JPH06211845A - ベンゾフラン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許
容可能な塩、溶媒和物または代謝上不安定なエステル、
それらの製造方法ならびに当該化合物あるいはその塩等
を含む医薬組成物。 〔式中、Ｒ¹ は水素原子またはハロゲン原子またはＣ
_{1 〜6} アルキル、Ｃ_2〜6 アルケニル、フルオロＣ
_{1 〜6} アルキル、Ｃ_{1 〜6} アルコキシ、−ＣＨＯ、−Ｃ
Ｏ₂ Ｈまたは基−ＣＯ−Ｃ_{1 〜6} アルキルから選ばれる
基を表わし；Ａｒは（置換）フェニルを表わし；Ｈｅｔ
は環内Ｎで結合しているイミダゾール；ピリミジンもし
くは縮合イミダゾールを表わす。〕 【効果】 高血圧および認識障害と関連づけられる疾患
の治療または予防で使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、ベンゾフラン誘導体、その製法
およびそれらを含有する医薬組成物に関する。本発明の
第一態様によれば、一般式（Ｉ）

【０００２】

【化２６】

【０００３】の化合物またはその生理学上許容可能な
塩、溶媒和物（例えば、水和物）または代謝上不安定な
（labile) エステルが提供される。

【０００４】〔式中、Ｒ¹ は水素原子またはハロゲン原
子またはＣ_{1 〜6} アルキル、Ｃ_{2 〜6}アルケニル、フル
オロＣ_{1 〜6} アルキル、Ｃ_{1 〜6} アルコキシ、−ＣＨ
Ｏ、−ＣＯ₂ Ｈまたは−ＣＯＲ² から選ばれる基を表わ
し；Ａｒは基

【０００５】

【化２７】

【０００６】を表わし；Ｒ² はＣ_{1 〜6} アルキル、Ｃ
_{2 〜6} アルケニル、Ｃ_{1 〜6} アルコキシまたは基−ＮＲ
¹⁴Ｒ¹⁵から選ばれる基を表わし；Ｒ³ は−ＣＯ₂ Ｈ、−
ＮＨＳＯ₂ ＣＦ₃ またはＣ−結合テトラゾリル基から選
ばれる基を表わし；Ｒ⁴ およびＲ⁵ は同一でも異なって
いてもよく、各々独立して水素原子またはハロゲン原子
またはＣ_{1 〜6} アルキル基を表わし；Ｈｅｔは

【０００７】

【化２８】

【０００８】から選ばれる基を表わし；Ａは、時計方向
または反時計方向に読む時に、

【０００９】

【化２９】

【００１０】から選ばれる基を表わし；Ｒ⁶ は水素原子
またはＣ_{1 〜6} アルキル、Ｃ_{2 〜6} アルケニル、Ｃ
_{1 〜6} アルキルチオ、Ｃ_{1 〜6} アルコキシ、Ｃ_{3 〜7} シ
クロアルキルまたはＣ_{3 〜7} シクロアルキルＣ_{1 〜4} ア
ルキルから選ばれる基を表わし；Ｒ⁷ は水素原子、ハロ
ゲン原子またはＣ_{1 〜6} アルキル、Ｃ_{2 〜6} アルケニ
ル、フルオロＣ_{1 〜6} アルキル、−（Ｏ）_m （ＣＨ₂ ）
_n Ｒ¹⁰、−（ＣＨ₂ ）_p ＣＯＲ¹¹または−（ＣＨ₂ ）_q
ＮＲ¹²ＣＯＲ¹³から選ばれる基を表わし；Ｒ⁸ は水素原
子、ハロゲン原子またはＣ_{1 〜6} アルキル、Ｃ_{2 〜6} ア
ルケニル、フルオロＣ_{1 〜6} アルキル、−（ＣＨ₂ ）_r
Ｒ¹⁰または−（ＣＨ₂ ）_p ＣＯＲ¹¹から選ばれる基を表
わし；Ｒ⁹ は水素原子またはＣ_{1 〜4} アルキル基を表わ
し；Ｒ¹⁰はヒドロキシ、Ｃ_{1 〜6} アルコキシ、Ｃ_{1 〜6}
アルキルチオ、フェニルまたは基 −ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵から選
ばれる基を表わし；Ｒ¹¹は水素原子またはヒドロキシ、
Ｃ_{1 〜6} アルキル、Ｃ_{1 〜6} アルコキシ、フェニル、フ
ェノキシまたは基 −ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵から選ばれる基を表わ
し；Ｒ¹²は水素原子またはＣ_{1 〜6} アルキル基を表わ
し；Ｒ¹³は水素原子またはＣ_{1 〜6} アルキル、Ｃ_{1 〜6}
アルコキシ、フェニル、フェノキシまたは基 −ＮＲ¹⁴
Ｒ¹⁵から選ばれる基を表わし；Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は同一で
も異なっていてもよく、各々独立して水素原子またはＣ
_{1 〜4} アルキル基を表わし、または−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵は５ま
たは６環員を有する飽和複素環式環を形成し且つ場合に
よって環中に１個の酸素原子を含有してもよく；Ｒ¹⁶は
−ＮＲ¹⁸ＣＯＲ¹⁹、−ＮＨＣＯＲ¹⁹、−ＮＲ¹⁸ＳＯ₂ Ｒ
¹⁹、−ＮＨＳＯ₂（Ｃ_{1 〜4} アルキル）または−ＮＲ⁹
Ｒ²⁰から選ばれる基を表わし；Ｒ¹⁷は−ＣＯ₂ Ｒ¹²、−
ＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ²¹または−ＣＯＮＲ⁹ Ｒ²⁰から選ばれ
る基を表わし；Ｒ¹⁸はＣ_{1 〜6} アルキル、アリールまた
はアリールメチル（ここで、「アリール」はフェニル基
（場合によってハロゲン原子または−ＮＯ₂ 、−Ｃ
Ｆ₃ 、Ｃ_{1 〜4} アルキル、Ｃ_{1 〜4} アルコキシ、−ＮＲ
⁹ Ｒ⁹ 、−ＮＨＣＯ₂ （Ｃ_{1 〜4} アルキル）、−ＣＯ₂
Ｒ⁹ またはヒドロキシから選ばれる基から選ばれる１ま
たは２個の置換基で置換されていてもよい）を表わす）
から選ばれる基を表わし；Ｒ¹⁹はアリール（上に定義の
通り）、フルオロＣ_{1 〜4} アルキル、−ＮＲ⁹ Ｒ⁹、Ｃ
_{3 〜5} シクロアルキル、ヘテロアリール、

【００１１】

【化３０】

【００１２】またはＣ_{1 〜4} アルキル（場合によってア
リール（上に定義の通り）、−ＮＲ⁹Ｒ⁹ 、−ＮＣＯ₂
Ｒ²²または−ＣＯ₂ Ｒ⁹ で置換されていてもよい）から
選ばれる基を表わし（ここで、「ヘテロアリール」は
Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選ばれる１〜３個のヘテ
ロ原子を含有する５または６員芳香環を表わし、前記芳
香環は場合によってハロゲン原子またはヒドロキシ、−
ＳＨ、Ｃ_{1 〜4} アルキル、Ｃ_{1 〜4} アルコキシ、−ＣＦ
₃ 、−ＮＯ₂ 、−ＣＯ₂ Ｒ⁹ または−ＮＲ⁹ Ｒ⁹ から選
ばれる基から選ばれる１または２個の置換基で置換され
ていてもよい）；Ｒ²⁰は水素原子またはアリール（上に
定義の通り）またはＣ_{1 〜6} アルキル（場合によってア
リール（上に定義の通り）、ヒドロキシ、−ＣＯ₂ Ｒ⁹
または−ＮＲ⁹ Ｒ⁹ から選ばれる基で置換されていても
よい）から選ばれる基を表わし；Ｒ²¹はアリール（上に
定義の通り）、ヘテロアリール（上に定義の通り）、Ｃ
_3〜7 シクロアルキル、フルオロＣ_{1 〜4} アルキルまた
はＣ_{1 〜4} アルキル基（場合によってハロゲン原子また
はアリール（上に定義の通り）、ヘテロアリール（上に
定義の通り）、ヒドロキシ、−ＳＨ、Ｃ_{1 〜4} アルキ
ル、Ｃ_{1 〜4} アルコキシ、Ｃ_{1 〜4} アルキルチオ、−Ｃ
Ｆ₃ 、−ＮＯ₂ 、−ＣＯ₂ Ｒ⁹ 、−ＮＲ⁹ Ｒ⁹、−ＰＯ
₃ Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）（Ｃ_{1 〜4} アルコキシ）から選ば
れる基で置換されていてもよい）から選ばれる基を表わ
し；Ｒ²²は水素原子またはＣ_{1 〜6} アルキル、Ｃ_{3 〜7}
シクロアルキル、アリールまたはアリールメチル（ここ
で、「アリール」は上に定義の通りである）から選ばれ
る基を表わし；Ｒ²³は水素原子またはＣ_{1 〜6} アルキル
基（場合によってヒドロキシル基で置換されていてもよ
い）を表わし；Ｒ²⁴およびＲ²⁵は同一でも異なっていて
もよく、各々独立して水素原子または−ＣＯ₂ Ｒ¹²、Ｃ
_{1 〜6} アルキル、Ｃ_{2 〜6} アルケニルまたはＣ_{2 〜6} ア
ルキニル基（それらの各々は場合によってヒドロキシ、
Ｃ_{1 〜4} アルコキシ、−ＮＲ⁹ Ｒ⁹ 、−ＣＯＮＲ
⁹ Ｒ⁹ 、−ＣＯ₂ Ｒ²⁷、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁷、グアニジノ
またはＣ_{1 〜4} アルキルチオから選ばれる基で置換され
ていてもよい）、フェニルまたはフェニル−Ｃ_{1 〜4} ア
ルキル基（それらの各々は場合によってハロゲン原子ま
たはヒドロキシ、Ｃ_{1 〜4} アルキルまたはＣ_{1 〜4} アル
コキシから選ばれる基で置換されていてもよい）、また
はイミダゾリル−Ｃ_{1 〜4} アルキルまたはインドリル−
Ｃ_{1 〜4} アルキル基から選ばれる基を表わし；Ｒ²⁶およ
びＲ²⁷は同一でも異なっていてもよく、各々独立して水
素原子またはＣ_{1 〜6} アルキル、フェニルまたはベンジ
ルから選ばれる基を表わし；Ｒ²⁸は水素原子またはハロ
ゲン原子またはＣ_{1 〜6} アルキル、Ｃ_{2 〜6} アルケニル
またはフルオロＣ_{1 〜6} アルキルから選ばれる基を表わ
し；Ｒ²⁹およびＲ³⁰は同一でも異なっていてもよく、各
々独立して水素原子またはＣ_{1 〜6} アルキル、Ｃ_{3 〜7}
シクロアルキル、チエニル−Ｙ−、ピラゾリル−Ｙ−、
イミダゾリル−Ｙ、チアゾリル−Ｙ、フリル−Ｙ−、ピ
ロリル−Ｙ−、トリアゾリル−Ｙ−、オキサゾリル−Ｙ
−、イソキサゾリル−Ｙ、ピリジル−Ｙ−、フェニル−
Ｙ−またはテトラゾリル−Ｙ−（ここで、各アリールま
たは複素環式環は場合によってハロゲン原子またはＣ
_{1 〜6} アルキル、フルオロＣ_{1 〜6} アルキル、Ｃ_{1 〜6}
アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＲ²⁷Ｒ²⁷、−ＣＯ
₂ Ｒ²⁷、−ＣＯＮＲ²⁷Ｒ²⁷、−ＳＯ₂ ＮＨＲ²⁷、または
−ＳＯ₃ Ｈから選ばれる基で置換されていてもよい）か
ら選ばれる基を表わし；Ｒ³¹は−ＣＯＲ¹¹、Ｃ結合テト
ラゾール−５−イル基または基−ＮＨＳＯ₂ ＣＦ₃ を表
わし；Ｘ¹ は酸素原子または硫黄原子または基 −ＮＲ
⁹ −を表わし；Ｘ² は酸素または硫黄原子または基 −
Ｎ（Ｒ²⁶）−を表わし；Ｘ³ は酸素原子または基 −Ｎ
（Ｒ²³）−を表わし；Ｙは結合または酸素または硫黄原
子、またはＣ_{1 〜6} アルキル結合（場合によってフェニ
ルまたはベンジルで置換されていてもよく、また各アリ
ール環は場合によってハロゲン原子または−ＮＯ₂ 、−
ＣＦ₃ 、Ｃ_{1 〜4} アルキル、Ｃ_{1 〜4} アルコキシ、−Ｃ
ＮまたはＣＯ₂ Ｒ²⁷から選ばれる基で置換されていても
よい）を表わし；Ｚ¹ は結合またはメチレン、エチレン
またはビニル結合（各々は場合によってＣ_{1 〜4} アルキ
ル基で置換されていてもよい）を表わし；Ｚ² は酸素ま
たは硫黄原子または−Ｎ（Ｒ⁹ ）−、−Ｓ（Ｏ）−また
は−Ｓ（Ｏ）₂ −から選ばれる基を表わし；ｍは０また
は１を表わし；ｎは０または１〜４の整数を表わし；ｐ
は０または１〜４の整数を表わし；ｑは１〜４の整数を
表わし；そしてｒは１〜４の整数を表わし、但しｍが１
である時には、ｎは１〜４の整数である〕

【００１３】光学異性体が存在できる場合には、式
（Ｉ）は、すべての鏡像異性体、ジアステレオ異性体お
よびそれらの混合物、例えば、ラセミ化合物を包含す
る。１または２個の二重結合を含有する化合物は、シス
またはトランス配置で存在してもよい。また、本発明
は、その範囲内に溶媒和物、特に一般式（Ｉ）の化合物
の水和物を包含する。

【００１４】前記定義内で基または基の一部としての
「アルキル」、「アルコキシ」、「アルキルチオ」は、
基が直鎖または分枝であることを意味する。基または基
の一部としての「アルケニル」は、基が直鎖または分枝
であり且つ少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有
することを意味する。基または基の一部としての「シク
ロアルキル」は、例えば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基であっても
よい。

【００１５】「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素また
はヨウ素原子を意味する。「フルオロＣ_{1 〜6} アルキ
ル」は、１個以上の水素原子がフッ素原子で置換されて
いるＣ_{1 〜6} アルキル基、例えば、−ＣＨ₂ ＣＦ₃ を意
味する。前記定義内で−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵が飽和複素環式環を
表わす時には、これは５または６環員を含有し、その１
つは酸素原子であってもよい。好適な複素環式基は、ピ
ロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノ基である。

【００１６】一般式（Ｉ）の特に好ましい種類の化合物
は、Ｒ⁶ が水素原子またはＣ_{1 〜5}アルキル、Ｃ_{3 〜5}
アルケニル基、Ｃ_{1 〜5} アルコキシ、Ｃ_{3 〜5} シクロア
ルキルまたはＣ_{3 〜5} シクロアルキルＣ_{1 〜2} アルキル
基を表わすものである。Ｒ⁶がＣ_{2 〜4} アルキル基（特
にエチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチル基）である化
合物が、特に好ましい。

【００１７】Ｈｅｔが基（ａ）または基（ｂ）のいずれ
かを表わす一般式（Ｉ）の好ましい種類の化合物におい
ては、Ｘ¹ は酸素原子を表わし；Ｒ⁶ は水素原子、Ｃ
_{1 〜5} アルキル基、特にＣ_{2 〜4} アルキル基、特にエチ
ル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチル基、Ｃ_{3 〜5} アルケ
ニル基、Ｃ_{3 〜5} シクロアルキル基、特にシクロプロピ
ルまたはシクロブチル基、またはＣ_{3 〜5} シクロアルキ
ルＣ_{1 〜2} アルキル基、特にシクロプロピルメチル基を
表わし；Ｒ⁷ は水素原子、Ｃ_{1 〜4} アルキル、特にメチ
ル基、−（Ｏ）_m （ＣＨ₂ ）_n Ｒ¹⁰または−（ＣＨ₂ ）
_p ＣＯＲ¹¹を表わし；Ｒ⁸ は水素原子、ハロゲン、特に
塩素原子、Ｃ_{1 〜4} アルキル、特にメチル基、−（ＣＨ
₂ ）_r Ｒ¹⁰または−（ＣＨ₂ ）_p ＣＯＲ¹¹を表わし；Ｒ
¹⁰がヒドロキシ、Ｃ_{1 〜4} アルコキシ、特にメトキシ
基、Ｃ_{1 〜4} アルキルチオ、特にメチルチオ基、フェニ
ルまたは−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵を表わし；Ｒ¹¹がヒドロキシ、Ｃ
_{1 〜4} アルコキシ、特にメトキシまたはエトキシ基また
は−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵を表わし；Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は同一でも異
なっていてもよく、各々独立して水素原子またはＣ
_{1 〜4} アルキル基、特にメチルまたはエチル基を表わ
し、または−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵はモルホリノ基を形成し；ｍは
０または１を表わし；ｎは０、１または２、特に０また
は１を表わし；ｐは０、１または２、特に０または１を
表わし；そしてｒは１または２を表わす。

【００１８】Ｈｅｔが基（ａ）または基（ｂ）のいずれ
かを表わす一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物において
は、Ｘ¹ は酸素原子を表わし；Ｒ⁶ はＣ_{2 〜4} アルキ
ル、特にエチルまたはｎ−プロピル基を表わし；Ｒ⁷ は
水素原子、Ｃ_{1 〜4} アルキル、特にメチル基、または−
（ＣＨ₂ ）_p ＣＯＲ¹¹を表わし；Ｒ⁸ は水素原子、ハロ
ゲン、特に塩素原子、またはＣ_{1 〜4} アルキル、特にメ
チル基を表わし；Ｒ¹¹はヒドロキシまたは−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵
を表わし；Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は水素原子またはＣ_{1 〜4} ア
ルキル基、特にメチルまたはエチル基を表わし；ｐは０
を表わす。

【００１９】Ｈｅｔが基（ｃ）を表わす一般式（Ｉ）の
別の好ましい化合物は、Ｒ¹⁶が基−ＮＲ⁹ Ｒ²⁰〔式中、
特にＲ⁹ は水素原子を表わし、Ｒ²⁰は水素原子またはＣ
_1〜6 アルキル基（場合によってヒドロキシ基で置換さ
れていてもよい）を表わす〕を表わすものである。

【００２０】Ｈｅｔが基（ｃ）を表わす一般式（Ｉ）の
更に他の好ましい種類の化合物は、Ｒ¹⁷が基 −ＣＯ₂
Ｒ¹²または−ＣＯＮＲ⁹ Ｒ²⁰を表わすものである。特
に、Ｒ¹²は好ましくは水素原子またはＣ_{1 〜4} アルキル
基を表わし、Ｒ⁹ は好ましくは水素原子を表わし、Ｒ²⁰
は好ましくは水素原子またはＣ_{1 〜6} アルキル基（場合
によってヒドロキシ基で置換されていてもよい）を表わ
す。

【００２１】Ｈｅｔが基（ｄ）を表わす一般式（Ｉ）の
なお更に他の好ましい種類の化合物は、Ａが、基

【００２２】

【化３１】

【００２３】を表わすものである。特に、Ｒ²³は好まし
くは水素原子を表わし、Ｒ²⁴は好ましくは水素原子を表
わし、Ｒ²⁵は好ましくは水素原子、Ｃ_{1 〜6} アルキル基
〔場合によってヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、Ｃ
_{1 〜4} アルキルチオ、−ＣＯＮＲ⁹ Ｒ⁹ （式中、−ＮＲ
⁹ Ｒ⁹ はＮＨ₂ 基を表わす）、−ＣＯ₂ Ｒ²⁷（式中、Ｒ
²⁷は水素原子またはＣ_{1 〜4} アルキル基を表わす）また
は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁷（式中、Ｒ²⁷は水素原子またはＣ
_{1 〜4} アルキル基を表わす）から選ばれる基で置換され
ていてもよい〕、またはフェニル、ベンジル、４−ヒド
ロキシベンジル、４−イミダゾリルメチルまたは３−イ
ンドリルメチル基を表わし、Ｒ²⁶は好ましくは水素原子
を表わし、Ｘ³ は好ましくは−Ｎ（Ｒ²³）−を表わす。

【００２４】Ｈｅｔが基（ｅ）を表わす一般式（Ｉ）の
更に他の好ましい種類の化合物は、Ｒ²⁸が水素原子、ハ
ロゲン原子（特に塩素原子）またはＣ_{1 〜4} アルキル基
（特にメチル）を表わすものである。

【００２５】Ｈｅｔが基（ｅ）を表わす一般式（Ｉ）の
別の好ましい種類の化合物は、Ｒ²⁹が水素原子またはＣ
_{1 〜4} アルキル基（特にメチルまたはエチル）を表わす
ものである。

【００２６】Ｈｅｔが基（ｅ）を表わす一般式（Ｉ）の
更に他の好ましい種類の化合物は、Ｒ³⁰がチエニル−Ｙ
−、イミダゾリル−Ｙ−、フリル−Ｙ−、ピリジル−Ｙ
−、またはフェニル−Ｙ−〔各アリールまたは複素環式
基は場合によってヒドロキシ基またはＣ_{1 〜4} アルキル
（特にメチル）またはＣ_{1 〜4} アルコキシ（特にメトキ
シ）基で置換されていてもよい〕から選ばれる基を表わ
し、Ｙが結合またはメチレン結合を表わすものである。

【００２７】Ｈｅｔが基（ｅ）を表わす一般式（Ｉ）の
別の好ましい種類の化合物は、Ｒ³¹が基 ＣＯＲ¹¹〔式
中、Ｒ¹¹はヒドロキシまたはＣ_{1 〜4} アルコキシ（特に
メトキシまたはエトキシ）または基 −ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵（式
中、特にＲ¹⁴およびＲ¹⁵は各々独立して水素原子または
Ｃ_{1 〜4} アルキル（例えば、メチルまたはエチル）基を
表わす〕を表わし、またはＲ³¹がＣ結合テトラゾール−
５−イル基を表わし、Ｚ¹ が結合またはメチレン結合を
表わすものである。

【００２８】一般式（Ｉ）の別の好ましい種類の化合物
においては、Ｒ¹ は水素原子またはハロゲン原子または
Ｃ_{1 〜6} アルキル、フルオロＣ_{1 〜6} アルキルまたはＣ
_{1 〜6} アルコキシから選ばれる基、特にハロゲン原子、
特に臭素を表わす。好都合には、一般式（Ｉ）の化合物
においては、基 Ｈｅｔ−ＣＨ₂ −は、ベンゾフラン環
上の５または６位、特に５位に結合されている。また好
都合には、一般式（Ｉ）の化合物においては、Ｒ³ は、
Ｃ結合テトラゾリル基または基 ＮＨＳＯ₂ ＣＦ₃ であ
ってもよい。

【００２９】なお好都合には、一般式（Ｉ）の化合物に
おいては、Ｒ⁴ およびＲ⁵ は、各々独立して水素原子ま
たはハロゲン原子を表わしてもよい。特に、Ｒ⁴ および
Ｒ⁵は、各々水素原子を表わす。

【００３０】Ｈｅｔが基（ａ）または基（ｂ）のいずれ
かを表わす本発明の特に好ましい化合物としては、下記
のものが挙げられる：３−〔〔３−ブロモ−２−〔２−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル〕−５−ベ
ンゾフラニル〕メチル〕−２−エチル−４（３Ｈ）−ピ
リミジノン；３−〔〔３−ブロモ−２−〔２−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）フェニル〕−５−ベンゾフラ
ニル〕メチル〕−２−エチル−６−メチル−４（３Ｈ）
−ピリミジノン；３−〔〔３−ブロモ−２−〔２−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル〕−５−ベンゾ
フラニル〕メチル〕−２−エチル−５−メチル−４（３
Ｈ）−ピリミジノン；３−〔〔３−ブロモ−２−〔２−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル〕−５−ベ
ンゾフラニル〕メチル〕−２−エチル−５，６−ジメチ
ル−４（３Ｈ）−ピリミジノン；３−〔〔３−ブロモ−
２−〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕ア
ミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−２
−エチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン；３−〔〔３−ブ
ロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニ
ル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチ
ル〕−２−エチル−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジ
ノン；３−〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフル
オロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベ
ンゾフラニル〕メチル〕−２−エチル−５−メチル−４
（３Ｈ）−ピリミジノン；３−〔〔３−ブロモ−２−
〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミ
ノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−２−
エチル−５，６−ジメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノ
ン；３−〔〔３−ブロモ−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メ
チル〕−２−プロピル−４（３Ｈ）−ピリミジノン；３
−〔〔３−ブロモ−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕
−６−メチル−２−プロピル−４（３Ｈ）−ピリミジノ
ン；３−〔〔３−ブロモ−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メ
チル〕−５−メチル−２−プロピル−４（３Ｈ）−ピリ
ミジノン；３−〔〔３−ブロモ−２−〔２−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）フェニル〕−５−ベンゾフラニ
ル〕メチル〕−５，６−ジメチル−２−プロピル−４
（３Ｈ）−ピリミジノン；３−〔〔３−ブロモ−２−
〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミ
ノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−２−
プロピル−４（３Ｈ）−ピリミジノン；３−〔〔３−ブ
ロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニ
ル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチ
ル〕−６−メチル−２−プロピル−４（３Ｈ）−ピリミ
ジノン；３−〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフ
ルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−
ベンゾフラニル〕メチル〕−５−メチル−２−プロピル
−４（３Ｈ）−ピリミジノン；３−〔〔３−ブロモ−２
−〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミ
ノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−５，
６−ジメチル−２−プロピル−４（３Ｈ）−ピリミジノ
ン；１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メ
チル〕−２−エチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン；１−
〔〔３−ブロモ−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−
２−プロピル−４（１Ｈ）−ピリミジノン；１−〔〔３
−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スル
ホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メ
チル〕−２−エチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン；１−
〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオロメチ
ル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラ
ニル〕メチル〕−２−プロピル−４（３Ｈ）−ピリミジ
ノン；３−〔〔３−ブロモ−２−〔２−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕
メチル〕−２−エチル−３，６−ジヒドロ−６−オキソ
−４−ピリミジンカルボン酸；３−〔〔３−ブロモ−２
−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル〕
−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−３，６−ジヒドロ−
６−オキソ−２−プロピル−４−ピリミジンカルボン
酸；３−〔〔３−ブロモ−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メ
チル〕−５−クロロ−２−エチル−３，６−ジヒドロ−
６−オキソ−４−ピリミジンカルボン酸；３−〔〔３−
ブロモ−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−５−クロ
ロ−３，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−プロピル−４
−ピリミジンカルボン酸；３−〔〔３−ブロモ−２−
〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミ
ノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−２−
エチル−３，６−ジヒドロ−６−オキソ−４−ピリミジ
ンカルボキサミド；３−〔〔３−ブロモ−２−〔２−
〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェ
ニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−２−エチル−
３，６−ジヒドロ−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−ピリ
ミジンカルボキサミド；３−〔〔３−ブロモ−２−〔２
−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フ
ェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−Ｎ，２−ジ
エチル−３，６−ジヒドロ−６−オキソ−４−ピリミジ
ンカルボキサミド；３−〔〔３−ブロモ−２−〔２−
〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェ
ニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−３，６−ジヒ
ドロ−６−オキソ−２−プロピル−４−ピリミジンカル
ボキサミド；３−〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（ト
リフルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−
５−ベンゾフラニル〕メチル〕−３，６−ジヒドロ−Ｎ
−メチル−６−オキソ−２−プロピル−４−ピリミジン
カルボキサミド；３−〔〔３−ブロモ−２−〔２−
〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェ
ニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−Ｎ−エチル−
３，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−プロピル−４−ピ
リミジンカルボキサミド；３−〔〔３−ブロモ−２−
〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミ
ノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−５−
クロロ−２−エチル−３，６−ジヒドロ−６−オキソ−
４−ピリミジンカルボキサミド；３−〔〔３−ブロモ−
２−〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕ア
ミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−５
−クロロ−２−エチル−３，６−ジヒドロ−Ｎ−メチル
−６−オキソ−４−ピリミジンカルボキサミド；３−
〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオロメチ
ル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラ
ニル〕メチル〕−５−クロロ−Ｎ，２−ジエチル−３，
６−ジヒドロ−６−オキソ−４−ピリミジンカルボキサ
ミド；３−〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフル
オロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベ
ンゾフラニル〕メチル〕−５−クロロ−３，６−ジヒド
ロ−６−オキソ−２−プロピル−４−ピリミジンカルボ
キサミド；３−〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリ
フルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５
−ベンゾフラニル〕メチル〕−５−クロロ−３，６−ジ
ヒドロ−Ｎ−メチル−６−オキソ−２−プロピル−４−
ピリミジンカルボキサミド；３−〔〔３−ブロモ−２−
〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミ
ノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−５−
クロロ−Ｎ−エチル−３，６−ジヒドロ−６−オキソ−
２−プロピル−４−ピリミジンカルボキサミド；および
それらの生理学上許容可能な塩、溶媒和物および代謝上
不安定なエステル。

【００３１】Ｈｅｔが基（ｃ）または基（ｄ）のいずれ
かを表わす本発明の特に好ましい化合物としては、下記
のものが挙げられる：１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル〕−５−ベ
ンゾフラニル〕メチル〕−２−エチル−１，４，６，７
−テトラヒドロ−４−メチル−５，８−ジオキソイミダ
ゾ〔４，５−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−カルボン
酸；１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メ
チル〕−１，４，６，７−テトラヒドロ−４−メチル−
５，８−ジオキソ−２−プロピルイミダゾ〔４，５−
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−カルボン酸；１−
〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオロメチ
ル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラ
ニル〕メチル〕−２−エチル−１，４，６，７−テトラ
ヒドロ−４−メチル−５，８−ジオキソイミダゾ〔４，
５−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−カルボン酸；１−
〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオロメチ
ル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラ
ニル〕メチル〕−１，４，６，７−テトラヒドロ−４−
メチル−５，８−ジオキソ−２−プロピルイミダゾ
〔４，５−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−カルボン
酸；１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メ
チル〕−２−エチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−
４−メチルイミダゾ〔４，５−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピ
ン−５，８−ジオン；１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル〕−５−ベ
ンゾフラニル〕メチル〕−１，４，６，７−テトラヒド
ロ−４−メチル−２−プロピルイミダゾ〔４，５−ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−５，８−ジオン；Ｎ−〔２−
〔３−ブロモ−５−〔（２−エチル−１，４，６，７−
テトラヒドロ−４−メチル−５，８−ジオキソイミダゾ
〔４，５−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−１−イル）メチ
ル〕−２−ベンゾフラニル〕フェニル〕−２，２，２−
トリフルオロメタンスルホンアミド；Ｎ−〔２−〔３−
ブロモ−５−〔（１，４，６，７−テトラヒドロ−４−
メチル−５，８−ジオキソ−２−プロピルイミダゾ
〔４，５−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−１−イル）メチ
ル〕−２−ベンゾフラニル〕フェニル〕−２，２，２−
トリフルオロメタンスルホンアミド；４−アミノ−１−
〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオロメチ
ル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラ
ニル〕メチル〕−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５
−カルボキサミド；４−アミノ−１−〔〔３−ブロモ−
２−〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕ア
ミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−２
−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミ
ド；１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオ
ロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベン
ゾフラニル〕メチル〕−２−エチル−４−（メチルアミ
ノ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド；１−
〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオロメチ
ル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラ
ニル〕メチル〕−４−（メチルアミノ）−２−プロピル
−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド；１−
〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオロメチ
ル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラ
ニル〕メチル〕−４−（ジメチルアミノ）−２−エチル
−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド；１−
〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオロメチ
ル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラ
ニル〕メチル〕−４−（ジメチルアミノ）−２−プロピ
ル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド；４−ア
ミノ−１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフル
オロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベ
ンゾフラニル〕メチル〕−２−エチル−Ｎ−メチル−１
Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド；４−アミノ−
１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオロメ
チル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフ
ラニル〕メチル〕−Ｎ，２−ジエチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−５−カルボキサミド；４−アミノ−１−〔〔３−
ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホ
ニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチ
ル〕−Ｎ−エチル−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボキサミド；１−〔〔３−ブロモ−２−〔２
−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フ
ェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−Ｎ，２−ジ
エチル−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−
５−カルボキサミド；１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−
〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェ
ニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−Ｎ−エチル−
４−（メチルアミノ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ
ール−５−カルボキサミド；１−〔〔３−ブロモ−２−
〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミ
ノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−４−
（ジメチルアミノ）−Ｎ，２−ジエチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−カルボキサミド；１−〔〔３−ブロモ−２
−〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミ
ノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−４−
（ジメチルアミノ）−Ｎ−エチル−２−プロピル−１Ｈ
−イミダゾール−５−カルボキサミド；４−アミノ−１
−〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオロメチ
ル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラ
ニル〕メチル〕−Ｎ−メチル−２−プロピル−１Ｈ−イ
ミダゾール−５−カルボキサミド；１−〔〔３−ブロモ
−２−〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕
アミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−
２−エチル−Ｎ−メチル−４−（メチルアミノ）−１Ｈ
−イミダゾール−５−カルボキサミド；１−〔〔３−ブ
ロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニ
ル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチ
ル〕−Ｎ−メチル−４−（メチルアミノ）−２−プロピ
ル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド；１−
〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオロメチ
ル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラ
ニル〕メチル〕−４−（ジメチルアミノ）−２−エチル
−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミ
ド；１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオ
ロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベン
ゾフラニル〕メチル〕−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−
メチル−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カル
ボキサミド；およびそれらの生理学上許容可能な塩、溶
媒和物および代謝上不安定なエステル。

【００３２】Ｈｅｔが基（ｅ）を表わす本発明の特に好
ましい化合物としては、下記のものが挙げられる：
（Ｅ）−α−〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル〕−５−ベンゾ
フラニル〕メチル〕−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾー
ル−５−イル〕メチレン〕−２−チオフェンプロパン
酸；（Ｅ）−α−〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル〕−５−ベ
ンゾフラニル〕メチル〕−４−クロロ−２−プロピル−
１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕メチレン〕−２−チオ
フェンプロパン酸；（Ｅ）−α−〔〔１−〔〔３−ブロ
モ−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ
ニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−４−メチル−
２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕メチレ
ン〕−２−チオフェンプロパン酸；（Ｅ）−α−〔〔１
−〔〔３−ブロモ−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕
−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕メチレ
ン〕−２−チオフェンプロパン酸；（Ｅ）−α−〔〔１
−〔〔３−ブロモ−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕
−４−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−
イル〕メチレン〕−２−チオフェンプロパン酸；（Ｅ）
−α−〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）フェニル〕−５−ベンゾフラニ
ル〕メチル〕−２−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−イル〕メチレン〕−２−チオフェンプロパ
ン酸；（Ｅ）−α−〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−〔２
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル〕−５−
ベンゾフラニル〕メチル〕−２−ブチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−イル〕メチレン〕−２−チオフェンプロパ
ン酸；（Ｅ）−α−〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−〔２
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル〕−５−
ベンゾフラニル〕メチル〕−２−ブチル−４−クロロ−
１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕メチレン〕−２−チオ
フェンプロパン酸；（Ｅ）−α−〔〔１−〔〔３−ブロ
モ−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ
ニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−２−ブチル−
４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕メチレ
ン〕−２−チオフェンプロパン酸；（Ｅ）−α−〔〔１
−〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオロメチ
ル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラ
ニル〕メチル〕−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−
５−イル〕メチレン〕−２−チオフェンプロパン酸；
（Ｅ）−α−〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−
〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェ
ニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−４−クロロ−
２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕メチレ
ン〕−２−チオフェンプロパン酸；（Ｅ）−α−〔〔１
−〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオロメチ
ル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラ
ニル〕メチル〕−４−メチル−２−プロピル−１Ｈ−イ
ミダゾール−５−イル〕メチレン〕−２−チオフェンプ
ロパン酸；（Ｅ）−α−〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−
〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミ
ノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−２−
エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕メチレン〕−
２−チオフェンプロパン酸；（Ｅ）−α−〔〔１−
〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオロメチ
ル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラ
ニル〕メチル〕−４−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−５−イル〕メチレン〕−２−チオフェンプロ
パン酸；（Ｅ）−α−〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−
〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミ
ノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−２−
エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕
メチレン〕−２−チオフェンプロパン酸；（Ｅ）−α−
〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオ
ロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベン
ゾフラニル〕メチル〕−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ
ール−５−イル〕メチレン〕−２−チオフェンプロパン
アミド；（Ｅ）−α−〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−
〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミ
ノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−４−
クロロ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル〕メチレン〕−２−チオフェンプロパンアミド；
（Ｅ）−α−〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−
〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェ
ニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−４−メチル−
２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕メチレ
ン〕−２−チオフェンプロパンアミド；（Ｅ）−α−
〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオ
ロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベン
ゾフラニル〕メチル〕−２−エチル−１Ｈ−イミダゾー
ル−５−イル〕メチレン〕−２−チオフェンプロパンア
ミド；（Ｅ）−α−〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−〔２
−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フ
ェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−４−クロロ
−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕メチレ
ン〕−２−チオフェンプロパンアミド；（Ｅ）−α−
〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオ
ロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベン
ゾフラニル〕メチル〕−２−エチル−４−メチル−１Ｈ
−イミダゾール−５−イル〕メチレン〕−２−チオフェ
ンプロパンアミド；（Ｅ）−α−〔〔１−〔〔３−ブロ
モ−２−〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニ
ル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチ
ル〕−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕
メチレン〕−Ｎ−メチル−２−チオフェンプロパンアミ
ド；（Ｅ）−α−〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−
〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェ
ニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−４−クロロ−
２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕メチレ
ン〕−Ｎ−メチル−２−チオフェンプロパンアミド；
（Ｅ）−α−〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−
〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェ
ニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−４−メチル−
２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕メチレ
ン〕−Ｎ−メチル−２−チオフェンプロパンアミド；
（Ｅ）−α−〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−
〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェ
ニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−２−エチル−
１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕メチレン〕−Ｎ−メチ
ル−２−チオフェンプロパンアミド；（Ｅ）−α−
〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオ
ロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベン
ゾフラニル〕メチル〕−４−クロロ−２−エチル−１Ｈ
−イミダゾール−５−イル〕メチレン〕−Ｎ−メチル−
２−チオフェンプロパンアミド；（Ｅ）−α−〔〔１−
〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオロメチ
ル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラ
ニル〕メチル〕−２−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−５−イル〕メチレン〕−Ｎ−メチル−２−チ
オフェンプロパンアミド；（Ｅ）−α−〔〔１−〔〔３
−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スル
ホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メ
チル〕−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル〕メチレン〕−Ｎ−エチル−２−チオフェンプロパン
アミド；（Ｅ）−α−〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−
〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミ
ノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−４−
クロロ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル〕メチレン〕−Ｎ−エチル−２−チオフェンプロパン
アミド；（Ｅ）−α−〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−
〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミ
ノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−４−
メチル−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル〕メチレン〕−Ｎ−エチル−２−チオフェンプロパン
アミド；（Ｅ）−α−〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−
〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミ
ノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−２−
エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕メチレン〕−
Ｎ−エチル−２−チオフェンプロパンアミド；（Ｅ）−
α−〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフ
ルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−
ベンゾフラニル〕メチル〕−４−クロロ−２−エチル−
１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕メチレン〕−Ｎ−エチ
ル−２−チオフェンプロパンアミド；（Ｅ）−α−
〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオ
ロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベン
ゾフラニル〕メチル〕−２−エチル−４−メチル−１Ｈ
−イミダゾール−５−イル〕メチレン〕−Ｎ−エチル−
２−チオフェンプロパンアミド；およびそれらの生理学
上許容可能な塩、溶媒和物および代謝上不安定なエステ
ル。

【００３３】式（Ｉ）の化合物の生理学上許容可能な酸
付加塩は、無機または有機酸から誘導されてもよい。こ
のような塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、リン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩または
トリフルオロ酢酸塩が挙げられる。

【００３４】化合物は、好適な塩基と塩を生成してもよ
い。このような塩の例としては、アルカリ金属（例え
ば、ナトリウムまたはカリウム）、アルカリ土類金属
（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）、アンモニ
ウムおよび置換アンモニウム（例えば、ジメチルアンモ
ニウム、トリエチルアンモニウム、２−ヒドロキシエチ
ルジメチルアンモニウム、ピペラジニウム、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルピペラジニウム、テトラエチルアンモニウム、ピ
ペリジニウム、エチレンジアンモニウムおよびコリン）
である。

【００３５】医薬用途の場合、上記塩は生理学上許容さ
れるものであるが、但し他の塩であっても例えば式(I)
の化合物及びその生理学上許容される塩の製造に際して
有用であることは明らかであろう。

【００３６】一般式(I) の化合物はインビボで（例え
ば、酵素攻撃で）一般式(I) の親化合物を遊離する化合
物の形に化学的に修正してよいことも更に明らかであろ
う。このようなプロドラッグは、例えば生理学上許容さ
れる代謝上不安定なエステル誘導体である。これらは、
例えば分子内に存在するあらゆる他の反応基の前保護下
で一般式(I) の親化合物中におけるカルボン酸基のいず
れかのエステル化により形成される。このようなエステ
ルの例としては、低級アルキルエステル（例えば、メチ
ル又はエチルエステル）、アルケニルエステル（例え
ば、ビニル又はアリルエステル）、アルキニルエステル
（例えば、エチニル又はプロピニルエステル）、アルコ
キシアルキルエステル（例えば、メトキシメチル又は２
‐メトキシエチルエステル）、アルキルチオアルキルエ
ステル（例えば、メチルチオメチルエステル）、ハロア
ルキルエステル（例えば、２‐ヨードエチル又は２，
２，２‐トリクロロエチルエステル）、アルカノイルオ
キシアルキルエステル（例えば、アセトキシメチル、１
‐アセトキシエチル又はピバロイルオキシメチルエステ
ル）、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル
（例えば、１‐エトキシカルボニルオキシエチル又は１
‐メトキシカルボニルオキシエチルエステル）、アロイ
ルオキシアルキルエステル（例えば、ベンゾイルオキシ
メチル又は１‐ベンゾイルオキシエチルエステル）、置
換又は非置換アラルキルエステル（例えば、ベンジル又
は４‐アミドベンジルエステル）、置換又は非置換アミ
ノアルキルエステル（例えば、アミノエチル又は２‐
Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノエチルエステル）あるいはヒド
ロキシアルキルエステル（例えば、２‐ヒドロキシエチ
ル又は２，３‐ジヒドロキシプロピルエステル）があ
る。

【００３７】上記エステル誘導体に加えて、本発明はそ
の範囲内に他の生理学上許容される相当物、即ち代謝上
不安定なエステルのようにインビボで一般式(I) の親化
合物に変換される生理学上許容される化合物の形の一般
式(I) の化合物も含む。

【００３８】本発明の第二面によれば、我々は治療用に
一般式(I) の化合物又はその生理学上許容される塩、溶
媒和物もしくは代謝上不安定なエステルを提供する。特
に、本発明の化合物は高血圧（例えば、経口避妊薬、大
動脈又は腎血管疾患の縮窄に起因した本態性、悪性又は
抵抗性）及び肺高血圧の治療又は予防に用いてもよい。

【００３９】本発明の化合物はうっ血性心不全、急性又
は慢性心不全、大動脈弁閉鎖又は心不全、後心筋梗塞、
腎不全及び腎機能不全（例えば、糖尿病性ネフロパシ
ー、糸球体腎炎、硬皮症又は腎発症の結果として）、タ
ンパク尿、バーター症候群、二次高アルドステロン血
症、レイノー症候群、脳血管不全、末梢血管障害、糖尿
病性レチノパシー、アテローム発生の治療又は予防と血
管コンプライアンスの改善に用いてもよい。

【００４０】それらは痴呆症（例えばアルツハイマー
症）のような知覚障害と不安障害、精神分裂病、うつ病
及びアルコール又は薬物（例えば、コカイン）依存症の
ような他のＣＮＳ障害の治療にも有用と思われる。本発
明の他の面によれば、我々は前記疾患、特に高血圧の治
療用に一般式(I)の化合物又はその生理学上許容される
塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエステルを提供す
る。

【００４１】本発明のもう１つの面によれば、我々は前
記疾患、特に高血圧治療用の治療剤の製造のために一般
式(I) の化合物又はその生理学上許容される塩、溶媒和
物もしくは代謝上不安定なエステルを提供する。

【００４２】本発明の別の面によれば、我々は前記疾
患、特に高血圧の治療方法を提供するが、その方法はか
かる治療の必要な患者に一般式(I) の化合物又はその生
理学上許容される塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定な
エステルの有効量を投与することからなる。

【００４３】一般式(I) の化合物又はその生理学上許容
される塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエステルが
１種以上の他の治療剤、例えば利尿剤及び／又はβ‐ブ
ロッカー、カルシウムチャンネルブロッカーもしくはＡ
ＣＥ阻害剤のような別の降圧剤と共に有利に用いうるこ
とは明らかであろう。このような併用療法は本発明のも
う１面を構成すると理解される。ここで治療に関する言
及は、確立された症状の治療及び緩解のみならず予防に
及ぶことも更に明らかであろう。

【００４４】一般式(I) の化合物は化合物そのままとし
て投与することも可能であるが、医薬処方剤として活性
成分を供することが好ましい。一般式(I) の化合物並び
にそれらの生理学上許容される塩、溶媒和物及び代謝上
不安定なエステルはいかなる常法で投与用に処方しても
よく、本発明はその範囲内に人又は獣医学用に適合され
た少なくとも１種の一般式(I) の化合物又はその生理学
上許容される塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエス
テルを含んだ医薬組成物も包含する。このような組成物
は１種以上の生理学上許容されるキャリア又は賦形剤と
共に常法に従い使用に供してもよい。キャリアは処方剤
の他の成分と適合しかつその受容者にとって有害でない
という意味で“許容しうる”ものでなければならない。

【００４５】このため、本発明による化合物は経口、経
口腔、非経口もしくは経直腸投与用に処方しても又は吸
入もしくは通気投与に適した形に処方してもよい。経口
投与が好ましい。

【００４６】経口投与用の錠剤及びカプセルは、結合
剤、例えばデンプン又はポリビニルピロリドンの粘滑
物；フィラー、例えばラクトース、微結晶セルロース又
はメイズデンプン；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネ
シウム又はステアリン酸；崩壊剤、例えばポテトデンプ
ン、クロスカルメロースナトリウム又はデンプングリコ
ール酸ナトリウム；保湿剤、例えばラウリル硫酸ナトリ
ウムのような慣用的賦形剤を含有していてもよい。錠剤
は当業界で周知の方法に従いコートしてもよい。経口液
体製剤は例えば水性もしくは油性懸濁液、溶液、乳濁
液、シロップ又はエリキシルの形であってもよく、ある
いは使用前に水又は他の適切なビヒクルで調製される乾
燥製品として供してもよい。このような液体製剤は懸濁
化剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロー
ス、グルコース／糖シロップ又はカルボキシメチルセル
ロース；乳化剤、例えばモノオレイン酸ソルビタン；非
水性ビヒクル（食用油も含む）、例えばプロピレングリ
コール又はエチルアルコール；保存剤、例えばｐ‐ヒド
ロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル又はソルビン酸
のような慣用的添加剤も含有してよい。本化合物又はそ
れらの塩もしくはエステルは、例えばカカオ脂又は他の
グリセリドのような慣用的坐薬基剤を含有した坐剤とし
て処方してもよい。経口腔投与用の組成物は常法で処方
される錠剤又はロゼンジの形をとることができる。錠剤
及びカプセルの双方は、それらが何時間にもわたり本発
明の化合物の制御された持続的放出をなしうるように徐
放性処方剤の形で製造してもよいことは明らかであろ
う。

【００４７】一般式(I) の化合物並びにそれらの生理学
上許容される塩、溶媒和物及び代謝上不安定なエステル
はボーラス注射又は持続的注入による非経口投与用に処
方してもよく、添加保存剤と共にアンプル又は多用量容
器内で単位剤形として供してもよい。本組成物は油性又
は水性ビヒクル中で懸濁液、溶液又は乳濁液のような形
をとってもよく、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤の
ような処方剤を含有してもよい。一方、活性成分は使用
前に適切なビヒクル、例えば無菌無発熱物質水と調製さ
れる粉末形であってもよい。吸入投与の場合、本発明の
化合物は適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタ
ン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオ
ロエタン又は他の適切なガスの使用下において加圧パッ
ク又はネブライザーからエアゾールスプレーの形で供給
されることが都合よい。加圧エアゾールの場合には、投
薬単位は計測量を供給するようバルブを設けることで決
定してもよい。

【００４８】一方、吸入又は吹送投与の場合、本発明の
化合物は乾燥粉末組成物、例えば本化合物とラクトース
又はデンプンのような適切な粉末基剤との粉末ミックス
の形をとってもよい。粉末組成物は、例えばゼラチンの
ようなカプセルもしくはカートリッジ又は粉末が吸入器
又は通気器の補助で投与されるブリスターパックの単位
剤形で供給することができる。

【００４９】本発明の医薬処方剤は、抗菌剤のような他
の活性成分又は保存剤も含有してよい。治療用に必要な
一般式(I) の化合物の量は選択される具体的化合物のみ
ならず投与経路、治療される症状の性質及び患者の年
齢、症状によっても変動し、究極的には担当医又は獣医
の裁量に任されることは明らかであろう。しかしなが
ら、一般に本組成物が投薬単位からなる場合には、各単
位は好ましくは５〜５００mgを含有し、有利には本化合
物は活性化合物２５〜４００mgで経口投与される。成人
治療に用いられる一日量は好ましくは５mg〜３ｇ、最も
好ましくは２５mg〜１ｇであって、一日に１〜４回投与
される。

【００５０】本発明の化合物は、後述の多数の方法によ
って生成してもよい。各種の基は、特に断らない限り、
一般式（Ｉ）の場合に定義の通りである。

【００５１】このように、本発明の更に他の態様によれ
ば、一般式（II）

【００５２】

【化３２】

【００５３】（式中、Ｌは脱離基、例えば、塩素、臭
素、ヨウ素などのハロゲン原子、またはアルキル−また
はアリールスルホニルオキシ基、例えば、メタンスルホ
ニルオキシ、またはｐ−トルエンスルホニルオキシであ
り、Ｒ¹ およびＡｒは一般式（Ｉ）に定義の通りであ
る）の化合物を式（IIIa）、（IIIb）または（IIIc）

【００５４】

【化３３】

【００５５】（式中、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、
Ｒ²⁸、Ｒ²⁹、Ｒ³⁰、Ｒ³¹、Ｘ¹ およびＺ¹ 一般式（Ｉ）
に定義の通りである）の複素環式化合物で処理し、その
後、存在する場合には、後述のように、保護基を除去す
ることからなる、Ｈｅｔが基（ａ）、（ｃ）または
（ｅ）を表わす一般式（Ｉ）の化合物を生成するための
方法（Ａ）が提供される。

【００５６】反応は、好ましくは、塩基性条件下、例え
ば、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたはナトリウム
メトキシドの存在下で行う。反応は、好都合には、溶
媒、例えば、アセトニトリルまたはアルコール（例え
ば、メタノール）、エーテル（例えば、テトラヒドロフ
ランまたはジオキサン）、ケトン（例えば、ブタノンま
たはメチルイソブチルケトン）、または置換アミド（例
えば、ジメチルホルムアミド）中で０℃〜溶媒の還流温
度の温度で行う。

【００５７】別の一般的方法（Ｂ）においては、一般式
（Ｉ）の化合物は、一般式（IV）

【００５８】

【化３４】

【００５９】（式中、少なくとも１個の反応性基は保護
基で保護されている以外は、Ｒ¹ 、ＡｒおよびＨｅｔは
一般式（Ｉ）に定義の通りである）の保護中間体の脱保
護によって得てもよい。

【００６０】保護基は、例えば、テオドーラ・グリーン
による「Protective Groups inOrganic Synthesis)」
（ジョン・ウィリー・エンド・サンズ・インコーポレー
テッド、１９８１）に記載のような通常の保護基であっ
てもよい。カルボキシル保護基の例としては、メチル、
ｔ−ブチルなどのＣ_{1 〜6} アルキル、またはベンジルな
どのＣ_{7 〜10}アラルキルが挙げられる。

【００６１】Ｒ³ がテトラゾール基である時には、これ
は、例えば、トリチル基−Ｃ（フェニル）₃ 、またはｐ
−ニトロベンジルまたは１−エトキシエチル基で保護し
てもよい。

【００６２】一般式（Ｉ）の化合物を生成するための脱
保護は、通常の技術を使用して行ってもよい。このよう
に、例えば、アラルキル基は、好適な有機溶媒、例え
ば、アルコール、例えば、エタノール中で木炭などの担
体上のパラジウム、その酸化物などの貴金属触媒の存在
下で好都合には室温および室圧での水素化分解によって
開裂してもよい。アルキル基などのカルボキシル保護基
は、好適な溶媒（例えば、メタノール、エタノールなど
の水性アルコール）中で還流までの好適な温度でアルカ
リ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸
化カリウム）などの塩基を使用して加水分解によって開
裂してもよい。トリチル基で保護する時のテトラゾール
基の脱保護は、エタノールなどの好適な溶媒中で好都合
には室温でトリフルオロ酢酸または塩酸などの鉱酸を使
用して酸加水分解によって行ってもよい。或いは、可能
な時には、テトラゾリル基の脱保護は、前記のような接
触水素添加によって行うことができる。

【００６３】別の一般的方法（Ｃ）においては、基Ａｒ
中の置換基Ｒ³ がＣ−結合テトラゾリル基を表わす一般
式（Ｉ）の化合物も、アジ化ナトリウム、アジ化アンモ
ニウム（好ましくはアジ化ナトリウムと塩化アンモニウ
ムとからその場で生成）、アジ化トリアルキル（例え
ば、トリエチル）アンモニウム〔好ましくはアジ化ナト
リウムとトリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミ
ン）とからその場で生成〕、トリアルキルシリルアジド
（例えば、トリメチルシリルアジド）またはアルキルス
ズアジド、例えば、アジ化トリブチルスズなどの好適な
アジ化物との反応によって、一般式（Ｉａ）

【００６４】

【化３５】

【００６５】（式中、基Ａｒ中でＲ³ がニトリル基を表
わす以外は、Ｒ¹ 、ＡｒおよびＨｅｔは一般式（Ｉ）に
定義の通りである）の化合物から生成してもよい。反応
は、好都合には、溶媒、例えば、キシレン、エーテル、
例えば、ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラン、
または置換アミド、例えば、ジメチルホルムアミド中で
溶媒の還流温度などの高温で１〜１０日間行う。アジ化
物がアジ化トリブチルスズである場合には、反応は、好
都合には、溶媒の不在下で室温から１８０℃の温度で行
ってもよい。このような反応は、トリブチルスズ基で保
護されたテトラゾリル基を残し、これは水性塩基または
酸を使用して容易に除去できる。水性塩基を使用してこ
の脱保護を行う場合には、化合物は、遊離テトラゾール
を遊離するために水性酸で処理してもよい。

【００６６】一般式（Ｉａ）の化合物は、式（XIａ）の
化合物および対応ベンゾフラン中間体から始めて、ここ
に記載のプロセスと類似のプロセスによって生成しても
よい。

【００６７】一般式（Ｉａ）の中間化合物およびそれら
の酸付加塩は、新規化合物であり且つ本発明の更に他の
態様を構成する。別の一般的方法（Ｄ）においては、基
Ａｒ中の置換基Ｒ³ が−ＮＨＳＯ₂ ＣＦ₃ を表わす一般
式（Ｉ）の化合物も、好適な溶媒、例えば、ハロゲン化
炭化水素、例えば、クロロホルムまたはジクロロメタン
中で塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で無水ト
リフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロメチル
スルホニルクロリドとの反応によって一般式（Ｉｂ）

【００６８】

【化３６】 （式中、基Ａｒ中でＲ³ がアミノ基を表わす以外は、Ｒ
¹ 、ＡｒおよびＨｅｔは一般式（Ｉ）に定義の通りであ
る）の化合物から生成してもよい。一般式（Ｉｂ）の化
合物は、式（XIｂ）の化合物および対応ベンゾフラン中
間体から始めて、ここに記載のプロセスと類似のプロセ
スによって生成してもよい。

【００６９】或いは、一般式（Ｉｂ）の化合物は、例え
ば、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でアルコール
（例えば、ｔ−ブタノール）などの溶媒中でジフェニル
ホスホリルアジドを使用して、基Ａｒ中のＲ³ が−ＣＯ
₂ Ｈ（但し、これは分子中のカルボキシル基のみであ
る）である式（Ｉ）の化合物のクルチウム転位によって
生成してカルバメートを生成した後、常法、例えば、エ
タノールなどの溶媒中で塩酸を使用して酸加水分解によ
ってアミンを脱保護してもよい。

【００７０】一般式（Ｉｂ）の中間化合物およびそれら
の酸付加塩は、新規化合物であり且つ本発明の更に他の
態様を構成する。

【００７１】別の一般的方法（Ｅ）においては、Ｈｅｔ
が基（ｂ）を表わす一般式（Ｉ）の化合物は、一般式
（II）の化合物を式（VIａ）

【００７２】

【化３７】

【００７３】（式中、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ およびＲ⁸ は一般式
（Ｉ）に定義の通りである）の複素環式化合物で処理し
た後、水性水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムを使用
してアミンを加水分解してピリミジノンを与えることに
よって得てもよい。反応は、水素化ナトリウム、炭酸カ
リウムなどの塩基の存在下で好適な溶媒、例えば、アセ
トニトリル、または置換アミド、例えば、ジメチルホル
ムアミド中で０℃〜溶媒の還流温度の温度において行
う。

【００７４】或いは、Ｘ¹ が酸素原子である場合には、
Ｃ_{1 〜6} アルコキシ基としてのＲ⁶は、好適な溶媒、例
えば、置換アミド、例えば、ジメチルホルムアミド中
で、例えば、（Ｃ_{1 〜6} アルコキシ）₃ ＣＨを使用して
エステル交換によって製造してもよい。

【００７５】別の一般的方法（Ｆ）においては、Ｈｅｔ
が基（ａ）を表わす一般式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）

【００７６】

【化３８】

【００７７】（式中、Ｒ¹ およびＡｒは一般式（Ｉ）に
定義の通りである）の化合物を溶媒、例えば、芳香族炭
化水素、例えば、ベンゼンまたはトルエン、またはハロ
ゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン中で室温から
溶媒の還流温度の温度において式（VIｂ）

【００７８】

【化３９】

【００７９】（式中、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ およびＸ¹ は一
般式（Ｉ）に定義の通りである）の化合物で処理する
（場合によってｐ−トルエンスルホン酸などの脱水剤の
存在下で）ことによって得てもよい。

【００８０】別の一般的方法（Ｇ）においては、Ｈｅｔ
が構造（ｄ）を表わす一般式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ
ｃ）

【００８１】

【化４０】

【００８２】〔式中、Ｒ¹ およびＡｒは一般式（Ｉ）に
定義の通りであり、Ｈｅｔ¹ は基

【００８３】

【化４１】

【００８４】（式中、Ｒ⁶ は一般式（Ｉ）に定義の通り
であり、Ｒ³²およびＲ³³はそれぞれ−ＣＯＮＲ²³および
−ＮＨＲ²³；−ＮＨＲ²³および−ＣＯＮＲ²³；−ＣＯ₂
Ｒ¹²および−ＮＨＲ²³；−ＮＨＲ²³および−ＣＯ
₂ Ｒ¹²；−ＣＯ₂ Ｒ¹²およびハロゲン；ハロゲンおよび
−ＣＯ₂ Ｒ¹²；−ＳＨおよび−ＣＯ₂ Ｒ¹²；−ＣＯ₂ Ｒ
¹²および−ＳＨを表わす）を表わす〕の化合物を一般式
（VIIa）〜（VIIe）

【００８５】

【化４２】

【００８６】（式中、Ｒ²³、Ｒ²⁴、Ｒ²⁵およびＲ²⁶は一
般式（Ｉ）に記載の通りであり、ＬおよびＬ¹ は一般的
方法（Ａ）に定義のような脱離基であり、ＡＰは好適な
アミノ保護基である）の化合物の１つで処理した後、前
記のように存在する場合には保護基を除去することによ
って得てもよい。

【００８７】式（VII)の所定の構造と組み合わされた式
（Ｉｃ）の化合物中の置換基Ｒ³²およびＲ³³の選択は、
一般式（Ｉ）に定義のようなＨｅｔの構造（ｄ）中の基
Ａの合成を可能にするであろうことが当業者によって認
識されるであろう。従って、例えば、Ｈｅｔが

【００８８】

【化４３】

【００８９】を表わし、Ｘ³ が−ＮＲ（Ｒ²³）−または
酸素を表わす一般式（Ｉ）の化合物は、有機塩基、例え
ば、第三級アミン、例えば、トリエチルアミンの存在下
での式（Ｉｃ）（式中、Ｒ³²は−ＮＨ₂ を表わし、Ｒ³³
は−ＣＯＮＨＲ²³または−ＣＯ₂ Ｈを表わし、Ｘ³ ＝酸
素）の化合物と式（VIIa）（式中、ＬおよびＬ¹ 脱離
基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子である）
の化合物との反応によって製造してもよい。同様に、Ａ
は、Ｒ³²およびＲ³³で表わされる基を単純に交換するこ
とによって逆の配向で製造してもよい。

【００９０】また、Ｈｅｔが前記のように示される一般
式（Ｉ）（式中、Ｘ³ は−Ｎ（Ｒ²³）−を表わす）の化
合物は、式（VIIb）（式中、ＡＰはカルボベンジルオキ
シ、ｔ−ブトキシカルボニル、フルオレニルエチルメト
キシルオキシカルボニル基などのアミノ保護基である）
の化合物をアシルハライドまたはジシクロヘキシルカル
ボジイミドなどのカルボキシル活性化剤の存在下で反応
させることによって製造してもよい。７員環の最終形成
は、好都合には、反応混合物をアルコール性溶媒中で加
熱する作用によって行う。

【００９１】同様に、Ａは、Ｒ³²およびＲ³³で表わされ
る基を交換することによって逆の配向で製造してもよ
い。Ｈｅｔが

【００９２】

【化４４】

【００９３】を表わす一般式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ
ｃ）（式中、Ｒ³²は−ＣＯ₂ ＣＨ₃ を表わし、Ｒ³³は−
ＮＨ₂ を表わす）の化合物を塩基およびカルボキシル活
性化剤の存在下で式（VIIc）の化合物と反応させること
によって製造してもよい。７員環の最終形成は、好都合
には、反応混合物をモレキュラーシーブおよび酢酸の存
在下で不活性溶媒、例えば、エーテル、例えば、ジオキ
サン中で加熱することによって行う。或いは、ポリリン
酸などの脱水剤は、使用してもよい。

【００９４】同様に、Ａは、Ｒ³²およびＲ³³で表わされ
る基を交換することによって逆の配向で製造してもよ
い。Ｈｅｔが

【００９５】

【化４５】

【００９６】を表わす一般式（Ｉ）の化合物は、アミド
生成の標準法を使用して式（Ｉｃ）（式中、Ｒ³²および
Ｒ³³は両方とも−ＮＨ₂ を表わす）の化合物を式（VII
d）（式中、Ｌは脱離基、例えば、ハロゲン原子、例え
ば、塩素原子である）の化合物と反応させた後、脱水し
て閉環を行うことによって製造してもよい。この方法
は、一般式（Ｉ）（式中、Ａは時計方向または反時計方
向配向である）の化合物の混合物を製造するであろう。
Ｈｅｔが

【００９７】

【化４６】

【００９８】（式中、Ｘ² は硫黄である）を表わす一般
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）（式中、Ｒ³²は−ＣＯ
₂ Ｒ¹²を表わし、Ｒ³³は−ＳＨを表わす）の化合物をカ
ルボキシル活性化剤の存在下で式（VIIe）（式中、Ｌは
脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子であ
る）の化合物と反応させた後、反応混合物をアルコール
性溶媒中で加熱することにより閉環することによって製
造してもよい。同様に、Ａは、Ｒ³²およびＲ³³で表わさ
れる基を交換することによって逆の配向で製造してもよ
い。

【００９９】別の一般的方法（Ｈ）においては、Ｈｅｔ
が構造（ｅ）を表わす一般式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ
ｄ）

【０１００】

【化４７】

【０１０１】〔式中、Ｒ¹ およびＡｒは一般式（Ｉ）に
定義の通りであり、Ｈｅｔ² は基

【０１０２】

【化４８】

【０１０３】（式中、Ｒ⁶ およびＲ²⁸は一般式（Ｉ）に
定義の通りである）を表わす〕の化合物を一般式（VIII
ａ）

【０１０４】

【化４９】

【０１０５】（式中、Ｒ³⁰、Ｒ³¹およびＺ¹ は一般式
（Ｉ）に定義の通りであり、Ｒ³⁴はＣ_1〜4 アルキル基
である）の化合物で処理した後、前記のように存在する
場合には保護基を除去することによって得てもよい。

【０１０６】反応は、水素化ナトリウム、ナトリウムメ
トキシドなどの塩基の存在下で好都合には溶媒、例え
ば、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）、または
置換アミド（例えば、ジメチルホルムアミド）中で室温
から１００℃の温度で行う。或いは、一般式（Ｉ）の化
合物は、上に定義のような式（Ｉｄ）の化合物を式（VI
IIｂ）

【０１０７】

【化５０】

【０１０８】（式中、Ｒ³⁰、Ｒ³¹、Ｒ³⁴およびＺ¹ は式
（VIIIａ）に定義の通りである）の化合物で処理した
後、前記のように存在する場合には保護基を除去するこ
とによって得てもよい。反応は、溶媒、例えば、芳香族
炭化水素（例えば、トルエン）、またはエーテル（例え
ば、テトラヒドロフラン）中で水酸化カリウム、リチウ
ムジイソプロピルアミドなどの塩基の存在下で行う。

【０１０９】前記方法（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、
（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）および（Ｈ）において
は、一般式（Ｉ）の化合物は、塩の形、好都合には生理
学上許容可能な塩の形で得てもよい。所望の場合には、
このような塩は、常法を使用して対応遊離酸または遊離
塩基に転化してもよい。

【０１１０】一般式（Ｉ）の化合物の生理学上許容可能
な塩は、一般式（Ｉ）の化合物を好適な溶媒、例えば、
アセトニトリル、アセトン、クロロホルム、酢酸エチル
またはアルコール、例えば、メタノール、エタノールま
たはイソプロパノールの存在下で適当な酸または塩基と
反応させることによって製造してもよい。

【０１１１】また、生理学上許容可能な塩は、常法を使
用して、一般式（Ｉ）の化合物の他の生理学上許容可能
な塩を含めて他の塩から製造してもよい。

【０１１２】一般式（II）の中間化合物は、６員環上の
メチルを基 −ＣＨ₂ Ｌ（式中、Ｌは上に定義の通りで
ある）に転化するために技術上周知の好適な試薬を使用
して、式（IX）

【０１１３】

【化５１】

【０１１４】の化合物から製造してもよい。このよう
に、例えば、Ｌがハロゲン原子である時には、式（IX）
の化合物は、Ｎ−クロロアミド、次亜塩素酸ｔ−ブチル
またはＮ−ブロモスクシンイミドを使用して一般式（I
I）の化合物に転化できる。側鎖のハロゲン化は、光に
よって触媒してもよく、このように反応は好ましくはア
ゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、過酸化ベンゾ
イルなどの遊離基開始剤の存在下で好適な人工光源で照
明できる。

【０１１５】Ｒ¹ がハロゲン原子、例えば、臭素原子で
ある式（IX）の化合物は、例えば、好適な溶媒、例えば
ハロゲン化炭化水素（例えば、四塩化炭素）中で臭素を
使用して、Ｒ¹ が水素原子を表わす式（IX）の化合物の
ハロゲン化によって製造してもよい。式（IX）の化合物
は、式（Ｘ）

【０１１６】

【化５２】

【０１１７】（式中、Ｒ^1aは水素原子またはＣ_{1 〜6} ア
ルキルまたはＣ_{2 〜6} アルケニルから選ばれる基を表わ
す）の化合物と式（XI）

【０１１８】

【化５３】

【０１１９】（式中、Ｌ² は臭素またはヨウ素原子また
は基 −ＯＳＯ₂ ＣＦ₃ を表わし、Ｒ⁴ およびＲ⁵ は一
般式（Ｉ）に定義の通りであり、Ｒ^3aは一般式（Ｉ）中
のＲ³の場合に定義の通りであるか、それらの保護誘導
体である）の化合物との反応によって製造してもよい。

【０１２０】式（Ｘ）の化合物は、先ず、低温、例え
ば、−１００℃〜０℃でエーテル（例えば、テトラヒド
ロフラン）などの溶媒中においてｎ−ブチルリチウムな
どのアルキルリチウム化合物で処理する。次いで、混合
物は、トリイソプロピルボレートなどのトリアルキルボ
レートで処理し、温度は好都合には室温にさせる。その
後、水を添加し、混合物を硫酸などの鉱酸で処理して式
（Ｘａ）

【０１２１】

【化５４】

【０１２２】の化合物を製造してもよい。次いで、式
（Ｘａ）の中間化合物は、テトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）化
合物の存在下でエーテル（例えば、ジメトキシエタン）
などの溶媒中で炭酸ナトリウム、水酸化タリウムなどの
塩基の存在下で式（XI）の化合物と反応させる。反応
は、好都合には、溶媒の還流温度などの高温で行う。

【０１２３】基 Ａｒ中の置換基 Ｒ³ がＣ−結合テト
ラゾリル基を表わす式（IX）の化合物は、方法（Ｃ）に
記載の試薬および条件を使用して、置換基Ｒ³ がニトリ
ル基を表わす式（IX）の化合物の前駆物質から製造して
もよい。同様に、Ｒ^3aがＣ−結合テトラゾリル基を表わ
す式（XI）の中間体は、技術上周知の方法、例えば、方
法（Ｃ）に記載のものを使用して、式（XIａ）

【０１２４】

【化５５】

【０１２５】の化合物から製造してもよい（必要な場合
には、その後、反応性基を保護する）。基 Ａｒ中の置
換基 Ｒ³ が−ＮＨＳＯ₂ ＣＦ₃ である式（IX）の化合
物は、方法（Ｄ）に記載の試薬および条件を使用して、
置換基 Ｒ³ がアミン基である式（IX）の化合物の前駆
物質から製造してもよい。

【０１２６】同様に、Ｒ^3aが−ＮＨＳＯ₂ ＣＦ₃ を表わ
す式（XI）の中間体は、技術上周知の方法、例えば、方
法（Ｄ）に記載のものを使用して、式（XIｂ）

【０１２７】

【化５６】

【０１２８】の化合物の前駆物質から製造してもよい
（必要な場合には、その後、反応性基を保護する）。ま
た、式（IX）の化合物は、水素化ナトリウム、炭酸カリ
ウムなどの塩基の存在下における式（XII)

【０１２９】

【化５７】

【０１３０】〔式中、ＣＨＯ、ＣＯＲ² （式中、Ｒ² は
Ｃ_{1 〜6} アルコキシまたは−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵である）および
ハロゲン以外は、Ｒ¹ は前記の通りである〕の化合物と
式（XIII）

【０１３１】

【化５８】

【０１３２】（式中、Ｌは前記の通りであり、−ＣＯ₂
Ｈおよび−ＮＨＳＯ₂ ＣＦ₃ 以外はＲ^3bは式（XI）中で
Ｒ^3aの場合に定義の通りであるか、テトラゾイル基への
その後転化に好適なニトリル基であるか、−ＮＨＳＯ₂
ＣＦ₃ への転化に好適なニトロ基である）の適宜置換さ
れたベンゼンとの分子内環化反応によって製造してもよ
い。環化は、工程当たり１当量の塩基を必要とする２工
程反応である。しかしながら、反応は、中間体を単離す
る必要を回避するために２当量の塩基の存在下で行うこ
とができることが認識されるであろう。反応は、好都合
には、溶媒、例えば、エーテル（例えば、テトラヒドロ
フラン）、アルコール（例えば、エタノール）または置
換アミド（例えば、ジメチルホルムアミド）中で室温〜
溶媒の還流温度の温度で行う。

【０１３３】式（Ｖ）の中間体は、技術上周知の方法を
使用して、例えば、式（II）のハロゲン化物をカリウム
フタルイミドと反応させ、生成物を加水分解して第一級
アミンを与えるガブリエル合成法を使用して式（II）の
化合物から製造してもよい。或いは、式（II）のハロゲ
ン化物は、アジ化物、例えば、アジ化ナトリウムで処理
した後、このようにして生成されたアジ化物を還元して
第一級アミンを与えてもよい。

【０１３４】式（IIIc）の中間体は、方法（Ｈ）に記載
の試薬および条件を使用して一般式（VIIIａ）または
（VIIIｂ）の化合物との反応によって式（XIV)

【０１３５】

【化５９】

【０１３６】（式中、Ｒ⁶ およびＲ²⁸は一般式（Ｉ）に
定義の通りである）のイミダゾールから製造してもよ
い。一般式（Ｉｄ）の化合物は、イミダゾールＨｅｔ上
の５位置換基がアルデヒド基である以外は（Ａ）〜
（Ｄ）としてここに記載の方法と類似の方法によって製
造してもよい。

【０１３７】Ｒ¹ が水素またはハロゲン原子を表わす式
（IX）の化合物は、技術上周知の技術、例えば、J. A.
Joule およびG. F. Smith による「Heterocyclic Chemi
stry」、バン・ノストランド・レインホールド・カンパ
ニー、ロンドン（１９７２）、A. Albert による「Hete
rocyclic Chemistry」、第２版、ジ・アトロン・プレ
ス、ロンドン（１９６８）、A. Mustafaによる「Hetero
cyclic Compounds」、第２９巻、ジョン・ウィリー・ア
ンド・サンズ・インコーポレーテッド、ニューヨーク
（１９７４）、R. C. Elderfieldによる「Heterocyclic
Compounds」、第２巻、ジョン・ウィリー・アンド・サ
ンズ・インコーポレーテッド、ニューヨーク（１９５
１）およびA. R. Katritsky およびA. J. Boulton によ
る「（Advancesin Heterocyclic Chemistry ）」、第２
９巻、アカデミック・プレス、ニューヨーク（１９８
１）に記載のものを使用して、Ｒ¹ が基メチル（マンニ
ッヒ塩基の水素化分解により）、−ＣＨＯまたは−ＣＯ
Ｒ² （式中、Ｒ² は一般式（Ｉ）に定義の通りである）
を表わす式（IX）化合物に転化してもよいことは明らか
であろう。

【０１３８】式（IIIa）、（VIａ）および（VIｂ）の中
間体は、既知の化合物であるか、技術上周知の方法によ
って製造してもよい。例えば、D. Barton およびW. D.
Ollis による「Comprehensive Organic Chemistry 」，
Vol. ４，ペルガモン・プレス，オックスフォード（１
９７９）参照。

【０１３９】式（IIIb）の中間体は、欧州特許第０４０
１０３０Ａ号明細書およびそこに記載の方法に記載のよ
うに製造してもよい。

【０１４０】式（VIIIａ）の中間体は、欧州特許第０４
０３１５９Ａ号明細書および第０４２５２１１Ａ号明細
書に記載のように製造してもよく、またはそこに記載の
方法と類似の方法によって製造してもよい。

【０１４１】式（VIIa）〜（VIIe）、（VIIIｂ）、
（Ｘ）、（XI）、（XIａ）、（XIｂ）、（XII)、（XII
I）および（XIV)の中間体は、既知の化合物であるか、
既知の化合物の製造に使用する方法と類似の方法によっ
て製造してもよい。

【０１４２】下記例は、本発明を説明する。温度は℃単
位である。「乾燥」は、硫酸マグネシウムを使用しての
乾燥を意味する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を
シリカ上で行い、下記溶剤系の１つを使用して、カラム
クロマトグラフィーをシリカ（特に断らない限り、メル
ク９３８５）上で行った：Ａ−エーテル：ヘキサン、Ｂ
−エーテル：石油エーテル、Ｃ−ジクロロメタン：エタ
ノール、Ｄ−ジクロロメタン：エーテル、またはＥ−エ
ーテル：酢酸、Ｆ−ジクロロメタン：エタノール：アン
モニア。下記略称を使用する：ＴＨＦ−テトラヒドロフ
ラン；ＤＭＥ−ジメトキシエタン；ＡＩＢＮ−アゾビス
イソブチロニトリル；ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド；
ＴＭＥＤＡ−テトラメチルエチレンジアミン；ＮＢＳ−
Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＤＭＡＰ−４−ジメチルア
ミノピリジン；ＤＥＡＤ−アゾジカルボン酸ジエチル。

【０１４３】中間体１ ５−メチルベンゾフラン−２−ホウ酸 温度を全体にわたって−６０℃未満に維持しながら、ｎ
−ブチルリチウム（１．７Ｍ、３５．１６ml）をエーテ
ル（２５０ml）中のＴＭＥＤＡ（９．５８ml）と５−メ
チルベンゾフラン（８．２２ｇ）との攪拌溶液に滴下し
た。溶液を４５分かけて約−１０℃に加温し、この温度
で３０分間攪拌した。沈殿は、加温時に形成した。懸濁
液を冷却し、温度を−６０℃に維持しながら、トリイソ
プロピルボレート（４３ml）を加えた。２Ｎ ＨＣｌ
（７０ml）で急冷前に、溶液を室温に徐々に加温した。
混合物をエーテル（３×５０ml）で抽出し、合わせた有
機抽出物を２Ｎ ＨＣｌ（４×３０ml）、水（２×３０
ml）で洗浄し、蒸発前に乾燥して、オレンジ色の固体
（１２．７５ｇ）として標題化合物を与えた。ＴＬＣ系
Ａ（１：１），Ｒ_f ０．３。

【０１４４】中間体２ ２−（５−メチル−２−ベンゾフラニル）ベンゾニトリ
ル 中間体１（２０ｇ）を窒素下で還流下にＤＭＦ（２００
ml）および８％ＮａＨＣＯ₃ （５０ml）中の２−ブロモ
ベンゾニトリル（１０．３４ｇ）とテトラキストリフェ
ニルホスフィンパラジウム（０）（１．５ｇ）の攪拌溶
液に加えた。更なる触媒（１．５ｇ）を加え、反応を一
晩中続けた。反応混合物を室温に冷却し、エーテル（２
００ml）で希釈した。有機層を分離し、水（３×１００
ml）で洗浄し、乾燥した。濾過および蒸発により、白色
の固体が与えられ、この固体を系Ａ（１：９）で溶離す
るクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体と
して標題化合物（１０．５８ｇ）を与えた。 ＴＬＣ系Ａ（１：９），Ｒ_f ０．４５。 また、中間体２を別の２段反応によって生成した。

【０１４５】 ａ）２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒド 乾燥ＴＨＦ（１００ml）中のｐ−クレゾール（１００
ｇ）を遅い還流を維持する速度で（約３０分）窒素下で
ＴＨＦ（５００ml）中の臭化エチルマグネシウム〔マグ
ネシウム（２５．０ｇ）およびブロモエタン（７５m
l）〕の機械的に攪拌された調製したての溶液に滴下し
た。更なる３０分後、トルエン（１．２リットル）を加
えた後、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン（１２５ml）およびパラ
ホルムアルデヒド（７０ｇ）を加えた。次いで、混合物
を還流下に１６時間加熱した。混合物を蒸留によって濃
縮し、次いで、水性塩酸（２Ｍ、６００ml）を加えた。
水（６００ml）を加え、混合物を「ハイフロ」で濾過し
た。有機相を分離し、乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し
て褐色の油状物を与えた。油状物を水蒸気蒸留し、生成
物をエーテル（１リットル）で留出物から抽出した。有
機抽出物を乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して淡黄色の
スラリーを与え、このスラリーを−１０℃に冷却し、エ
ーテル（−７８℃に予冷、１００ml）で摩砕し、迅速に
濾別し、エーテル（−７８℃に予冷）で洗浄して、無色
の針状結晶（１３１．４ｇ）として標題化合物を与え
た。 ＴＬＣ系Ａ（１：５） Ｒ_f ０．５。

【０１４６】ｂ）２−（５−メチル−２−ベンゾフラニ
ル）ベンゾニトリル 乾燥ＤＭＦ（４００ml）中の工程（ａ）の生成物（１３
０ｇ）の溶液を窒素下で機械的に攪拌されたエタノール
（４００ml）中のナトリウムメトキシド（５６．２ｇ）
の溶液に滴下した。更なる２０分後、乾燥ＤＭＦ（４０
０ml）中の２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１８
２．２ｇ）の溶液を滴下した。次いで、混合物を３０分
間７５℃に加熱した。溶液を１時間冷却させた。乾燥Ｄ
ＭＦ（１００ml）中のナトリウムメトキシド（５６．２
ｇ）のスラリーを加え、混合物を還流下に１．５時間加
熱した。混合物を真空中で濃縮し、次いで、氷水に注い
だ。固体を捕集し、次いで、メタノールで摩砕し、ベー
ジュ色の固体（１４９．４ｇ）として標題化合物（中間
体２）を与えた。 ＴＬＣ系Ａ（１：９） Ｒ_f ０．４。

【０１４７】中間体３ ５−〔２−（５−メチル−２−ベンゾフラニル）フェニ
ル〕−１Ｈ−テトラゾール アジ化トリ−ｎ−ブチルスズ（２６８ｇ）中の中間体２
（９４ｇ）の懸濁液を１００〜１２５℃において窒素下
で１．２５時間加熱した。次いで、得られた溶液を１５
５〜１６０℃において窒素下で２時間加熱し、次いで、
水酸化ナトリウムの水溶液（０．８Ｎ、３０７０ml）に
注いだ。この溶液をエーテルで抽出した。水相を５Ｎ塩
酸でpH１に酸性化し、得られた沈殿を濾過し、水洗し、
真空下で乾燥した。固体を酢酸エチルに溶解し、ブライ
ンで洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発させて、淡黄色の固
体（１００．３ｇ）として標題化合物を与えた。 ＴＬＣ系Ａ（１：１），Ｒ_f ０．２。

【０１４８】中間体４ ５−〔２−（３−ブロモ−５−メチル−２−ベンゾフラ
ニル）フェニル〕−１Ｈ−テトラゾール 四塩化炭素（１４０ml）中の臭素（５８ｇ）の溶液を室
温において窒素下で乾燥ジオキサン（２０９０ml）中の
中間体３（５０ｇ）の機械攪拌溶液に３５分かけて滴下
した。得られた溶液を室温で３時間攪拌し、次いで、シ
クロヘキセン（６３ml）を加えた。生成物の別の製造を
前記のスケールと同じスケールで同時に行い、この段階
においてそれらを合わせた。溶媒を蒸発させ、残留褐色
油（２６０ｇ）をエーテルと水性水酸化ナトリウムとの
間に分配した。アルカリ性溶液を塩酸でpH １に酸性化
し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチ
ル抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発して淡黄色
の固体（１２５ｇ）を与え、この固体を熱トルエン下で
摩砕し、冷却し、濾別して、クリーム色の固体（１０
１．８ｇ）として標題化合物を与えた。 ＴＬＣエーテル／石油エーテル／酢酸（５０：５０：
１），Ｒ_f ０．２７。

【０１４９】中間体５ ５−〔２−（３−ブロモ−５−メチル−２−ベンゾフラ
ニル）フェニル〕−２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ
−テトラゾール トリエチルアミン（５７．４ｇ）を室温において窒素下
で乾燥ジクロロメタン（２．９リットル）中の中間体４
（１０１ｇ）の機械攪拌懸濁液に加えた。塩化トリフェ
ニルメチル（７９．３ｇ）、次いで、ＤＭＡＰ（１．０
ｇ）を室温で加え、混合物を窒素下で３時間攪拌した。
反応混合物を水洗し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥
した。溶媒を濾過し、容量約１．２リットルに濃縮し、
次いで、シリカ（メルク９３８５、直径１４cmのカラ
ム）で濾過した。ジクロロメタンでの溶離は、無色の固
体（１５８．４ｇ）を与え、この固体をエーテルで摩砕
し、濾過して、無色の固体（１４７．９ｇ）として標題
化合物を与えた。 ＴＬＣジクロロメタン：ヘキサン（１：１），Ｒ_f
０．２８。

【０１５０】中間体６ ５−〔２−〔３−ブロモ−５−（ブロモメチル）−２−
ベンゾフラニル〕フェニル〕−２−（トリフェニルメチ
ル）−２Ｈ−テトラゾール 中間体５（７４ｇ）は、懸濁液を加熱して還流すること
によって四塩化炭素（２０５０ml）に溶解した。得られ
た無色の溶液を５０℃に冷却し、次いで、ＮＢＳ（２
２．１ｇ）を加えた後、過酸化ベンゾイル（１．１ｇ）
を加えた。反応混合物を還流下に窒素下で３．２５時間
加熱し、次いで、室温に冷却させた。反応混合物を水洗
し、次いで、ブラインで洗浄した。生成物の別の製造を
前記スケールと同じスケールで同時に行い、この段階に
おいてそれらを合わせ、乾燥した。溶媒を蒸発させて無
色の固体（１６８ｇ）を与え、この固体をエーテル／メ
タノール（１：１）で摩砕し、濾過して無色の固体（１
６０．８ｇ）として標題化合物を与えた。 ＴＬＣジクロロメタン・ヘキサン（１：１），Ｒ_f
０．１５。

【０１５１】中間体７ ３−〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔２−（トリフェニル
メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル〕フェニル〕
−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−２−エチル−４（３
Ｈ）−ピリミジノン ６０％水素化ナトリウム（１５mg）を無水ＤＭＦ（２５
ml）中の２−エチル−４−（３Ｈ）−ピリミジノン（３
００mg）の溶液に加え、ガス発生が止むまで（約２０
分）混合物を窒素下で攪拌し、更なる１５分間中間体６
（２．００ｇ）を加え、得られた懸濁液を一晩中攪拌し
て褐色の溶液を与えた。溶液を飽和水性塩化アンモニウ
ム（１００ml）に加え、ジクロロメタン（３×５０ml）
で抽出した。合わせた抽出物を水（３×５０ml）で洗浄
し、乾燥し、真空中で濃縮してオレンジ色の油状物を与
えた。エーテル／ジクロロメタン（２：１）で溶離する
フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、
白色のガラス（２６０mg）として標題化合物を与えた。 ＴＬＣエーテル：ジクロロメタン（２：１） Ｒ_f ＝
０．４３

【０１５２】中間体８ Ｎ−シアノペンタンイミジン酸エチル シアナミド（１．２７５ｇ）をエタノール（８ml）中の
塩酸ペンタンイミジン酸エチル（５ｇ）の溶液に加え、
混合物を室温で窒素下に１８時間攪拌した。沈殿した塩
化アンモニウムを濾別し、濾液を真空中で蒸発した。残
渣をエーテルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラ
フィーによって精製して無色の可動油（３．３７ｇ）と
して標題化合物を与えた。 ＴＬＣエーテル：石油エーテル（１：１） Ｒ_f ０．
７。

【０１５３】中間体９ Ｎ−〔１−（シアノイミノ）ペンチル〕グリシンメチル
エステル 塩酸メチルグリシン（２．９３ｇ）およびトリエチルア
ミン（９．８５ｇ）を室温でメタノール（６ml）中の中
間体８（３ｇ）の溶液に加えた。混合物を１８時間攪拌
し、次いで、濾過した。濾液を真空中で蒸発して淡黄色
のゴム状物（４ｇ）を与えた。粗物質を酢酸エチル／ヘ
キサン（１：１）で溶離するフラッシュカラムクロマト
グラフィーによって精製して淡黄色の油（３．７７ｇ）
として標題化合物を与えた。 ＴＬＣ酢酸エチル：ヘキサン（１：１） Ｒ_f ０．３

【０１５４】中間体１０ Ｎ−〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔２−（トリフェニル
メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル〕フェニル〕
−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−Ｎ−〔１−（シアノ
イミノ）ペンチル〕グリシンメチルエステル 乾燥ＤＭＦ（１ml）中の中間体９（０．５ｇ）の溶液を
室温で窒素下に水素化ナトリウム（ヘキサン（２×３m
l）で洗浄された６０％分散液１２２mg）の懸濁液に滴
下した。混合物を１５分間攪拌し、次いで、乾燥ＤＭＦ
（８ml）中の中間体６（２．４５ｇ）の懸濁液を１度に
加え、混合物を室温で一晩中攪拌した。淡黄色の懸濁液
を酢酸エチル（３×５０ml）とブライン／水１：１（５
０ml）との間に分配し、合わせた有機抽出物をブライン
／水１：１（２×５０ml）で洗浄し、乾燥した。溶媒を
蒸発して淡黄色のフォーム（２．９ｇ）を与えた。粗物
質を石油エーテル：酢酸エチルで溶離するフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーによって精製して淡黄色のフォ
ーム（８３７mg）として標題化合物を与えた。 ＴＬＣヘキサン：酢酸エチル（１：１） Ｒ_f ０．５

【０１５５】中間体１１ ４−アミノ−１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔２−
（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−２−ブチル−１
Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル 乾燥ＤＭＦ（１ml）中の中間体１０（０．４ｇ）の溶液
を室温で窒素下に乾燥ＤＭＦ（１ml）中の水素化ナトリ
ウム（油中の６０％分散液；２４mg）の懸濁液に滴下し
た。混合物を４時間攪拌し、次いで、ブライン／水１：
１（５ml）と酢酸エチル（３×１０ml）との間に分配し
た。合わせた有機抽出物をブライン／水１：１（１×２
０ml）で洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発させて淡黄色の
固体（０．３６５ｇ）を与えた。粗物質を酢酸エチル：
石油エーテル（１：１）で溶離するフラッシュカラムク
ロマトグラフィーによって精製して淡黄色の固体（２１
６mg）として標題化合物を与えた。 ＴＬＣ酢酸エチル：石油エーテル（１：１） Ｒ_f
０．２５

【０１５６】中間体１２ １−〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔２−（トリフェニル
メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル〕フェニル〕
−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−２−ブチル−４−
（メチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン
酸メチル 乾燥ＤＭＦ（８０ml）中の中間体１１（７．０６ｇ）の
懸濁液を６５°に加熱して溶解を行った。溶液を室温に
冷却し、次いで、水素化ナトリウム（４６３mg）を５分
かけて少しずつ加えた。混合物を３０分間攪拌し、次い
で、ヨウ化メチル（１．５２ｇ、０．６７ml）を加え
た。溶液を室温で窒素下に１８時間攪拌した。ヨウ化メ
チルの更なる部分（０．３３ml）を加え、攪拌を４時間
続けた。混合物を酢酸エチル（３×２００ml）とpH６．
８のリン酸緩衝液（２００ml）との間に分配した。合わ
せた有機抽出物をブライン／水（１：１）（３×２００
ml）で洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発させて淡黄色のフ
ォームを与えた。粗物質を酢酸エチル：石油エーテル
（１：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーによって精製して淡黄色の固体（２．４２ｇ）とし
て標題化合物を与えた。 ＴＬＣ酢酸エチル：石油エーテル（１：１） Ｒ_f
０．５

【０１５７】中間体１３ １−〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔２−（トリフェニル
メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル〕フェニル〕
−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−２−ブチル−４−
〔〔〔〔１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕アセチル〕メチルアミノ〕−１Ｈ−イミダゾール−
５−カルボン酸メチル 乾燥クロロメタン（１０ml）中のジシクロヘキシルカル
ボジイミド（１．２８ｇ）を０°で窒素下に乾燥ジクロ
ロメタン（５０ml）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）グリシン（２．７７ｇ）の溶液に１５分かけて滴下
した。混合物を０°で０．５時間攪拌し、次いで、乾燥
ジクロロメタン（１０ml）中の中間体１２（１．０ｇ）
の溶液を０°で１０分かけて滴下し、混合物を一晩中室
温下で加温させた。酢酸エチル（１００ml）を加え、混
合物を濾過した。濾液を重炭酸ナトリウム溶液（８％；
２×１００ml）、次いで、ブライン（１×１００ml）で
洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発させて淡黄色のゴム状物
を与えた。粗物質を酢酸エチル：石油エーテル（１：
１）で溶離する短路カラムクロマトグラフィーによって
精製して無色のフォーム（７８８mg）として標題化合物
を与えた。 ＴＬＣ酢酸エチル：石油エーテル（１：１） Ｒ_f
０．２

【０１５８】中間体１４ １−〔〔３−ブロモ−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチ
ル〕−２−ブチル−４−〔〔〔〔１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニル〕アミノ〕アセチル〕メチルアミノ〕
−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル 濃塩酸（２滴）をメタノール（１０ml）中の中間体１３
（７８８mg）の溶液に加え、混合物を室温で３時間攪拌
した。重炭酸ナトリウム（８％；３ml）を加え、メタノ
ールを真空中で蒸発した。残渣をエーテル（３×２０m
l）で抽出し、次いで、２Ｎ ＨＣｌ（１ml）でpH２に
酸性化し、酢酸エチル（３×２０ml）で抽出した。合わ
せた酢酸エチル抽出物をブライン（１×２０ml）で洗浄
し、乾燥した。溶媒を蒸発させて、無色のフォーム（５
１６mg）として標題化合物を与えた。ＴＬＣジクロロメ
タン：エーテル：酢酸（７５：２５：１） Ｒ_f ０．
１５

【０１５９】中間体１５ １−〔〔３−ブロモ−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチ
ル〕−２−ブチル−４−〔〔〔〔１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニル〕アミノ〕アセチル〕メチルアミノ〕
−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 水（０．３ml）中の水酸化カリウム（１３２mg）をメタ
ノール（２０ml）中の中間体１４（７１０mg）の溶液に
加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。水（０．３m
l）中の水酸化カリウム（１３２mg）を更に加え、混合
物を５５°で３時間加温した。溶媒を真空中で蒸発さ
せ、残渣を水（１０ml）に溶解し、次いで、２Ｎ ＨＣ
ｌでpH１に酸性化し、酢酸エチル（３×２５ml）で抽出
した。合わせた有機抽出物をブライン（１×２０ml）で
洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発させて無色のフォーム
（０．７ｇ）として標題化合物を与えた。 ＴＬＣジクロロメタン：メタノール（５：１） Ｒ_f
０．４

【０１６０】中間体１６ １−〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔２−（トリフェニル
メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル〕フェニル〕
−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−２−ブチル−１Ｈ−
イミダゾール−５−カルボキサルデヒド ２−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサルデ
ヒド（３．０ｇ）と中間体６（１３．５ｇ）と炭酸カリ
ウム（３．３ｇ）とＤＭＦ（２００ml）との混合物を８
５℃で３時間攪拌した。混合物が冷却した時に、水（１
５０ml）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×１２０m
l）で抽出し、有機抽出物を合わせ、ブライン（３×１
２０ml）で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を
ジクロロメタン／ヘキサン／エーテル（３：３：１）で
溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって
精製して白色のフォームとして標題化合物（４．１ｇ）
を与えた。 ＴＬＣジクロロメタン：エーテル：ヘキサン（１：１：
１） Ｒ_f ＝０．２０

【０１６１】中間体１７ α−〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔２−（トリ
フェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル〕フ
ェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−２−ブチル
−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕メチレン〕−２−チ
オフェンプロパン酸（Ｅ）−メチル 乾燥ＴＨＦ（６ml）中の水素化ナトリウム（６９mg）と
３−（２−チエニル）−２−ホスホノプロピオン酸トリ
メチル（０．４０ｇ）との懸濁液を６０°に加熱し、４
５分間攪拌した。ＴＨＦ（１０ml）中の中間体１６
（０．５４ｇ）の溶液を加え、窒素下での攪拌を３時間
続けた。６０°の乾燥ＴＨＦ（２０ml）中の水素化ナト
リウム（０．５４ｇ）および３−（２−チエニル）−２
−ホスホノプロピオン酸トリメチル（３．１５ｇ）を更
に加え、攪拌を６５°で１．５時間続けた。冷却後、水
（８０ml）を加え、懸濁液を酢酸エチル（３×８０ml）
で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し、真空中で濃
縮した。残渣をエーテル／ヘキサン（２：１）で溶離す
るフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し
てフォームとして標題化合物（１７５mg）を与えた。 ＴＬＣエーテル：メタノール（９６：４） Ｒ_f ＝０．
４０

【０１６２】中間体１８ （Ｅ）−α−〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔２
−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−
イル〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−２
−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕メチレン〕
−２−チオフェンプロパン酸 中間体１７（５９０mg）と水性水酸化ナトリウム（２
Ｎ、４ml）とエタノール（２０ml）との溶液を室温で２
４時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、水（４５ml）
を加えた後、混合物をpH５に酸性化した（２Ｎ ＨＣ
ｌ）。混合物を酢酸エチル（３×５０ml）で抽出し、合
わせた有機抽出物を乾燥し、真空中で濃縮して標題化合
物（４２０mg）を与えた。 ＴＬＣ系Ｆ９６：４：０．５ Ｒ_f ＝０．４０

【０１６３】中間体１９ （Ｅ）−１−〔３−〔１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−
〔２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−
５−イル〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕
−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕−１−
オキソ−２−（２−チエニルメチル）−２−プロペニ
ル〕−１Ｈ−イミダゾール 中間体１８（４２０mg）と１，１′−カルボニル−ジイ
ミダゾール（４４０mg）と乾燥ＴＨＦ（２０ml）との溶
液を窒素下で４８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去
し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５
０：１）によって精製して標題化合物（１６０mg）を与
えた。 ＴＬＣ系Ｆ（９６：４：０．５） Ｒ_f ＝０．４３

【０１６４】中間体２０ （Ｅ）−α−〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔２
−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−
イル〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−２
−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕メチレン〕
−２−チオフェンプロパンアミド 中間体１９（１６０mg）とアンモニア（８８０；４ml）
とエタノール（５ml）との混合物を室温で１６時間攪拌
した。溶液を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０
ml）と水／ブライン１：１（３×１５ml）との間に分配
した。有機相を乾燥し、真空中で濃縮し、物質を系Ｆ
（１００：２：０．５）で溶離するフラッシュカラムク
ロマトグラフィーによって精製して標題化合物（７５m
g）を与えた。 ＴＬＣ系Ｆ（９６：４：０．５） Ｒ_f ＝０．３８

【０１６５】中間体２１ 〔２−〔３−ブロモ−５−〔（２−エチル−１，６−ジ
ヒドロ−４，５−ジメチル−６−オキソ−１−ピリミジ
ニル〕メチル〕−２−ベンゾフラニル〕フェニル〕カル
バミン酸１，１−ジメチルエチル 乾燥ＤＭＦ（２５ml）中の２−エチル−５，６−ジメチ
ル−４（３Ｈ）−ピリミドン（１．５ｇ）と水素化ナト
リウム（油中の６０％分散液０．４ｇ）との混合物を室
温で１時間攪拌した。〔２−〔３−ブロモ−５−（ブロ
モメチル）−２−ベンゾフラニル〕フェニル〕カルバミ
ン酸１，１−ジメチル（欧州特許第０４３４２４９Ａ号
明細書に記載、１９９１年１月２６日出願公開）（４．
２ｇ）を加え、攪拌を室温で一晩中続けた。混合物をジ
クロロメタン（１５０ml）に溶解し、５％塩化リチウム
水溶液（３×１５０ml）で洗浄し、乾燥し、真空中で蒸
発させた。残渣を系Ａ（３：２）で溶離するフラッシュ
カラムクロマトグラフィーによって精製して白色フォー
ム（２．０ｇ）として標題化合物を与えた。 ＴＬＣ系Ａ（３：２） Ｒ_f ＝０．３

【０１６６】中間体２２ ３−〔〔２−（２−アミノフェニル）−３−ブロモ−５
−ベンゾフラニル〕メチル〕−２−エチル−５，６−ジ
メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン ０〜５℃の乾燥ジクロロメタン（４０ml）中の中間体２
１（１．９ｇ）の溶液をトリフルオロ酢酸（１０ml）で
処理した。混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を真空
中で除去した。残渣をジクロロメタン（７５ml）に溶解
し、炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ；５０ml）で洗浄し、
乾燥し、蒸発させて白色フォーム（１．５ｇ）として標
題化合物を与えた。 実測値： Ｃ，６０．８；Ｈ，４．９；
Ｎ，８．９； Ｃ₂₃Ｈ₂₂ＢｒＮ₃ Ｏの計算値：Ｃ，６１．１；Ｈ，４．
９；Ｎ，９．３％

【０１６７】例１ ３−〔〔３−ブロモ−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチ
ル〕−２−エチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン 濃塩酸（０．５ml）を（１：１）メタノール／ＴＨＦ
（２５ml）中の中間体７（２４０mg）の溶液に加えた。
窒素下に室温で３時間放置した後、８％w/v 炭酸水素ナ
トリウム（２５ml）を加え、得られた混合物を真空中で
２５mlに濃縮した。溶液をエーテル（３×２５ml）で抽
出し、抽出物を捨てた。水相を２Ｎ塩酸でpH４に酸性化
し、酢酸エチル（３×２５ml）で抽出した。合わせた酢
酸エチル抽出物をブライン（２５ml）で洗浄し、乾燥
し、真空中で濃縮して白色の固体を与えた。エーテル中
の５％酢酸で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーによる精製は、白色の固体（１１３mg）として標題
化合物を与えた。mp１４０〜１４５℃。 ＴＬＣ（エーテル中の５％酢酸） Ｒ_f ＝０．１３

【０１６８】例２ １−〔〔３−ブロモ−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチ
ル〕−２−ブチル−４（メチルアミノ）−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−カルボン酸メチル 濃塩酸（３滴）をメタノール：ジクロロメタン（２：
１）（３０ml）中の中間体１２（０．５ｇ）の溶液に滴
下し、混合物を室温で３時間攪拌した。重炭酸ナトリウ
ム（８％；３ml）を加え、メタノールを真空中で蒸発し
た。残渣を水（２０ml）とエーテル（３×２０ml）との
間に分配した。水相を塩酸（１ml）でpH７に中和し、次
いで、酢酸エチル（３×２０ml）で抽出した。合わせた
酢酸エチル抽出物をブライン（１×３０ml）で洗浄し、
乾燥した。溶媒を蒸発させて、無色のフォーム（３４５
mg）として標題化合物を与えた。mp１３８〜１４０°。
ＴＬＣジクロロメタン：メタノール（５：１） Ｒ_f
０．３５。

【０１６９】例３ ４−〔（アミノアセチル）メチルアミノ〕−１−〔〔３
−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ
ニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−２−ブチル−
１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル トリフルオロ酢酸（０．５ml）を室温で窒素下に乾燥ジ
クロロメタン（５ml）中の中間体１４（４５５mg）の溶
液に滴下した。混合物を３時間攪拌し、次いで、真空中
で乾燥した。残渣を重炭酸ナトリウム溶液（８％；１０
ml）とエーテル／メタノール（２０：１）（３×１０m
l）との間に分配した。次いで、水相をリン酸緩衝液
（５ml）でpH６．５にし、酢酸エチル（３×１５ml）で
抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１×２０m
l）で洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発して、無色の固体
（２７０mg）として標題化合物を与えた。mp１５０〜１
５５° ＴＬＣジクロロメタン：メタノール（５：１） Ｒ_f
０．２５

【０１７０】例４ ４−〔（アミノアセチル）メチルアミノ〕−１−〔〔３
−ブロモ−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−２−
ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸トリフル
オロ酢酸塩（１：１） トリフルオロ酢酸（０．５ml）を乾燥ジクロロメタン
（１０ml）中の中間体１５（６５８mg）の溶液に滴下
し、溶液を室温で窒素下に５時間攪拌した。トリフルオ
ロ酢酸（０．５ml）を更に加え、攪拌を１６時間続け
た。溶媒を蒸発させて、無色のフォーム（０．６７ｇ）
として標題化合物を与えた。 ＴＬＣジクロロメタン：メタノール（５：１） Ｒ_f
０．５ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）δ０．８７（３Ｈ，ｔ），１．３
５（２Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｍ），２．７８（２
Ｈ，ｔ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，
ｓ），５．８２（２Ｈ，ｓ），７．１８（２Ｈ，ｍ），
７．４０（１Ｈ，ｄ），７．６８〜７．９８（４Ｈ，
ｍ）。

【０１７１】例５ １−〔〔３−ブロモ−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチ
ル〕−２−ブチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−４
−メチル−イミダゾ〔４，５−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピ
ン−５，８−ジオン トリエチルアミン（０．２１ｇ）を室温で窒素下に乾燥
ジクロロメタン（１５ml）中の例４の生成物（２５０m
g）の溶液に加え、混合物を１５分間攪拌した。１，１
−カルボニルジイミダゾール（３３７mg）を加え、混合
物を還流下に６４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣
を１Ｍ ＨＣｌ（１０ml）と酢酸エチル（３×１５ml）
との間に分配した。合わせた有機抽出物をブライン（１
×２０ml）で洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発させて無色
のフォーム（０．２５ｇ）を与えた。粗物質をジクロロ
メタン／メタノール（１０：１）で溶離するフラッシュ
カラムクロマトグラフィーによって精製して無色のフォ
ーム（９４mg）として標題化合物を与えた。mp１３８〜
１４３° ＮＭＲ（４００MHz ；ＣＤ₃ ＯＤ）δ０．８７（ｔ，３
Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），
２．７４（ｔ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．８
４（ｓ，２Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ
ｄ１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１
Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄｄ，１
Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ）。

【０１７２】例６ ４−アミノ−１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）フェニル〕−５−ベンゾフラ
ニル〕メチル〕−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５
−カルボン酸メチル メタノール（１５ml）中の中間体１１（０．３ｇ）を例
２の方法に従って濃塩酸（０．３ml）で処理して無色の
フォーム（１３８mg）として標題化合物を与えた。 ＴＬＣジクロロメタン：メタノール（５：１） Ｒ_f ＝
０．６５ ＮＭＲ（２５０MHz ；ＤＭＳＯ）δ０．８４（ｔ，３
Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），
２．５８（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），５．５
６（ｓ，２Ｈ），５．８０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．１
０（ｄｄ＋ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．７
６（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．９８
（ｍ，１Ｈ）。

【０１７３】例７ α−〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）フェニル〕−５−ベンゾフラニ
ル〕メチル〕−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−
イル〕メチレン〕−２−チオフェンプロパン酸（Ｅ）−
メチル エタノール（５ml）および濃塩酸（０．２ml）中の中間
体１７（１５５mg）の溶液を室温で１６時間攪拌した。
pHをpH９に調整し〔Ｎａ（ＣＯ₃ ）₂ 〕、溶媒を真空中
で除去した。残渣を水（１５ml）とエーテル（３×１５
ml）との間に分配した。水層をpH４に酸性化し（２Ｎ
ＨＣｌ）、酢酸エチル（３×１５ml）で抽出した。酢酸
エチル画分を合わせ、乾燥し、濃縮して標題化合物（６
０mg）を与えた。mp１９２〜１９５℃ ＴＬＣジクロロメタン：エタノール：アンモニア（８
０：２０：２） Ｒ_f ＝０．５７

【０１７４】例８ （Ｅ）−α−〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル〕−５−ベンゾ
フラニル〕メチル〕−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾール
−５−イル〕メチレン〕−２−チオフェンプロパン酸 例７の生成物（５５mg）とエタノール（４ml）と２Ｎ水
酸化ナトリウム（０．５ml）との溶液を室温で２４時間
攪拌した。pHをpH４に調整し（２ＮＨＣｌ）、混合物を
水（５ml）で希釈し、氷中で冷却した。懸濁液を濾過し
てタイトル化合物（５０mg）を与えた。 ＴＬＣジクロロメタン：エタノール：アンモニア（４
０：３０：１） Ｒ_f ＝０．０９ mp２０５〜２０８°

【０１７５】例９ （ａ）（Ｅ）−α−〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−〔２
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル〕−５−
ベンゾフラニル〕メチル〕−２−ブチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−イル〕メチレン〕−２−チオフェンプロパ
ンアミド （ｂ）（Ｚ）−α−〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−〔２
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル〕−５−
ベンゾフラニル〕メチル〕−２−ブチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−イル〕メチレン〕−２−チオフェンプロパ
ンアミド 中間体２０（７３mg）と濃塩酸（０．１ml）とエタノー
ル（８ml）との溶液を室温で２０時間攪拌した。溶液を
pH９に塩基性化し〔Ｎａ（ＣＯ₃ ）₂ 〕、真空中で濃縮
した。残渣を水（８ml）とエーテル（３×５ml）との間
に分配した。次いで、水相をpH３に酸性化し（２Ｎ Ｈ
Ｃｌ）、酢酸エチル（３×８ml）で抽出した。不溶物を
濾過によって除去して標題化合物（ａ）（２４mg）を与
えた。質量分析 ＭＨ^＋（計算値）６４３．５ ＭＨ^＋（実測値）６４３．５ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．０３〜７．８８（２Ｈ，２ｘ
ｍ），７．８８〜７．７７（２Ｈ，ｍ），７．６３（１
Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．４〜７．１（５
Ｈ，ｄｄ，ｄ，ｖｂｒｓ，ｂｒｓ，ｄｄ），６．９５
（１Ｈ，ｄｄ），６．７６（１Ｈ，ｂｒｄ），５．７
（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｓ），２．９５（２
Ｈ，ｔ），１．５８（２Ｈ，ｍ），１．３０（２Ｈ，
ｍ），０．８４（３Ｈ，ｔ）。 合わせた酢酸エチル画分を乾燥し、真空中で濃縮して標
題化合物（ｂ）（１０mg）を与えた。 質量分析 ＭＨ^＋（計算値）６４３．５ ＭＨ^＋（実測値）６４３．４ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．０３〜７．８３（２Ｈ，２ｘ
ｍ），７．８３〜７．７３（２Ｈ，ｍ），７．６８（１
Ｈ，ｂｒｓ），７．５３（１Ｈ，ｄ），７．３２（１
Ｈ，ｄｄ），７．２２（２Ｈ，ｓ），７．１５〜７．０
０（３Ｈ，ｂｒｓ，ｖｂｒｓ，ｄｄ），６．９３（１
Ｈ，ｄｄ），６．８２（１Ｈ，ｂｒｄ），５．５３（２
Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，
ｔ），１．５８（２Ｈ，ｍ），１．３０（２Ｈ，ｍ），
０．８３（３Ｈ，ｔ）。

【０１７６】例１０ Ｎ−〔２−〔３−ブロモ−５−〔（２−エチル−１，６
−ジヒドロ−４，５−ジメチル−６−オキソ−１−ピリ
ミジニル）メチル〕−２−ベンゾフラニル〕フェニル〕
−２，２，２−トリフルオロメタンスルホンアミド 乾燥ジクロロメタン（２０ml）中の中間体２２（０．８
ｇ）と乾燥トリエチルアミン（０．３１ml）との混合物
を−７０°で５分かけて乾燥ジクロロメタン中の無水ト
リフルオロメタンスルホン酸（１Ｍ；２ml）の溶液で１
滴ずつ処理した。混合物を−７０°で２０分間攪拌し、
水（５ml）を注意深く加えた。混合物を室温に加温し、
生成物をジクロロメタン（５０ml）で抽出した。有機溶
液を水（３×５０ml）で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空
中で蒸発させた。残渣を酢酸メチル／ヘキサンから結晶
化して灰色がかった白色の固体（０．６５ｇ）として標
題化合物を与えた。mp１８２〜４°。 実測値： Ｃ，４９．６；Ｈ，
３．７；Ｎ，７．１； Ｃ₂₄Ｈ₂₁ＢｒＦ₃ Ｎ₃ Ｏ₄ Ｓ計算値：Ｃ，４９．３；
Ｈ，３．６；Ｎ，７．２％

【０１７７】本発明の化合物をアンジオテンシンIIレセ
プター拮抗作用に関してインビトロで試験する。大動脈
片は雄性ニュージーランド白ウサギから得て、アンジオ
テンシンIIの累積的添加に応答した等長性収縮を記録す
るために調製する。試験拮抗剤の効力はアンジオテンシ
ンII累積濃度応答曲線に置き換わりうるそれらの能力を
測定することにより評価する。用いられる方法はAckerl
y et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.,74(12),pp5725-28(197
7) の方法であるが、但し生理塩水の最終組成は下記表
１のとおりである：表１ 成分 量(mM) Ｎａ⁺ 143.4 Ｋ⁺ 5.9 Ｍｇ²⁺ 0.6 Ｃａ²⁺ 1.3 Ｃｌ^- 124.5 ＨＰＯ^4- 1.2 ＳＯ_４ ^2- 0.6 ＨＣＯ_３ ^- 25.0 グルコース 11.1 インドメタシン 0.005 アスコルビン酸 0.1

【０１７８】組織を最初Ｋ⁺ （８０mM）で侵襲させ、し
かる後Ｋ⁺ に対する応答が安定状態に達した後０、５、
１０及び１５分間目に洗浄する。更に４５分間後アンジ
オテンシンII累積応答曲線を作成し（１０倍増で０．１
nM〜０．１μM)、組織を前記のように洗浄する。次いで
第二、第三及び第四のアンジオテンシンII累積応答曲線
（３倍増で０．１nM〜０．１μM)を１時間間隔で作成す
る（各曲線の後１５分間洗浄しかる後４５分間平衡
化）。本発明の化合物（３０μM)を第四のアンジオテン
シンII曲線作成の４５分間前に適用してアンジオテンシ
ンII拮抗作用に関して試験する。第三及び第四のアンジ
オテンシンII曲線はグラフ化し、濃度比（ＣＲ）は試験
拮抗剤の存在下で得られるアンジオテンシンIIＥＣ₅₀値
（即ち、第四曲線）を試験拮抗剤の非存在下で得られる
アンジオテンシンIIＥＣ₅₀値（即ち、第三曲線）で割る
ことにより計算する。

【０１７９】試験拮抗剤の効力はｐＫｂとして表現する
が、これは下記式から計算する： ｐＫｂ＝−ｌｏｇ〔ＣＲ−１／（拮抗剤）〕 これはFurchgott,Handbook of Exp.Phamacol.,33.p.290
(1972) (eds.Blaschko and Muscholl)に記載された方程
式４の修正式である。化合物がアンジオテンシンIIに対
する最大応答を抑制する場合には、ｐＫｂはT.P.Kenaki
n,Pharmacol.Rev.,36(3),pp165-222(esp.203-204)(198
4) で記載された拮抗阻害の強い拮抗剤に関する二重相
互プロット技術を用いて評価する。

【０１８０】本発明の化合物は５〜１２の範囲内でｐＫ
ｂを示すことが望ましい。このため我々は、本発明の化
合物がホルモンアンジオテンシンIIの作用を阻害し、し
たがってアンジオテンシンII活性を阻害することが望ま
しい症状の治療に有用であることを発見した。特に、本
例の化合物は前記試験で活性である。本発明の化合物の
アンギオテンシンIIレセプターアフィニティーは、以下
のようにレセプター結合測定法を用いて実証しうる。

【０１８１】膜の調製 ラットの肝臓を１５０〜２５０ｇの雄性リスターフード
ラットから得た。組織をポリトロンＰ１０ホモゲナイザ
イーを用いて（８回に分け、１０秒間のホモゲナイズを
２回ずつ）２０倍量(w/v) の氷冷したホモゲナイズバッ
ファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ；５ｍＭ ＥＤＴＡ；ｐＨ
７．４、４℃）中でホモゲナイズした。ホモジネートを
３００μｍナイロン・メッシュで濾過し、次いで４８，
０００×ｇで１２分間４℃で遠心した。上清を捨てた
後、沈殿をポリトロンＰ１０ホモゲナイザーを用いて
（５回に分け、５秒間のホモゲナイズを１回ずつ）ホモ
ゲナイズバッファー中に再び懸濁して洗浄し、４８，０
００×ｇで更に１２分遠心した。得られた最後沈殿を、
組織の濃度が４００mg/ml になるよう、５０ｍＭ Ｔｒ
ｉｓ ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４、２５℃）に再び
懸濁し、必要時まで−７０℃で保存した。膜標本は使用
するまでは４ケ月まで保存した。

【０１８２】レセプター結合測定法 結合測定は最終体積５００mlの、０．１％プロテアーゼ
フリーＢＳＡおよび１ｍＭバシトラシンを加えた５０ｍ
Ｍ Ｔｒｉｓ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ Ｍｇ
Ｃｌ₂ および１ｍＭ ＥＤＴＡ 測定用バッファー（ｐ
Ｈ７．４、室温）中で常法に準じて行われた。反応は室
温下９０分間で進行し、その後０．１％ポリエチレンイ
ミン（ＰＥＩ）で前処理したＧＦ／Ｂガラスファイバー
フィルターの吸引濾過により、ブランデルセルハーベス
ターを用いて結合したリガンドと結合していないリガン
ドを分離した。フィルターを１００ｍＭ ＮａＣｌおよ
び５ｍＭ ＭｇＣｌ₂ を含む氷冷した蒸留水で、合計７
秒間洗浄した。フィルターをプラスチックミニバイアル
に移し、Ｐｉｃｏ−Ｆｌｕｏｒ ３０ シンチラント
５mlを加え、バイアルを２時間激しく振った。次いでフ
ィルター上の放射活性を液体シンチレーションカウント
によって決定した。化合物は１０^-4Ｍから１０^-12 Ｍの
濃度範囲で測定した。特異的結合を５０％阻害する化合
物の濃度（ＩＣ₅₀）はグラフから計算され、阻害定数
（Ｋｉ）は下記のＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの概算式
（Ｙ−Ｃ Ｃｈｅｎｇ ＆ ＷＨ Ｐｒｕｓｏｆｆ，Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１９７３），
２２，ｐｐ ３０９９−３１０８参照）を用いて決定さ
れた。 ここでＬは放射リガンド濃度、Ｋｄは放射リガンド解離
定数である。以下のデータはＫｉの負対数であるｐＫｉ
で表わしている。例１から１０の化合物は６．９から
８．１の範囲のｐＫｉの値を与えた。例えば、例５、９
ａ、９ｂおよび１０の化合物はそれぞれ７．７５，８．
０９，８．０４および７．１１のｐＫｉの値を与えた。

【０１８３】このため本発明のもう１つの面として、過
剰又は非調節アンジオテンシンII活性に伴う症状の治療
用に一般式(I) の化合物又はその生理学上許容される
塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエステルを提供す
る。

【０１８４】本発明のもう１つの又は別の面において、
過剰又は非調節アンジオテンシンII活性に伴う症状の治
療に関する治療剤の製造用に一般式(I) の化合物又はそ
の生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは代謝上不安
定なエステルを提供する。

【０１８５】本発明のもう１つの又は別の面において、
ヒトを含めた哺乳動物における過剰又は非調節アンジオ
テンシンII活性に伴う症状の治療方法も提供するが、そ
こではかかる治療の必要な哺乳動物に一般式(I) の化合
物又はその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは代
謝上不安定なエステルの有効量を投与する。

【０１８６】加えて、アンジオテンシンIIレセプターに
おけるそれらの拮抗活性のために、本発明の化合物はレ
ニン‐アンジオテンシン系の活性化に伴う症状の治療に
関して有益であろう。このため本発明のもう１つの面と
して、レニン‐アンジオテンシン系の活性化に伴う症状
の治療用に一般式(I) の化合物又はその生理学上許容さ
れる塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエステルを提
供する。

【０１８７】本発明のもう１つの又は別の面において、
レニン‐アンジオテンシン系の活性化に伴う症状の治療
に関する治療剤の製造用に一般式(I) の化合物又はその
生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定
なエステルを提供する。更に、本発明のもう１つの又は
別の面において、ヒトを含めた哺乳動物におけるレニン
‐アンジオテンシン系の活性化に伴う症状の治療方法も
提供するが、そこではかかる治療の必要な哺乳動物に一
般式(I) の化合物又はその生理学上許容される塩、溶媒
和物もしくは代謝上不安定なエステルの有効量を投与す
る。

【０１８８】下記例は本発明による医薬処方剤について
示す。“活性成分”という用語はここでは式(I) の化合
物を表すために用いられる。

【０１８９】医薬例１ 経口錠剤Ａ 有効成分 ７００mg デンプングリコール酸ナトリウム １０mg ミクロクリスタリンセルロース ５０mg ステアリン酸マグネシウム ４mg 有効成分およびミクロクリスタリンセルロースを４０メ
ッシュ篩で篩分け、適当なブレンダー中でブレンドす
る。デンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン
酸マグネシウムを６０メッシュ篩で篩分け、粉末ブレン
ドに加え、均一になるまで、ブレンドする。自動錠剤プ
レス中で適当なパンチで圧縮する。錠剤は、当業者に周
知のフィルムコーティング技術によって適用する薄い重
合体コートで被覆してもよい。顔料は、フィルムコート
に配合してもよい。

【０１９０】医薬例２ 経口錠剤Ｂ 有効成分 ５００mg ラクトース １００mg コーンスターチ ５０mg ポリビニルピロリドン ３mg デンプングリコール酸ナトリウム １０mg ステアリン酸マグネシウム ４mg 錠剤重量 ６６７mg 有効成分、ラクトースおよびコーンスターチを４０メッ
シュ篩で篩分け、粉末を適当なブレンダー中でブレンド
する。ポリビニルピロリドンの水溶液（５〜１０％ｗ／
ｖ）を調製する。この溶液をブレンドした粉末に加え、
造粒するまで、混合する。顆粒を１２メッシュ篩に通過
させ、顆粒を好適なオーブンまたは流動床乾燥機中で乾
燥する。残りの成分を６０メッシュ篩で篩分け、乾燥顆
粒とブレンドする。適当なパンチを使用して、自動錠剤
プレス上で圧縮する。錠剤は、当業者に周知のフィルム
コーティング技術によって適用する薄い重合体コートで
被覆してもよい。顔料は、フィルムコートに配合しても
よい。

【０１９１】医薬例３ 吸入カートリッジ 有効成分 １mg ラクトース ２４mg 非常に微細な粒径（重量平均直径約５μｍ）に粒径減少
された有効成分を好適な粉末ブレンダー中でラクトース
とブレンドし、粉末ブレンドをNo. ３硬質ゼラチンカプ
セル剤に充填する。カートリッジの内容物は、粉末吸入
器を使用して投与してもよい。

【０１９２】医薬例４ 塩化ナトリウムは、溶液の張度を調整するために添加し
てもよく且つpHは、希薄酸またはアルカリを使用するか
好適な緩衝塩の添加により最大安定性のpHに調整し且つ
／または有効成分の溶解を容易にするために調整しても
よい。酸化防止剤および金属キレート化塩も、配合して
もよい。溶液は、調製し、透明化し、ガラスの融解によ
って密封された適当な大きさのアンプルに充填する。注
射剤は、許容可能なサイクルの１つを使用してオートク
レーブ中で加熱することによって滅菌する。或いは、溶
液は、濾過によって滅菌し、無菌条件下で滅菌アンプル
に充填してもよい。溶液は、窒素の不活性雰囲気下でパ
ックしてもよい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＣＶ 7431−4Ｃ 31/505 ＡＢＮ ＡＢＳ ＡＢＵ ＡＥＱ 7431−4Ｃ 31/55 ＡＡＥ ＡＡＫ 7431−4Ｃ ＡＤＲ Ｃ０７Ｄ 405/14 ２３３ 7602−4Ｃ ２３９ 7602−4Ｃ 487/04 １５３ 7019−4Ｃ 498/04 １１６ 8415−4Ｃ 513/04 ３９１ 8415−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 487/04 233:00 243:00） (Ｃ０７Ｄ 498/04 233:00 267:00） (Ｃ０７Ｄ 513/04 233:00 281:00） (72)発明者 デイビッド、ミドルミス イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード（番地なし）、グラク ソ、グループ、リサーチ、リミテッド内 (72)発明者 デイビッド、イアン、カーター、スコープ ス イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード、（番地なし）、グラ クソ、グループ、リサーチ、リミテッド内 (72)発明者 トーキル、イアン、マクリーン、ジャック イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード、（番地なし）、グラ クソ、グループ、リサーチ、リミテッド内 (72)発明者 ケビン、スチュアート、カードウェル イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード、（番地なし）、グラ クソ、グループ、リサーチ、リミテッド内 (72)発明者 マイケル、デニス、ダウル イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード、（番地なし）、グラ クソ、グループ、リサーチ、リミテッド内 (72)発明者 ジョン、ゲーリー、モンタナ イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード、（番地なし）、グラ クソ、グループ、リサーチ、リミテッド内 (72)発明者 スティーブン、ポール、ワトソン イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード、（番地なし）、グラ クソ、グループ、リサーチ、リミテッド内 (72)発明者 テレンス、アーロン、パンチャル イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード、（番地なし）、グラ クソ、グループ、リサーチ、リミテッド内

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ）の化合物またはその生理学上
   許容可能な塩、溶媒和物または代謝上不安定なエステ
   ル。 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は水素原子またはハロゲン原子またはＣ
   _{1 〜6} アルキル、Ｃ_{2 〜6} アルケニル、フルオロＣ
   _{1 〜6} アルキル、Ｃ_{1 〜6} アルコキシ、−ＣＨＯ、−Ｃ
   Ｏ₂ Ｈまたは−ＣＯＲ² から選ばれる基を表わし；Ａｒ
   は基 【化２】 を表わし；Ｒ² はＣ_{1 〜6} アルキル、Ｃ_{2 〜6} アルケニ
   ル、Ｃ_{1 〜6} アルコキシまたは基−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵から選ば
   れる基を表わし；Ｒ³ は−ＣＯ₂ Ｈ、−ＮＨＳＯ₂ ＣＦ
   ₃ またはＣ−結合テトラゾリル基から選ばれる基を表わ
   し；Ｒ⁴ およびＲ⁵ は同一でも異なっていてもよく、各
   々独立して水素原子またはハロゲン原子またはＣ_{1 〜6}
   アルキル基を表わし；Ｈｅｔは 【化３】 から選ばれる基を表わし；Ａは、時計方向または反時計
   方向に読む時に、 【化４】 から選ばれる基を表わし；Ｒ⁶ は水素原子またはＣ
   _{1 〜6} アルキル、Ｃ_{2 〜6} アルケニル、Ｃ_{1 〜6} アルキ
   ルチオ、Ｃ_{1 〜6} アルコキシ、Ｃ_{3 〜7} シクロアルキル
   またはＣ_{3 〜7} シクロアルキルＣ_{1 〜4} アルキルから選
   ばれる基を表わし；Ｒ⁷ は水素原子、ハロゲン原子また
   はＣ_{1 〜6} アルキル、Ｃ_{2 〜6} アルケニル、フルオロＣ
   _{1 〜6} アルキル、−（Ｏ）_m （ＣＨ₂ ）_n Ｒ¹⁰、−（Ｃ
   Ｈ₂ ）_p ＣＯＲ¹¹または−（ＣＨ₂ ）_q ＮＲ¹²ＣＯＲ¹³
   から選ばれる基を表わし；Ｒ⁸ は水素原子、ハロゲン原
   子またはＣ_{1 〜6} アルキル、Ｃ_{2 〜6} アルケニル、フル
   オロＣ_{1 〜6} アルキル、−（ＣＨ₂ ）_r Ｒ¹⁰または−
   （ＣＨ₂ ）_p ＣＯＲ¹¹から選ばれる基を表わし；Ｒ⁹ は
   水素原子またはＣ_{1 〜4} アルキル基を表わし；Ｒ¹⁰はヒ
   ドロキシ、Ｃ_{1 〜6} アルコキシ、Ｃ_{1 〜6} アルキルチ
   オ、フェニルまたは基−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵から選ばれる基を表
   わし；Ｒ¹¹は水素原子またはヒドロキシ、Ｃ_{1 〜6} アル
   キル、Ｃ_{1 〜6} アルコキシ、フェニル、フェノキシまた
   は基−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵から選ばれる基を表わし；Ｒ¹²は水素
   原子またはＣ_{1 〜6} アルキル基を表わし；Ｒ¹³は水素原
   子またはＣ_{1 〜6} アルキル、Ｃ_{1 〜6} アルコキシ、フェ
   ニル、フェノキシまたは基−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵から選ばれる基
   を表わし；Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は同一でも異なっていてもよ
   く、各々独立して水素原子またはＣ_{1 〜4} アルキル基を
   表わし、または−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵は５または６環員を有する
   飽和複素環式環を形成し且つ場合によって環中に１個の
   酸素原子を含有してもよく；Ｒ¹⁶は−ＮＲ¹⁸ＣＯＲ¹⁹、
   −ＮＨＣＯＲ¹⁹、−ＮＲ¹⁸ＳＯ₂ Ｒ¹⁹、−ＮＨＳＯ
   ₂（Ｃ_{1 〜4} アルキル）または−ＮＲ⁹ Ｒ²⁰から選ばれ
   る基を表わし；Ｒ¹⁷は−ＣＯ₂ Ｒ¹²、−ＣＯＮＨＳＯ₂
   Ｒ²¹または−ＣＯＮＲ⁹ Ｒ²⁰から選ばれる基を表わし；
   Ｒ¹⁸はＣ_{1 〜6} アルキル、アリールまたはアリールメチ
   ル（ここで、「アリール」はフェニル基（場合によって
   ハロゲン原子または−ＮＯ₂ 、−ＣＦ₃ 、Ｃ_{1 〜4} アル
   キル、Ｃ_{1 〜4} アルコキシ、−ＮＲ⁹ Ｒ⁹ 、−ＮＨＣＯ
   ₂ （Ｃ_{1 〜4} アルキル）、−ＣＯ₂ Ｒ⁹ またはヒドロキ
   シから選ばれる基から選ばれる１または２個の置換基で
   置換されていてもよい）を表わす）から選ばれる基を表
   わし；Ｒ¹⁹はアリール（上に定義の通り）、フルオロＣ
   _{1 〜4} アルキル、−ＮＲ⁹ Ｒ⁹、Ｃ_{3 〜5} シクロアルキ
   ル、ヘテロアリール、 【化５】 またはＣ_{1 〜4} アルキル（場合によってアリール（上に
   定義の通り）、−ＮＲ⁹Ｒ⁹ 、−ＮＣＯ₂ Ｒ²²または−
   ＣＯ₂ Ｒ⁹ で置換されいてもよい）から選ばれる基を表
   わし（ここで、「ヘテロアリール」はＮ、ＯまたはＳか
   らなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する
   ５または６員芳香環を表わし、前記芳香環は場合によっ
   てハロゲン原子またはヒドロキシ、−ＳＨ、Ｃ_{1 〜4} ア
   ルキル、Ｃ_{1 〜4} アルコキシ、−ＣＦ₃ 、−ＮＯ₂ 、−
   ＣＯ₂ Ｒ⁹ または−ＮＲ⁹ Ｒ⁹ から選ばれる基から選ば
   れる１または２個の置換基で置換されていてもよい）；
   Ｒ²⁰は水素原子またはアリール（上に定義の通り）また
   はＣ_{1 〜6} アルキル（場合によってアリール（上に定義
   の通り）、ヒドロキシ、−ＣＯ₂ Ｒ⁹ または−ＮＲ⁹ Ｒ
   ⁹ から選ばれる基で置換されていてもよい）から選ばれ
   る基を表わし；Ｒ²¹はアリール（上に定義の通り）、ヘ
   テロアリール（上に定義の通り）、Ｃ_3〜7 シクロアル
   キル、フルオロＣ_{1 〜4} アルキルまたはＣ_{1 〜4} アルキ
   ル基（場合によってハロゲン原子またはアリール（上に
   定義の通り）、ヘテロアリール（上に定義の通り）、ヒ
   ドロキシ、−ＳＨ、Ｃ_{1 〜4} アルキル、Ｃ_{1 〜4} アルコ
   キシ、Ｃ_{1 〜4} アルキルチオ、−ＣＦ₃ 、−ＮＯ₂ 、−
   ＣＯ₂ Ｒ⁹ 、−ＮＲ⁹ Ｒ⁹、−ＰＯ₃ Ｈ、−ＰＯ（Ｏ
   Ｈ）（Ｃ_{1 〜4} アルコキシ）から選ばれる基で置換され
   ていてもよい）から選ばれる基を表わし；Ｒ²²は水素原
   子またはＣ_{1 〜6} アルキル、Ｃ_{3 〜7} シクロアルキル、
   アリールまたはアリールメチル（「アリール」は上に定
   義の通りである）から選ばれる基を表わし；Ｒ²³は水素
   原子またはＣ_{1 〜6} アルキル基（場合によってヒドロキ
   シル基で置換されていてもよい）を表わし；Ｒ²⁴および
   Ｒ²⁵は同一でも異なっていてもよく、各々独立して水素
   原子または−ＣＯ₂ Ｒ¹²、Ｃ_{1 〜6} アルキル、Ｃ_{2 〜6}
   アルケニルまたはＣ_{2 〜6} アルキニル基（それらの各々
   は場合によってヒドロキシ、Ｃ_{1 〜4} アルコキシ、−Ｎ
   Ｒ⁹ Ｒ⁹ 、−ＣＯＮＲ⁹ Ｒ⁹ 、−ＣＯ₂ Ｒ²⁷、−ＯＣ
   （Ｏ）Ｒ²⁷、グアニジノまたはＣ_{1 〜4} アルキルチオか
   ら選ばれる基で置換されていてもよい）、フェニルまた
   はフェニル−Ｃ_{1 〜4} アルキル基（それらの各々は場合
   によってハロゲン原子またはヒドロキシ、Ｃ_{1 〜4} アル
   キルまたはＣ_{1 〜4} アルコキシから選ばれる基で置換さ
   れていてもよい）、またはイミダゾリル−Ｃ_{1 〜4} アル
   キルまたはインドリル−Ｃ_{1 〜4} アルキル基から選ばれ
   る基を表わし；Ｒ²⁶およびＲ²⁷は同一でも異なっていて
   もよく、各々独立して水素原子またはＣ_{1 〜6} アルキ
   ル、フェニルまたはベンジルから選ばれる基を表わし；
   Ｒ²⁸は水素原子またはハロゲン原子またはＣ_{1 〜6} アル
   キル、Ｃ_{2 〜6} アルケニルまたはフルオロＣ_{1 〜6} アル
   キルから選ばれる基を表わし；Ｒ²⁹およびＲ³⁰は同一で
   も異なっていてもよく、各々独立して水素原子またはＣ
   _{1 〜6} アルキル、Ｃ_{3 〜7} シクロアルキル、チエニル−
   Ｙ−、ピラゾリル−Ｙ−、イミダゾリル−Ｙ、チアゾリ
   ル−Ｙ、フリル−Ｙ−、ピロリル−Ｙ−、トリアゾリル
   −Ｙ−、オキサゾリル−Ｙ−、イソキサゾリル−Ｙ、ピ
   リジル−Ｙ−、フェニル−Ｙ−またはテトラゾリル−Ｙ
   −（ここで、各アリールまたは複素環式環は場合によっ
   てハロゲン原子またはＣ_{1 〜6} アルキル、フルオロＣ
   _{1 〜6} アルキル、Ｃ_{1 〜6} アルコキシ、ヒドロキシ、−
   ＮＲ²⁷Ｒ²⁷、−ＣＯ₂ Ｒ²⁷、−ＣＯＮＲ²⁷Ｒ²⁷、−ＳＯ
   ₂ ＮＨＲ²⁷、または−ＳＯ₃ Ｈから選ばれる基で置換さ
   れていてもよい）から選ばれる基を表わし；Ｒ³¹は−Ｃ
   ＯＲ¹¹、Ｃ結合テトラゾール−５−イル基または基−Ｎ
   ＨＳＯ₂ ＣＦ₃ を表わし；Ｘ¹ は酸素原子または硫黄原
   子または基 −ＮＲ⁹ −を表わし；Ｘ² は酸素または硫
   黄原子または基 −Ｎ（Ｒ²⁶）−を表わし；Ｘ³ は酸素
   原子または基 −Ｎ（Ｒ²³）−を表わし；Ｙは結合また
   は酸素または硫黄原子、またはＣ_{1 〜6} アルキル結合
   （場合によってフェニルまたはベンジルで置換されてい
   てもよく、また各アリール環は場合によってハロゲン原
   子または−ＮＯ₂ 、−ＣＦ₃ 、Ｃ_{1 〜4} アルキル、Ｃ
   _{1 〜4} アルコキシ、−ＣＮまたはＣＯ₂ Ｒ²⁷から選ばれ
   る基で置換されていてもよい）を表わし；Ｚ¹ は結合ま
   たはメチレン、エチレンまたはビニル結合（各々は場合
   によってＣ_{1 〜4} アルキル基で置換されていてもよい）
   を表わし；Ｚ² は酸素または硫黄原子または−Ｎ
   （Ｒ⁹ ）−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）₂ −から選
   ばれる基を表わし；ｍは０または１を表わし；ｎは０ま
   たは１〜４の整数を表わし；ｐは０または１〜４の整数
   を表わし；ｑは１〜４の整数を表わし；ｒは１〜４の整
   数を表わし、但しｍが１である時には、ｎは１〜４の整
   数である〕
2. 【請求項２】Ｈｅｔが基（ａ）または基（ｂ）のいずれ
   かを表わし；Ｒ⁶ が水素原子、Ｃ_{1 〜5} アルキル基、特
   にＣ_{2 〜4} アルキル基、特にエチル、ｎ−プロピルまた
   はｎ−ブチル基、Ｃ_{3 〜5} アルケニル基、Ｃ_{3 〜5} シク
   ロアルキル基、特にシクロプロピルまたはシクロブチル
   基、またはＣ_{3 〜5} シクロアルキルＣ_{1 〜2} アルキル
   基、特にシクロプロピルメチル基を表わし；Ｒ⁷ が水素
   原子、Ｃ_{1 〜4} アルキル、特にメチル基、−（Ｏ）
   _m （ＣＨ₂ ）_n Ｒ¹⁰または−（ＣＨ₂ ）_p ＣＯＲ¹¹を表
   わし；Ｒ⁸ が水素原子、ハロゲン、特に塩素原子、Ｃ
   _{1 〜4} アルキル、特にメチル基、−（ＣＨ₂ ）_r Ｒ¹⁰ま
   たは−（ＣＨ₂ ）_p ＣＯＲ¹¹を表わし；Ｒ¹⁰がヒドロキ
   シ、Ｃ_{1 〜4} アルコキシ、特にメトキシ基、Ｃ_{1 〜4} ア
   ルキルチオ、特にメチルチオ基、フェニルまたは−ＮＲ
   ¹⁴Ｒ¹⁵を表わし；Ｒ¹¹がヒドロキシ、Ｃ_{1 〜4} アルコキ
   シ、特にメトキシまたはエトキシ基または−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵
   を表わし；Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵が同一でも異なっていてもよ
   く、各々独立して水素原子またはＣ_{1 〜4} アルキル基、
   特にメチルまたはエチル基を表わし、または−ＮＲ¹⁴Ｒ
   ¹⁵がモルホリノ基を形成し；Ｘ¹ が酸素原子を表わし；
   ｍが０または１を表わし；ｎが０、１または２を表わ
   し；ｐが０、１または２、特に０または１を表わし；そ
   してｒが１または２を表わす、請求項１に記載の化合物
   またはその生理学上許容可能な塩、溶媒和物または代謝
   上不安定なエステル。
3. 【請求項３】Ｈｅｔが基（ａ）または基（ｂ）のいずれ
   かを表わし；Ｒ⁶ がＣ_{2 〜4} アルキル、特にエチルまた
   はｎ−プロピル基を表わし；Ｒ⁷ が水素原子、Ｃ_{1 〜4}
   アルキル、特にメチル基、または−（ＣＨ₂ ）_p ＣＯＲ
   ¹¹を表わし；Ｒ⁸ が水素原子、ハロゲン、特に塩素原
   子、またはＣ_{1 〜4} アルキル、特にメチル基を表わし；
   Ｒ¹¹がヒドロキシまたは−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵を表わし；Ｒ¹⁴お
   よびＲ¹⁵が水素原子またはＣ_{1 〜4} アルキル基、特にメ
   チルまたはエチル基を表わし；Ｘ¹ が酸素原子を表わ
   し；そしてｐが０を表わす、請求項１または２に記載の
   化合物またはその生理学上許容可能な塩、溶媒和物また
   は代謝上不安定なエステル。
4. 【請求項４】Ｈｅｔが基（ｃ）を表わし；Ｒ⁹ が水素原
   子を表わし；そしてＲ¹⁶が基−ＮＲ⁹ Ｒ²⁰を表わし；そ
   してＲ²⁰が水素原子またはＣ_{1 〜6} アルキル基（場合に
   よってヒドロキシ基で置換されていてもよい）を表わ
   す、請求項１に記載の化合物またはその生理学上許容可
   能な塩、溶媒和物または代謝上不安定なエステル。
5. 【請求項５】Ｈｅｔが基（ｃ）を表わし；Ｒ⁹ が水素原
   子を表わし；Ｒ¹²が水素原子またはＣ_{1 〜4} アルキル基
   を表わし；Ｒ¹⁷が基 −ＣＯ₂ Ｒ¹²または−ＣＯＮＲ⁹
   Ｒ²⁰を表わし；Ｒ²⁰が水素原子またはＣ_{1 〜6} アルキル
   基（場合によってヒドロキシ基で置換されていてもよ
   い）を表わす、請求項１または４に記載の化合物または
   その生理学上許容可能な塩、溶媒和物または代謝上不安
   定なエステル。
6. 【請求項６】Ｈｅｔが基（ｄ）を表わし；Ａが、基 【化６】 を表わし；Ｒ²³が水素原子を表わし；Ｒ²⁴が水素原子を
   表わし；Ｒ²⁵が水素原子、Ｃ_{1 〜6} アルキル基〔場合に
   よってヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、Ｃ_{1 〜4} アル
   キルチオ、−ＣＯＮＲ⁹ Ｒ⁹ （式中、−ＮＲ⁹ Ｒ⁹ はＮ
   Ｈ₂ 基を表わす）、−ＣＯ₂ Ｒ²⁷（式中、Ｒ²⁷は水素原
   子またはＣ_{1 〜4} アルキル基を表わす）または−ＯＣ
   （Ｏ）Ｒ²⁷（式中、Ｒ²⁷は水素原子またはＣ_{1 〜4} アル
   キル基を表わす）から選ばれる基で置換されていてもよ
   い〕、またはフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベン
   ジル、４−イミダゾリルメチルまたは３−インドリルメ
   チル基を表わし；Ｒ²⁶が水素原子を表わし；Ｘ³ が−Ｎ
   （Ｒ²³）−を表わす、請求項１に記載の化合物またはそ
   の生理学上許容可能な塩、溶媒和物または代謝上不安定
   なエステル。
7. 【請求項７】Ｈｅｔが基（ｅ）を表わし、Ｒ²⁸が水素原
   子、ハロゲン原子、特に塩素原子、またはＣ_{1 〜4} アル
   キル基、特に、メチル基を表わす、請求項１に記載の化
   合物。
8. 【請求項８】Ｈｅｔが基（ｅ）を表わし、Ｒ²⁹が水素原
   子またはＣ_{1 〜4} アルキル基、特に、メチルまたはエチ
   ル基を表わす、請求項１または７に記載の化合物。
9. 【請求項９】Ｈｅｔが基（ｅ）を表わし、Ｒ³⁰がチエニ
   ル−Ｙ−、イミダゾリル−Ｙ−、フリル−Ｙ−、ピリジ
   ル−Ｙ−、またはフェニル−Ｙ−（ここで、各アリール
   または複素環基は場合によってヒドロキシ基またはＣ
   _{1 〜4} アルキル、特にメチル基またはＣ_{1 〜4} アルコキ
   シ、特にメトキシ基で置換されていてもよい）から選ば
   れる基を表わし、Ｙが結合またはメチレン結合を表わ
   す、請求項１、７および８のいずれか１項に記載の化合
   物。
10. 【請求項１０】Ｈｅｔが基（ｅ）を表わし、Ｒ³¹が基
    ＣＯＲ¹¹（式中、Ｒ¹¹はヒドロキシまたはＣ_{1 〜4} アル
    コキシ、特にメトキシまたはエトキシ基または基−ＮＲ
    ¹⁴Ｒ¹⁵（特に、式中、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は各々独立して水
    素原子またはＣ_{1 〜4} アルキル、特にメチルまたはエチ
    ル基を表わす）を表わし、またはＲ³¹がＣ結合テトラゾ
    ール−５−イル基を表わし、Ｚ¹ が結合またはメチレン
    結合を表わす、請求項１、７、８および９のいずれか１
    項に記載の化合物。
11. 【請求項１１】Ｒ⁶ が水素原子またはＣ_{1 〜5} アルキ
    ル、Ｃ_{3 〜5} アルケニル、Ｃ_{1 〜5} アルコキシ、Ｃ
    _{3 〜5} シクロアルキルまたはＣ_{3 〜5} シクロアルキルＣ
    _{1 〜2} アルキル、特にＣ_{2 〜4} アルキル基、例えば、エ
    チル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチル基から選ばれる基
    を表わす、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の
    化合物。
12. 【請求項１２】Ｒ¹ が水素原子またはハロゲン原子また
    はＣ_{1 〜6} アルキル、フルオロＣ_{1 〜6} アルキルまたは
    Ｃ_{1 〜6} アルコキシから選ばれる基、特に臭素原子を表
    わす、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合
    物。
13. 【請求項１３】基 Ｈｅｔ−ＣＨ₂ −がベンゾフラン環
    上の５または６位、特にベンゾフラン環上の５位に結合
    されている、請求項１ないし１２のいずれか１項に記載
    の化合物。
14. 【請求項１４】Ｒ³ が基 −ＮＨＳＯ₂ ＣＦ₃ またはＣ
    −結合テトラゾリル基または基−ＮＨＳＯ₂ ＣＦ₃ を表
    わす、請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の化合
    物。
15. 【請求項１５】Ｒ⁴ およびＲ⁵ が各々独立して水素原子
    またはハロゲン原子を表わし、特にＲ⁴ およびＲ⁵ が各
    々独立に水素原子を表わす、請求項１ないし１４のいず
    れか１項に記載の化合物。
16. 【請求項１６】Ｒ¹ がハロゲン原子を表わし；Ａｒが基 【化７】 を表わし；Ｒ³ が基 −ＮＨＳＯ₂ ＣＦ₃ またはＣ−結
    合テトラゾリル基を表わし；Ｒ⁴ およびＲ⁵ が各々独立
    して水素原子を表わし；Ｈｅｔが 【化８】 から選ばれる基を表わし；Ａが、時計方向に読む時に、
    基 【化９】 を表わし；Ｒ⁶ がＣ_{1 〜6} アルキル基を表わし；Ｒ⁷ が
    水素原子またはＣ_{1 〜6} アルキル基を表わし；Ｒ⁸ が水
    素原子またはＣ_{1 〜6} アルキル基を表わし；Ｒ¹⁶が−Ｎ
    Ｒ¹⁸ＣＯＲ¹⁹または−ＮＲ⁹ Ｒ²⁰（式中、Ｒ⁹ は水素原
    子またはＣ_1〜4 アルキル基を表わし、Ｒ²⁰は水素原子
    またはＣ_{1 〜6} アルキル基を表わす）から選ばれる基を
    表わし；Ｒ¹⁷が基 −ＣＯ₂ Ｒ¹²（式中、Ｒ¹²は水素原
    子またはＣ_{1 〜6} アルキル基を表わす）を表わし；Ｒ²³
    が水素原子またはＣ_{1 〜6} アルキル基を表わし；Ｒ²⁴お
    よびＲ²⁵が各々独立して水素原子を表わし；Ｒ²⁸が水素
    原子を表わし；Ｒ²⁹が水素原子を表わし；Ｒ³⁰が基 チ
    エニル−Ｙ−を表わし；Ｒ³¹が基 −ＣＯＲ¹¹（式中、
    Ｒ¹¹は水素原子またはＣ_{1 〜6} アルキルまたは−ＮＨ₂
    から選ばれる基を表わす）を表わし；Ｘ¹ が酸素原子を
    表わし；Ｘ³ が基 −Ｎ（Ｒ²³）−を表わし；Ｙが結合
    を表わし；Ｚ¹ が結合を表わす、請求項１に記載の化合
    物またはその生理学上許容可能な塩、溶媒和物または代
    謝上不安定なエステル。
17. 【請求項１７】３−〔〔３−ブロモ−２−〔２−（１Ｈ
    −テトラゾール−５−イル）フェニル〕−５−ベンゾフ
    ラニル〕メチル〕−２−エチル−４（３Ｈ）−ピリミジ
    ノン；３−〔〔３−ブロモ−２−〔２−（１Ｈ−テトラ
    ゾール−５−イル）フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕
    メチル〕−２−エチル−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリ
    ミジノン；３−〔〔３−ブロモ−２−〔２−（１Ｈ−テ
    トラゾール−５−イル）フェニル〕−５−ベンゾフラニ
    ル〕メチル〕−２−エチル−５−メチル−４（３Ｈ）−
    ピリミジノン；３−〔〔３−ブロモ−２−〔２−（１Ｈ
    −テトラゾール−５−イル）フェニル〕−５−ベンゾフ
    ラニル〕メチル〕−２−エチル−５，６−ジメチル−４
    （３Ｈ）−ピリミジノン；３−〔〔３−ブロモ−２−
    〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミ
    ノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−２−
    エチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン；３−〔〔３−ブロ
    モ−２−〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニ
    ル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチ
    ル〕−２−エチル−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジ
    ノン；３−〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフル
    オロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベ
    ンゾフラニル〕メチル〕−２−エチル−５−メチル−４
    （３Ｈ）−ピリミジノン；３−〔〔３−ブロモ−２−
    〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミ
    ノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−２−
    エチル−５，６−ジメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノ
    ン；３−〔〔３−ブロモ−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾ
    ール−５−イル）フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メ
    チル〕−２−プロピル−４（３Ｈ）−ピリミジノン；３
    −〔〔３−ブロモ−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−
    ５−イル）フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕
    −６−メチル−２−プロピル−４（３Ｈ）−ピリミジノ
    ン；３−〔〔３−ブロモ−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾ
    ール−５−イル）フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メ
    チル〕−５−メチル−２−プロピル−４（３Ｈ）−ピリ
    ミジノン；３−〔〔３−ブロモ−２−〔２−（１Ｈ−テ
    トラゾール−５−イル）フェニル〕−５−ベンゾフラニ
    ル〕メチル〕−５，６−ジメチル−２−プロピル−４
    （３Ｈ）−ピリミジノン；３−〔〔３−ブロモ−２−
    〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミ
    ノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−２−
    プロピル−４（３Ｈ）−ピリミジノン；３−〔〔３−ブ
    ロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニ
    ル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチ
    ル〕−６−メチル−２−プロピル−４（３Ｈ）−ピリミ
    ジノン；３−〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフ
    ルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−
    ベンゾフラニル〕メチル〕−５−メチル−２−プロピル
    −４（３Ｈ）−ピリミジノン；３−〔〔３−ブロモ−２
    −〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミ
    ノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−５，
    ６−ジメチル−２−プロピル−４（３Ｈ）−ピリミジノ
    ン；１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾ
    ール−５−イル）フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メ
    チル〕−２−エチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン；１−
    〔〔３−ブロモ−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５
    −イル）フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−
    ２−プロピル−４（１Ｈ）−ピリミジノン；１−〔〔３
    −ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スル
    ホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メ
    チル〕−２−エチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン；１−
    〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオロメチ
    ル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラ
    ニル〕メチル〕−２−プロピル−４（１Ｈ）−ピリミジ
    ノン；３−〔〔３−ブロモ−２−〔２−（１Ｈ−テトラ
    ゾール−５−イル）フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕
    メチル〕−２−エチル−３，６−ジヒドロ−６−オキソ
    −４−ピリミジンカルボン酸；３−〔〔３−ブロモ−２
    −〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル〕
    −５−ベンゾフラニル〕メチル〕−３，６−ジヒドロ−
    ６−オキソ−２−プロピル−４（３Ｈ）−ピリミジンカ
    ルボン酸；３−〔〔３−ブロモ−２−〔２−（１Ｈ−テ
    トラゾール−５−イル）フェニル〕−５−ベンゾフラニ
    ル〕メチル〕−５−クロロ−２−エチル−３，６−ジヒ
    ドロ−６−オキソ−４−ピリミジンカルボン酸；３−
    〔〔３−ブロモ−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５
    −イル）フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−
    ５−クロロ−３，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−プロ
    ピル−４（３Ｈ）−ピリミジンカルボン酸；３−〔〔３
    −ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スル
    ホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メ
    チル〕−２−エチル−３，６−ジヒドロ−６−オキソ−
    ４−ピリミジンカルボキサミド；３−〔〔３−ブロモ−
    ２−〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕ア
    ミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−２
    −エチル−３，６−ジヒドロ−Ｎ−メチル−６−オキソ
    −４−ピリミジンカルボキサミド；３−〔〔３−ブロモ
    −２−〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕
    アミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−
    Ｎ，２−ジエチル−３，６−ジヒドロ−６−オキソ−４
    −ピリミジンカルボキサミド；３−〔〔３−ブロモ−２
    −〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミ
    ノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−３，
    ６−ジヒドロ−６−オキソ−２−プロピル−４−ピリミ
    ジンカルボキサミド；３−〔〔３−ブロモ−２−〔２−
    〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェ
    ニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−３，６−ジヒ
    ドロ−Ｎ−メチル−６−オキソ−２−プロピル−４−ピ
    リミジンカルボキサミド；３−〔〔３−ブロモ−２−
    〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミ
    ノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−Ｎ−
    エチル−３，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−プロピル
    −４−ピリミジンカルボキサミド；３−〔〔３−ブロモ
    −２−〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕
    アミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−
    ５−クロロ−２−エチル−３，６−ジヒドロ−６−オキ
    ソ−４−ピリミジンカルボキサミド；３−〔〔３−ブロ
    モ−２−〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニ
    ル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチ
    ル〕−５−クロロ−２−エチル−３，６−ジヒドロ−Ｎ
    −メチル−６−オキソ−４−ピリミジンカルボキサミ
    ド；３−〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオ
    ロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベン
    ゾフラニル〕メチル〕−５−クロロ−Ｎ，２−ジエチル
    −３，６−ジヒドロ−６−オキソ−４−ピリミジンカル
    ボキサミド；３−〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（ト
    リフルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−
    ５−ベンゾフラニル〕メチル〕−５−クロロ−３，６−
    ジヒドロ−６−オキソ−２−プロピル−４−ピリミジン
    カルボキサミド；３−〔〔３−ブロモ−２−〔２−
    〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェ
    ニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−５−クロロ−
    ３，６−ジヒドロ−Ｎ−メチル−６−オキソ−２−プロ
    ピル−４−ピリミジンカルボキサミド；３−〔〔３−ブ
    ロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニ
    ル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチ
    ル〕−５−クロロ−Ｎ−エチル−３，６−ジヒドロ−６
    −オキソ−２−プロピル−４−ピリミジンカルボキサミ
    ド；１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾ
    ール−１−イル）フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メ
    チル〕−２−エチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−
    ４−メチル−５，８−ジオキソイミダゾ〔４，５−ｅ〕
    〔１，４〕ジアゼピン−６−カルボン酸；１−〔〔３−
    ブロモ−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）
    フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−１，４，
    ６，７−テトラヒドロ−４−メチル−５，８−ジオキソ
    −２−プロピルイミダゾ〔４，５−ｅ〕〔１，４〕ジア
    ゼピン−６−カルボン酸；１−〔〔３−ブロモ−２−
    〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミ
    ノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−２−
    エチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−４−メチル−
    ５，８−ジオキソイミダゾ〔４，５−ｅ〕〔１，４〕ジ
    アゼピン−６−カルボン酸；１−〔〔３−ブロモ−２−
    〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミ
    ノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−１，
    ４，６，７−テトラヒドロ−４−メチル−５，８−ジオ
    キソ−２−プロピルイミダゾ〔４，５−ｅ〕〔１，４〕
    ジアゼピン−６−カルボン酸；１−〔〔３−ブロモ−２
    −〔２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル〕
    −５−ベンゾフラニル〕メチル〕−２−エチル−１，
    ４，６，７−テトラヒドロ−４−メチルイミダゾ〔４，
    ５−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５，８−ジオン；１−
    〔〔３−ブロモ−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−１
    −イル）フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−
    １，４，６，７−テトラヒドロ−４−メチル−２−プロ
    ピルイミダゾ〔４，５−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−
    ５，８−ジオン；Ｎ−〔２−〔３−ブロモ−５−〔（２
    −エチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−４−メチル
    −５，８−ジオキソイミダゾ〔４，５−ｅ〕〔１，４〕
    ジアゼピン−１−イル）メチル〕−２−ベンゾフラニ
    ル〕フェニル〕−２，２，２−トリフルオロメタンスル
    ホンアミド；Ｎ−〔２−〔３−ブロモ−５−〔（１，
    ４，６，７−テトラヒドロ−４−メチル−５，８−ジオ
    キソ−２−プロピルイミダゾ〔４，５−ｅ〕〔１，４〕
    ジアゼピン−１−イル）メチル〕−２−ベンゾフラニ
    ル〕フェニル〕−２，２，２−トリフルオロメタンスル
    ホンアミド；４−アミノ−１−〔〔３−ブロモ−２−
    〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミ
    ノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−２−
    エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド；４
    −アミノ−１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリ
    フルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５
    −ベンゾフラニル〕メチル〕−２−プロピル−１Ｈ−イ
    ミダゾール−５−カルボキサミド；１−〔〔３−ブロモ
    −２−〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕
    アミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−
    ２−エチル−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾー
    ル−５−カルボキサミド；１−〔〔３−ブロモ−２−
    〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミ
    ノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−４−
    （メチルアミノ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール
    −５−カルボキサミド；１−〔〔３−ブロモ−２−〔２
    −〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フ
    ェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−４−（ジメ
    チルアミノ）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−
    カルボキサミド；１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−
    〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェ
    ニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−４−（ジメチ
    ルアミノ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−
    カルボキサミド；４−アミノ−１−〔〔３−ブロモ−２
    −〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミ
    ノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−２−
    エチル−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボ
    キサミド；４−アミノ−１−〔〔３−ブロモ−２−〔２
    −〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フ
    ェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−Ｎ，２−ジ
    エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド；４
    −アミノ−１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリ
    フルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５
    −ベンゾフラニル〕メチル〕−Ｎ−エチル−２−プロピ
    ル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド；１−
    〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオロメチ
    ル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラ
    ニル〕メチル〕−Ｎ，２−ジエチル−４−（メチルアミ
    ノ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド；１−
    〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオロメチ
    ル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラ
    ニル〕メチル〕−Ｎ−エチル−４−（メチルアミノ）−
    ２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミ
    ド；１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオ
    ロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベン
    ゾフラニル〕メチル〕−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ，
    ２−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミ
    ド；１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオ
    ロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベン
    ゾフラニル〕メチル〕−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−
    エチル−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カル
    ボキサミド；４−アミノ−１−〔〔３−ブロモ−２−
    〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミ
    ノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−Ｎ−
    メチル−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カル
    ボキサミド；１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（ト
    リフルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−
    ５−ベンゾフラニル〕メチル〕−２−エチル−Ｎ−メチ
    ル−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−５−
    カルボキサミド；１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−
    〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェ
    ニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−Ｎ−メチル−
    ４−（メチルアミノ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ
    ール−５−カルボキサミド；１−〔〔３−ブロモ−２−
    〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミ
    ノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−４−
    （ジメチルアミノ）−２−エチル−Ｎ−メチル−１Ｈ−
    イミダゾール−５−カルボキサミド；１−〔〔３−ブロ
    モ−２−〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニ
    ル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチ
    ル〕−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−プロ
    ピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド；
    （Ｅ）−α−〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−（１
    Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル〕−５−ベンゾ
    フラニル〕メチル〕−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾー
    ル−５−イル〕メチレン〕−２−チオフェンプロパン
    酸；（Ｅ）−α−〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−
    （１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル〕−５−ベ
    ンゾフラニル〕メチル〕−４−クロロ−２−プロピル−
    １Ｈ−イミダゾール−５−イル〕メチレン〕−２−チオ
    フェンプロパン酸；（Ｅ）−α−〔〔１−〔〔３−ブロ
    モ−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ
    ニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−４−メチル−
    ２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕メチレ
    ン〕−２−チオフェンプロパン酸；（Ｅ）−α−〔〔１
    −〔〔３−ブロモ−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−
    ５−イル）フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕
    −２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕メチレ
    ン〕−２−チオフェンプロパン酸；（Ｅ）−α−〔〔１
    −〔〔３−ブロモ−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−
    ５−イル）フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕
    −４−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−
    イル〕メチレン〕−２−チオフェンプロパン酸；（Ｅ）
    −α−〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−（１Ｈ−テ
    トラゾール−５−イル）フェニル〕−５−ベンゾフラニ
    ル〕メチル〕−２−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダ
    ゾール−５−イル〕メチレン〕−２−チオフェンプロパ
    ン酸；（Ｅ）−α−〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−〔２
    −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル〕−５−
    ベンゾフラニル〕メチル〕−２−ブチル−１Ｈ−イミダ
    ゾール−５−イル〕メチレン〕−２−チオフェンプロパ
    ン酸；（Ｅ）−α−〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−〔２
    −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル〕−５−
    ベンゾフラニル〕メチル〕−２−ブチル−４−クロロ−
    １Ｈ−イミダゾール−５−イル〕メチレン〕−２−チオ
    フェンプロパン酸；（Ｅ）−α−〔〔１−〔〔３−ブロ
    モ−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ
    ニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−２−ブチル−
    ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕メチレ
    ン〕−２−チオフェンプロパン酸；（Ｅ）−α−〔〔１
    −〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオロメチ
    ル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラ
    ニル〕メチル〕−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−
    ５−イル〕メチレン〕−２−チオフェンプロパン酸；
    （Ｅ）−α−〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−
    〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェ
    ニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−４−クロロ−
    ２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕メチレ
    ン〕−２−チオフェンプロパン酸；（Ｅ）−α−〔〔１
    −〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオロメチ
    ル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラ
    ニル〕メチル〕−４−メチル−２−プロピル−１Ｈ−イ
    ミダゾール−５−イル〕メチレン〕−２−チオフェンプ
    ロパン酸；（Ｅ）−α−〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−
    〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミ
    ノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−２−
    エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕メチレン〕−
    ２−チオフェンプロパン酸；（Ｅ）−α−〔〔１−
    〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオロメチ
    ル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラ
    ニル〕メチル〕−４−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミ
    ダゾール−５−イル〕メチレン〕−２−チオフェンプロ
    パン酸；（Ｅ）−α−〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−
    〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミ
    ノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−２−
    エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕
    メチレン〕−２−チオフェンプロパン酸；（Ｅ）−α−
    〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオ
    ロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベン
    ゾフラニル〕メチル〕−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ
    ール−５−イル〕メチレン〕−２−チオフェンプロパン
    アミド；（Ｅ）−α−〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−
    〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミ
    ノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−４−
    クロロ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
    ル〕メチレン〕−２−チオフェンプロパンアミド；
    （Ｅ）−α−〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−
    〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェ
    ニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−４−メチル−
    ２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕メチレ
    ン〕−２−チオフェンプロパンアミド；（Ｅ）−α−
    〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオ
    ロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベン
    ゾフラニル〕メチル〕−２−エチル−１Ｈ−イミダゾー
    ル−５−イル〕メチレン〕−２−チオフェンプロパンア
    ミド；（Ｅ）−α−〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−〔２
    −〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フ
    ェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−４−クロロ
    −２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕メチレ
    ン〕−２−チオフェンプロパンアミド；（Ｅ）−α−
    〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオ
    ロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベン
    ゾフラニル〕メチル〕−２−エチル−４−メチル−１Ｈ
    −イミダゾール−５−イル〕メチレン〕−２−チオフェ
    ンプロパンアミド；（Ｅ）−α−〔〔１−〔〔３−ブロ
    モ−２−〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニ
    ル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチ
    ル〕−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕
    メチレン〕−Ｎ−メチル−２−チオフェンプロパンアミ
    ド；（Ｅ）−α−〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−
    〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェ
    ニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−４−クロロ−
    ２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕メチレ
    ン〕−Ｎ−メチル−２−チオフェンプロパンアミド；
    （Ｅ）−α−〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−
    〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェ
    ニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−４−メチル−
    ２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕メチレ
    ン〕−Ｎ−メチル−２−チオフェンプロパンアミド；
    （Ｅ）−α−〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−
    〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェ
    ニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−２−エチル−
    １Ｈ−イミダゾール−５−イル〕メチレン〕−Ｎ−メチ
    ル−２−チオフェンプロパンアミド；（Ｅ）−α−
    〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオ
    ロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベン
    ゾフラニル〕メチル〕−４−クロロ−２−エチル−１Ｈ
    −イミダゾール−５−イル〕メチレン〕−Ｎ−メチル−
    ２−チオフェンプロパンアミド；（Ｅ）−α−〔〔１−
    〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオロメチ
    ル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラ
    ニル〕メチル〕−２−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミ
    ダゾール−５−イル〕メチレン〕−Ｎ−メチル−２−チ
    オフェンプロパンアミド；（Ｅ）−α−〔〔１−〔〔３
    −ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スル
    ホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メ
    チル〕−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
    ル〕メチレン〕−Ｎ−エチル−２−チオフェンプロパン
    アミド；（Ｅ）−α−〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−
    〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミ
    ノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−４−
    クロロ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
    ル〕メチレン〕−Ｎ−エチル−２−チオフェンプロパン
    アミド；（Ｅ）−α−〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−
    〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミ
    ノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−４−
    メチル−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
    ル〕メチレン〕−Ｎ−エチル−２−チオフェンプロパン
    アミド；（Ｅ）−α−〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−
    〔２−〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミ
    ノ〕フェニル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル〕−２−
    エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕メチレン〕−
    Ｎ−エチル−２−チオフェンプロパンアミド；（Ｅ）−
    α−〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフ
    ルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−
    ベンゾフラニル〕メチル〕−４−クロロ−２−エチル−
    １Ｈ−イミダゾール−５−イル〕メチレン〕−Ｎ−エチ
    ル−２−チオフェンプロパンアミド；（Ｅ）−α−
    〔〔１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオ
    ロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベン
    ゾフラニル〕メチル〕−２−エチル−４−メチル−１Ｈ
    −イミダゾール−５−イル〕メチレン〕−Ｎ−エチル−
    ２−チオフェンプロパンアミド；から選ばれる請求項１
    に記載の化合物またはそれらの生理学上許容可能な塩、
    溶媒和物または代謝上不安定なエステル。
18. 【請求項１８】請求項１ないし１７のいずれか１項に記
    載の化合物またはその生理学上許容可能な塩、溶媒和物
    または代謝上不安定なエステルの製造法であって：
    （Ａ）Ｈｅｔが基（ａ）、（ｃ）または（ｅ）を表わす
    場合には、一般式（II） 【化１０】 （式中、Ｌは脱離基を表わし、Ｒ¹ およびＡｒは請求項
    １に定義の通りである）の化合物を一般式（IIIa）、
    （IIIb）または（IIIc） 【化１１】 （式中、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ²⁸、Ｒ²⁹、
    Ｒ³⁰、Ｒ³¹、Ｘ¹ およびＺ¹ は請求項１に定義の通りで
    ある）の複素環式化合物で処理し、必要ならば、その後
    に、存在する場合には保護基を除去し、または（Ｂ）一
    般式（IV） 【化１２】 （式中、少なくとも１個の反応性基が保護基でブロック
    されている以外は、Ｒ¹、ＡｒおよびＨｅｔは請求項１
    に定義の通りである）の保護中間体を脱保護し、または
    （Ｃ）基 Ａｒ中の置換基 Ｒ³ がＣ結合テトラゾリル
    基を表わす場合には、一般式（Ｉａ） 【化１３】 （式中、基 Ａｒ中でＲ³ がニトリル基を表わす以外
    は、Ｒ¹ 、ＡｒおよびＨｅｔは請求項１に定義の通りで
    ある）の化合物を好適なアジ化物と反応させ、必要なら
    ば、その後に、存在する場合には保護基を除去し、また
    は（Ｄ）基 Ａｒ中の置換基Ｒ³ が−ＮＨＳＯ₂ ＣＦ₃
    を表わす場合には、一般式（Ｉｂ） 【化１４】 （式中、基 Ａｒ中でＲ³ がアミノ基を表わす以外は、
    Ｒ¹ 、ＡｒおよびＨｅｔは請求項１に定義の通りであ
    る）の化合物を無水トリフルオロメタンスルホン酸また
    はトリフルオロメチルスルホニルクロリドと反応させ、
    必要ならば、その後に、存在する場合には保護基を除去
    し、または（Ｅ）Ｈｅｔが基（ｂ）を表わす場合には、
    一般式（II）の化合物を式（VIａ） 【化１５】 （式中、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ およびＲ⁸ は請求項１に定義の通り
    である）の複素環式化合物で処理した後、水性水酸化物
    を使用してアミンを加水分解してピリミジノンを与え、
    必要ならば、その後に、存在する場合には保護基を除去
    し、または（Ｆ）Ｈｅｔが基（ａ）を表わす場合には、
    式（Ｖ） 【化１６】 （式中、Ｒ¹ およびＡｒは請求項１に定義の通りであ
    る）の化合物を式（VIｂ） 【化１７】 （式中、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ およびＸ¹ は請求項１に定義
    の通りである）の化合物で処理し（場合によって脱水剤
    の存在下で）、必要ならば、その後に、存在する場合に
    は保護基を除去し、または（Ｇ）Ｈｅｔが基（ｄ）を表
    わす場合には、式（Ｉｃ） 【化１８】 〔式中、Ｒ¹ およびＡｒは請求項１に定義の通りであ
    り、Ｈｅｔ¹ は基 【化１９】 （式中、Ｒ⁶ は請求項１に定義の通りであり、Ｒ³²およ
    びＲ³³はそれぞれ−ＣＯＮＲ²³および−ＮＨＲ²³；−Ｎ
    ＨＲ²³および−ＣＯＮＲ²³；−ＣＯ₂ Ｒ¹²および−ＮＨ
    Ｒ²³；−ＮＨＲ²³および−ＣＯ₂ Ｒ¹²；−ＣＯ₂ Ｒ¹²お
    よびハロゲン；ハロゲンおよび−ＣＯ₂ Ｒ¹²；−ＳＨお
    よび−ＣＯ₂ Ｒ¹²；−ＣＯ₂ Ｒ¹²および−ＳＨを表わ
    す）を表わす〕の化合物を一般式（VIIa）〜（VIIe） 【化２０】 （式中、Ｒ²³、Ｒ²⁴、Ｒ²⁵およびＲ²⁶は請求項１に記載
    の通りであり、ＬおよびＬ¹ は脱離基であり、ＡＰは好
    適なアミノ保護基である）の化合物の１つで処理し、必
    要ならば、その後に、存在する場合には保護基を除去
    し、または（Ｈ）Ｈｅｔが基（ｅ）を表わす場合には、
    式（Ｉｄ） 【化２１】 〔式中、Ｒ¹ およびＡｒは請求項１に定義の通りであ
    り、Ｈｅｔ² は基 【化２２】 （式中、Ｒ⁶ およびＲ²⁸は請求項１に定義の通りであ
    る）を表わす〕の化合物を一般式（VIIIａ）または（VI
    IIｂ） 【化２３】 （式中、Ｒ³⁰、Ｒ³¹およびＺ¹ は請求項１に定義の通り
    であり、Ｒ³⁴はＣ_{1 〜4}アルキル基である）の化合物で
    処理し、必要ならば、その後に、存在する場合には保護
    基を除去し、一般式（Ｉ）の化合物が鏡像異性体の混合
    物として得られる時には、場合によって混合物を分割し
    て所望の鏡像異性体を得、および／または所望ならば、
    一般式（Ｉ）の生成化合物またはそれらの塩をそれらの
    生理学上許容可能な塩、溶媒和物または代謝上不安定な
    エステルに転化することを特徴とする方法。
19. 【請求項１９】少なくとも１種の生理学上許容可能な担
    体または賦形剤と一緒に請求項１ないし１７のいずれか
    １項に記載の一般式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物ま
    たはそれらの生理学上許容可能な塩、溶媒和物または代
    謝上不安定なエステルを含むことを特徴とする、医薬組
    成物。
20. 【請求項２０】(i) 高血圧の治療又は予防用；又は(ii)
    うっ血性心不全、急性又は慢性心不全、大動脈弁閉鎖又
    は心不全、後心筋梗塞、腎不全及び腎機能不全（例え
    ば、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、硬皮症又は腎
    発症の結果として）、タンパク尿、バーター症候群、二
    次高アルドステロン血症、レイノー症候群、脳血管不
    全、末梢血管障害、糖尿病性レチノパシー、アテローム
    発生の治療又は予防用と血管コンプライアンスの改善
    用；又は(iii)痴呆症（例えばアルツハイマー症）のよ
    うな知覚障害と不安障害、精神分裂病、うつ病及びアル
    コール又は薬物（例えば、コカイン）依存症のような他
    のＣＮＳ障害の治療又は予防用；又は(iv)過剰又は非調
    節アンギオテンシンII活性に伴う症状の治療用；又は
    (v) レニン‐アンギオテンシン系の活性化に伴う症状の
    治療用；であって、請求項１〜１７のいずれか一項に記
    載された一般式(I) の化合物又はその生理学上許容され
    る塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエステルを含む
    治療剤。
21. 【請求項２１】一般式（Ｉａ） 【化２４】 の化合物またはその酸付加塩（式中、基 Ａｒにおいて
    Ｒ³ がニトリル基を表わす以外は、Ｒ¹ 、ＡｒおよびＨ
    ｅｔは請求項１に定義の通りである）。
22. 【請求項２２】一般式（Ｉｂ） 【化２５】 の化合物またはその酸付加塩（式中、基 Ａｒにおいて
    Ｒ³ がアミノ基を表わす以外は、Ｒ¹ 、ＡｒおよびＨｅ
    ｔは請求項１に定義の通りである）。