ausgeführt. Möglich ist auch boi Bevorzugung dieser Varianto die Roaktion mit ober Vorbindung dor Formol VIII in Anwosonhoit oinos sauren Katalysators wio p-toluonsulfonischo Säure anstello oinor Roaktion untor basischen Bedingungen, und in Anwesenheit oinos inaktiven Lösungsmittols odor oiner Diluons wio Toluen.
Die Htilochinolino dor Formel VII könnon zum Beispiel durch Halogonisiorung dor entsprechenden Chinolono der Formel IV hergestellt werden, zum Boispiol durch dio Roaktion mit Phosphoroxychlorid in Abwesenheit eines inaktiven Lösungsmittels oder einer Diluens wio Toluen oder Dioxnn und in oinem Temperaturbereich von 60 bis 110Ό. Dio Alkohole der Formol VIII sind im allgemeinen bekannt odor könnon durch auf dom Fachgobiot bokannto Standardvorfahron horgostollt werden. An? Jiließnnd könnon solcho Verbindungen dor Formol I, in donon Z oin 1 H-totrazol-5-yl ist, durch schrittweise Umwandlung aus oinor Verbindung der Formol I, in dor Z eino Gruppo dor Formol -CO · OR' ist, in das entsprechende Nitril unter Standardbedingungen hergestellt werden, was von einer Roaktion dos Nitrits mit einom Azid wio Alkalimotallazid gefolgt wird, was vorzugsweise in Anwosonhoit oinos geeigneten polaren Lösungsmittol wio Ν,Ν-dimothylformamid und in einem Tomporaturboroich von zum Boispiel 50 bis 160°C ablauft.
Anschließend könnon solcho Vorbindungon der Formoll horgostollt wordon, in donon Z oin-CO - NH - (1H-Tetrazol-5-yl), oino Gruppo der Formol -CO · NH · SOjR7 oder oino Gruppo dor Formol -CO · OR* ist, in der R8 nicht Wasserstoff ist, zum Beispiel durch dio Roaktion einer carboxylischon Säure der Formel I, in der Z Carboxy ist (odor oin roaktives Derivat genannter Säure), entwodor mit 5-Aminotetrazol, mit einom Sulfonamid dor Formol NHj · SO2R7 oder mit einem Salz davon (zum Boispiol oinom Alkalimotallsalz) odor mit oinor Hydroxyverbindung dor Formol HO · R* odor mit oinem Salz davon (zum Boispiol oinom Alkalimetall davon). Geeignete reaktivo Derivate umfasson zum Boispiel die chloridon, bromidon, azidon und gemischton Anhydride von Ameisensäure oder Essigsäure dor Carbonsäure der Formol I, wie obon bereits dofiniort. Wonn die froie saure Form vorwondot wird, wird dio Reaktion im allgemeinen in Anwesenheit eines gooignoton dehydrierondon Mittels ausgeführt wie Dicyclohexacyanamid oder 3-(3Dimethylaminopropyl)-1-ethvlcyanamid in Anwesenheit oiner Base wie Triethylamin oder Pyridin. Wenn ein reaktives Derivat verwendet wird, wird dio Roaktion ontwodor in Anwosonhoit oiner wio oben bereits erwähnten Baso durchgeführt oder die Sulfonamid- oder Hydroxidvorbindung wird in dor Form eines Salzes wie Alkalimotallsalz (besonders Lithium-, Sodium- oder Kaliumsalz davon) für die Zubereitung einer Verbindung dor Formol I vorwendot, in der Z oine Gruppe dor Formel -CO · NH · SO2R7 oder eine Gruppe der Formol -CO OR* ist. Die Reaktion wird im allgemeinen in
Anwesenheit einor Qooignoton Diluent odor einet Verdünnungsmittel! wio Dioxan, l-butylmothyloster odor Tetrahydrofuran ousgoführt und in oinom Tomporoturboroich von ium Dolspiol O CO0C.
Wonn woitorhin oin nictityifUyos Salz oinor Verbindung dor Formol I orfordorlich ist, kann os 2um Uolspiol durch Reaktion mit oinor OMtsprochuiulon Baso hergestellt worclon, was oin physiologisch akzoplablos Kation orgibt, odor mit oinor ontsprochondun Sfturo, wns oin physiologisch akzoptablos Anion orgibt, odor durch oin aiidoros konvontionollos Vorfahron zur Salzhorstollung.
Wonn woitorhin oino optisch aktive Forin oinor Vorbindung dor Formol I notwondig ist, kann oinos dor boroits orwähnton Vorfahron ungowondot wordon, das oin optisch aktivot Ausgang smatoriol bonutzt. Et ist auch möglich, dio Razomform oinor Verbindung dor Formol I, In dor Z oino snuro Qruppo ist, aufzulösen, ium Oelsplol durch dio Reaktion mit oinor optisch oktivon Form oinor gooignoton organischem ünso, zum Uolspiol Ephodrin, N.N.Ntriinothyl-li-phonylothyDaninioniuniliydroxici odor 1 -Phonylothylamin, wa<s von dor konvontionollon Tronnung dor diastorooisomorischon Mischung der so orhaltonon Salzo gofolgt wird, zum Ooispiol durch fraktioniorto Kristallisation aus oinom gooignoton Lösungsmittel, zum Deispiol ms oinom 1-Ί CIAIkonol, und anschlioßond konn dio optisch aktive Form dor gonannton Vorbindung dor Formol I durch Behandlung mit Säure froigosotzt wordon, indem oin konvontionollos Vorfahren angowondot wird, zum Boisplol Indom oino wäßrigo Minoralsäuro wio zum Boispiol, vordünnto Salzsäure voiwondot wird.
Einiget dor hiermit dofiniorton Zwischcngliodor sind nou, zum Boispiol dio Verbindungen dor Formol II, III und IV1 und sind als oin woitoros Konnzoichon dor Erfindung angogobon.
Wio obon boroits fostgostolli, wordon dio Vorbindungon dor Formol I vortoilhafto pharmakologischo Wirkungon boi Warmblütorn (oinschlioßlich dos Monschon) boi solchem Krankheiton und modizinischon Boschwordon hobon, boi clonon oino Vorbossorung dor vasokonstriktischon und flüssigkoitshaltondon Eigenschaften dos Ronnin-Angiotonsin-Aldostoron-Systoms wonigstons toilwoiso durch Antagonismus oinor odor mohroror physiologischor Wirkungon dos All wünschonswort ist. Dio Vorbindungon dor Erfindung könnon so boi dor Behandlung von Krankhoiton und modizinischon Zusth'ndon wio Hyportonio, dokomponsiortu Horzinsulfizionz und/odor Myporaldnstüronismus boi Warmblütorn (oinschlioßlich dos Monschon) nutzbringend angowcndot worden, gonauso wio boi andoron Krankhoiton odor modizinischon Boschwordon, boi dunon das Ronnin-Agiotonsin-Aldostoron-Systom oin bodoutondor vorursachcndor Faktor ist.
Dor Antagonismus oinor odor mohrorcr der physiologischem Wirkungon dos All und insbosondoro dor Antagonismus dor Ronktion zwischen All und (lon Rozoptoron, dio iliro Wirkungon an oin Ziolgowobo woitotgobon, kann durch dio Vorwondung oinor odor mohroror dor folgerndem gowöhnlichon Laboratoriumsvorfnhron oingoschätzt wordon.
Tost A: Diosos In-vltro-Verfahron boinhaltot dio Inkubation dor Tostvorbindungon anfangs boi oinor Konzentration von 100 Mikromolar (odor weniger) in oinor Pufformixtur, dio fosto Konzontrotionon von radioaktiv markiortom All und oinom Toil oinor Zolloborflächonmombrano onlhiilt, dio aus oinom gooignoton Ziolgowobo dos Angiotonsin präpariort wurde. In diosom Tost wurdo dio Zolloborflächonmombrano aus dor Nobonnioro dos Moorschwoinchons gowonnon, dio für ihro Reaktion auf All bokannt ist. Wochsolwi.kungon zwischen dom radioaktivgokonnzoichnoton All und soinon Rozoptoron (dio nach Entfernung dos unbegrenztem radioaktiv gokonnzoichnoton Toils durch schnelle) Filtrationsprozodur als radioaktiv markiorto Verbindung zu dem
!grenzten Toil der Mombran oingoschätzt wird, so wio os in solchen Studien Standard ist) wordon durch Vorbindungon antagonisiort, dio sich auch mit don Mombranrozoptorstollon vorbinden. Dor Grad dos Antagonismus (im Tost als Verschiebung der mombrongebundonon Radioaktivität bnobachtüt) wird bestimmt durch don Vergleich dor rozoptorgobundonon Radioaktivität in Anwosonhoit dor Tostvorbindungon boi einer spozifischon Tostkonzontration mit dom Kontrollwort, dor in Abwesenheit dor Tostverbindungon bestimmt wird. Boi diosom Vorfahron wordon Vorbindungon, dio wenigstens 50% Verschiebung dos radioaktiv gokonnzeichnotcn All, das sich boi oinor Konzentration von 10'4M bindet, nochmals boi niedrigeren Konzentrationen gotostet, um ihro Potenz zu bostimmon. Für dio Bestimmung von ICW (Konzentration für 60%igo Verschiebung dos radioaktiv gokonnzeichnotcn All, das sich vorbindot) wordon dio Konzentrationen dor Tostvorbindungon gowohnlich ausgewählt, um das Toston von wenigstens vior Größenordnungen zu ermöglichen, dio sich um don vorausgosagton Wort von ICM herum bowogon, lotzteros wird anschlicßond aus oinor Konnzoichnung dos Prozontsatzos dor Verschiebung gegen dio Konzentration dor Tostvorbindungon bestimmt.
Im allgemeinem zeigern wio obon dofiniorto Vorbindungen dor Formol I, in denen Z oino snuro Gruppo ist, boi Tost A eine bcdoutendo Inhibition bei einer Konzentration von 50 Mikromolar und wonigor.
Tost B: Dicsor In-vltro-Tost betrifft das Messon dor antagonistischen Wirkungon dor Tostvorbindungon auf All-induziorto Kontraktionen dor isoliorton Kaninchonaorta, die in einor physiologischen Salzlösung boi 37X vorsorgt wurdo. Um zu gewährleisten, daß die Wirkung dor Tostvorbindungen spezifisch für All ist, kann dio Wirkung dor Testverbindung auf noradronalin-induzicrto Kontraktionen in dorsolben Lösung bestimmt ;rdon.
Im allgemeinen zoigon wio oben boschriobono Vorbindungon dor Formol I, in donon Z oino sauro Gruppo ist, in Tost B oino bodoutonde Inhibition boi oinor Endkonzontrotion von 50 Mikiomolor odor wonigor. (Anmerkung: Vorbindungon der Formol I, in donon Z eine Gruppo dor Formol -CO · OR9 ist, in dor R* nirht Wasserstoff ist, zeigen im allgomoi.ion nur oir ο schwache Aktivität in don In-vltro-Tests A odor B.)
Tost C: Dieser In-vlvo-Tost betrifft endanasthosiorto odor nir.htanasthesiorto Ratton, in dio unter Anasthusio artoriello Kathotor eingepflanzt wurden, um Veränderungen im Blutdruck zu messen. Die All antagonistischen Wirkungon dor Testverbindungon nach pnrontalor oder oralor Zufuhr wordon im Vorgloich mit angiotonsin-ll-induziorten Prossorroaktionon oingoschätzt. Um zu sichern, daß dio Wirkung spezifisch ist, kann dio Wirkung dor Testvorbindung auf vasoprossininduziorto Pressorreaktionon in derselben Zubereitung bestimmt wordon.
Dio Vorbindungon dor Formol I zoigon in Tost C im allgemeinen All-antagonistische Eigenschaften boi oinor Dosis von 50mg/kg dos Körpergewichts odor wonigor, ohno daß irgondwolche toxikologischon oder andere unerwünschte pharmakologische Wirkungen auftroten.
Tost D: Dieser In-vivo-Tost betrifft dio Simulation einer endogenen Biosynthese bei oinor Vielzahl von Tierarten, einschließlich Ratton, Krallcnaffon und Hunden durch Verabreichung oinor spozifischon Nahrung mit oinor niedrigen Natriumkonzontration und entsprechender Dosen oinos Salurctikums, das als Furosemid bokannt ist. Dann wurden dio Tostvorbindung oral oder parental dem Tier vorabreicht, in das boroits oin Kathotor zur Messung der Veränderungen des Blutdrucks unter Anästhesie oingopflanzt wurde.
Vorbindungon dor Formel I worrion im allgomoinon in Tost D All-nntayonistischo Elyonsctinfton zoigon, was durch oino bodoutondo Reduktion dos Blutdrucks boi oinor Dosis von 50my/kg dos Körporgowichts odor wonigor domonstriori wird, otiiio daß irgondwolcho offenen toxikologischen odor ondoron unerwünschte) pharmakologischo Wirkungon ouftroton.
Durch lllustrution dor Angiotonsin Il inhibitorischon Eigonschn'ton dor Vorbindungoi) dor Formol I, zoigto dio Vorbindung dos Boispiol ι 7 in don ToMs A1 B und C dio folgondon wio obon boschriobonon Rosultato:
In Tost A: don Durchschnitt IC(O von 1,7 x 10 "M;
In Tost Ü '\rn Durchschnitt pA2 von 8,95;
In Tost C: LD60 von 0,5mg/kg (i.V. Zu(uhr).
Dio Verbindungen dor Formol I worden im allgomoinon zu thorapoutiachon odor prophylaktischen Zwockon solchon Warmblütorn (oinschlloßlich dom Monschon) verabreicht, dio dloso auf dom Fnchgobiot bokannto Bohandlung in Form uinor phnrmazoutischon Zuboroitmig benötigen. Dio Erfindung bosogt woltor, daß oino pharmazeutische Zuboroitung ontstohl, dio oino Vorbindung dor Formol I oder ein wio obon dofinlortos SnIz dnvon zusammon mit oinor pharmazeutisch akzoptablon Diluons odor oinom Trilgor boinhaltot. Solcho Zuboroitungon worden günstigorwoiso in oinor Form vorliogon, dio ontwodor für dio ornlo Zufuhr (z.B. als Toblotto, Kopsol, Lösung, Suspension odor Emulsion) odor für dio pnronlnlo Zufuhr (z.U. nls injiziorbaro wäßrige odor öligo Lösung odor injiziorbaro Emulsion) gooignot Ist.
Dio Vorbindungoi) dor Formol I könnon auch für thorapoutischo odor prophylaktische Zwecke vorteilhaft zusammon mit andorcn phnrmakologischon Mittoln verabreicht wordon, dio auf dom allgomoinon Fachyobiot für dio Bohandlung von einer odor muhroror wio obon angoführtor Krankheiten odor medizinischen Zuständon bokiinnt sind.
Eino Vorbindung dor Formol I (odo' ein ontsprochondos pharmazeutisch akzoptablos Salz davon) wird im allgomoinon dom Monschon in dor Form von oinor tag ichon oralon Docis von bis zu 50mg/kg Körporgowicht (und vorzugswoiso von bis zu 10mg/kg) odor oinor täglichon parcntalen Dosis von bis zu 5mg/kg Körporgowicht (und vorzugswoiso von bis zu 1 mg/kg) verabreicht, wenn notwondig in vortoilton Dosen, daboi hilngt dio gonauo Mongo dor vornbroichton Vorbindung (odor dos Snlzos) und dio Routino und Form dor Zufuhr von Größo, Altor und Goscblocht dor zu bohandolndon Porson und von der zu bohandelndon Krankhoit odor Jörn modizinischon Zustand ontsprochond dor im Fachbereich bokannton Prinzipien ob.
Nobon ihrer boroits boschriobonon Vorwondung für dio thorapoutischo Modizin für Monschon, sind dio Vorbindungon der Formol I auch für dio voterinäro Oohandlung von ähnlichon Zustttndon von Nutzon, dio kommorzicll vorwortbaro Tioro wio Hunde, Katzon, Pfordo und Rindor botroffon. Dio Vorbindungon dor Formol I wordon im allgomoinon boi diosor Bohandlung in Shnlichor wio obon für dio Vorabroichung an Monschon boschrioboncr Mongo und Weiso zugoführt. Dio Vorbindungon dor Formel I sind auch als pharmakologischo Mittol boi dor Entwicklung und Standardisierung dor Tostsystomo zur Einschätzung der Wirkungon dos All in Lnbortioron wio Katzon, Hundon, Kaninchen, Affon, Ratton und Mäuson wortvoll, als oin Toil dor ständigen Forschung nach notion und vorbossorten thorapoutischen Mittoln.
Dio Erfindung soll jotzt durch dio folgondon unboschritnkton Boispiolo, solange nicht andors fostgologt, illustriert worden:
(i) Konzontrationon und Vordampfungon wurden durch Rototionsvordampfungon In vaeuo ausgeführt; (ii) Operationen wurden bei Raumtemporatur, das hoißt, im Boroich von 18-2G Grad ausgoführt; (iii) dio Säulonchromatographio wurdo auf dom Morck Kiosolgol 60 (ARt. Nr. 9385), das ^on E. Morck, Darmstadt, Doutschland golioforl w irdo, ausgoführt.
(iv) wo Ergobnisso gegobon wordon, sind sio nur zur HiIIo dos Losors angogobon und sio sind nicht unbodingt das Maximum, das durch kontinuierliche Verhhronsontwicklung orroichbar ist.
(v) Ή-NMR-Spoktron wurdon normalGrwoiso bei 200MHz in CDCIj bostimmt, wobei Siliziumwasserstoff (Tetramothylsilan TMS) als internor Standard genutzt und als chomikalischo Vorschiobungon (Doltawerto) in Toilchon pro Million relativ zu TMS ausgedrückt wurdo, indem man folgende konvontionollo Abkürzungon für dio Bozoicbnung dor Houptpoaks vorwondot: s, singlet; m, multiple!; t, triplet; br, broad; d, doublet;
(vi) "C-NMR-Spoktron wurden normalorweiso boi 100MHz in CDCIj oder D«-dimothylsulfoxid Id0-DMSO) bostimmt, indem das Signal dos Lösungsmittels als internor Standard vorwondot wurdo, und sio wurdon als chomikalischo Verschiebungen (Doltnwott'i) in Toilchon pro Million relativ zu TMS ausgedruckt:
(vii) alle Endprodukte hatton bofriedigondo Mikroanalysen; und
(viii) dor Bogriff „IH-tetrazol-5-yl" stoht für „1Η·1,2,3,4·ΙοΐΓθζοΙ·5·γΓ.
1,25M Natriumhydroxidlösung (2,4ml) wurdo zu oinor Lösung von Mothyl-4'-|(2-cthylchinolin-4-yloxy)mothyl]biphonyl-2-carboxylat (A) (380mg) in Ethanol (5ml) gogebon. Dio Lösung wurdo 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Danach wurdon dio flüchtigen Substanzen durch Vordampfon ontfornt. Dor Rückstand wurdo in Wasser (30ml) gelöst. Dor entstandenen Lösung wurdo 2M Salzsäure zugesetzt, bis sio den pH-Wort 4 orroicht hatto. Dor fosto Niederschlag wurdo gosammelt, unter starkom Vakuum getrocknet und aus Ethanol wiedor auskristallisiort. Im I rgobnis ontstand 4'-|(2-Fthylchinolin-4-yloxy)mothyl]biphonyl-2-carboxylsäuro (254mg) in Form woißor Kristalle, Schmolzpunkt 204-2050C; NMR (d6-Dimothylsulphoxid Id6DMSO)): 1,34 (t, 3H), 2,9 (q, 2H), 5,42 (s, 2H), 7,1 (s, 1 H), 7,38-7,78 (kompl. m, 10H), 7,88 (d, 1 H), 8,15 (dd, 1 H), 12,74 (br, 1 H); Mossonspoktrum (Boschuß mit Elektronen l-vo FABl, DMSO/Glyzorol (GLY): 382 (M-H)", 172; Ergebnis dor Mikroanalyse: C, 78,0; H, 5,4; N, 4,05; Cj5H21NOj erfordert: C, 78,3: H, 5,5; N, 3,7%
Das Ausgangsmatorial (A) wurdo folgondermaßon horgostollt:
(i) Eine 1,6M Lösung von Butyllithium in Hoxan (24,0 ml) wurdo tropfonwoiso einer goschüttolton Lösung von 4-Bromotoluon (6,0g) in wassorfreiom Tetrahydrofuran (THF) (50ml) boi oinor Temperatur von -780C und oinor Argongasatmospl lüro zugesetzt. Dio Temperatur von -78°C wurde 20 Minuten beibehalten. Dann wurde eino 1M Lösung von Zinkchloridanhydrid in Ether (38,6ml) zugesetzt. Die Temperatur der Lösung wurdo 15 Minuten lang bei -780C gehalten, dann wurdo Tetrakisltriphenylphosphinlpalladium (60mg) in THF (5ml) sowie danach Mothyl-2-iodobenzoat (6,1 g) in THF (10ml) zugesetzt. Die Lösung wurdo eino Stunde der Umgebungstemperatur ausgesetzt, dann unter Rückfluß 5 Stunden lang erhitzt. Das I ösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und der Rückstand in Chloroform (150 ml) gelöst. Diese Lösung wurde mit einer Lesung von Ethylendiamintetraessigsäure (10g) in Wasser (100ml) gewaschen und die wäßrige Schicht mit Chloroform (100 ml) widder extrahiert. Die gebundenen organischen Extrakto wurden getrocknet (MgSO<) und das Lösungsmittel durch Verdampfen
ontfornt. Dor Rückstand wurdo mittels Flosh-Chiomnlogrflphlo goroinigt uiul mit Ethylnzotat/Hoxan (1:9 v/v) oluiott, im ι Methyl-4'-mothylbiphonyl-2cnrboxylnt (B) nls fnrblosos Öl (4,4g) 2ii orhnllon; NMR: 2,4 (3, 3H), 3,Gö (s, 3H), 7,2 (s, 4H), 7,35 (m, 3H), 7,5 (m, IH), 7,8 (d,1H).
(ii) N-Bromosuccinimid (8,1 g) und Azo(bisisobulyronitril) (130mg) wurden uinor Lösung von Vorljindiiny (H) (9,3(j) in Carbontotrachlorid (300ml) zugosotzt. Das Gomlsch wurdo unter Rückfluß 4 Stundon long orhitzt und dnnn niif dio Umgebungstemperatur abgokühlt. Unlösliche Substnnzon wurden durch Filtration ontfornt und (Ins Filtrat konzentriert. Dor Rückstand wurdo Illinois Flash-Cluomatographio yoroinl(jt und mit Ethylozotnt/Hoxan (1:9 v/v) oluiort, m- ^tliyl-4'-(bromomothyl)bipl\onyl-2-carboxylnt (C) nie (oston Stoff (10,9g) zu orhnllon, Schmelzpunkt 48 50'C; NM ,. J,G5 (s, 3H) 4,55 (s, 2 H), 7,25-7,60 kompl. (m, 7H), 7,85 (el, 1 H).
(iii) Natriumhydrid (G0% Disporison in Minoralöl; GOm(J) wurdo oinor nach dor in Ou. Syn., 1955, Coll. Bd.Ill, S. 3/4 und r/)3) boscluiobonon Mothodo horgostollton, goschüttclton Lösung von 2-Ethyl-Ichinolon (260mg) in Ν,Ν-Dimothylformamid (DMF) (2,0 ml) zugosotzt. Das Gomisch wurdo goschüttolt, bis dio Wasserstoff entwickln ng boondot wnr, dnnn wurdo oino Lösung dor Bromomothylvorbinelung (C)(<1G0mg) in DMF (1 ml) zugosotzt. Dns Roaktionsgomisch wurdo 19 Stunden Inng goschüttolt. Ons Lösuny siiiitlcl wurdo durch Vordanipfon ontfornt und dor Ruckstand unter Wnosci (1Or'./ und Ethylttzotat (2 < OmI) aufgeteilt. Dio organischo Phaso wurdo mit Wasser (10ml) und danach mit oinor gesättigten Natriumchloridlösung gownschon sowio gotrocknot (MgSO4). Dns Lösungsmittel wurdo vordampft und dor Rückstand miltols Flush-Chromntogra|)hio gor einigt sowio mit Flhylnzotat/Dichlomi' ihn» (1:4 v/v) oluiort, um MothyM'-IU-othylchinolin-'i-yloxylmolliyllbiphonyl^-cnrboxylnl (Λ) als fcston Stü(f;350mg)zuorhnlton, Schmolzpunkt 132-134'C; NMR: 1,-11(1,311), 2,97 (q, 2H),3,68(s, 3H), 5,34 (s, 2H), 6,77 Is, 1 H), 7,44-7,7 (kompl. m, 9H), 7,87 (clil, 1 H), 8,0 (d, 1 H), 8,2G (dd, 1 H); Mossospoktrum (positivo chomischo Ionisation 11 vo Cl): 398 (M + H)*, 225, 17-1; 13C NMR: (BonzylCHj) 09,73.
Beispiele 2-4
Untor Nutzung oinos Vorfahrons, das dom in Bnispiol 1 boscluiobonon ähnlich ist, nbor von oinon-. ontsprnchondon Ester dor Forninl Il nusgohond, boi dom Q für oino Mothoxycorbonylgruppo steht, wurdon dio folgondon Vorbindungon horgostollt:
(Bolsplii) 2): 4'-((2-Moihylchinolin-4-yloxy)mothyl)biphonyl-2-cnrboxylsAiirohy(lrochloridd, Schmolzpunkt 184-186'C; NMR:
Id6DMSO): 2,93 (s, 3H), 5,67 (s, 2H), 7,38-7,72 (m, 8H), 7,77 (dd, 1 H), 7.84 (dd, 1 H), 8,08 (dt, 1 H); 8,33 (el, 1 H); Massospcktrum (-vo FAB.DMSO/m-nitrobonzylalkohol) (NBA): 368 (M - H)"; Ergebnis eier Mikroanalyse): C, 71,2; H, 5,0; N, 3,G; Cl, 8,6%, Cj4H13NOj · HCI orfordort: C, 71,0; H 5,0; N, 3,5; Cl, 8,7%; ausgohond von Mothyl^'-ltf-mothylchinolin 4-yloxy)-mothyl)biphonyl|-2-carboxylat, als fester Stoff horgostollt, Schmolzpunkt 146CC; NMR: 2,71 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 6,74 (s, 1 H), 7,3-7,6 (kompl. n\ 8H), 7,68 (dt, 1 H), 7,87 (dd, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 8,23 (dd, 1 H); dio Vorbindung selbst wurdo aus 2-Mothyl-4-chinolon unter Nutzung von Verfahren, die don in Beispiel 1 boschricbonon nnolog sind, hergestellt:
(Boisplol 3): 4'·((2-ΡΓθργΙαιίηοΙίη-4·γΙοχν)ηΊθΙΙ)γΙ1Ι>ί|ΊιηηνΙ·2-οα^οχγΐ5ίΗαο, Schmelzpunkt 198 -200rC; NMR W0-DMSO): 0,97 (t, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 5,43 (s, 2H), 7,08 (s, 1 H), 7,35-7,65 (kompl. m, 8H), 7,73 (dt, 2H), 7,87 (el, 1 H), 8,15 (dd, 1 H), 12,7 (br, s, 1 H): Massospoktrum (-vo FAB, DMSO/GLY): 39Γ. (M - H) , 186; Ergebnis der Mikronnnlyso: C, 77,5; H, 6,0; N, 3,5%; Cj6HhNOj · 0,33C2HiOH erfordert: C, 77,8; H, 6,1; N, 3,4%; ausgohond von MoU>yl-4'-[(2-propylc»iinolif)-4-vloxy)methyl)-biphonyl-2-cnrboxylat, als viskosos öl hergostollt; NMR: 1,03 (t, 3H), 1,87 (m, 2H). 2,94 (t, 2H), 3,68 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 6,75 (s, 1 H), 7,34-7,6 (kompl. m, 8H), 7,68 (dt, 1 H), 7,85 (dd, 21 H), 8,03 (el, 1 H), 8,25 (dd, 1 H): UC NMR (CDCIj): (BonzylCHj) 69,8; dio Vorbindung solbsl wurdo aus 2-Propyl-4-chinolon unter Nutzung von Vorfahron, dio (lon in Uoispiel 1 boscluiobonon nnalog sind, hergestellt;
(Anmerkung: 1M wiilJrigo Zitrononsaurolösung wurdo an Stollo von 2M Salzsäure im Vorfahrensaufbau genutzt.) (Beispiel 4): 4'-|(2-ΒυΐνΙαιίηοΙίη·4·νΙοχν)ηιοΙΙιγΙ11)ίρΙιοηνΙ·2·οι^οχγΐ5άικο, Schmolzpunkt 148T; NMR (ds-DMSO): 0,93 (t, 3H), 1,38 (m, 2H), 1,8 (rn, 2 H), 2,95 (t. 2H), 5,5 (s, 2 H), 7,25 (s, 1 H), 7,33-7,68 (kompl. m, 8H), 7,7-7,85 (m, 2H), 7,98 (el, 1 H); Massospoktrum (-vo FAB, DMSO/GLY): 410(M - H)", 200; Ergebnis dor Mikroanalyse: C, 77,1; H, 6,1; N, 3,1 %; CjjHjiNOj 0 5HjO orfordert: C, 77,1; H 6,2; N, 3,3%; ausgohond von Mothyl^'-ltf-butylchinolin^-yloxylmothyllbiphonyl-?- carboxylat, als viskosos Öl hergestellt: NMR: 0,97 (t, 3H), 1/5 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,94 (t, 2H), 3,C8 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 6,76 (s, 1 H), 7,35-7,6 (kompl. m, 8H), 7,69 (dt, 1 H), 7,88 (dd. 1 H), 8.0 (el, 1 H), 8,25 (dd, 1 H); Massospoktrum (tvo Cl): 426 (M + HC, 225, 202; dio Vorbindung selbst wurdo aus 2-Butyl-4-chinolon unter Nutzung von Vorfahron, dio den in Beispiel T boschriebonon analog sind, horgostollt.
Dio Ausgangsmntorialion 2-Methyl-4-chinnlon und 2-Propyl-4-chinolon wurdon ontsprt ;hond dor Boschreibung in Org. Syn., 1955, Coll. Bd.Ill, S.374 und 593, horgustollt. 2-Butyl-4-chinolon wurdo untor Nutzung oinos analogen Vorfahrons hergestellt, wobei von Ethyl-3-oxo-heptanoat ausgegangen und folgondos NMR-Spoktrum aufgenommen wurdo: 0,88 (t, 3H), 1,34 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,7 C, 2H), 6,27 (t, 2H), 7,34 (t, 1 H), 7,6(dt, 1 H), 7,78 (el, 1 H), 8,63 (d, 1 H), 11,8 (br s, 1 H).
Boisplol 5
5 M wäßrige Natriumhydroxidlösung (2 ml) wurdo ei nor Lösung von Mothyl-4'-[(2-propylchinolin-4-yloxy)mothyl]benzoat (A) (500mg) in Methanol (5ml) zugosetzt. Die Lösung wurdo 16 Stunden lang stohongolasson. Wassor (50ml) wurdo zugosetzt und das Gemisch erhitzt, um den festen Niederschlag aufzulösen. Dio Lösung wurdo filtriert und dom Filtrat wurdo 1 M wäßrige Zitrononsaurolösung zugosetzt, bis os elon pH-Wort 4 erreicht hatto. Dor nusyofallto fosto Stoff wurdo durch Filtration gesammelt und untor Hochvakuum getrocknet, um 4-[(2-Propylchinolin-4-yloxy)mothyl|benzoosäuro (347 mg) als woißos Pulvor zu erhalten, Schmelzpunkt 225-2270C; NMR (d„-DMSO)· 0,95 (t, 3H), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,84 (1,2H), 5,5 (s, 2H), 7,05 (s, 1 H), 7,b (dt, 1 H), 7,7 (m, 3H), 7,88 (d, 1 H), 8,0 (d, 1 H), 8,15 (dd, 1 H), 12,9 (br, 1 H); Massospoktrum (-ve FAB, DMSO/Gly); 32) (M - H)", 186; Ergebnis der Mikroanalyse: C, 73,9; H, 5,9; N, 4,2%; C20H19NO3 · 0,25H2O orfordort; C, 73,7; H, 6,0; N, 4,3%.
Dor Ausgangsester (A) wurde aus 2-Propyl-4chinolon (561 mg) und Methyl-4-(bromomethyl)bonzoat (700mg) sowio einem entsprechenden Anteil an anderon notwendigen Agenzien und I ösungsmittcln hergestellt, woboi ein Vorfahron, das dom in Beispiol !,Teil (iii) beschrieben ähnlich ist, genutzt, dio Reinigung mittels Fiash-Chromatographio vorgenommen und mit einem Gemisch aus Methanol und Dichlormcthan (1:9 v/v) eluiert wurdo. Dio Herstellung erfolgte als fester Stoff (540mg), Schmelzpunkt62-650C; NMR: 1,0(t,3H), 1,83(m, 2H), 2,9(t,2Hi,3,95(s,3H),5,37 (s,2H),6,69(s, 1 H),7,46(dt, 1 H), 7,58(el,2H), 7.67 (dt, 1 H), 8,0 (d, 1 H), 8,1 (d, 2H), 8,2 (dd, 1 H).
4-||2-Propylchlnolin-4-yloxy)mothyl|bonzoosiluro (240mg) wurdo oinomOomisch aus Bonzonsulphonamld (120mg), 4-Dimothylaminopyrldin (90 mg) und i-IS-IDimothylomlnolpropyll-S-othylcorbodiimidhydrochlorid (150mg) in Dichlormothon (20ml) iu()osotit und das Gemisch über Nnrht goschültolt. Chloroform (20ml) wurdo lugesotit, das Gomisch anschließend nut 1 MZitrononsäurolösung (10ml), Wassor (2 x 10ml) und gosättlgtor Natriumchloridlösung (5ml) gowoschon eowU danach gotrocknot (MgSO4). Das Lösungsmittel wmdo durch Vordampfon ontfornt und dor Rückstand mit Molhanoi triturioi t, um <t-[(2-Piopylchinolln-4-yoxy)mothyl)-N-phoiiylsulplionvlboniemlcl als woißos Pudor (160mg) zuorhnlton, Schmelzpunkt 140°C (doc); NMR ((1,,-DMSO): 0,515(t, 3H), 1,79 (m, 2H), ? 08(t, 2H), B,5(s, 2H), 7,14 (s, 1 H), 7,5 7,7 (m,OH), 7,78 (dt, 1 H), 7,87-8,02 (m, OH), 8,18 (dd, IH); Maseospoktruml-voPAU, DMSO/Gly): 495(M - H) ; Ergobnis dor Mikroanalyse: C, 00,1; H, 5,4; N, 5,8%; Cj6H2,N1O4S 0,5H2O orfordort: C, 60,5; H, 5,3; N, 0,0%.
Bolsplol 7
Fin Gemisch nus 2·ΜοΐΙ\γ-4·|(2'·(2·ΙπρΙιοηγΙηιοΐΙιγΙ·2Η·Ιοΐ™ζοΙ·5-γΙ)Ι>ίρΙιοιιγΙ·4·γΙ)ηιοΐΙιοχνΜιίηοϋη (Λ) (890mg) und oinor 7,5M Lösung ausChlorwassorstoffdioxan (10ml) und Wnssor (1 ml) wurdo 72 Stunden Inng stohongolasson.Flüchtigo Substanzen wurden durch Verdampfen ontfcml und dor Rückstand mit Elhor (2 χ 50ml) trituriort. Dor Ethor wurdo tlokantiort und der fosto Rückstand aus Isopropanol auskrisWillisiort, um 2-Mothyl-4-|(2'-(1H-totrozol-5-yl)biphonyl-4-yl)mothoxy)chinolinhydrochlorid (370mg) als woißon. foston Stoff zu orhalton, Schmolzpunkl 180-190X; NMM Id6-DMSO): 2,92 (s, 3H), 5,63 (s, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,50-7,87 (m.8H),8,07 (dl, 1H), 8,28(dd, IH),8,32 (dd, 1 H); Mossospoktrum(-voFAü,DMSO/NBA): 392<M - H) , 158; Ergobnis dor Mikroanalyse: C, 66,0; H, 4,6: N, 15,5%; C24H10Nj O · HCI · 0,5H2O orfordort: C, 65,7; H, 4,8; N, 16,0%. Dns Aiigangsmatorial (A) wurdo folgondormaßon horgostollt:
Natriumhydrid (60% Dispersion in Minoralol; 90mg) wurdo oinor goschültolton Lösung von 2-Mothyl-4-chinolon (340mg) in DMF (10ml) zugosotzt. Das Gomisch wurdo geschüttelt, bis dio Wassor&tof (entwicklung boondot war und os wurde nino Lösung von 5-2-(4'-Uromomothylbiphonyl)l-2-triphonylmothyl-2H-totrozol (1,2g) (horgostollt wio im Europäischen Potent Nr.0291969 beschrieben) in DMF (5ml) zugosotzt. Dns Gomisch wurdo 16 Stundon lang geschüttelt. Dos Lösungsmittel wurdo durch Vordampfon ontfornt und dor Rückstand untor Wassor (20ml) und Dichlormothan (2 χ 10ml) aufgotoilt. Dio organische Schicht wurdo mit oinor gosättigtom Natriumchloridlösung (5ml) gowaschon und anschlioßond gutrocknot (MgSO4) Das Lösungsmittel wurdo durch Vordampfon ontfornt und das rosultiorondo öl mittels Flash-Chromatographio gntoinigt sowio mit Methanol/ Dichlormothnn (1:99 v/v) oluiort, um 2-Mothyl-4-[2'-(2(-triphonylmothyl-2H-totrozol-5yl)biphonyl-4-ylmothoxy)chinolin (A) (890mg) als woißon, foston Stoff zu orhalton, Schmolzpunkt 168 -170'C (doc); NMR: 2,7 (s, 3H), 5,14 (s, 2 H), 0,7 (s, 1 H), 6,9 (dd, 6H), 7,15-7,55 (kompl. m, 17H), 7,65 (dt, 1 H), 7,95 (m, 2H), 8,1 (dd, 1 H).
Doispiol 8
Untor Nutzung oinos Verfahrens, das dom in Boispiol 7 boschriobonon analog ist, obor von 2-Pfopyl-4-|(2'-(2-lriphonvlniothyl-2H-tctrazol-5-yl)biplionyl-4-yl)mothoxylchinolin (A) nusgohond, wurdo 2-Propyl-4-|(2'-(1H-totrazol-5-yl)biphony 1-4-yllmethoxylchinolinhydrochlorid hergestellt, Schmelzpunkt 178-180'C; NMR Id6-DMSO): 0,98 (t, 3H), 1,88 (m, 2H), 3,08 (t, 2H), 5,6 (s, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,5-7,85 (kompi. m, 8H), 8,02 (dt, 1 H), 8,2 (d, 1 H), 8,28 (dd, 1 H); Massospoktrum (-vo FAB, DfViSO/NBA): 4?0 (M - H) ; Ergobnis dor Mikroanalyse: C, 67,9; H, 5,2; N, 14,9%; Cj4H2JN4O · HCI orfordort: C, 68,2; H, 5,3; N, 15,3%. Dns Ausgängen- Morial (A) wurdoals woiiJor, fostor i>loff horgostollt, Sclimolpunkt 150-1520C; NMR: 1,05 (t, 3H), 1,88 (m, 2H), 2,92 (t, 2H), 5,2 (s, 2H),6,73(s, 1 H), 6,94 (dd, 6H), 7,15-7,58 (kompl., 17H), 7,68 (dl, 1H),8,0m, (2H),8,12 (dd, IH)Z5CNMH(CDCI1): (Bonzyl-CH2) 69,67; ausgohond von 2-Propyl-4-chinolon und unter Nutzung oinos Vorfohrons, das dom in Boispiol 7 boschriobonon ähnlich ist.
Beispiele 9-29
Untor Nutzung eines Vorfahrons, dar, > in Boispiol 7 boschriobonon analog ist, obor von don entsprechenden Triphonylmothyltotrazolen (III) ausgehend, wurden dio folgondon Vorbindungen dor Formol I mit oinor Ausbouto von 70-90% hergestellt:
(Bolsplol 9): 5-Cyano-2-othyl-4-|(2'-(1H-totrazol-5yi)biphori,i J vD-mothoxylchinolinhydrochlorid, Schmolzpunkt 2400C (doc:
NMR Id6-DMSO): 1,40 (t, 3H), 3,16 (q, 2H), 5,57 (s, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,50-7,75 (m, 7 H), 8,10 (t, 1 H), 8,32 (d, 1 H), 8,62 (d, 1 H); Massospcktrum (-vo FAB, DMSO/GLY): 431 (M - H)"; Ergobnis dor Mikroanalyse: C, 65; H, 4,5; N, 16,6; H2O, 2,0%; C26H20N4O · HCI · 0,5H2O orfordert: C, 64,9; H, 4,8; N, 16,8; H20,1,8%;
(Beispiel 10): 2-ΕιΙ)νΙ-6-ΙϊΐηυοτοΓηοΐΙτνΙ-4-|(2'-ΠΗ-ΐοτιαζοΙ-5·νΙ)-ϋϊρΙιθ'·νΙ·<1-γΙ)η'ΐοΙ(τοχνΙοΜϊιιοΙίηΙινΓθθΙιΙθΓΪΐ1, Schmolzpunkt 188-1900C; NMR (D4-DMSO): 1,43 (t, 3H), 3,20 (q, 2H), 5,67 (s, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,55-7,73 (m, 7H), 8,30 (d, 1 H), 0,48 (d, 2H); Massospektrum (~vo FAB, PMSO/GLY): 474 (M - ΜΓ; Ergobnis dor Mikroanalyse: C, 60,6; H, 3,9; N, 13,3%; C26H20N6OFj · HCI orfordort: C, 61,0; H, 4,1; N, 13,7%;
(Bolsplol 11): 2-Ethyl·8·trifluoromethyl·4 |(2'·(1H·totrazol·5·yl)·bίphonyl-4 yl)mothoxylchinolin·, Schmolzpunkt 110-113X; NMR (CDCIj): 1,42 (t, JH), 3.U5 (η, ?H), 5,37 (s, 2H), 6,85 (s, 1 H), 7,28-7,62 (m, 8H), 8,03 (d, 1 H), 8,14 (dd, 1 H), 8,43 (d, 1 H); Massospoktrum (-vo FAB; DMSO/GLY): 474 (M - H)"; Ergobnis dor Mikroanalyse: C, 64,6; H, 4,4; N, 13,3%; C26H20NiOF3 0,67-dioxan orfordort C, 64,5; H, 4,7; N, 13,1 %. Isoliert eis froio Base:
(Bolsplsl 12): 2-Ethyl-6-mothoxy-4-|(2'-(1H-totrozol-5yl)biphonyl''.yl)methoxy)chinoliiihydrochlorid, Schmolzpunkt 213-215'C; NMR (de-DMSO): 1,41 (t, 3H), 3,12 (q, 2H), 3,95 (s, 3H), 5,68 (s, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,50-7,76 (m, 9H), 3,21 (d, 1 H); Massospektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 436 (M - H)"; Ergobnis der Mikroanalyse: C, 66,1; H, 5,0; N, 14,C%, C26H2JNs1C2 · HCI orfordert: C, 65,9; H 5,1; N, 14,8%.
(Beispiel 13): 2-Ethyl-8-methoxy-4-|(2'-(1H-totrazol-5-yl)biphonyl-4-yl)mothoxylchinolinhydrochlorid, Schmolzpunkt 125-127°C; NMR Id6-DMSO): 1,40 (t, 3H), 3,24 (q, 2H), 4,14 (s, 3H), 5,66 (s, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,50-7,84 (m, 10H); Massospoktrum (-vo FAB, DMSO/GLY): 436 (M - H)"; Ergobnis der Mikroanalyse: C, 63,7; H, 5,8; N, 13,5%; C26H23NiO2 · HCI 0,5 H2O · 5-dioxan erfordert:
C, 63,8; H, 5,3; N, 13,3%.
(Boliplol 14): ZEUwlS.y-dlmolhoxy^KZ'-IIH-lulraiol-B-yDbiphonyl^-yDmethoxylchinollnhydroclilorld, Uchmolzpunkt 203-2050C; NMR (0,DMSO): 1 ,40 (t, 3 H), 3,07 (q, 2 H), 3,91 (8,3 H), 3,94 (β, 3H), 5,50 (β, 2 H), 6,80 (d, 1 H), 7,21 (s, 2 H), 7,31 (β, 2 H), 7,51 (d, 2H), 7,56-7,62 (m, 2H), 7,68-7,75 (m, 2H); Maseoepoktrum (-vo FAB, DMSO/GLY); 466(M - H)"; Eroobnls dor Mikroanalyse C, 63,6; H, 5,3; N, 12,9; H20,1,0%; C2)H26N6O) · HCI · 0,25H1O · 0,25-dioxan orfordo.t: C, 63,5; H, 5,2; N, 13,2; H20,0,9%; (Beispiel 15): 2-Ethyl-e,7-(iin'iothoxy-4-((2'-(1H-totrazol-5-yl)-blphonvl-4-vl)niotrioxv]chinolinhydroctilorki, Schmelzpunkt 2720C (docomp.); NMR(deDMSO):1,40(t,3H),3,10((i,2H),3,95(e,3H),3,98(e,3H),5,65(8,2H),7,20(d,2H),7,43(d,2H),7,53-7,74(m,7H); Mossospokuum (-vo FAB, DMSO/GLY): 466 (M - H)"; Ergobnis dor Mikroanalyse: C, 62,7; H15,1; N, 13,5; H20,2,6%; (Beispiel 16): 2-Ε»ΙινΙ·5,8-(ϋηιο1Ιιοχγ-4·|(2'·(1Η·ίοΐΓβζοΙ SyD-blphonyl^-yDmothoxylchinolinhydrochlorid, Schmolzpunkt 17TC (docomp.); NMR(de-DMSO): 1,39(t,3H),3,22(q,2H),3,90(β,3H),4,09 (s,3H),5,62(8,2H),7,19-7,33(m,3H),7,51-7,77 (m,8H); Mnssnspektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 466 (M - H)"; Ergebnis dor Mikroanalyse: C, 61,3; H, 5,4; N, 12,9; H2O, 5,8%; C2)Hj5N1Oj · HCI · 1,5H2Oorfordort: C, 61,1; H, 5,3; N, 13,2; H20,5,1%.
(Beispiel 17): 2-Ethvl-5,G,7 ΐΓίηιοΐΙιοχν-Ί·Ι(2'-(1Η·ΐοΐΓθζοΙ-5-ν1)-ϋΙρΙ\υηγΙ·4νΙ)πιοΙΙιοχγ]οΙιίηοΙίιιΙινο1ίθ€ΐ\ΙθΓί(1, Schmolzpiinkt 181-182rC;NMR(di-DMSO):1,42(t,3H),3,10((i,2H),3,68(8,3H),3,87(s,3H),4,00(s,3H),5,55(s,2H),7,20(d,2H),7,42(s,1H), 7,53-7,62(m,5H), 7,68-7,74 (m, 2H); Massospeklrum (-voFAB, DMSO/GLY): 496(M - H)"; Ergobnisdor Mikroanalyso: C,60,6; H, 5,1; N, 12,6; H20,2,9%; C2,H2,N6O« · HCI · H2O orfordort: C, 60,9; H, 5,3; N, 12,7; H20,3,3%; (Beispiel 18): 7-Cyano-2olhyl-4[(2'-(1Htotrazol-5-yl)biphonyl-4yl)-mothoxy)chinolinhydrochlorid, Schmolzpunkt 100 163 CC, NMR (di-DMSO): 1,43 (t, 3H), 3,17 (q, 2H), 5,64 (s, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,58-7,72 (m, 5H), 8,OB (d, 1 H), 8,40 (d, 1 H), 8,70 (s, 1 H); Mnssospokmim (-vo FAB, DMSO/GLY): 431 (M - H)"; Ergobnis dor Mikroanalyso. C, 64,3; H,4,9; N, 16,6%; Cj6Hj0N6O · HCI · H2O · 0,1-dioxan erfordert: C, 64,1; M, 4,8; N, 17,0%;
(Beispiel 19): 2Ethyl-7-motlmxy-4-|(2M1H-totrazol-5-yl)biphonyl-4-yl)methoxy]chinolinhydrochlorid, Schmolzpunkt 172-174 C; NMR (d„DMSO): 1,44 (t, 3H), 3,15 (q, 2H), 3,97 (s, 3H), 5,64 (s, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,38-7,77 (m, 9H), 8,20 (d, 1 H); Massospoktrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 430 (M - H)"; Ergebnis dor Mikroanalyso: C, 63,8; H, 5,5; N, 13,8; H2O, 3,3%; C26H23N1O2 · HCL · H2O erfordert: C, 63,^; H, 5,3; N, 14,2; H20,3,7%;
(Beispiel 20): 6-Carbomothoxy-2-othyl-4-|(2'-(1H-totrazol-5-yl)-biphonyl-4-yl)mothoxy|chinolinhydrochlorid, Schmolzpunkt 202-2040C; NMR Id6-DMSO): 1,50(t, 3H), 3,28 (q, 2H),4,00 (s, 3H), 5,74 (s, 2H),7,29 (d, 2H), /,56-7,82 (m, 7H), 8,48-8,55 (m, 2H), 8,82 (s, 1 H); Massospoktrurr (-vo FAB, DMSO/GLY): 464 (M - H)"; Ergobnis dor Mikroanalyso: C, 64,6; H, 4,7; N, 13,8%; C2)H23N5Oj HCI orfordort: C, 64,6; H, 4,8; N, 14,0%;
(Beispiel 21): 2-Ethyl-5-mothyl-4-l(2-(1H-tetrozol-5yl)biphonyl-4-yl)-mothoxylchinolinhydrochlorid, Schmelzpunkt 168-1690C (dec.); NMRId6-DMSO): 1,42(t,3H),2,75(s,3H),3,17(q,2H),5,61 (s,2H),7,20(d,2H),7,54-7,71 (m,8H),7,89(t,1H),8,19(d,1H); Massospoktrum (-vo FAB, DMSO/GLY): 420 (M - H)"; Ergobnis dor Mikroanalyso: C, 65,8; H, 5,4; N, 14,0; H20,3,0%; C26H23N5O · HCI · 0,75H2O 0,33EtOAc erfordort: C, 05,6; H, 5,6; N, 14,0; H2O, 2,7%; (Beispiel 22): 2-Ε^νΙ·7-ηιο^νΙ-4·|(2Μ1Η-ίοΐΜζοΙ·5νΙ)Μρ)ιοηνΙ·4·νΙ)ηιβΙΙιοχγ1αιϊηοΙΐηΙ^οα)Ιο^Ι, Schmolzpunkt 213-2150C (dec.);NMR(d6-DMSO):1,43(t,3H),2,59(s,3H),3,19(q,2H),5,65(s,2H),7,22(d,2H),7,54-7,75(m,8H),8,09(s,1H);8,19(d,1H); Massospoktrum (-vo FAB, DMSO/GLY); 420 (M - ΗΓ; Ergobnis clor Mikroanalyse: C, 68,5; H, 5,3; N, 15,3%; C26H23N5O · HCI orfordort: C, 68,2; H, 5,3; N, 15,3%;
(Bolsplol 23): 2,6-Dimothyl-4 l(2'-(1H-totrazυl·5 yl)biphonyl·4 yl)mothoxylchinolinhydrochlorid, Schmolzpunkt 2OO-2O2°C (dec); NMR Id6-DMSO); 2,56 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 5,02 (s, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,54-7,72 (m, 7H), 7,91 (dd, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 8,18 (d, 1 H); Massospoktrum (-vo FAB, DMSO/GLY): 406 (M - H)"; Ergobnis dor Mikroanalyso: C, 67,1; H, 4,8; N, 15,4%; C24H21N5O · HCI - 0,25H2O erfordort: C, 67,0; H, 5,0; N, 15,6%;
(Beispiol 24): 2,8-0^ο^γΙ·4·Ι(2Μ1Η-Ιοΐ™ζοΙ-5·νΙ)ΜρΙιοηγΙ-4·νΙ)™ο^οχνΐ€ηΐηοΙί(^γοΐΓθθΙιΙοπα, Schmolzpunkt 193-195CC (doc); NMR (de-DMSO): 2,82 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 5,63 (s, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,53-7,72 (m, 8H), 7,89 (d, 1 H), 8,16 (d, 1 H); Massospoktrum (-vo FAB, DMSO/GLY): 406(M - H)"; Ergobnis dor Mikroanalyso: C, 67,5, H, 5,0, N, 15,6%; C25H21N5O · HCI orfordort: C, 67 6; H, 5,0; N, 15,8%;
(Beispiel 25): 2-Ethyl-4-|2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)mothoxy|chinolinhydrochlorid, Schmelzpunkt 178-1810C (dec); NMRId6-DMSO): 1,48(t, 3H); 3,22 (q, 2 H), 5,68 (s, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,5-7,8(m, 7 H), 7,83 (t, 1 H), 8,08 (t, 1 H), 8,32 (t, 2H); 13C NMR:
(Benzyl-CH,) 71,3; Massospoktrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 406 (M - H)"; Ergobnis der Mikroanalyse: C, 68,0; H, 5,1; N, 15,8%; C25H21N5O HCI orfordort: C, 67,6; H, 5,0; N, 15,8.
(Beispiel 26): e.e-Dimothyl^-ethyl^-t^MIH-totrozol-S-yllbiphenyl^-yllmeihoxylchinolinhydrochlorid, Schmelzpunk; 195-197°C(doc);NMR(de-DMSO):1,4(t,3H),2,5(s,3H),2,81(s,3H),3,34(q,2H),5,65(s,2H),7,22(d,2H),7,54-7,72(m,8H),7,89i.-, 1 H); Massospektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 434 (M - H)"; Ergobnis dor Mikroanalyse: C, 68,7; H, 5,6; N, 14,8%; C27H25N5O · HCI erfordort: C, 68,7; H, 5,5; N, 1,9%.
(Beispiel 27): 6Chloro-2-mothyl-4-|(2'-(1Htotrazol-5-yl)biphonyl-4-yl)mothoxylchinolinhydrochlorid, Schmelzpunkt 197-1980C (dec); NMR Id6-DMSO): 2,9 (s, 3H), 5,61 (s, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,53-7,77 (m, 7H),8,08 (dd, 1 H), 8,21-8,28 (m, 2H); 13C NMR:
(Benzyl-CH,) 72; Massospektrum (-vo FAB, DMSO/GLY): 426(M - H)"; Ergobnis dor Mikroanalyse: C, 62,2; H, 4,1; N, 15,1; Cl, 15,0%; C24H18N5CIO · HCI orfordert: C, 62,1; H, 4, ι; Cl, 15,3%;
(Beispiel 28): 7-Chloro-2-ethyl-4-l(2M1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methoxylchinolinhydrochlorid, Schmolzpunkt 170-1720C (dec); NMR Id6-DMSO): ',43 (t, 3H), 3,18 (q, 2H), 5,64 (s, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,5-7,75 (m, 7H), 7,81 (dd, 1 H), 8,29 (d, 1 H), 8,40 (d, 1 H); Massespektrum (-vo FAB, DMSO/GLY): !40 (M - H)"; Ergebnis der Mikroanalyse: C, 61,8; H, 4,3; N, 14,2; Cl, 14,3; H2O, 2,1 %; C25H20N5CIO · O · 5H2O erfordert: C, 61,6; H, 4,5; N, 14,4; Cl, 14,6; H20,1,8% und (Beispiel 29): 8-Chloro-2-ethyl-4-I(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphonyl)-4-yl)mothoxylchinolinhydrochlorid, Schmolzpunkt 146-1480C (dec); NMR Id6-DMSO): 1,38 (t, 3H), 3,08 (q, 2H), 5,52 (s, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,38 (t, 1 H), 7,51-7,75 (m, 7H), 8,02 (d, 1 H), 8,18 {dd, 1 H); Massospoktrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 440 (M - H)"; Ergebnis der Mikroanalyso: C; 60,8; H, 4,6; N, 14,1 %; C25H20N5CIO · HCI H2O erfordert: C, 60,5; H, 4,6; N, 14,1 %.
Das notwendige Ausgangsmaterial der Formel III wurde mit einer Ausbeute von 20-70% unter Nutzung eines Verfahrens hergestellt, das dem in Beispiel 7 beschriebenen analog ist, aber es wurdo von den entsprochenden Chinolinon der Formel IV ausgegangen. Die Verbindungen der Formol III wiesen dio folgenden Eigenschaften auf:
(9): 5-Cyano-2-othyl-4-([2'-(2-triphonylmothyl-2H-tetrazol-5-yl)-biphonyl-4-yl]mothoxy)chinolin, als Schaum isoliert; NMR (de-DMSO): 1,34 (t, 3H), 2,96 (q, 2 H), 5,55 (s, 2H), 6,82-6,93 (m, 6H), 7,14 (d, 2 H), 7,25-7,36 (m, 9H), 7,40-7,65 (m, 6H), 7,80 (dd, 1 H), 7,93 (t, 1 H), 8,16 (d, 1 H), 8,30 (d, 1 H);
(10): 2-Ethyl-e-trifluoroniothyl-4-((2'-(2-triphonylniothvl-2H-totra/olJ-5-yl)biphonyl-4-yl]mothoxy)chlnolin, als Schaum leollott; NMR: 1,55 (t, 3H), 3,12 (q, 2H)1 5,35 (s, 2H), 6,91 Is, 1 H), 7,05-7,10 (m, CH), 7,33-7,45 (m, 13H), 7 52-7,69 (m, 3H), 7,99 (del, 1 H),
8.10 (eld, 1 H), 0,24 (d, 1 H), 8,64 (s, 1 H);
(11): 2-Ethyl Ü-trifluoromothyl-4(|2'-(2-triphonylmothy!^Htotrazol-S-yUbiphdnyl^-yllmothoxylchinolin, als Schnuin isoliert; NMH: 1,45(t,3H),3,O1(q,2H),5,19(8,2H),6,80(8, IH),6,b8-7,0(m,0H),7,18-7,55(m,17H),8,05(dd,2H),8,32(d,1 H); "CNMIl:
(Benzyl-CH,) 69,96;
(12): 2·ΕΐΙίνΙ·6·ηιβΙΙιοχγ-4·(|2'(2·ΐΓΐρΙιοηνΙηΐθίΙΐγΙ·2Η·Ιο»ΓθΐοΙ·5·νΙ)Ι)ΙρΙιοηνΙ-4·νΙ|ίηοΐΙιοχν|οΙ)ΙηοΗη, (ils Schaum isoliort; NMR; 1,37 (l,3H), 2,90 (q, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 5,19(s,2H), 6,70(s,1 H), 6,91-6,97 (m,0H),7,19-7,35(m, 14H), 7,42-7,52 (m,4H), 7,09-7,95 (m, 2H); "C NMR: (Bonzyl-CH,) 69,72,
(13): 2Ethyl-Oniothoxy'1(i2'(2-trlplionylniolhyl-2Htotrnzol-5-yl)l)lphonvl'1yl)mothoxy)chiiiolin, nie Schaum isoliort; NMR (de-DMSO): 1,33 (t, 3H), 2,88 (q, 2H), 3,93 (s, 3H), 5,31 (s, 2H), 6,81-6,92 (in. 6H), 7,10 -7,12 (in, 4H), 7,25-7,70 (m, 15H); (14): 2ΕΐΙινΙ·5,7^ΙίηιβΙΙ>οχν·4·(12'-(2-ΙιίρΙ)οηνΙηΊθΙΙιγΙ-2Η·ΙοΐΓθΖθΙ·5-νΙ)ϋίρΙιοηνΙ-4·νΙ|ιηοΐΙιοχν)οΙιίηοϋη, als Schaum isoliort; NMR: 1,39 (t, 3H), 2,98 (q, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,93 (s, 3Hl, 5,14 (s, 2H), 6,46 (d, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,86-6,95 (m, 6H), 7,01 (d, 1 H), 7,16-7,29 (m, 11 H), 7,35-7,52 Im15H), 7,91-7,95 (m, 1 H); 11C NMR: (BonzylCH,) 69,63; (15): 2-ΕΐΙινΙ-6,7-ιΙί(ΊΐοΙΙιοχγ-Ί-((2'(2-ΐΓίρΙιοηνΙ(ΐιο11ινΙ-2Η-ΙοΐΓηζοΙ·5-γΙ)1^ϊρΙιοηνΙ-Ί-νΙΐΓ-ηοΙΙιοχν)οΙιίηοΙίη, als Schaum isoliort, Sr.hmolzpunkt 211 "C (docomp.); NMR (d„DMSO): 1,39 (t, 3H), 2,90 (q, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 6,65 (s, 1 H), 6,94-7,00 (m, 6H), 7,19-7,33 (m, 13H), 7,39-7,55 (m, 5H). 7,94 (dd, 1 H); 13C NMR: (Bonzyl-CH,) 69,72; (16): 2-Ethyl-5.8-din>uthoxy-4-((2'-(2-triphonylmothvl-2H-totrozol-S-yl)biphonyl-4-yl]mothoxy)chinolin, Schmelzpunkt 94-97°C; NMR (COCIj): 1,41 (t, 3H), 3,04 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,88-6,98 (m, 7H), 7,18-7,29 (m, 11 H), 7,37-7,56 (m, 5H), 7,91-7,96 (m, 1 H); "C NMR: (BonzylCH,) 69,85;
(17): 2-Ethyl·5,6,7·trίmothoxy-4 (|2'·(2·tfiphonylmothyl·2H·totrazol·5·yl)biphonyl 4·yllmothoxy)chinolin, Schmolzpunkt 90-950C; NMR: 1,39 (t, 3H), 2,90 (q, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 6,63 (s, 1 H), 6,92-6,98 (m, 6H), 7,18-7,56 (m, 17H), 7,91-7,95 (m, 1 H); "C NMR: (BonzylCH,) 70,26;
(18): 7·Cyano-2·othyl·4 ([2'-(2-triphonylm^Jthyl·2H·totrazol 5·yl)biphonyl·4·yl]mothoxy)chίnolίn·, Schmolzpunkt 172-1750C; NMR(deDMSO): 1,33 (t, 3H), 2,94 (q, 2H), 5,36(s, 2H), 6,81-6,90 (m, 6H), 7,18 (d, 2H), 7.25-7,36(m, 10H), 7,43(d, 2H), 7,47-7,70 (m, 4H), 7,85 (dd, 1 H), 8,13 (d, 1 H), 8,39 (d, 1 H);
(*Anmorkung:Dargostollt durch AlkyliorungoinosGomischos Im Vorhaitnis 70:30 von 7-Cyano-2-othylchinolon und 5Cyano-2-othyl-4-chinoloM sowio goreinigt mittols FlashChromatographio untor Nutzung von Ethylacotat/Dichlormothan (2:98 v/v) als Eluiorungsmittel)
(19): 2·Ethyl·7·mothoxy·4·(|2'·(2·triphonylmethyl·2H·totrozol·5-yl)biphonyl·4·yl|mothoxy)chinolin·, Schmolzpunkt 159-161°C; NMR:1,39(t,3H),2,92(q,2H),3,93(s,3H),5,12(s,2H),6,62(s, 1 H),6,90-6,95(m,7H),7,21-7,55(m, 17H),7,95-7,80(m,2H); 13C NMR: (Benzyl-CH,) 69,69;
(•Anmerkung: Dargestellt durch Alkylierung einos Gomisches im Verhältnis 80:20 von 2-Ethyl-7-mothoxy-4-chinolon und 2-Ethyl-5-mothoxy-4-chinolon sowio goroinigt mittols Flash-Chromatographie untor Nutzung von Ethylacotat/Hoxan (50:50 v/v) alsEluiorungsmittol.)
(20): 6 Carbonlothoxy-2·othyl·4·(l21 (2 triphonylmβthyl·2H-totrozol·5·yl)hiphonyl·4·yllmothoxy)chinolin, Schmolzpunkt 179-1810C; NMR Id6-DMSO): 1,33(t,3H), 2,89(q, 2H),3,85 (s,3H), 5,39(s, 2H),6,b 1-6,95(m,6H),7,12-7,23(m,3H),7,24-7,38(m,9H), 7,43 (d, 2H), 7,50-7,69 (m, 3H), 7,82 (dd, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 8,17 (dd, 1 H), 8,76 id. 1 H); (21): 2 Ethyl·5 methyl-4·(|2'·(2·triphβnylmethyl 2H·totrazol·5·yl)bipllonyl·4·yl)lmotllOxy)chinolin,· Schmolzpunkt 179-181X (dec); NMR: 1.38(t, 3H), 2,78(8,3H), 2,90(m, 2H), 5,15(s, 2H), 6,69(s, 1H),6,9-6,98(m,6H,7,13-7,34 (m, 13H),7,4-7,57 (m, 5H), 7,85 (d, 1 H), 7,94 (dd, 1 H); IJC NMR: (BonzylCH,) 70,27; Ergobnis dor Mikroanalyse: C, 79,3; H, 5,9; N, 10,5%; C45H37N6O H2O erfordort: C, 79,3; H, 5,7; N, 10,3%;
(22): 2 Ethyl-7-mothyl·4·([2'·(2·triphenylmθthyl-2H·totrazol·5 yl)biphonyl·4·yl|methoxy)chίnolin, Schmelzpunkt 205-206X (dec); NMR: 1,39 (t, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,94 (q, 2H), 5,14 (s, 2H), 6,66 (s, 1 H), 6,90-6,95 (m, 6H), 7,17-7,32 (m, 14H), 7,39-7,43 (m, 3H),7,79(s, 1H),7,96-8,02(m, 2H);'3C NMR: (Bonzyl-CH,)69,69;Ergobnisder Mikroanalyse: C,81,6; H, 5,9; N, 10,6%: C45H3)NtO erfordert: C, 81,4; H, 5,6; N, 10,6%;
(23): 2,6·Dimothyl·4·(|2'·(2-triphenylmethyl·2H·totrazol·5 yl)biphθnyl-4·yl]mothoxy)chiιιülin, als Schaum isoliert; NMR: 2,41 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 6,67 (s, 1 H), 6,91-6,95 (m, 6H), 7,22-7,25 (m, 13H), 7,44-7,51 (m, 4H) 7,89-7,99 (m, 3H); (24): 2,8-Dimethyl-4-|[2'-(2-triphenylmothyl-2H-t itrazol-S-yDbiphenyl^-yDmothoxyJchinolin; Schmelzpunkt 175-177X (doc); NMR: 2,7 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 6,69 (s, 1 H),6,87-6,95 (m, 6H), 7,15-7,3 (m, 14 H), 7,38-7,54 (m, 4H), 7,94-8,02 (m, 2H); Ergobnis dor Mikroanalyse: C, 81,6; H, 5,2; N, 10,9%; C44H35N5O erfordort: C, 81,3; H, 5,4; N, 10.8%; (25): 2·Εΐ(ινΙ-4·((2'-(2·ΙπρΙιοηνΙπιοΐ»)νΙ·2Η-ΙοΐΓβζοΙ·5·νΙ)^ρ(ιβηνΙ·4·νΙ)(τιοΐηοχν)αιϊηοΙίη; Schmolzpunkt 173-174°C (dec): NMR:
1,4 (t, 3H), 2,96(q, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,73 (s,1 H), 6,9-6,94 (m, 6H), 7,18-7,32 (m, 13H), 7,33-7,55 (m, 4 H), 7,67 (dt, 1H), 7,99 (m, 2H),
8.11 (d, 1 H); Ergebnis der Mikroanalyse: C, 81,1; H, 5,4; N, 10,9%; C44H35N5O erfordert: C, 81,4; H, 5,4; N,10,8%;
(26): 6,8 Dimothyl-2-ethyl·4·((2'-(2-triphonylmothyl 2H-totrazol·5·yl)biphonyl-4-yllmothoxy)chinolin; Schmolzpunkt 183-185CC (dec); NMR: 1,4 (t, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,76(s, 3H), 2,95 (q, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,68 (s, 1 H), 6,90-6,95 (m, 6H), 7,17-7,35 (m, 13H), 7,43-7,50 (m, 4H), 7,76 (s, 1 H), 7,95 (m, 1 H);
(27): 6-Chloro-2-methyl-4-([2'-(2-triphenylmethyl-2H-totrazol-5-yl)mothoxy)chinolin; Schmolzpunkt 182-1840C (dec); NMR: 2,68 (s, 3 H), 5,15 (s, 2 H), 6,75 (s, 1 H), 6,87-6,97 (m, 6 H), 7,15-7,35 (m, 13 H), 7,4-7,62 (m, 4 H), 7,9 (d, 1 H), 7,98 (m, 1 H), 8,08 (d, 1 H); (28): 7·Chloro·2-othyl·4-(|2'-(2-trίphenylmethyl·2H·tβtrazol·5-yl)·biphonyl-4 yl|mothoxy)chίnolin; Schmolzpunkt 176-1780C (doc);NMR:1,53(t,3H),3,08(q,2H),5,23(s,2H),6,86(s,1H),7,02-7,10(m,6H),7,32-7,48(m,'.4H),7,52-7,70(m,3H),8,08-8,18 (m, 3H); 13C NMR (Benzyl-CH,) 70,01;
(29):8·Chloro-2·ethyl·4-(|2'·(2-triphenylmethyl-2H-totrazol·5-yl)·biphenyl-4·yl]methoxy)chinolin; Schmelzpunkt 156-1580C (dec); NMR: 1,42 (t, 3H), 3,05 (q, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,8 (s, 1 H), 6,87-6,98 (m, 6H), 7,15-7,33 (rn, 14H), 7,38-7,55 (m, 3H), 7,78 (dd, 1H), 7,95-8,06 (m, 2H).
Untor Nutzung einos Verfahrens, das dem in Org. Syn., 1955, Coll., Bd. Ill, S.374 und 593, beschriebenen analog ist, wurden die folgenden Chinolone der Formol IV mit einer Ausbeute von 20-60% hergestellt:
2-Ethyl6-trifluoromothyl-4chlnolon, Schmelzpunkt 288-289"C;
2-Ethyl-8trlfluoromothyl-4chlnolon, Schmolzpunkt 162-1630C;
7-Cyano-2-othyl-4chinolon, (isotiort als römisch Im Verhältnis 70:30 dor 7CN und 5-CN Isomoro);2-Ethyl-6mothoxy-<1-chinolon; Schmolz mkt 210-2120C;
2 Ethyl^-mothoxyMchinolon, (Isoliert als Qomlsch Im Verhältnis 80:20 dor 7OMo und GOMo Isomoro);2-Ethyl-8mothoxy-4-chlnolon, Schmolzpunkt 196-1980C;
2·ΕΐηγΙ·5,7·(ΙΙηιοΐηοχν·4-<:ιιΙηοΙοη, Schmolzpunkt 242-2440C;
2-Ethyl-5,8dimothoxy-4chinolon, Schmolzpunkt 19&-198"C;
2Ethyie,7dimothoxy-4-chinolon, Schmolzpunkt 284-287'C;
2-1:»»ιγΙ-5,θ,7-ΙιϊιηοΐΜοχν-4-ο»ίΐηο1οη, Schmolzpunkt 226-2280C;
2-EtHyI-BmOIhVIiIChJnOlOn. Schmelzpunkt 264-226'C·;
2-Ethyl-7-mothyl-4chinolon, Schmolzpunkt 242-2440C*;
2-Ethyl-6,8-dimothyl-4-chinolon, Schmolzpunkt 264 -266°C\ und
8-Chloro-2-othyl-4chinolon, Schmolzpunkt 183-1840C.
7Chloro-2-othyl-4chinolon (isoliert als ein Gomlsch im Verhältnis 43,5:56,5 dor 7-CI und 5-CI Isomoro).
(* Anmerkung: Dioso Verbindungen wurden milt 1Is Flash-Chromatogrophio auf Silika sopariort und mit Mothanol/
2,6-Dimothyl-4-chinolonund 2,8-Dimothyl-4-Lhinolon wurdon ontsprochond dor Boschroibung In Ann. Chom,, 1982,1656 1676,horgostollt.
6-Chloro-2-mothyl-4-chinolon wurclo ontsprochond dor Beschroibung in Synthesis, 1987,482-3, horgostollt.
2 M wäßrige Natriumhydroxidlo-nng (3,8ml) wurdo einer Lösung von 6-Corbomothoxy-2-3thyl-4-((2'-(2-triphonylmothyl-2H-totrnzol-5-yl)biphonyl-4-yl)meUn>.\y)chinolin in Mothanol (10ml) und Dioxon (15ml) zugosotzt. Dio Lösung wurdo unter Rückfluß1 Stundo lang erhitzt, dann abgokühlt. Das Lösungsmittel wurdo durch Vordampfon ontfornt. Wasser (40ml) wurdo zugosotztund dio Lösung mit Ethylacotat (40ml) oxtrahiort. Dio wäßrigo Phaso wurdo mit konzontricrtor Salzsäure (2 ml) gosäuort und diorosultiorondo Suspension in Dioxan (20ml) golös'.. Dio Lösung wurdo 1 Stundo Inng goschiittolt und anschließend zu oinomgolbon Gummi vordampft. Dio Kristallisation aus Mothanol orgab e-Cürboxy^-othyl^-l^'-UH-telrazol-S-yllbiphonyM-yl)mothoxy]chinolinhydrochlorid(0,24g)als woißosPulver, Schmolzpunkt 161-164X; NMR Id6-DMSO): 1,45(t,3M),3,24 (q,2H),5,68 (s, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,53-7,76 (m, 7H), 8,47 (d, 2H), 8,77 (d, 1 H);
Unter Nutzung eines Vorfahrens, das dom in Beispiel 7 beschriebenen analog ist, abor von 2-Ethyl-6-(tort.-butyldimothylsilyloxy)-4-((2'-(2-triphonylmothyl-2Htotrazol-5-yl)biphonyl-4-yllmothoxy)chinolin ausgehend, das solbst als Schaum isoliert ist (NMR: 0,25 (s, 6H), 1,02 (s, 9H), 1,38 (t, 3H), 2,94 (q, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,68 (s, 1 H), 6,88-6,98 (m, 6H), 7,17-7,34 (m, 14H), 7,40-7,60 (m, 4H), 7,89-8,00 (m, 2H); "C NMR: (Bonzyl-CH2) 69,52) und ausgohond von 2-Ethyl-6-(totrabutylclimothylsilyloxy)-4-chinolon, wurdo 2-Ethyl·6·hydroxy·4·|(2'-(1H·totrazol·5·yl)biphonyl·4 yl)mothoxylchinolinhyclrochlorid horgostollt, Schmolzpunkt 189-1910C; NMR (d„-DMSO): 1,42 (t, 3H), 3,14 (q, 2H), 5,61 (s, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,49-7,72 (m, 9H), 8,20 (d, 1 H); Massospektrum (-vo FAB; DMSO/GLY): 422 (M - H)'; Ergebnis der Mikroanalyse: C, 62,7; H, 4,8; N, 14,4; H20,4,4%; C25H21N6O2 · HCI · H2O orfordert: C, 62,8; H, 4,8; N, 14,6; H2O, 3,8%.
Beispiele 32-54
hergestellt:
(Beispiel 32): 2-Ethyl-6-mothylthio-4-[(2'-(1H-totrazol-5yl)biphonyl-4-yl|mothoxy)chinolinhydrochlorid, Schmelzpunkt 156-1580C; NMR Id6-DMSO): 1,40 (t, 3 H), 2,62 (s, 3H), 3,17 (q, 2 H), 5,66 (s, 2 H), 7,20 (d, 2 H), 7,51-7,70 (m, 7 H), 7,90-7,95 (m, 2H), 8,25(d, 1 H); Massespektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 425 (M - H)"; Ergobnis dor Mikroanalyse: C, 63,2; H, 4,8; N, 13,7%;
(Bolsplol33): 2-Ethyl-7-hydroxymothyl·4·|(2'·(1H·tetrazol-5·yl)bίphonyl·4-yl)mothoxy]chinolinhydrochlorid, Schmolzpunkt228-23O0C; NMR Id4-DMSO): 1,41 (t, 3H), 3,15 (q, 2H), 5,06 (s, 2H), 5,62 (s, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,56-7,62 (m, 3H),7,65-7,72 (m, 2H), 7,99 (d, 2H), 8,12-8,20 (m, 1 H); Mossospoktrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 436 (M - H)"; Ergebnis dor
(Bolsplol34): 2-Ethyl-6-methylsulfphonyl-4-|(2'-(1H-totrozol-5-yl)biphonyl-4-yl)mothoxylchinolinhydrochlorkl, Schmelzpunkt149-1510C; NMR Id6-DMSO): 1,40 (t,3H), 3,11 (q, 2H),3,30 (s, 3H), 5,59 (s,2H), 7,20 (d, 2H), 7,53-7,70(m, 7H),8,20 (d, 1 H),8,33(dd, 1 H), 8,67 (d, 1 H); Massespektrum (-ve KAB, DMSO/GLY): 484 (M-H)"; Ergobnis der Mikroanalyse: C, 58,3; H, 5,0; N,12,2%; C26H23N5O3 · HCI · H2O erfordert: C, 57,8; H,4,9; N, 13,0%;
(Beispiel 35): 2·Ethyl·6,7·mβthylondioxy-4·|(2'·(1H·4.etrazol-5-yl)biphenyl·4-yl)methoxylchίnclinhydrochlorίd, Schmelzpunkt174-1750C; NMRJd6-DMSO): 1,40 (t, 3H), 3,11 (q, 2H), 5,62 (s, 2H), 6,35 (s, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,45-7,76 (m, 9H); Massespektrum(-ve FAB, DMSO/GLY): 450 (M - H)"; Ergebnis der Mikroanalyse: C, 61,6; H, 4,8; N, 13,2; H20,4,3%; C26H21N5O3 · HCI · 1,2H2Oerfordert: C, 61,3; H,4,8; N.13,7; H2O 4,2%;
(Beispiel 36): 2-Ethyl-6·(2-fluoroθthoxy)-4((2'-(1H totrazol 5·yl)biphonyl·4·yl)mothoxy)chinolinhydrochlorid, Schmolzpunkt161-1630C; NMR Id6-DMSO): 1,40 (t, 3H), 3,12 (q, 2H),4,32-4,55 (m, 2H), 4,66-4,98 (m, 2H), 5,64 (s, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,50-7,81(m, 9H), 8,24 (d, 1 H); Massespektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 468 (M - H)"; Ergobnis der Mikroanalyse: C, 63,1; H, 4,9; N, 12,9;
(Beispiel 37): 7·Cnrboothoxy-2 othyl 4 [(2'·(1H tolra^ol 5 yl)biμhonvl <l vl)motlιoxy]chinolinhydrochlori(l, Schmollpunkt 22β-228°C; NMR (CDjCNZCFjCO1H): 1,55 (1,3H), 1,62 (1,3H), 3,31 (q, 2H)14,60(q, 2H), 5,75 (s, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,52 (s, 1 H), 7,70 (el, 2H), 7,73-7,78(m, 2H), 7,85-7,91 (m, 2H)18,44 (dtl, 1 H),8,60(d, 1 H)18,78(d, 1 H); Mnssospoktrum(-voFAB, DMSO/GLY): 479(M -Η)"; Ergobnisdor Mikroanalyse: C,64,7; H,5,0; N, 13,4; H10,0,4%; C28H26N^Oj · HCI O · 1H„Oorfordort: C,64,9; H,5,1; N, 13,5; H10,0,3%;
(Beispiel 36): 2-ΕΐΙινΙ·6·(2,2,2-ΐΓί(ΙυθΓθθΙΙ>οχγ)-'1·|(2'-(1Η·(οΐΓηζοΙ·5·νΙ)Ι)ί;)Ιιοΐ)νΙ·4·γΙ)ηιοΐΙιοχν^Ι)ίιιοΙίιιΙ)ν(ΐΓθοΙιΙθΓί(Ι, Schmolzpunkt 140-1410C; NMR Id8DMSO): 1,41 (t, 3H), 3,14 (q, 2H), 5,03 (q, 2H), 5,60(s, 2H), 7,20 (s, 2 H), 7,52-7,75 (m,8H), 7,85 (dd, 1 H), 8,28 (d, 1 H), Massospoktrum (-vo FAB, DMSO/GLY): 504 (M -H)'; Ergobnis dor Mikroanalyse: C, 58,0; H, 4,7; N, 12,4; H10,2,6%; C12H11N4O1F3 · HCI · H1O irfordort: C, 57,9; H14,3; N112,5; H10,3,2%; (Beispiel 39): eCorboxamido^-othyl^lteMIH-totrnzol-S-yll-blphonylMyllmothoxylchinolinhydrochlorid, Schmelzpunkt 178-180"C; NMR (d„DMSO): 1,44(1,3H), 3,21 (q, 2H), 5,69(s, 2H), 7,22 (d, 211); 7,57-7,75(m, 6H), 8,36(d,1 H), 8,46 (dd, 2H), 8,76 (d, 1 H); MossospokWum (+vo FAß, DMSO/GLY): 451 (M + H)'; Ergebnis dor Mikroanolyso: C, 62,4; H, 5,1; N, 16,1; H10,1,7%; C14H11NjO, · HCI · 0,25H1O · 0,4CH3OH orfordert: C, 62,3; H, 5,0; N, 16,5; H10,1,8%; (Beispiel 40): 2·ΕΟινΙ·6·ΐΜΠυοΓηιοΐηοχν-4-|(2'-(1Η·ΙοΚ8ζοΙ·5·νΙΜρΙιοηγΙ·4-νΙ)ηΊοΐηοχν|ο()ΙηοΙΙηΙ^ΐΓθϋΙιΙθΓΜ, Schmolzpunkt 180-182iC;NMR(d„DMSO):1,43(t,3H),3,18(q,2H)l5,65(8,2H),7,20(d,2H),7,52-7,73(m,7H),8,03-8,15(m,2H),8,41(d,1H); Massospoktrum (-vo FAB, DMSO/GLY): 490 (M - H)"; Ergobnls clor Mikroanolyso: C, 59,0; H, 3,6; N, 13,2%; C24H10NiO1Fj · HCI orfüidort: C, 59,1; H, 4,0; N, 13,3%
(Beispiel 41): eCyono^othyl^Ka'-dH-totrnzol-B-yDblphonyl^-yDinethoxylchiiiolinhydroclilorid, Schmolzpunkt 153-155°C; NMR Id8DMSO): 1,41 (t, 3H), 3,15 (q, 2H), 5,62 (s, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,53-7,75 (m, 7 H), 8,22-8,39 (m, 2H), 8,79 (s, 1 H); Masspspoktrum (-vo FAB, DMSO/GLY): 433 (M + H)*; Ergobnis dor Mikroanalyso: C, 66,9; H, 4,3; N, 17,0%; C20H70N6O · HCI orfordott:C,66,6; H, 4,5; N, 17,9%;
(Beispiel 42): 2-Ethyl-6-forniyl-4-((2'-(1H-totrazol-S-yObiphonyl-'t-yDmothoxylchtnolinhydrochlorid, Schmolzpunkt 142-1440C; NMR Id8-DMSO): 1,45 (t, 3H), 3,20 (q, 2 H), 5,70 (s, 2H), 7,22 (d, 2 H)17,52-7,75 (m, 7 H), 8,34-8,49 (m, 2 H), 8,85 (s, 1 H), 10,22 (s, 1 H); Massespoktrum (+vo FAB, DMSO/NBA): 436 (M + H)*; Ergobnis der Mikroanalyso: C, 65,0; H, 4,6; N, 14,4%; C14H11N5O1 · HCI · 0,5H1O orfordort: C, 64,9; H, 4,8; N, 14,6%;
(Beispiel 43): 6·Dimothylamino-2othyl-4·|(2' (1H·totrozol·5·yl)biphonyl-4·yl)mothoxy|chinolindihydrochlorid, Schmolzpunkt 206-2090C; NMR Id8-DMSO): 1,40 (t, 3H), 3,07 (s, 6H), 3,12 (q, 2H), 5,63 (s, 2H), 7,05 (d, 1 H), 7,21 (d, 2H), 7,45 (s, 1 H), 7,55-7,65 (m, 3H), 7,66-7,75 (m, 3H), 8,23 (d, 1 H); Mossospoktrum (+vo FAB, DMSO/NBA); 451 (M + H)*; Ergobnis dor Mikroanalyso: C, 61,8; H, 5,4; N, 16,0; Cl, 13,2%; C17H18H6O · 2HCI orfordort: C, 61,9; H, 5,4; N, 16,1; Cl, 13,6%; (Beispiel 44): 2·ΕΐΙινΙ·6·ηίΐΓθ·4·|(2Μ1Η·«οΐΓ8ζοΙ·5·νΙΜρηοηνΙ-4-νΙ)ηιοΙΙιοχν|ϋΙιίηοΙίηΙ^θΰΙ)Ιοπ 1, Schmolzpunkt 149-1520C; NMR Id8-DMSO): 1,45 (t, 3H), 3,18 (q, 2H), 5,66 (s, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,54-7,75 (m, 7H), 8,45 (d, 111), 8,68 (dd, 1 H), 8,95 (d, 1 H); Massospoktrum (+vo FAB, DMSO/NBA): 453 (M + H)*; Ergobnis dor Mikroanalyso: C, 59,3; H, 4,5; N, 16,8; H10,3,9%; C15H10N8Oj · HCI · H1O orfordert: C, 59,2; H, 4,5; N, 16,6; H10,3,6%;
(Bolsplel45): 6-Cyano-2-mothyl 4·[(2'-(1H totrazol-5·yl)biphonyl-4·mothoxy]chinolinhydrochlorid, Schmolzpunkt 28O-282°C; NMR Id8-DMSO): 2,90 (a, 3H), 5,63 (s, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,57-7,79 (d, 2H)18,25-8,41 (m, 2H), 8,79 (s, 1 H); Massospoktrum (-vo FAB; DMSO/GLY): 417 (M - H)"; Ergobnisdor Mikroanalyse: C,66,0; H,4,5; N, 17,8%; C^H11N8O · HCI orfordort: C166,0; H,4,5;
(Beispiel 46): 2-Ethyl 6 fluor-4-|(2'·(1H·totrozol-5·yl)biphonyl·4·yl)mothoxy]chίnolinhydrochlorid, Schmolzpunkt 185-1860C; NMR (d8DMSO): 1,44 (t, 3H), 3,20 (q, 2H), 5,67 (s, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,50-7,78 (m, 7 H), 7,93-8,08 (m, 2H), 8,36-8,49 (m, 1 H); Massospoktrum (-vo FAB, DMSO/GLY): 424 (M - H)"; Ergobnis dor Mikroanalyso: C, 64,7; H, 4,4; N, 14,8%; C25H20N6FO · HCI orfordort: C165,0; H, 4,6; N, 15,2%;
(Beispiel 47): 2-Ethyl-6-isopropoxy-4-|(2'(1H-totrazol-5-yl)biphonyl-4-yl)mothoxy]chinolinhydrochlorid; Schmolzpunkt 177-1800C(doc.);NMR(d8-DMSO):1,35(d,6H),1,4(t,3H),3,16(q,2H),4,83(m,1H),5,66(s,2H),7,48-7,65(m,6H),7,65-7,75(m,3H), 8,28 (d, 1 H); Massospoktrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 464 (M - H)"; Ergobnis dor Mikroanalyso: C, 66,2; H, 6,1; N, 13,8; H1O, 0,2%; C28H27N5O2 · HCI · 0,1(CHj)2CHOH · 0,25H2O orfordort: C, 66,3; H, 5,7; N, 13,7; H20,0,9%; (Beispiel 48); 5·Chloro-2·othyl 4 |(2'-(1H·totrazol·5·yl)biphonyl·4·yl)mothoxy)chinolinhydrochlorid, Schmolzpunkt 189-1üO°C (doc); NMR Id8-DMSO): 1,41 (t, 3H), 3,14 (q, 2H), 5,63 (s, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,50-7,63 (m, 5H), 7,63-7,74 (m, 2H), 7,84 (d, 1 H), 7,94 (t, 1 H), 8,28 (d, 1 H); Massospoklrumf-voFAB; DMSO/GLY): 440(M - H)"; Ergobnisdor Mikroanalyso: C, 62,8; H,4,2; N, 14,7%; C15H10N5CIO · HCI erfordert: C, 62,8; H, 4,4; N, 14,6%;
(Beispiel 49): 2-Trifluormothyl 4·|(2'-(1H·totrazol·5-yl)biρhenyl·4·yl)mβthoxv|chinolin, Schmolzpunkt 187-19O0C (dec); NMR (dj-DMSO): 5,35 (s, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,50-7,80 (m, 8H), 7,90 (dt, 1 H), 8,12 (d, 1 H), 8,28 (dd, 1 H), 13,0 (brs, 1 H); Massospoktrum (-ve FAB; DMSO/GLY): 446 (M - H)"; Ergobnis dor Mikroanalyso: C16-1,3; H, 3,3; N, 15,5%; C14H18N5F3O orfordert: C, 64,4; H, 3,6; N, 15,7%;
(Beispiel 50): 2-Mβthoxymθthyl-4-|(2'·(1H totrazol·5·yl)biphonyl·4·yl)mothoxy]chinolinhydrochlorid, Schmolzpunkt 169-1710C; NMR Id4-DMSO): 3,50 (s, 3 H), 4,98 (s, 2 H), 5,67 (s, 2 H), 7,22 (d, 2 H), 7,54-7,74 (m, 7 H), 7,04 (t, 1 H), 8,08 (t, 1 H), 8,32-8,38 (m, 2 H); Massespektrum (-vo FAB, DMSO/GLY): 422 (M - H)"; Ergobnis dor Mikroanalyso: C, 65,2; H, 4,8; N, 15,2%; C25H21N6O2 · HCI orfordort: C, 65,3; H14,8; N, 15,2%;
(Beispiel 51): 2-Ethoxymothyl-4-((2'-(1H-totrazol-5-yl)biphonyl-4-yl)mothoxy]chinolinhydrochlorid, Schmolzpunkt 164-1660C; NMR Id8-DMSO): 1,25 (t, 3H), 3,68 (q, 2H), 4,99 (s, 2H), 5,68 (s, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,54-7,72 (m, 7H), 7,84 (t, 1 H), 8,08 (t, 1 H), 8,34 (d, 2H); Massespektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 436 (M - H)"; Ergebnis der Mikroanalyse.· C, 65,6; H, 5,2; N, 14,4%; C24H23NiO2 · HCI erfordort: C, 65,9; H, 5,1; N, 14,8%;
(Beispiel 52): 2,3·Dimethyl·4-|(2'-(1H·tetrazo!·5-yl)biphenyl-4·yl)methoxylchinolinhydrochlorid, Schmelzpunkt 155-1560C (dec); NMR Id8-DMSO: 2,35 (s, 3H), 2,95 Is, 3H), 5,38 (s, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,53-7,76 (m, 4H), 7,85 (t, 1 H), 8,05 (at, 1 H), 8,19 (d, 1 H), 8,38 (d, 1 H); Massespektrum (+ve FAB, DMSO/NBA): 408 (M + H)*; Ergobnis der Mikroanalyso: C, C6,8; H, 4,9; N, 15,3%; C25H21N5O · 0,25CH3OH erfordert: C, 67,1; H, 5,1; N, 15,5%;
(Beispiel 53): 2(3,3,3-Trifluropropyl)-4-|(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphonyl-4-yl)methoxy|chinolinhydrochlorid, Schmolzpunkt 204-2060C(dec); NMRId8-DMSO): 2,92-3,1-1 (m, 2H),3,40-3,51 (m,2H), 5,64 (s, 2H),7,21 (d,2H),7,50-7,64 (m,4H),7,65-7,87(m, 4H), 8,08 (t, 1 H), 8,25-8,35 (m, 2H); Massespektrum (-'-ve FAB, DMSO/NBA); 476 (M + H)*; Ergobnis dor Mikroanalyso: C, 60,8; H, 3,9; N, 13,7%; C24H20N5F3O HCI erfordert: C, 61,0; H, 4,1; N, 13,7%;
(BoUpIoI 54): 2-HvdroxymothylΊ-Ι(2'-(1 H-tolrazol-B-YDbiphonvl-d-vnmolhoxvlchMiolinhvclrocliloricl, Schniol/pufikt 199-201"C (doc); NMR (d,DMSO): 5,07 (β, 2H), 5,66 (β, 2M), 7,i:2 {ti, 2H), 7,03-7,63 (m, 4M), 7,65 7,75 (m, 3H), 7,83 (1,1 H), 8,09 (t, 1 H), 8,32 (cl, 1 H), 8,39 (d, 1 H); Massospoktrum (-vo FAB; OMSO/GLY): 408 (M - H)"; Prgobnis tlor Mikroanalyse: C, 64,2; H, 4,7; N, 15,5%; 0,,H11JN5O1 · HCIorforclort: C, 64,6; H, 4,5; N, 15,7%;
Dio notwendigen Ausgangsmatoiralion dor Pormol II, dio in don Doispiolon 32 53 genutzt wurdon, wurdon mit oinor Ausboulo von 20-70% unter Nutzung oinos Votlnlunns liurgoslollt, das dom in Boispiol 7 boschriobonon annlog ist, jodoch wurdo von ontsprochondon Cliinolonon dor Formol IV ausgegangen. Dio Vorbindungon dor Formol III wioson dio folgondon Eigenschaften
(32):2·Ε(ΙινΙ·6ηιοΙΙ>νΙΙΙ\Ιο·4·Ι(2'·(2·ΐΓίρΙιοηνΙηιοΐΙ\νΙ·2Η·ΙοΐΓθζοΙ·5·νΙ)υΐρΙιοηνΙ·4·νΙ|ηιοΐΙιοχγ)αΙ)1ηοΙίη, Schmolzpunkt 1G4 -1G6X; NMR: 1,37 (t, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,92 (<i, 2H), 5,19 (s, 2H), 0,70 (s, 1 H), 6,91 0,95 (m, 6H), 7,19-7,34 (m, 14H), 7,44 -7,GO (in, 411), 7,89-7,99 (m, 2H), 13C NMR: (OoniylCH,) 69,82;
(33): 2·ΕΐΙ>γΙ-7-Ι^ΐΓοχγ(·ηοΐΙιγΙ·(|2'-(2·1πρΙιοηνΙη\οΙΙιγΙ-2Η·Ιοΐ™ζοΙ·5·γΙ)Ι>ιphonyl-4-yl)mothoxy)chinolin, Schmolzpunkt 99-1020C; NMR(de-UMSO): 1,29(t,3H), 2,82 (q, 2H), 5,10(s, 2H),5,31 (β, 2H), 6,84-6,93(m,6H),7,02 (8,1H),7,15(d,2H), 7,27-7,3 (en. 9H), 7,44 {ti, 2H), 7,48-7,83 (m, 7H);
(34): 2 Ethyl·β mothylsuphonyl·4·(|2'·(2·tripllonylmothyl·2H·totιu^ol·5·yl)biphonyl-Ί·vl|mothoxy)chinolin, als Schaum isoliert; NMR: 1,19 (t, 3H), 2,76(q, 2H), 2,89 (s, 3H), 5,03 (s, 2H), 6,61 (s, 1 H), 6,72 0,77 (m, 6H), 7,00 7,12 (m, 13H), 7,22-7,35 (m, 3H), 7,74-7,78 (m, 1 H\ 7,85-7,98 (m, 2H) 8,67 (s, 1 H); "C NMR: (OonzylCH,) 70,52; (35): 2·ΕΐΙ\νΙ·6,;-ηιοΙΙιγΙοΐΗΐίοχν-4-(12'·(2·Ι[ί|)ΗοηνΙηιο1Ι\γΙ·2ΙΙ·(οΐΓθζοΙ-5-γΙ)ύίρΙιοιιγΙ·'1·νΙ|ηιοΐΙ\οχγΙεΙιίηοΙίη, (ils Sclmuni isoliort; NMR: 1,38 (t, 3H), 2,90 (q, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,09 (s, 2H), 6,65 (s, 1 H), 6,88-6,98 (m, 6H), 7,16-7,55 (m, 19H), 7,96-8,03 (m, 1 H); 11C NMR: (Donzyl-CH,) 69,75;
(36): 2·ΕΐΙιγΙ-6-(2·(ΙιιθΓθοΙΙιοχγ)-4(|2'·(2ΐΓίρΙιοηγΙηιο(ΙινΙ-2Η(ο(ιαζοΙ·5-γΙ)Ι)ίρΙιοηγΙ-4·γΙ|ηιο(Ιιοχγ)εΙιίηοΙίη, Schmolzpunkt 173-175'C; NMR: 1,30 (t, 3H), 2,84 (q, 2H), 4,03-4,1 (m, 2H), 4,51-4,74 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,64 (s, 1 H), 6,85-6,90 (m, 6H), 7,12-7,46(m, 18H), 7,85-7,89 (m, 2H); 11CNMR: (Bonzyl-CH2) 69,93;
(37): 7·Carboβthoxy·2·othyl·(lT·(2·tιiphonylmothyl·2H totrazol·5-yl)biphonyl 4·yl|mothoxy)chinolin, Schmolzpunkt 160-163°C; NMR (d.-DMSO): 1,33 (t, 3H), 1,38 (t, 3H), 2,92 (q, 2H), 4,38 (q, 2H), 5,35 (s, 2H), 6,84-6,09 (m, 6H), 7,16 (d, 2H), 7,21 (s, 1 H), 7,23-7,31 (m, 9H), 7,42 (d, 2H), 7,52-7,65 (m, 3H), 7,83-7,89 (m, 2H), 8,10 (d, 1 H), 8,40 (d, 1 H); (38): 2·ΕΐΙ«νΙ·β·(2ι2,2·ΐΓίΙΙυοΓθθΙ>ιοχν)·4-(|2'-(2-ΐΓίρ>ιοηνΙηιοΙ>ινΙ-2Η·ΙοΙίαζοΙ·5-νΙ)1)ϊρ>ιοηγΙ-4-νΙ|ιηο(Ιιοχν)οΙιίηοΜη, Schmolzpunkt 147-1490C,NMR:1,40(t,3H),2or)(q,2H),4,38(q,2H),5,21(s,2H),6,73(s,1H),6,92-7,00(m,6H),7,21-7,55(m, 18H), 7,93-8,00 Im, 2H), 13 NMR: (Bonzyl-CH,) /0,00;
(39): 6·€αΓύοχαΓηϊ(Ιο·2-οΐΙινΙ-4·((2'-(2-ΐτίρΗοηγΐΓηοΐ>ιγΙ-2Η-ΐοΐΓαζοΙ·5-νΙ)ύϊρΙιοηνΙ-4-γΙ|ιηο(Ιιοχν)ε>ιϊηοΙϊη, als Schaum isoliort; NMR: 1,31 (t, 3H), 2,87 (q, 2H), 5,38 (s, 2H), 6,82-6,80 (m, 6H), 7,13 (d, 2H), 7,31-7,34 (m, 9H), 7,45 (d, 2H), 7,54-7,63 (m, 3H), 7,80-7,94 (m, 3H), 8,14 (dd, 1 H), 8,70 (d, 1 H);
(40): 2·ΕΐΙινΙ-β-ΐΓίΜυοΓθΓηοιΙιοχγ-4·((2'-(2-ΐΓΪρΙ)οηγΙιηοΐΙίγΙ-2Η·1οΐιαζοΙ·5-νΙ)υίρΙιοηνΙ-4·νΙ|ηιο(Ιιοχγ)εΙιϊηυΝη, Schmolzpunkt 144-146X; NMR: 1,3(t, 3H), 2,95(q, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,75 (s, . H),6,90-6,97 (m, GH), 7,20 7,32 Im113H), 7,39-7,55 (m, 4H), 7,95-8,05 (m. 3H) 11CNMR: (Bonzyl-CH,) 70,22;
(41): 6-Cyαno·2·othyl·4-(|2'-(2-triphon/lmθthyl·2H·totrαzol·5·yl)biρhonyl 4-yl!mothoxy)chinolίn, Schmolzpunkt 178-1790C; NMR (dj-DMSO): 1,33 (t, 3H), 2,92 (q, 2H), 5,36 (s, 2H), 6,80-6,90 (m, 6H), 7,16-8,02 (m, 20H), 8,42 (s, 1 H); (42): 2-Ethyl-6-formyl·4-(|2'-(2 triphonylmothyl-2H totrozol·5·yl)bipl)onyl·4-yl)mothoxy)chinolin, Schmelzpunkt 164-1660C; NMR (Ci6-DMSO): 1,34 (t, 3 H), 2,92 (q, 2 H), 5,40 (s, 2 H), 6,85-6,91 (m, C H), 7,17-7,33 (m, 13 H), 7,46-7,66 (m, 4 H), 7,82 (dd, 1 H), 8,05 (dq, 2H), 8,59 (d. 1H), 9,91 (s, 1H);
(43): 6-Dimothylamino-2-othyl-4-((2'-(2-triphonylmothyl-2H-totrazol-5-yl)biphonyl-4-yl]mothoxy)chinolin, als Schaum isoliert; NMR UI9-DMSO): 1,28 (t, 3H), 2,P3 (q, 2H), 2,94 (s, 6H), 5,35 (s, 211), 6,82-6,94 (m, 6H), 6,98 (s, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 7,15 (d, 2H), 7,27-7,40 (m, 9H), 7,41-7,70 (m, 6H), 7,72-7,84 (m, 2H);
(44): 2-ΕΐηγΙ-6-ηίΙιο-4·(|2Μ»πρηοην^οΐηνΙ-2Ηΐοΐ™ζοΙ-5·γΙ)ΜρΙιοηγΙ-4-γΙ)ηιοΐΙιοχν)ΰΙιίηοΙίη, als Schaum isoliert; NMR (d6-DMSO): 1,34 (t, 3H), 2,94 (q, 2H), 5,42 (s, 2H), 6,84-6,89 (m, 6H), 7,18 (d, 2H), 7,30-7,36(m,9H), 7,42-7,65 (m, 6H), 7,84 (d, 1 H), 8,07 (d, 1 H), 8,41 (dd, 1 H), 8,88 (d, 1 H);
(45): 6·Cyano 2·mothyl 4·(|2'·(2-trίphonylmothyl·2H·totrozol·5 yl)biphonyl·4·yl|mothoxy)chinolin, Schmolzpunkt 188cC(dcc); NMR(dj-DMSO): 2,65(s,3H),5,35(s, 2H),6,82-6,89(m,6H), 7,16 /,34(m, 13H),7,43-7,67 (m,4H), 7,86(dd, 1 H),7,98 (s, 2H),8,42
(46): 2·Ethyl·6-ίluoro 4-(|2'-(2-triphonylmothyl·2H-totrazol·5·yl)biphonyl-4·yl|mothoxy)chinolin, Schmolzpunkt 183-184X; NMR: 1,40 (t, 3H), 2,95 (q, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,75 (s, 1 H), 6,87-6,98 (m, 6H), 7,17-7,35 (m, 13H), 7,36-7,58 (m, 4H), 7,70 (dd. 1 H), 7,93-8,03 (m, 2H); Ergebnis dor Mikroanalyse: C, 78,8; H, 5,1; N, 10,5%; C44H34N5FO orfordort: C, 79,1; H, 5,1; N, 10,5%; (47): 2-Ethyl·6·isopropoxy·4 (|2' (2·triphonylmθthyl·2H-totrazol·5·yl)biphonyl·4·yl)mothoxy)chinolin, als Schaum isoliort; NMR:
1,35 (d, 6H), 1,38 (t, 3H), 2,90 (q, 2H), 4,64 (m, 1 H), 5,19 (s, 2H), 6,69 (s, 1 H), 6,90-6,98 (m, 6H), 7,15-7,35 (m, 14H), 7,38-7,55 (m, 4H), 7,92 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H);
(48): S-Chloro^-othyl^-ftf^-triphenylmcthyl^H-totrazol-S-yllbiphonyl^-yllmothoxylchinolin, Schmelzpunkt 180-1810C (dec); NMRId6-DMSO): 1,3(t,3H),2,85(q.2H),5,35(s,2H),6,80-6,92(m,6H),7,13(t,3H),7,23-7,37(m,9H),7,40-7,67(m,7H), 7,74-7,88 (m, 2H);
(49): 2-Trifluoromethyl-4-(l2'-(2-triphenylmothyl-2H-tctrazol-5-yl)biphenyl-4-yl|methoxy)chinolin, als amorpher, foster Stoff; NMR (de-DMSO): 5,48 (s, 2H), 6,8-6,94 (m, 6H), 7,19 (d, 2H), 7,24-7,28 (m, 9H), 7,4-7,69 (m, 7H), 7,8 7,94 (m, 2H), 8,07-8,17 (m, 2H); 13C NMR: (Benzyl-CHj) 70,45;
(50): 2·Methoxymethyl·4 (|2' (2-triphenylmethyl-2H-totrazol·5·yl)biphonyl-4·yl)mothoxy)chinolin, Schmolzpunkt 174-176CC; NMR: 3,52 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,89-6,94 (m, 6H), 7,06 (s, 1 H), 7,18-7,30 (m, 13H), 7,30-7,53 (m, 4H), 7,69 (dt, 1 H), 7,98 (m, 2 H), 8,14 (dd, 1 H); Ergebnis der Mikroanalyse: C, 78,7; H, 5,2; N, 10,4%; C44H35NjO2 0-25 H2O erfordert: C, 78,9; H, 5,3;
(51): 2-EthoxymethyM·(l2'·(2·triphonylmethyl-2H·totrazol·5-yl)biρhonyl-4·yl|mothoxy)chinolin, Schmolzpunkt 156-1530C; NMR: 1,29 (t, 3 H), 3,66 (q, 2 H), 4,77 (s, 2 H), 5,20 (s, 2 H), 6,90-6,94 (m, 6 H), 7,09 (s, 1 H), 7,18-7,29 (m, 13 H), 7,30-7,53 (m, 4 H), 7,68 (dt, 1 H), 7,96-8,03 (m, 2 H), 8,14 (dd, 1 H); Ergebnis der Mikroanalyse: C, 79,0; H, 5,5; N, 10,3%, C4J1H37N5O2 erfordort: C, 79,5; H, 5,5; N, 10,3%;
(62): Z.SDiniothyl'IIU'-IZ-triphenvlniOthvl^H-lotrojol-BvDblphenYl'iyllmothoxvlchinolln. Schmelzpunkt 17O-172*C; NMH: 2,37 (β, 3H), 2,73 (β, 3M), 4,95 (β, 2H), 6,90-6,99 On1 6H), 7,18-7,35 (m, 13H), 7,37-7,58 (m, 4M), 7,64 (dl, 1 H), 7,95-8,07 On, 3H); (53): 2-(3>3,3-tri(liioropropyl)-'1-([2'-(2-triphofivln'iolhyl-2H-totrnzol-5-yl)biphonyl-'1-Yl]rnotlioxy)chiiiolin, als omorplior, fostor Stoff isoliort, Schmelzpunkt 182-1840C; NMR (U4-DMSO): 2,7-3,0 (m, 2H), 3,05-3,20 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 6,80 0,90 (m, OH), 7,12-7,65 fm, 18H), 7,70 (dt, 1 H), 7,87 (dt, 2H), 8,03 (el, 1 H)
Das in Heispiol 54 gonutzto Ausgangsmatorial wurdo folgondormaßon horgostnllt:
(i) Untor Nutzung oinos Vorfahrons, das dom in üolspiol 7 boschriobonon analog ist, nbor vom ontsprochondon Chinolon dor Formel IV ausgohond, wurdo so 2-Ε(Ιιοχγϋα^οηνΙ·4-(|2'-(2·(ΗρΙιοηγΙιηοΜ)γΙ·2Η·ΙοΙτοζοΙ·5-γΙ)Ι.)ίρΙ)οηγΙ-4·γΙ]ΓηοΐΙιοχν^Ιι!ηοΙίη horgostollt; Schmollpunkt 146 -147'C (doc); NMH: 1,51 (t, 3H), 5,57 (q, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,09 6,94 (m, 6H), 7,18-7,30 (m, 13H), 7,40 7,53 (m, 4M), 7,68 (s, 1 H), 7,75 (dt, 1 H), 8,0On, 1 H), 8,17 (d, 1 H), 8,26 (d, 1 H).
(Ii) Lithiumborohydrid (11 mg) wurdo oinor Lösung von 2-ΕΐΙιοχνΓηΓΐ)οιιγΙ·4(|2'·(2·ΐΓίρΙ\οΐ)γΙιιιοιΙιγΙ-2Μ·1ο)ΓηζοΙ·5νΙ)Ι)ίρΙιοιινΙΊ· yl|mothoxy)chinolin (346mg) in Tetrahydrofuran (4ml) zugosot. mn wurdo dnsGomisch 18 Stundonlang goschüttolt. Wasser (20ml) wurdo dom Gemisch lugosotzt und os kam zur Ausfallung ainos woißon, foston Stoffos. Dor fosto Stoff wurdo durch Filtration gosammolt und in Ethylacotat gotöst. Dio Lösung wurdo dann gotrocknot (MuSO4). Das Lösungsmittel wurdo durch Vordnmpfon ontfornt und der Rückstand aus Etliylncotnt/H >xnn nuskristallisiort, um 2-Hydroxymothy-4-((2'-(2· triphanylniothyl^H-tolrazol-B-yDbiplionyl-^-yllmolttoxylchinolin (213mg) als woißon, kristnllinon foston Stoff zu orhnlton. Schmolzpunkt 183-185'C(doc); NMR:4,85(8,2H),5,18(ss,2H),6,70(8,1 H),6,85-6,98(m,6H),7,15-7,35(m, 13H),/,35-7,58(m, 4H), 7,70 (dt, 1 H), 7,95 0,08 (m, 2H), 8,15 (d, 1 H); Ergounis dor Mikroanalyse: C, 78,7; H, 4,7; N, 10,7%; C45H33N1O2orfordort: C, 79,2; H, 5,1, N, 10,7%.
Untor Nutzung oinos Vorfahrons, das dom in Boispio! 7 boschriobonon analog ist, nbor von 6-(tortbutyloxycarbonyl)aminomothyl· 2·οΙΙινΙ-4-(|2'·(2·ΐΓΪρΙιοηνΙηιοΐΙ)νΙ·2Η·ΙοΐΓαζοΙ-5-νΙ)ΙιίρΙιοηνΙ-4-γΙ|ηιοΐΙιοχγ)οΙιίηοΙίη, solbst als Schaum isoliort, ausgohond (NMR:
1,40(t,3H), 1,45(s,9H), 2,96(q, 2H),4,37 (d, 2H),4,83(brs, 1 H),5,18(s, /H)1 6,89 0,93fm,6H), 7,18 -7,35(m, 14H), 7,40-7,55(m, 3H), 7,62 (dd, 1 H), 7,92-8,02 (m, 3H); '3C NMR: (Bonzyl-CHj) 70,02] und ausgohond von6(tort-butyloxycarbonyl)-aminomothyl· 2-othyl-4-chinolon, wurdo soe-AminomotlwI^-othyl^-I^MIH-totrazol-S-yllbiphonyl^-yllmothoxyl-chinolindihydrochlorid horgostollt, Schmolzpunkt 150-1530C; NMR (de-DMSO): 1,45 (t, 3H), 3,20 (q, 2H), 4,22 4,33 (m, 2H), 5,69 (s, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,52-7,75 On, 7H), 8,17 (dd, 1 H), 8,34-8,46 On. 2H), 8,62 (brs, 2H); Massospokirum ( + vo FAU, DMSO/N0A): 43"1 (M + H)*; Ergobnis dor Mikroanalyse: C, 57,9; H, 5,7; N, 14,4; Cl, 14,5; H2O, 3,7%; C20H24NeO 2 · 25HCI · 1,25H2O · O 25(C2H1I2O orfordort: C, 57,9; H, 5,5; N, 15,0; Cl, 14,3; H20,4,0%.
Untor Nutzung oinos Vorfahrons, das dom in Org. Syn., 1955, Coll. Dd. Ill, S. 374 und 593, boschriobonon analog ist, könnon dio folgenden, in don Boispiolon 31,31,35-47 und 49-54 gonutzton, Chinolono mit oinor Ausbouto von 20 60% horgostollt worden:
2-ΕΜινΙ·6·(Ιοη·1)υΙνΜίηιοΐιινΙ$ΗνΙοΧ)'Μ·εΙιίηοΙοη, Schmolzpunkt 197-198 "C;
2-Ethyl-6mothylthio-4chinolon, Schmolzpunkt 196-199'C;
2-Elhyl-6,7-mothylendioxy-4-chinolon, Schmolzpunkt 25O0C (dec);
2-Ethyl-6(2-fluoroothoxy)-4chinolon, Schmelzpunkt 267-269'C;
7Carboothoxy-2-othyl-4chinolon, Schmolzpunkt 220-223'C;
2-Ethyl-6-(2,2,2-trifluoroothoxy)-4-chinolon, Schmolzpunkt 260'C (doc);
eCarboxamido^-ethyl^chinolon, Schmolzpunkt >300"C;
2-Ethyl-6trifluoromothoxy-4-chinolon, Schmolzpunkt 25&-260°C;
6Cyano-2-othyl-4-chinolon, Schmolzpunkt 29O0C (doc);
2-cthyl-6-formyl-4chinolon, Schmolzpunkt 285'C (dec);
eOimothylamino^othyM-chinolon, Schmolzpunkt 237-2390C;
2Ethyl-6-nitro-4chinolon, Schmelzpunkt >280°C;
6Cyano-2-mothyl-4chinolon, Schmolzpunkt 297-80C;
2-Ethyl-6-fluoro-4chinolon, Schmelzpunkt 243-2450C;
2-Ethyl-6iopropoxy-4chinolon, Schmolzpunkt 174-177CC;
2-Trifluoromothyl-4-chinolon, Schmolzpunkt 210-2120C;
2-Methoxymothyl-4chinolon, Schmolzpunkt 186-188eC;
2-Ethoxymothyl-4-chinolon, Schmolzpunkt 1460C;
2,3-Dimothyl-4chinolon, Schmolzpunkt >300°C;
2-Ethoxycorbonyl-4chinolon, Schmolzpunkt 214-2150C;
2-(3,3,3trifluoropropyl)-4-chinolon, Schmolzpunkt 24O-?42°C.
Das in Beispiel 33 genutzto 2-Ethyl-7-hydroxymothyl-4-chinolon wurdo folgondormaßon horgostcllt:
Lithiumaluminiumhydrid (O1Cg) wurdo einer Lösung von 7-carboethoxy-2-uthyl-4-chinolon (2,65g) in THF (200ml) zugesetzt und die resultierende Suspension 2 Stunden lang boi Raumtemperatur geschüttelt. Wasser (100ml) wurdo langsam zugesetzt und danach Ethylacctat (100ml) zugegeben. Dio Suspension wurdo gofiltort und mit Ethylacotat (100ml) gowaschon, dio Phasen des Filtrates wurden getrennt und dio wäßrige Schicht mit Ethylacotat wiodor oxtrahiort. Dio gobundonon organischen Phasen wurden gotrocknot (MgSO4) und vordampft, um oinen foston Stoff zu erhalten, der bei crnoutcr Kristallisation aus Ethylacotat 2·ΕΐΙινΙ·7-Ι^ΐΓθχνΓηοίΐΊγΙ·4-ΰΙιίηοΙοη als weißes Pulver orgab, Schmolzpunkt 254-2570C.
Das in Beispiel 34 gonutzto 2-Ethyl-6-niethylsulphonyl-4-chinolon wurdo folgondormaßon hergestellt:
Oxon (920mg) wurdo oinor I ösung von 2-Ethyl-6-mothylthio-4-chinolon (220mg) in Methanol (10ml) und Wasser (1 ml) zugesetzt. Dio Susponsion wurdo boi Raumtomporatur 1 Stunde lang geschüttelt und dann vordampft, um einen golbon, foston Stoff zu erhalten. Gesättigte Natriumbicarbonatlösung (10ml) wurdo zugusotzt und der rcsultiorcndc Niederschlag durch Filtration gesammelt sowio getrocknot, um 2·ΕΟινΙ·6-ηιοΐηγΐ5υΙίοηνΙ-4-οηίηοΙίη (150mg) als hcllgolbos Pulvor zu erhalten, Schmelzpunkt 2830C.
Das in Boispiel 48 genutzte 5-Chlor-2-othyl-4-chinolon wurdo folgendermaßen hergestellt.
Ein Gemisch aus 4-Bonzyloxy-5-chloro-2-othylchinolin (A) (1,8g) und oinor Lösung aus Bromwasserstoff In Essigsäure (45w/v; 30ml) wurdo boi 100'C Ί SUindan lang orhllil. Das Gomlsclt wurdo mit Eis/Waseor vordünnt und mit oinor 5M wäßrigon Natriumhydroxidlösung auf don pH-Wort 9 gobrscht, als os zur Ausfällung oinos foston Stoffos gokommon war. Das don foston Niederschlag onthaltondo Gemisch wurdo mit Etliylncotnt (50ml) oxtrahlort und anschlioßond dor fosto Stoff durch Filtration gosammolt. Dor Stoff wurdo mittols Flash-Chromatographio goroinlgt und mit Mothanol/Dichlormothan (4:96vv) oluiort, um DChloro-2-othyl-4chiiu)lon als wüißon, foston Stoff zu orhalton, Schmolzpunkt 236 239'C; NMR Id8-DMSO): 1,25 (1,311), 2,58 (q, 2H), 5,89 (s, 1 M), 7,2 (dd, 1 H), 7,42-7,53 (m, 2H), 11,4 (brs, 1 H); Ergebnis dor Mikroanalyse: C, 63,2; H, 4,8; N, 6,0%; C1H10NCIO orfordort: C, 63,6; H, 4,8; N, 6,8%.
Das Ausganysmatorial (A) wurdo folgondormaßon horgostollt:
Nntriumhyilrid(60% Dispersion in Minoralöl; 1,95 g) wurdo oinor goschüttolton Lösung oinos Gomischos aus 7-Chloro-2-othyl-4· chinolon und 5chlorü-2othyl-4chinolon (43,0:56,5,1Oy) in DMF (100ml) ztigosotit. Dos Gomisch wurdo goschüttolt, bis dio Wassorsloffonlwicklung boondot war. Danach wurdo Uonzylbromid (8,25g) zugosotzt. Das Gomisch wurdo 18 Stundon lang goschüttolt. Das Lösungsmittel wurdo durch Vordampfen ontfornt und dor Rückstand unter Wnssor (80ml) und Diclilormothnn (2x 100ml) aufgotoilt. Dio organische Schicht wurdo mit gostlttigtor Notriumchioridlösung (50ml) gowaschon und dann gotrocknot (MgSO4). Das Lösungsmittel wurdo durch Vordampfon ontfornt und das rosultiorondo gulbo Öl mittols Flash-Chromatographio goroinigt sowio mit oinor hohen Konzentration von Ethylacotat in Dichlormothan oluiort. Das Produkt wurdo mit Ethylacotat/Dichlormothan (10:90v/v) oluiort, um 4-Oonzyloxy-5-chloro-2-olhylchinolin als woißon, foston Stoff (2,6g) zu orhalton. Schmolzpunkt 78 8O0C; NMR: 1,39 (t, 3H), 2,94 (q, 2 H), 6,38 (s, 2 H), 6,72 (s, 1 H), 7,30-7,55 (m, OH), 8,0 (d, 1H), 8,13 (d, IH).
Das in üoispiol 55 gonutzto O-ltert-lnityloxycorbonyllaminomothyl^-oihyM-chinolin wurdo folgondormaßon horgcslollt: Cobalt(ll)chlorid (2,87 g) wurdo oinor Suspension von 2-Ethyl-6-cyano-chinolon (1,2 g) in Mothanol (100 ml) zugosotzt. Natriumborhydrid (2,24g) wurdo in kloinon Mongon dor rosultiorondon rot-violotton Suspension zugosotzt. Dann wurdo das Gomisch 2 Stundon lang goschüttolt. In diosor Zeit trat oin kolloidor Niodorschlag auf. Üborschüssigos Horhydrkl wurde durch sorgfältige Zugabo von 2 M Salzsäure zorsotzt und danach wurdo dom Gomisch mit 1 M Natriumhydroxidlösung oin basischer Charakter vorliohon. Di-tort-butyldiciubonat (1,32 g) wurdo dor rosultiorondon Aufschlämmung zugosotzt und dor Schüttolvorgang 1 Stund ο lang fortgosotzt. Dio Aufschlämmung wurdo durch Diatomoonordo gofiltort und mit Mothanol (100ml) gowaschon. Das Filtrat wurdo oingodampft und der Rückstand mit Dichlormothan oxtrahiort, gotrocknot (MySO4) und dann oingodampft, um oinon cromowoißon Schaum zu orhalton. Dio Trituriorung mit Diothylothor orgab 6-(tort-t>utyloxycarbonyl)· aminomolhyl^-othyM-chinolon (1,2 g) nls cromowoißos Pulvor, Schmolzpunkt 2280C (doc).
Untor Nutzung oinos Vorfahrons, das dom in Boispiol 7 boschriobonon analog ist, obor von 4-|(2'-|2-triphonylmothyl-2H-totrazol-5-yl)biphonyl-4-yl)mothoxy|chinolin (A) ausgohond, wurdo mit oinor Ausbouto von 60%4-|(2'-(1H-totrazol-5-yl)biphonyl ' yllmothoxylchinolinhydrochlorid als woißor, fostor Stoff horgostollt, Schmolzpunkt 162-1G4'C; NMR Id4-DMSO): 5,7 (s, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,45-7,8 (kompl.m, 7H), 7,9 (t, 1 H), 8,1 (dt, 1 H), 8,3 (dt, 2H), 9,2 (dd, 1 H); Massospoktrum (-vo FAB, DMSO/GLY): 378 (H - H) ·; Ergebnis dor Mikroanalyso: C, 66,6; H, 4,2; N, 16,4%; C23H,,N.,0 HCI orfordort: C, 66,4; H, 4,3; N, 16,8%. Das Ausgang<smatorial (A) wurdo folgoiuloimoßon horgostollt:
(i) Pulverförmiges Kaliumocotat (17,5g) wurdo oinor Lösung von 5-|2-|4'-bromomothylbiphonyl))-2-triphonylmothyl-2H-totrazol (50g) (horgostollt entsprechend dor Boschroibung in dor Publikation Nr.0291S69 der Europäischen Patontanwondung) und 1,4,7,10,13,16-Hoxaoxacyclooctadocan (10mg) in 1,2-Dimothoxyothan (DME) (600ml) zugosotzt und das Gomisch wurdo untor Rückfluß 20 Stundon lang orhitzt. Unlöslichos Matorialwurdo durch Filtration ontfornt und dor Rückstand mit oinom Gomisch aus Ethylacotat und Hexan (1:4v/v) trituriort, um 5-|2-[4'-Acotoxymothylbiphonylyl|-2-triphonylmothyl-2H-totrazol (B) (41,8g) als cromowoißes Pulvor zu orhalton, Schmolzpunkt 119-1210C; NMR (COCI3): 2,1 (s, 3 H), 5,0 (s, 2 H), 6,8-6,95 (kompl.m, 8 H), 7,2-7,55 (kompl.m, 14H), 7,9-8,0 (m, 1 H).
(ii) Eino Lösung von Vorbindung (B) (41,8g) in Tetrahydrofuran (THF) (200ml) wurdo übor oinon Zeitraum von 40 Mintiton einer Suspension von Lithiumborohydrid (4,1 g) in THF (400ml) zugosotzt und boi O0C in oinor Argongasatmosphäro goschüttolt. Das Gemisch wurdo dann boi Raumtemporatur 20 Stundon lang geschüttelt und anschließend auf OX abgokühlt. 20%igo wäßrige Zitrononsäurolösung (40ml) wurdo zugesotzt und das Gomisch mit gesättigter Natriumchloridlösung (600ml) verdünnt. Das Gomisch wurdo mit Ethylacotat (2x 500ml) oxtrohiort und dio Extrakto wurden mit Wassor (500ml) und gesättigter Natriumchloridlösutig (500m) gowaschon. Dio Extrakto wurdon gotrocknot (MgSO4) und flüchtiges Matorial durch Vordampfon ontfornt. Dor Rückstand wurdo mittols Flash-Chromatographio goroinigt und mit Ethylacotat/Hoxan (2:3 v/v) oluiort, um 5-[2-(4'-hydroxymethylbiphonylyl))-2-triphonylmothyl-2H-totrozol (C) (17,4g) als woißon, foston Stoff zu ehalten, Schmelzpunkt 168-1690C (nach ornoutor Kristallisation aus oinom Gomisch von Ethylacotat und Hoxan (1:9v/v)); NMR (CDCI3): 46 (s, 2 H), 6,85-7,0 (m, 6H), 7,2-7,5 (Vompl.m, 16H), 7,9-8,0 (m, 1 H).
(iii) Natriumhydrid (60% Disporsion in Mineralöl; 80mg) wurdo oinor goschüttolton Lösung von Verbindung (C) (0,99g) in DMF (10ml) zugosotzt. Das Gemisch wurde goschüttolt, bis dio Wassorstoffontwicklungbeondot war; danach wurdo 4-Chlorochinolin (0,33g) zugesotzt. Das Gomisch wurdo 24 Stundon lang goschüttolt, in Wassor ausgegossen (100ml) und mit Ethylacotat (2x 50ml) oxtrahiort. Dio Extrakto wurden mit Wassor (40ml) und gesättigter Natriumchloridlös jng (40ml) gowaschon sowio anschließend getrocknet (MgSO4). Flüchtiges Matorial wurdo durch Vordampfon ontfornt, dor Rückstand mittels Flash Chromatographie goroinigt und mit Ethylacotat/Hoxan (1:1 v/v) oluiort, um 4·[(2'·(2·ΙπρηοηνΐΓηοίηγΙ·2ΗΛοΐΓ8ζοΙ·5·νΙ)^;)ηοηνΙ·4-yllmothoxyl-chinolin (A) (C,80g) als Schaum zu orhalton; NMR (CDCI3): 5,2 (s, 2H), 6.R (d, 1 H), 6,8^-6,95 (m, 6H), 7,15-7,55 (kompl.m, 17H), 7,7 (t, 1 H), 7,95-8,25 (m, 3H), 8,7 (d, 1 H).
Boispiol 57 (Anmerkung: alle Angaben in Gewichtsteilen)
Dio Vorbindung dor dor Erfindung können zum therapeutischen odor prophylaktischen Gebrauch an Warmblüter, wio den Menschen in Form konvontionollor pharmazoutischor Zuboroitungen vorabroicht wordon. Dio folgende Aufzählung enthält typische Beispiele dafür:
a) Kapsel (zur oralon Applikation)
Wirkstoff 20
l.actosopulvor 578,5
Mngnosiumstoarat 1,5
b) Tablette (zur oralon Applikation)
Wirkstoff 50 Mikrokristalline Zolluloso 400
VorgolatimsiortoStitrko 47,5
Mugnosiumsteiirnt 2,5
c) Injoktlonslösung (zur intravenösen Applikation) Wirkstoff 0,05-1,0 Propylonglykol 5,0 Polyothylonglykol (300) 3.0 0,0
RoinosWassor zu 100%
d) Injoktlonssusponslon (zur intramuskuläron Applikation) Wirkstoff 0,05-1,0 Mothylzolluloso 0,5 Zusatz 80 0,05 Benzylalkohol 0,9 üonzalkoniumchlorid 0,1 RoinosWassor zu 100%
Anmorkung: Dor Wirkstoff kann in typischer Woiso ein hior zuvor boschriobonos Boispiol soin und wird in günstigor Form als pharmazeutisch akzoptablos Söuroadditionssalz zur Vorfügung Motion, so wio das Hydrochlorid-SnU. Tnblotton· und Kapsolansätzo können rinon konvontionollon Überzug orhnlton, um don Aufschluß dos Wirkstoffes zu modifizieren odor zu unterstation. So kann dor Überzug zum Beispiel durch konvontionollos, vollständig vordnulichos Üborzugsmatorial orfolgcn.
Schema
CO.OP.
Τ + Ii
Anmerkung: R -= imtoroe Alkyl, Ooniyl, Phenyl; Tr « Trlphonylmotliyl (Trityl)
*> BuLI/ΤΜΓ; ZnClj/EtjO; Pd(Ph,!')*
c) Tr-CI/Ct.N/CMjCI, il) NüroiiiosuctMiiniid/Aioisobulyronitfil/CCI,
Chnmlscho Formeln
Iq
IV
CQ.Oß 5*
Vl
VIIVIII
Claims (11)
- -ι- 298 922 Patentansprüche:
1. Ein Chinolindorivat dor Formol IRo.dadurch gekennzeichnet, daß R1 Wasserstoff, (1-8C)Alkyl, (3-8C)Cycloalkyl, Phenyl oder substituiertes (1-4C)Alkyl ist, wobei letzteres einen odor mehr Fluorsubstituenten onthält odor einon O-eCjCycloalkyl-, Hydroxy-, (1-4C)Alkoxy- odor Phonylsubstituonten trägt; daß R2 Wasserstoff, (1-8C)Alkyl, O-eOCycloalkyl, ß-eOCycloalkyMM-^Oalkyl, Carboxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl, Cyano, Nitro, Phonyi odor Phonyl(1-4C)alkyl ist; daß R3 und R4 voneinander unabhängig ausgewählt wordon aus Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Fluor(1-4C)alkoxy, Halogono, Hydroxy, Trifluormothyl, Cyano, Nitro, Amino, (1-4C)Alkanoylamino, Alkylamitv» und Dialkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoalkyl mit 3 bis 8 Kohlonstoffatomen, (1-4C)Alkanoyl, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl und Di-(N-alkyDcarbomayol mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Carboxy, (1- 4C)Alkoxycarbonyl, (1-6C)Alkylthio, (1-6C)Alkylsulphinyl, (1-6C)Alkylsulphonyl und substituiertem (1- "OAIkyl, woboi letzteres oinen Amino-, Hydroxy- oder (1-4C)Alkoxy-Substituenten trägt; oder daß R3 und R4 zusammen (1-4C)Alkylendioxy bilden, das an die benachbarten Kohlonstoffatome des Benzenanteils der Formel I gebunden ist; daß Ra und R5 voneinander unabhängig ausgewählt werden aus Wasserstoff, M-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Halogono, Trifluormethyl, Cyano und Nitro; daß A Methylen ist; daß X Phenylen ist, das wahlweise einen Substituonten trägt, der ausgewählt ist aus (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Halogeno, Trifluormethyl, Cyano und Nitro, oder daß X eine direkte Bindung zwiscnen der benachbarten Phonylgruppo und dem Anteil A ist; daß Z 1 H-Tetrazol-5-yl, -CO-NH-(I H-Tetrazol-5-yl) oder eine Gruppe dor Formel -CO · OR6 oder CO-NH-SO2-R7 ist, worin R6 Wasserstoff oder ein nichtgiftiger, biologisch abbaubarer Rückstand eines physiologisch akzeptablen Alkohols oder Phenols ist, und worin R7 (1—6C)Alkyl, (3-8C)Cycloalkyl oder Phenyl ist; und, dadurch gekennzeichnet, daß jeder der besagten Phenylantoilo nicht substituiert sein oder einen oder mehrere Substituenton tragen kann, die voneinander unabhängig ausgewählt werden aus (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Halogeno, Cyano und Trifluormethyl; oder ein nichtgiftiges Salz davon; jedoch nicht Methyl 2-[(3-Methoxycarbonylchinolin 4 vloxy)-methyl]benzoat.Eine Verbindung wie in Patentanspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, daß R1 Wasserstoff, M°thyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, Pentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Pentafluorethyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, Benzyl, 1-Phonylethyl oder 2-Phenylethyl ist; daß R2 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, Pentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclopentyl-ethyl, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Cyano, Nitro, Phenyl, Benzyl, 1-Phenylethyl oder 2-Phenylethyl ist; daß R3 und R4 voneinander unabhängig ausgewählt v/erden aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, 2-Fluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 3,3,3-Trifluorpropoxy, Fluoro, Chloro, Bromo, Jodo, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Amino, Formamido, Acetamido, Propanamido, Methylamino, Ethylamino, Butylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Dimethylaminomethyl, 2-(Dimethylamino)ethyl, 2-(Diethylamino)ethyl, 3-(Diethylamino)propyl, Formyl, Acetyl, Butyryl, Carbamoyl, N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, Ν,Ν-Dimethlycarbamoyl, N,N-Diethylcarbaomoyl, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Methylthio, Ethylthio, Butylthio, Methylsulphinyl, Ethylsulphinyl, Butylsulphinyl, Methylsulphonyl, Ethylsulphonyl, Butylsulphonyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyothyl, Aminoethyl, 2-Aminoethyl, 2-Methoxyethyl und 2-Ethoxyethyl; oder daß R3 und R4 zusammen Methylendioxyodor Ethylendioxy bilden, das an die benachbarten Kohlonstoffatome des Bodenanteils der Formel I gebunden ist,; daß Ra und R5 voneinander unabhängig ausgewählt worden aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Fluoro, Chloro, Bromo, Jodo, Trifluormothyl, Cyano und Nitro; daß X Phonylen ist, das wahlweise oinon Substituonton trägt, der ausgewählt wird aus Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Fluoro, Chloro, Bromo, Jodo, Trifluormothyl, Cyano und Nitro, odor daß X eine direkte Bindung zwischon dor bonachbarton Phenylgruppe und dos Antoils Λ ist; daß R° Wasserstoff oder ein von einem (1-6C)Alkanol abgoloitetor Rückstand odor Phenol odor Glycerol ist; und daß R7 Mothyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Cyclobutyl, Cyclopontyl, Cyclohexyl oder Phenyl ist, und dadurch gekennzeichnet, daß jeder der bosagton Phonylantoile nicht substituiert sein odor oinon oder mehrore Substituenton tragen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt wordon aus Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Fluoro, Chloro, Bromo, Cyano und Trifluormothyl.3. Eino Verbindung, wio in Patentanspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, daß R1 Wasserstoff, (1-8C)Alkyl, (3-8C)Cycloalkyl, p-eOCycloalkyl-d^Oalkyl, Phenyl odor Phenyl (1-4C)alkyl ist; daß R3, R4 odor R5 voneinander unabhängig ausgewählt werden aus Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Halogono, Trifluormothyl, Cyano und Nitro; und daß Ra Wasserstoff ist. - 4. Eine Vorbindung, wie in Patentanspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, daß R3 und R4 voneinander unabhängig ausgewählt werden aus Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Fluor(1-40)alkoxy, Halogono, Trifluormothyl, Cyano, Nitro, Amir ο, (1-4C)Alkanoylamino, Alkylamino und Dialkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Dial'<ylamino-alkyl mit zwischon 3 und 8 Kohlonstoffatomon, (1-4C)Alkanoyl, Carbamoyl, N Alkylcarbamoyl und Di-(N-alkyl)carbamoylmitbiszu7 Kohlonstoffatomon, Carboxy, (1-4C)AUoxycarbonyI, (1-6C)Alkylthio, (1-6C)Alkylsulphinyl, (1-6C)Alkylsulphonyl und substituiertem (1-4C)Alkyl, wobei letzteres einen Amino-, Hydroxy- oder (1-4C)Alkoxy-Substituonton trägt odn daß R3 und R4 zusammen (1-4C)Alkylendioxy bilden, das an die benachbarten Kohlonstoffatome des Benzenanteils der Formel I gebunden ist; und daß Ra Wasserstoff ist.
- 5. Eine Verbindung der Formel I αladadurch gekennzeichnet, daß R1, R2, R3 und R4eine ihrer in einem der Patentansprüche 1-4 definierten Bedeutungen haben, daß R5 Wasserstoff ist und daß Z1 Carboxy oder 1H-Tetrazol-5-yl ist; zusammen mit den nichtgiftigen Salzen davon.
- 6. Eine Verbindung, wie in einem der Patentansprüche 1, 2 und 5 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, daß der Chinolinanteil zusammen mit den gebundenen Substituenton R1, R2, R3 und R4, und wenn Ra vorhanden ist, ausgewählt wird aus2-Methylchinolin, 2-Ethylchinolin, 2-Ethyl-6-methoxv. ^hinolin, 6,7-Dimethoxy-2-ethylchinolin, 2-Ethyl-5,6,7-trimethoxychinolin, 2-Ethyl-6-hydroxychinolin, 2-Ethyl-6-methylthiochinolin, 2-Ethyl-7-hydroxymethyl-chinolin, 2-Ethyl-6-(2-fluorethoxy)chinolin, 2-Ethyl-6-(2,2,2-trifluorethoxy)chinolin, 2-Ethyl-6-carboxamidochinolin, 2-Ethyl-6-f!uorchinolin, 2-Ethyl-6-isopropoxychinolin und 6-Aminomethyl-2-ethylchinoliii; und daß der Substituent O.A.X- an der Dosition 4 des Chinolinringc gebunden ist.
- 7. Eine Verbindung der Formel I, ausgewählt aus:
2-Methyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methoxyl)chinolin; 2-Ethyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methoxy]chinolin; 6,8-Dimethyl-2-ethyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methoxy]-chinolin; 2-Ethyl-o-methylthio-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methoxy)-chinolin; 2-Ethyl-7-hydroxymethyl-4-l(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)-methoxylchinolin; 2-Ethyl-6-(2-fluorethoxy)-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)-methoxy)chinolin; 2-Ethyl-6-(2,2,2-trifluorethoxy)-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methoxylchinolin; 6-Carboxamido-2-ethyl-4-((2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphonyl-4-yl)-methoxy]chinolin;6-Cyano-2-ethyl-4-((2'-(iH-totrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methoxy]-chinolin; 2-Ethy!-6-fluor-4-l(2'-(1H-totrazol-5-yl)biphonyl-4-yl)mothoxy]-chinolin; 2-Ethyl-6-isopropoxy-4-|(2'-(iH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)mothoxy]-chinolin; undund don nichtgiftigon Salzon davon. - 8. Eine Verbindung der Formol I, ausgewählt aus:
2-Mothyl-4-((2'-(1H-totrazol-5-yl)biphonyl-4-yl)methoxy)chinolin; 2-Ethyl-4-|(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphonyl-4-yl)methoxy)chinolin; und 2-Ethyl-6-isopropoxy-4-[(2'-(iH-totrazol-6-yl)biphonyl-4-yl)methoxy)-chinolin; und die nichtgiftigon Salze davon. - 9. Ein Salz, wie in oinom dor vorhorgohondon Patentansprüche beansprucht, das ausgewählt wird aus Salzen von Säuren, die physiologisch akzoptablo Anionon bilden, und für jene Verbindungen der Formol I, die saure, Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Aluminium- und Ammoniumsalze sind, und Salze von organischen Bason, die physiologisch akzoptablo Anionon liefern.
- 10. Ein Vorfahren zur Horstollung einer Verbindung der Formel I odor oinos nichtgiftigen Salzes davon, die beansprucht in Patentansprüchen 1,5,7 odor 8, ist folgendermaßen charakterisiert: (a) Bei jenen Verbindungen, in denen Z Carboxy ist, wird ein Carbonsäuroderivat dor Formel Ilworin Q eine geschützte Carboxygruppe ist, ausgewählt aus (1-6C)Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Bonzyloxycarbonyl und Carbamoyl, in Carboxy umgewandelt; (b) Bei jenen Verbindungen der Formel i, dadurch gekennzeichnet, daß Z Tetrazolyl ist, wird eine Verbindung der Formel IIIIIIworin L eine geeignete Schutzgruppe ist, die an ein Nitrogen des Tetrazolylanteils angelagert ist, abgespalten.(c) Ein Chinolon der Formel IVIVdadurch gekennzeichnet, daß R1 etwas anderes als Wasserstoff ist, wird alkylisiert mit einer Verbindung der Formel Vdadurch gekennzeichnet, daß HnI. für oino geeignete Abgangsgruppe steht; oder (d) Ein Halogenchinolin der Formel VIIVIIdadurch gekennzeichnet, daß Y' oino Halogengruppo ist, wird in Roaktion gebracht mit oinom Alkohol der Formel VIIIVIIIanscnließend: Wenn eine Verbindung der Formel I gewünscht wird, dadurch gekennzeichnet, daß Z 1H-Tetrazol-5-yl ist, wird eine Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine Gruppe der Formel -CO · OR6 ist, in das entsprechende Nitril unter Standardbedingungen umgewandelt, danach reagiert das Nitril mit einem Azid;Wenn eine Verbindung der Formel I gewünscht wird, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine Gruppe der Formel -CO · NH · SO2R7 oder eine Gruppe der Formel -CO · OR6 ist, worin R6 etwas andoros als Wasserstoff ist, wird eine Carbonsäure der Formel I, worin Z Carboxy ist (oder ein reaktives Derivat der besagten Säure) in Reaktion gebracht mit einem Sulphonamid der Formel NH2 · SO2R7 oder einer Hydroxyverbindung der Formel HO · R6, oder einem Salz davon: Wenn ein nichtgiftiges Salz einer Verbindung der Formel I gewünscht wird, wird es erhalten durch Reaktion mit der entsprechenden Säure oder Base, die ein physiologisch akzeptables lon liefert, oder nach jedem anderen konventionellen salzbildenden Verfahren; undwenn eine optisch aktive Form einer Verbindung dor Formel I gewünscht wird, wird eines der vorgenannten Verfahren (a)-(d) durchgeführt, wobei ein optisch aktives Ausgangsmaterial eingesetzt wird, oder die Razemform einer Verbindung der Formel I, worin Z eine saure Gruppe ist, wird gelöst durch Reaktion mit einer optisch aktiven Form einer geeigneten organischen Base mit anschließender konventioneller Abtrennung des diastoreomeron Gemische der somit erhaltenen Salze und Freisetzung der gewünschten optisch aktiven Form der besagten Verbindung der Formel I durrh konventionelle Behandlung mit Säure; und dadurch gekennzeichnet, daß R1, R2, R3, R4, R5, R6, R', Ra, A, X und Z eine der Bedeutungen haben, die in einem der Patentansprüche 1-6 definiert wurden, solange nicht etwas Anderes festgelegt wird.
- 11. Eine pharmazoutische Zubereitung, die eine Verbindung der Formel I oder I a umfaßt, oder ein nichtgiftiges balz davon, wie beansprucht in einem der Patentansprüche 1 bis 9, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Diluens oder Träger.
- 12. Eine Verbindung der Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß R1, R2, R3, R4, R5, R a, A und X eine der Bedeutungen haben, die in einem der Patentansprüche 1-6 definiert wurden, und daß Q eine geschützte Carboxygruppe ist, ausgewählt aus (1-6C)Aikoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl und Carbamoyl.
- 13. Eine Verbindung der Formel III, dadurch gekennzeichnet, daß R1, R2, R3, R4, R5, R a, A und X eino der Bedeutungen haben, die in einem der Patentansprüche 1-6 definiert wurden, und daß L eine Schutzgruppe ist.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898918402A GB8918402D0 (en) | 1989-08-11 | 1989-08-11 | Nitrogen compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD298922A5 true DD298922A5 (de) | 1992-03-19 |
Family
ID=10661516
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD34337190A DD298922A5 (de) | 1989-08-11 | 1990-08-10 | Stickstoffverbindungen |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD298922A5 (de) |
| GB (1) | GB8918402D0 (de) |
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-
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- 1989-08-11 GB GB898918402A patent/GB8918402D0/en active Pending
-
1990
- 1990-08-10 DD DD34337190A patent/DD298922A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-10 ZA ZA906358A patent/ZA906358B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB8918402D0 (en) | 1989-09-20 |
| ZA906358B (en) | 1991-04-24 |
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