DD299425A5 - Neue 4,4-disubstituierte piperidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

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DD299425A5
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Jozsef Toerley
Sandor Goeroeg
Laszlo Szporny
Bela Kiss
Eva Palosi
Dora Groo
Istvan Laszlovszky
Erzsebet Lapis
Ferenc Auth
Laszlo Gaal
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Abstract

Gegenstand der Erfindung sind neue therapeutisch wirksame 4,4-disubstituierte Piperidin-Derivate der allgemeinen Formel * worin R1 fuer Wasserstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel CONHR, in der R fuer Wasserstoffatom, eine C1-12-Alkyl- oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine carbozyklische C6-10-Aryl- oder eine carbozyklische * steht, die gegebenenfalls im aromatischen Teil durch ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogenatome, eine oder mehrere C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxygruppen substituiert sind, steht, R2 fuer AEthinyl- oder Acetylgruppe steht, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und fuer Wasserstoffatom, ein oder mehrere Halogenatome, C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy-, Trihalogenmethyl- oder gegebenenfalls mit einer C1-4-Alkansaeure veresterte Hydroxylgruppen stehen, und n eine ganze Zahl 1 oder 2 ist -, ihre therapeutisch vertraeglichen Saeureadditionssalze sowie diese Verbindungen als Wirkstoff enthaltende Arzneimittelpraeparate. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemaeszen neuen Verbindungen und von diese enthaltenden Arzneimittelpraeparaten. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen psychotrope, schmerzlindernde und antikonvulsive Wirkung. Formel (I)

Description

Die Erfindung betrifft neue therapeutisch wirksame 4,4-disubstituierte Piperidin-Derivate der allgemeinen Formel (I),
OR1
C= CH-(CH2 )n —N
R1 für Wasserstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -CONHR, in der
R für Wasserstoffatom, eine C,.,2-AlkyI-oder eine C3-e-Cycloalkylgruppe, eine carbozyklischeC^o-AryI-oder eine carbozyklischfl Cno-Aryl-fC^l-alkylgruppe steht, die gegebenenfalls im aromatischen Teil durch ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogenatome, eine oder mehrere Ci-i-Alkyl- oder Ci-4-Alkoxygruppen substituiert sind, steht,
für Athinyl- oder Acetylgruppe steht,
und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatom, ein oder mehrere Halogenatome, Ct_4-Alkyl-, C|_4-Alkoxy-, Trihalogenmethyl- oder gegebenenfalls mit einer C,_rAlkansäure veresterte Hydroxylgruppen stehen, und
η eine ganze ZahM oder 2 ist,
ihre therapeutisch verträglichen Säureadditions- und Quarternärsalze sowie die Herstellung dieser Verbindungen und von diese Verbindungen als Wirkstoff enthaltenden Arzneimittelpräparaten.
Die Erfindung betrifft weiterhin auch die Behandlungsverfahren, bei denen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) - oder ihre Säureadditions· oder Quarternärsalze - in einer wirksamen Dosis bzw. Dosen allein oder in Form von Arzneimittelpräparaten in den Organismus des Kranken gegeben werden, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erreichen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in verschiedene Stereoisomer-Formen vorliegen. Sie können geometrische und optische Isomere, Racemate, getrennte optische Isomere sowie Gemische dieser sein. All diese Isomere können auch in Form von Solvaten bzw. Hydraten vorkommen und sind selbstverständlich in den Kreis der allgemeinen Formel (I) eingeschlossen.
In der Literatur werden 4,4-disubstituierte Piperidin-Derivate z. B. in den folgenden Publikationen beschrieben: CA., 52,451 g, 20206e(1958);CA.,53,20054c(1959);CA.,5e,447c,20054d(19e2);CA.,59,7473h(19e3);C.A.,69,86169w,10022ew(1968); CA.,72,43382e; CA., 73,87739b (1970); CA.,78,23876q (1973); CA., 81,33153c (1974); CA.,95,203709x(1981); CA., 100, 6627q, 200968g (1984); CA., 103,160352q (1985) sowie die US-PS Nr.4405631 und 4521537 und die EU-PS Nr.275962. Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) unterscheiden sich von den bekannten Derivaten grundlegend in der Natur der sich an die Stelle 1 des Piperidin-Gerüstes bindenden Substituenten. Die erfindungsgemäßen neuen Piperidin-Derivate der allgemeinen Formel (I)
C=CH-(CH2Jn-N
werden hergestellt, indem man
a) zur Herstellung von als R' ein Wasserstoffatom, als R2 eine Äthinylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen
Formel (I), worin n, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, ein 4-Piperidon-Derivat der allgemeinen Formel (II),
C=CH-(CH2),*-'
worin R3 und R4 die obige Bedeutung haben, äthinyliert.
b) zur Herstellung von als R1 einen Wasserstoffatom und als R2 eine Acetylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin n, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, ein 1,3-Dioxa-2-oxo-8-aza-spiro[4,5)-dekan-Derivat der allgemeinen Formel (III),
0—C =
= CH-(CH2)n-N
worin π, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, hydrolytisch spaltet,
c) ein Piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (IV),
OR1
worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben, mit einem Diphenylalkei. j rl vat der allgemeinen Formel (V),
= CH-(CH2Jn-Y
worin n, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und Y für Halogenatom, eine Ci-vAlkyl-sulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe steht, umsetzt,
d) zur Herstellung von als R* eine Gruppe der allgemeinen Formel -CONHR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen
Formel (I), worin R, R2, n, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, ein Carbonatester der allgemeinen Formel (Vl),
= CH-(CH2)n-
O 0-C-OR5
worin R2, n, R3 und R4 die obige Bedeutung haben und R5 für eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Nitrogruppen substituiert ist, steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel R-NHj, worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt, dann gewünschtenfalls
eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R', R2, n, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, in eine andere, ebenfalls in den Kreis der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gehörende Verbindung überführt und/oder ein erhaltenes, als R2 eine Äthinylgruppe enthaltendes Piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (I), worin R1, n, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, zur Herstellung einer als R2 eine Acetylgruppe enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R1, n, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, hydratiert und/oder
eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R1 für Wasserstoffatom steht und R2, n, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, zur Herstellung einer als R1 eine Gruppe der allgemeinen Formel -CONHR enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R2, n, R3 und R4 die obige Bedeutung haben und die Bedeutung von R die obige, ausgenommen Wasserstoffatom ist, mit einem entsprechend substituierten reaktionsfähigen Carbaminsäure-Derivat umsetzt und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R1, R2, n, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen, durch Umsetzen mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt und/oder eine in Form eines Salzes erhaltene Verbindung tier allgemeinen Formel (I), worin R1, R2, n, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen, durch Behandlung mit einer Base aus ihrem Salz freisetzt und/oder in ein Quartemärsalz überführt.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren a) wird ein 4-Piperidon-Derivat der allgemeinen Formel (II) mit einem Alkalimetallacetylid umgesetzt. Die Äthinylierungsreaktion wird mit Lithium-, Natrium· oder Kalium-acetylid durchgeführt. Zur Bildung des Alkalimetall-acetylids können z. B. Alkalimetalle, -hydroxyde, -amide oder -alkoholate verwendet werden. Die Reaktion findet in einem Lösungsmittel statt. Als Lösungsmittel können flüssiges Ammoniak; aliphatische und alizyklische Äther wie Diäthyläther, Dipropylät'ier, 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Dioxan; aliphatische Alkohole, z.B. Isobutylalkohol.tert.-Butylalkohol; Säureamide wie Ν,Ν-Dimethylformamid, N-Methylacetamid, N-Methylpyrrolidon; aliphatische, alizyklische, aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol; Sulfoxyde wie Dimethylsulfoxyd; oder ein Gemisch der obigen Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktion kann bei atmosphärischem Druck oder Unterdruck erfolgen. Vorzugsweise wird die Äthinylierung so vorgenommen, daß das 4-Piperidon-Derivat der allgemeinen Formel (II) bei
atmosphärischem Druck in Gegenwart eines Alkalimetall-tert-alkoholate In einem Medium aus organischem Lösungsmittel mit Acetylen umgesetzt wird.
Gemäß Verfahren b) wird ein Spirodekan-Derivat der allgemeinen Formel (III) hydrolytisch gespalten. Die Reaktion wird vorzugsweise unter basischen Bedingungen in einem Medium aus einem nicht wasserhaltigen Lösungsmittel vorgenommen. Als Base können z.B. Alkalimetallcarbonate, -hydroxyde und/oder tertiäre organische Basen verwendet werden. Die Reaktionstemperatur kann innerhalb breiter Grenzen so zwischen O0C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, variieren, vorzugsweise wird bei einer Temperatur zwischen 2O0C und 140°C in inerter Gasatmosphäre, z.B. in Argon oder Stickstoff, gearbeitet. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren c) wird ein Piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (IV) mit einem Diphenylalken-Derivat der allgemeinen Formel (V) umgesetzt. In letzterei' steht Yz. B. für Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe oder für Halogenatom, vorzugsweise Chlor· oder Bromatom. Die Reaktion wird vorzugsweise in inertem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer zur Bindung der in der Reaktion freiwerdenden Säure geeigneten Base durchgeführt. Als Lösungsmittel können verschiedene Lösungsmittel, so z. B. aliphatfcche Alkenole wie Äthanol, Isopropanol, Butanol; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol, Toluol; Äther wie Dibutyläther, Dioxan; tertiäre aliphatische Saureamide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid; Ketone wie Aceton, Methyläthylketon, Methyl-isobutylketon verwendet werden, es kann aber auch mit einem Gemisch der obigen Lösungsmittel gearbeitet werden. Als Säurebindemittel können anorganische oder Tertiär basen, z. B. Alkalimetall- oder Alkalimetallcarbonate oder -hydrogencarbonate, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin verwendet werden, zu diesem Zweck eignet sich aber auch der Überschuß der Verbindung der allgemeinen Formel (IV). Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischun der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators stattfinden. Als Katalysator können beispielsweise Alkalimetalljodide dienen*. Es wird vorzugsweise in inerter Gasatmosphäre, wie in Stickstoff oder Argon, gearbeitet.
Beim Verfahren d) wird ein Carbonatester der allgemeinen Formel (Vl) mit einem Amin der allgemeinen Formel R-NH2 umgesetzt. Die Reaktion kann ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel vorgenommen werden. Als geeignete Lösungsmittel können z. B. die aliphatischen, alizyklischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffe wie das Hexan, Heptan, Cyclohexan, Benzol, Chlorbenzol, Nitrobenzol, Xylol; die Äther wie beispielsweise der Diäthyläther, Di-n-butyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan; die Alkohole wie das Äthanol, Butanol, Cyclohexanol, Benzylalkohol; tertiäre organische Basen, so beispielsweise das Pikolin, Pyridin, Triäthylamin dienen; es kann aber auch der Überschuß des Amins der allgemeinen Formel R-NH2 als Lösungsmittel oder ein Gemisch der obigen Lösungsmittel genutzt werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen -350C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches stattfinden. Es wird vorzugsweise in inerter Gasatmosphäre wie in Argon oder Stickstoff gearbeitet.
Die in den Verfahren a)-d) erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formol (I) können gewünschtenfalls unter Anwendung bekannter Methoden in eine andere, ebenfalls in den Kreis der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gehörende Verbindung überführt werden. So erhält man z. B. durch Hydratieren von als R2 eine Athinylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R2 für eine Acetylgruppe steht. Bei diesen Verfahren wird ein 4-Äthinyl-4-piperidinol-l)erivat der allgemeinen Formel (I) in Gegenwart einer Quecksilberdll-Verbindung mit Wasser, gegebenenfalls in saurem Modium, umgesetzt. Als QuecksilberdD-Verbindung kann z. B. Quecksilber(ll)-oxyd, QuecksilberdD-chlorid, QuecksilberdD-sulfat, Quecksilber(ll)-acetat, QuecksilberdD-acetamid oder Quecksilber(ll)-ptoluolsulfamia verwendet werden. Als Säure wird beispielsweise Schwefelsäure oder Essigsäure verwendet. Als Lösungsmittel können aliphatische Alkohole wie Methanol, Äthanol, aliphatische Ketone, z. B. Aceton; aliphatische Carbonsäureester wie Äthylacetat, alizyklische Äther, z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran oder Gemische der obigen Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Gegebenenfalls wird zur Entfernung des Quecksilbers Wasserstoffsulfid verwendet.
Zur Herstellung von als R1 eine Gruppe der allgemeinen Formel-CONHR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird gewünschtenfalls ein 4-Piperidinol-Derivat der allgemeinen Formel (I) mit einem entsprechend substituierten reaktionsfähigen Carbaminsäure-Derivat umgesetzt. Als reaktionsfähiges Carbaminsäure-Derivat kann z. B. ein Carbaminsäurehalogenid der.allgemeinen Formel (VII),
R-NHCOX '
worin R die obige Bedeutung, ausgenommen Wasserstoffatom, hat und X für Halogenatom steht, vorzugsweise Carbaminsäurechlorid, oder ein Isocyanat der allgemeinen Formel R-NCO, worin R die bei der allgemeinen Formel (VII) angegebene Bedeutung besitzt, verwendet werden. Die Reaktion erfolgt in einem in Hinsicht auf die Reaktion neutralen organischen Lösungsmittel, in Gegenwart einer geeigneten anorganischen und/oder tertiären organischen Base. Als Lösungsmittel können z. B. aliphatische oder alizyklische Äther die Diäthyläther, Diisopropyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran; aliphatische, alizyklische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Dichlormethan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol; Säurenitrile wie Acetonitril; Säureamide.z.B. Dimethylformamid, N-Methyl-2-pyrrolidon; Sulfoxyde wie Dimethyl-sulfoxyd; der Überschuß der verwendeten tertiären organischen Base, beispielsweise des Pyridine oder Triäthylamins; oder die Gemische der obigen Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktion kann aber auch ohne Lösungsmittel, z.B. in einer Schmelze, stattfinden. Die Reaktion wird in hohem Maße durch anorganische oder tertiäre organische Basen beschleunigt, deshalb wird die Reaktion zweckmäßig in Gegenwart dieser vorgenommen. Als basischer Katalysator können z. B. Alkalimetallamide, -carbonate, •hydroxyde und/oder tertiäre organische Basen, z. B. Pyridin, Triäthylamin, 4-Dimethyl-aminopyridin, Triäthylen-diamin usw. Verwendung finden. Die Temperatur des Reaktionsgemisches kann sich innerhalb breiter Grenzen bewegen, im allgemeinen wird die Reaktion bei einer Tomperatur zwischen 50C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei 10-14O0C, durchgeführt. Es wird vorzugsweise in inerter Gasatmosphäre, z. B. in Stickstoff oder Argon, gearbeitet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalls mittels bekannter Methoden in Säureadditionssalze oder quarternäre Ammoniumsalze überführt werden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen können anorganische oder organische Säuren verwendet werden, z. B. Wasserstoffhalogenide wie die Salzsäure und Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Glycolsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsteinsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Salizylsäure, Milchsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, N-Acetyl-asparaginsäure, N-Acetyl-glutaminsäure, Alkyl-sulfonsäuren wie beispielsweise Methan-sulfonsäure, Arylsulfonsäuren wie beispielsweise p-Toluol-sulfonsäure usw.
Die Salzbildung kann ζ. B. so erfolgen, daß der mit einem Inerten Lösungemittel, z. B. Äthanol, bereiteten Lösung der Verbindung
der allgemeinen Formel (I) die entsprechende Säure zugesetzt und das Salz vorzugsweise mit einem sich nicht mit Wasservermischenden organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Diäthyläther, ausgefällt wird. Zur Bildung des quarternären
Ammoniumsalzes kann vorzugsweise ein Alkyl- oder Alkenylhalogenld mit wenig Kohlenstoffatomen, ein Benzylhalogenid oder
ein Alkylsulfat verwendet werden. Die Reaktion kann in organischem Lösungsmittel, vorzugsweise z. B. in Aceton, Acetonitril,
Äthanol oder in deren Gemischen, bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Lösungsmittel
vorgenommen werden. Die entstandenen Säureadditions- und quarternären Ammoniumsalze können z. B. durch Filtrierenisoliert und nötigenfalls durch Kristallisieren gereinigt werden.
Umgekehrt können aus den Salzen durch Behandlung mit Laugen die entsprechenden Basen freigesetzt werden. Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren angewendeten Ausgangsstoffe sind teils bekannt, teils können sie mittels bekannter Methoden hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (V) können beipsielsweise gemäß den folgenden Stellen aus der Fachliteratur hergestellt werden: Bar., 55,3406 (1922); Ann. Chem., 555,80 (1952); GB-PS Nr. 683950; Yakugaku Zasshi, 82,1088
(1952); J. Chem. Soc, 4066 (1959); Collection Czechoslov. Chem. Comin., 38,3879 (1973).
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) wird in der gleichzeitig eingereichter) ungarischen Patentanmeldung Nr. 4094/89 beschrieben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können z. B. durch Abspalten der N-Schutzgruppe von entsprechend
substituierten Piperidin-Derivaten mittels aus der Fachliteratur allgemein bukannter Methoden (z. B. T. W. Greene: Protectivegroups in Organic Synthesis, 218-228 [1981] Ed.: John Wiley, New York) gewonnen werden.
Die Carbonatester der allgemeinen Formel (Vl) können ζ. B. aus den entsprechend substituierten 4-Hydroxy-piperidin-Derivaten
durch Reaktion mit den entsprechenden Chlorameisensäureestern (z. B. Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, VIII.
106 [1952]) hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind einerseits wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von bestimmte antipsychotische und kognitive Funktionen verbessernden Verbindungen (ungarische Patenanmeldungen Nr. 4094/89 und 3232/90), andererseits besitzen sie auch selbst eine vorteilhafte biologische Aktivität, so
üben sie z. B. eine Wirkung auf das Zentralnervensystem aus. Die Wirkung der Verbindungen auf das Zentralnervensystemwurde mit den folgenden Methoden untersucht:
1. Hemmung dertetrabenazlnlnduzlerten Katalepsie
Für die Untersuchungen wurden 160-18Og schwere männliche Hannover-Wistar-Ratten verwendet. Die verschiedenen Dosen der zu untersuchenden Stoffe wurden in einer 10% Tween 80 enthaltenden wäßrigen Lösung oral verabreicht. Nach der oralen Gabe der zu untersuchenden Stoffe wurden aus 5 Tieren bestehende Gruppen intraperitoneal mit 30mg/kg Tetrabenazin [2-Oxo-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11 bH-benzo[a)chinolysin] behandelt. Der Kontrollgruppe wurde Placebo, die obige, keine zu untersuchenden Stoffe enthaltende Suspension verabreicht. Das Verhalten der Tiere wurde 3 Stunden lang stündlich untersucht. Als kataleptisch wurden die Tiere betrachtet, welche, wenn ihre Vorderpfoten auf eine 7 cm hohe Stange gelegt wurden, ihre bizarre Körperhaltung innerhalb von 30 Sekunden nicht korrigieren konnten.
2. Pentetrazolkrampf-hemmende Wirkung
Für die Untersuchungen wurden 18-22g schwere männliche CFLP/LATI-Mäuse verwendet. Die verschiedenen Dosen der zu untersuchenden Stoffe wurden den Tieren in 10% Tween 80 enthaltender wäßriger Suspension oral verabreicht. Nach einstündiger Vorbehandlung wurden die aus 10 Tieren bestehenden Gruppen subcutan mit Pentetrazol [6,7,8,9-Tetrahydro-5H-tetrazolo[1,5-a]azepin] in einer Dosis von 125 mg/kg behandelt. Nach Gabe des krampfauslösenden Mittels wurden die Tiere 30 Minuten lang observiert. Als geschützt wurden die Tiere betrachtet, bei denen infolge der Behandlung mit den zu untersuchenden Stoffen der tonische Extensoren-Krampfanfall ausblieb. Die Kontrollgruppe wurde mit Placebo behandelt. Die Untersuchungen wurden an aus 10 Tieren bestehenden Gruppen durchgeführt.
3. Messung der schmerzlindernden Wirkung an Mäusen
1 Stunde nach Vorbehandlung mit verschiedenen Dosen der zu untersuchenden Stoffe wurde den Tieren als Schmerzreiz 0,3ml0,6-Vol.-%ige Essigsäure-Lösung intraperitoneal verabreicht. Es wurde 30 Minuten lang die Häufigkeit des Writhing-Syndromsregistriert. Die auf Einwirkung der Behandlung auftretende Verringerung wurde mit dem Durchschnittswert der bei der
Kontrollgruppe auftretenden Writhing-Häufigkeit ins Verhältnis gesetzt. Aus den prozentualen Abweichungen wurde der ED50-We(I errechnet. Die Untersuchungen erfolgten an aus 10 Tieren bestehenden Gruppen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben. Die EDW-Werte wurden mit den Fiduzitätslimits von 95% mittels Probit-Analyse berechnet. In der Tabelle verwendete Abkürzungen: A =1 -[4,4-bis(4-Fluorphenyl)-2-propenyl)-4-hydroxy-4-äthinyl-piperidin-hydrochlorid B = 1 -[4,4-bis(4-Fluorphenyl)-3-butenyl]-4-hydroxy-4-äthinyl-piperidin-hydrochlorid Imipramin = 5-(3-Dimethylamino-propyl)-10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,fjazepin Nomifensin = 8-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-4-phenyl-isochinolin NE = ineinerDosisvon30mg/kgwirkungslos
p.o. = orale Dosierung
Tabelle
Zeichen der Hemmung der ED60 (mg/kg) p. o. Hemmung des
Verbindung Tetrabenazin- Hemmung des Writhing-Syn-
Katalepsie Pentetrazol- droms
Krampfes 30,0
A 30,0 30,0 13,7
B 18,7 21,0 30,0
Imlpramin 25,1 35,4 NE
Nomifensin 23,9 NE
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen eine gleich starke Wirkung wie das als Referenzstoff verwendete, antidepressiv wirkende Imipramin bzw. Nomifensin oder sind wirksamer als diese. Ihre antikataleptische Wirkung wird durch eine bedeutende antikonvulsive Wirkung ergänzt, und mit Erhöhung der Dosis der Stoffe kann - im Gegensatz zum Imipramin - keine prokonvulsive Wirkung beobachtet werden.
Die Verbindungen besitzen eine ausgesprochen schmerzlindernde Wirkung, was sehr vorteilhaft bei der Behandlung von psychotischen Anomalien, wie beispielsweise reaktiver Depression, die infolge von Schmerzempfindungen entsteht, ist. Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber dem Imipramin besteht darin, daß sie keine anticholinerge Wirkung besitzon, was im Klinikum im Vergleich zum Referenzstoff eine Verringerung oder ein Ausbleiben der Nebenwirkungen wahrscheinlich macht. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind Infolge ihrer psychotropen, schmerzlindernden und antikonvulsiven Wirkung zur systemischen Behandlung von warmblütigen Säugern, einschließlich Menschen, geeignet, wobei man unter systemischer Behandlung eine orale, rectale oder parenteral Eingabe der Verbindungen versteht. Therapeutisch können sie z. B. zur Behandlung von psychotischen Anomalien, Insomnie, Manie, Agitation, Depression, Oppression, Erbrechen, Schmerzen, Demenz angewendet werden. Die tägliche Dosis beträgt in Abhängigkeit vom Grad der Krankheit und vom Zustand des Patienten 0,1-40 mg/kg ein- oder mehrmals täglich, oral, rectal oder parenteral verabreicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Die Arzneimittelpräparate können oral, rectal und/oder parenteral verabreicht werden. Für die orale Gabe können die Präparate z. B. in Form von Tabletten, Dragees oder Kapseln hergestellt werden. Zur Herstellung von oralen Präparaten kann als Füllmittel z. B. Milchzucker oder Stärke verwendet werden. Als Binde- oder Granuliermittel kann z. B. Gelatine, Carboxymethyl-cellulose-natriumsalz, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Stärkekleister verwendet werden. Als den Zerfall begünstigende Stoffe werden in erster Linie Kartoffelstärke oder mikrokristalline Zellulose zugegeben, es kann aber auch Ultraamylopectin oder Formaldehydcasein usw. Verwendung finden. Als antiadhäsives und Gleitmittel können Talcum, kolloide Kieselsäure, Stearin, Kalzium- und Magnesiumstearat usw. verwendet werden. Als flüssige orale Präparate können z. B. Suspensionen, Sirupe, Elixire bereitet werden, welche Wasser, Glycole, Öle, Alkohole, Färb- und Geschmacksstoffe enthalten können.
Die Tabletten können z. B. durch Naßgranulieren und anschließendes Pressen hergestellt werden, Die miteinander vermischten Wirk- und Füllstoffe sowie gegebenenfalls ein Teil der den Zerfall begünstigenden Stoffe werden mit der wäßrigen, alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen Lösung der Bindemittel in einer entsprechenden Vorrichtung granuliert, dann wird das Granulat getrocknet. Danach werden dem getrockneten Granulat die übrigen, den Zerfall begünstigenden Gleit- und antiadhäelven Hilfsstoffe zugemischt, und das Gemisch wird zu Tabletten gepreßt. Gegebenenfalls werden die Tabletten zur Erleichterung der Dosierung mit einem Teilungsspalt versehen. Die Tabletten können auch direkt durch Pressen aus dem Gemisch von Wirkstoff und geeigneten Hilfsstoffen hergestellt werden. Die Tabletten können gewünschtenfalls unter Verwendung von in der Arzneimittelherstellung allgemein gebräuchlichen Schutz-, Geschmacks- bzw. Farbstoffen, wie beispielsweise Zucker, Zellulose-Derivate (Methyl- oderÄthylcellulose, Carboxymethyl-cellulose-natriumsalz usw.), Polyvinylpyrrolidon, Kalziumphosphat, Kaliumcarbonat, Lebensmittolfarben, Lebensmittelfarblacke, Aromastoffe, Eisenoxyd-Pigmente usw., dragiert werden. Bei der Herstellung Von Kapseln wird das Gemisch aus Wirk- und Hilfsstoffen in Kapseln gefüllt.
Für die rectale Verabreichung werden die Präparate in Form von Suppositorien hergestellt. Die Suppositorien enthalten außer dem Wirkstoff Trägerstoffmasse, sogenannte adeps pro suppositori. Als Trägerstoff können Pflanzenfette, wie beispielsweise gehärtete pflanzliche Öle, Triglyceride von C,2-ie-Fettsäuren (vorzugsweise unter dem Markennamen Witepsol geschützte Trägerstoffe) verwendet werden. Der Wirkstoff wird homogen In der geschmolzenen Trägerstoffmasse verteilt und zu Suppositorien gegossen.
Für die parenteral Verabreichung werden die Präparate in Form von Injektionslösungen hergestellt. Bei der Herstellung von Injektionslösungen werden die Wirkstoffe gegebenenfalls in Gegenwart von Lösungsvermittlern, wie beispielsweise Polyoxyäthylen-sorbitanmonolaurat, -monooleat oder -monostearat (Tween 20, Tween 60, Tween 80) in destilliertem Wasser und/oder verschiedenen organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Glycoläthern, gelöst. Die Injektionslösungen können außerdem verschiedene Hilfsstoffe, und zwar Konservierungsmittel, wie beispielsweise Äthylendiamin-tetraacetat, weiterhin den pH einstellende und Pufferstoffe sowie gegebenenfalls Localanästhetica, wie z.B. Lidocain (a-Diäthylamino-2,6-dimethylacetamid), enthalten. Die das erfindungsgemäße Arzneimittelpräparat enthaltenden Injektionslösungen werden vor Abfüllen in Ampullen filtriert und nach dem Abfüllen sterilisiert.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in den folgenden Ausführungsbeispielen näher erläutert, ohne daß dabei der Schutzumfang auf diese Beispiele eingeschränkt wird.
Beispiel 1
1-[4,4-bis(4-Fluorphenyl)-3-butenyl]-4-hydrox-4-flthinyl-piperidln
Durch die mit 125ml Tetrahydrofuran bereitete Lösung von 19,2g Kall· m-tert.-butylat wird bei einer Temperatur zwischen O0C
und -G0C 30 Minuten lang unter Rühren Acetylen geleitet, dann wird die mit 90ml Tetrahydrofuran berettete Lösung von 39,0g1-[4,4-bis(4-Fluorphenyl)-3-butenyl]-piperidon zugesetzt, und das Zuleiten von Acetylen wird eine weitere Stunde langfortgesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf -100C abgekühlt, und in Stickstoffatmosphäre wird gesättigte wäßrige
Ammoniumchlorid-Lösung zugegeben, das Tetrahydrofuran wird bei erniedrigtem Druck abdestillier', und der Eindampfrest wird mit Benzol extrahiert. Die benzolische Phase wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und die Lösung wird im Vak'ium eingedampft. Der Eindampfrest wird aus Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt der erhaltenen Titelverbindung: 116-1170C. Ausbeute: 92,8 %
Schmelzpunkt des Hydrochlorid-Salzes: 210-212°C
Elementaranalyse der Base auf die Formel CnH23F2NO berechnet: errechnet: C75.18; H6.31; F10.34; N3,81%; gefunden: C75.24; H 6,20; F 10,11; N4,02%.
Durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe können analog zu dem obigen Beispiel die folgenden Verbindungen hergestellt
werden:
1-[3,3-bis(4-Fluorphenyl)-2-propenyl]4-hydroxy-4-äth!nyl-piperidin, Schmelzpunkt: 138-1390C; Schmelzpunkt des
Hydrochlorid-Salzes: 189-19O0C;
1-|3-(3-Trifluor-methylphenyl)-3-(4-acetyloxy-phenyl)-2-propenylJ-4-hydroxy-4-äthlnyl-piperidin-hydrochlorld, Schmelzpunkt:
1 -[S.S-bisO.B-DichlorphenyD^-propenyll^-hydroxy^-äthinyl-piperidin-oxalat, Schmelzpunkt: 153-1550C; 1 -[4,4-bis(4-
ChlorphenyD-S-butenylM-hydroxy^-äthinyl-piperidin-hydrochlorid, Schmelzpunkt: 217-2190C. Beispiel 2
1-[4-bls(4-Fluorphenyl)-3-butenyl]-4-hydroxy-4-acetyl-piperldln-hydrochl9rld10,3g 1,3-Dioxa-2-oxo-4-methylen-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-butenyl]-8-aza-spiro[4,5-]dekan werden in Argonatmosphäre in100ml Natriumhydroxid-Lösung (Konzentration: 2,8M/l) zwei Stunden lang bei 80-9O0C gerührt. Nach Abkühlen wird das
Reaktionsgemisch mit Benzol extrahiert, die benzolische Phase mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet, dann wird bei erniedrigtem Druck das Lösungsmittel abdestilliert. Der Eindampfrest wird in Isopropyläther gelöst,und es wird mit isopropylätherischer Chlorwasserstoff-Lösung das Salz isoliert. Schmelzpunkt der erhaltenen Titelverbindung:
194-1980C. Ausbeute: 91,3%. Elementaranalyse der Base auf die Formel C23H26FjNO2 berechnet:
errechnet: C 71,67; H 6,54; F 9,86; N 3,63%;
gefunden: C71,70; H6.32; F10.01; N3,66%.
Beispiel 3
1-(3,3-Dlphenyl-2-propenyl)-4-hydroxy-4-Sthlnyl-plperldln
Dem mit 75ml wasserfreiem Aceton bereiteten Gemisch von 7,5g 4-Hydroxy-4-äthinyl-piperidin und 8,5g wasserfreiem Kaliumcarbonat wird innerhalb von 45 Minuten bei Raumtemperatur die mit 70ml Aceton bereitete Lösung von 16,5g
3,3-Diphenyl- 2-propenylbromid zugetropft, dann wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt.
Danach werden die anorganischen Salze herausfiltriert, und die Lösung wird bei erniedrigtem Druck eingedampft. Der Rest wird
in Benzol aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wird die Lösung im
Vakuum eingedampft. Der Rest wird aus Acetonitril umkristallisiert. Schmelzpunkt der erhaltenen Titelverbindung: 122-1230C.
Ausbeute: 68,4%.
Elementaranalyse auf die Formel C22H23NO berechnet:
errechnet: C 83,24; H 7,30; N 4,41%;
gefunden: C83.27; H7.44; N4,57%.
Die Base wird in Äther gelöst, und mit ätherischer Chlorwasserstoff-Lösung wird das Hydrochlorid-Salz abgetrennt. Schmelzpunkt: 158-1610C.
Beispiel 4 ,
1-[4,4-bl8(4-Fluorphenyl)-3-butenyl]-4-(butyl-carbamoyloxy)-4-fithlnyl-plperldln
Das Gemisch von 18,4g 1-[4,4-bis(4-Fluorphenyl)-3-butenyl)-4-hydroxy-4-äthinyl-piperidin, 7,4ml Butyl-isocyanat und 90ml Triethylamin wird in Argonatmosphäre unter Rühren 7-8 Stunden lang leicht am Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch bei erniedrigtem Druck eingedampft. Der Eindampf rest wird in Methanol aufgenommen, die Lösung wird bei Raumtemperatur mit Knochenkohle geklärt, dann wird das Methanol im Vakuum abdestilliert. Das Rohprodukt wird aus einem Gemisch aus Isopropyläther und Hexan umkristallisiert. Schmelzpunkt der Titelverbindung: 83-840C. Ausbeute: 82,2%. Elementaranalyse auf die Formel C28H32F2N2O2 berechnet:
errechnet: C72.08; H6,91; F8,14; N6,00%;
gefunden: C72.21; H7.13; F8,11; N6,17%.
Durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe können ähnlich zu dem obigen Beispiel die folgenden Verbindungen hergestellt
werden:
1-[4,4-bis(4-Fluorphenyl)-3-butenylJ-4-acetyl-4-(phenyl-carbamoyloxy)-piperidin, Schmelzpunkt: 139-1410C; 1-(3,3-Diphenyl-2-propenyl)-4-(cyclohexyl-carbamoyloxy)-4-äthinyl-piperidin-hydrochlorid, Zerfallspunkt: 237-24O0C; 1-(3,3-Diphenyl-2-propenylM-acetyl^-fäthyl-carbamoyloxyl-piperidin-hydrochlorid, Schmelzpunkt: 190-1920C; 1-[4,4-bis(4-Chlorphenyl)-3-butenylJ-4-[(4-chlorphenyl)-carbamoyloxy))-4-äthinyl-piperidin-hydrochlorid, Zerfallspunkt: 244-2470C.
Beispiel 5
1-[4,4-bls(4-Fluorphenyl)-3-butenyl]-4-(benzyl-carbamoyloxy)-4-ithlnyl-plperldin
Das Gemisch von 9,8g 1-[4,4-bis(4-Fiuorphenyl)-3-butenyl]-4-äthinyl-4-(phenoxy-carbonyloxy)-p!peridin und 9ml Benzylamin
wird in Stickstoffatmosphäre 30 Minuten lang bei 38-420C, dann 10 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird dem
Reaktionsgemisch Benzol zugesetzt, und die benzolische Lösung wird mit wäßriger Natriumhydroxid-Lösung einer
Konzentration von 1 M/l, dann mit Wasser gewaschen, schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird bei erniedrigtem Druck eingedampft, der Rest wird in Hexan erhitzt, dann nach Filtrieren aus Isopropyläther umkristallisiert. Schmelzpunkt der erhaltenen Titelverbindung: 94-95°C. Ausbeute: 75,7%
Elementaranalyse auf die Formel C3IHj0FjNaOj berechnet: errechnet: 074,38; H 6,04; F 7,59; N 5,60%; gefunden: C74.22; H 5,96; F7.69; N 5,53%.
Durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe können ähnlich wie im obigen Beispiel die folgenden Verbindungen hergestellt
werden:
1-[4,4-bis(4-Fluorphenyl)-3-butenyl]-4-{[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl]-carbamoyloxy}-4-äthinyl-piperidinmaleat,
Schmelzpunkt: 53-540C;
1-[4,4-bis(4-Fluorphenyl)-3-butenyll-4-(carbamoyloxy)-4-8thinylpiperidin-hydrochlorid, Schmelzpunkt: 206-2070C.
Beispiel β
HS^-blsM-Fluorphenyll-Z-propenyll^-aretyl^-hydroxy-plperldln-hydrochlorld
10,6g 1-|3,3-bis(4-Fluorphenyl)-2-propenyl)-4-8th!nyl-4-hydroxy-piperidin werden in einem Gemisch von37,5mlEssigsäureund 1,5ml Essigsäureanhydrid bei 250C gelöst, dann werden in vier Portionen 10,5g Quecksilber(ll)-acetat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 7 Stunden lang gerührt und eine Nacht stehengelassen, dann wird eine Stunde lang unter Rühren Schwefelwasserstoff zugeleitet. Nach dreistündigem Stehenlassen wird der Niederschlag filtriert, mit Essigsäure gewaschen und bei erniedrigtem Druck eingedampft. Der Rest wird in Äther aufgenommen, dann wird die Lösung mit 10-Ma.-%iger wäßriger Natriumcarbonat-Lösung, schließlich mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dem Rest wird 5-Ma.-%ige methanolische Kaliumhydroxid-Lösung zugesetzt, und es wird eine Stunde lang in Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die benzolische Lösung wird neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei erniedrigtem Druck eingedampft. Aus dem erhaltenen Produkt wird das Hydrochlorid-Salz mit isopropylätherischer Chlorwasserstoff-Lösung isoliert. Zerfallspunkt der Titelverbindung: 257-2590C. Ausbeute: 72,2%
Elementaranalyse auf die Formel C22H23F2NO2 berechnet: errechnet: C71.14; H6.24; F10.23; N3,77%; gefunden: C71.35; H6.26; F10.11; N3,79%.
Beispiel 7 Aus den erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können z.B. Arzneimittelpräparate der folgenden Zusammensetzungen
hergestellt werden:
a) Tabletten
50,0g Wirkstoff 92g Lactose, 40g Kartoffelstärke, 4 g Polyvinylpyrrolidon, 6g Talcum, 1 g Magnesiumstearat, 1 g kolloides Siliziumdioxyd (Aerosil) und 6g Ultraamylopectin werden miteinander vermischt, dann werden durch Naßgranulieren und Pressen Tabletten hergestellt, von denen jede einzelne 50 mg Wirkstoff enthält.
b) Dragees
Die wie oben hergestellten Tabletten werden in bekannter Weise mit einer aus Zucker und Talcum bestehenden Schicht überzogen. Die Dragees werden mit einem Gemisch aus Bienenwachs und Karnaubawachs poliert. Masse eines Dragees: 250 mg.
c) Kapseln
100g Wirkstoff, 30g Natriumlaurylsulfat, 280g Stärke, 280g Lactose, 4g kolloides Siliziumdioxyd (Aerosil) und 6g Magnesiumstearat werden gründlich miteinander vermischt, dann wird das Gemisch durchgesiebt und so in harte Gelatinkapseln gefüllt, daß eine Kapsel 100mg Wirkstoff enthält.
d) Supposltorien *
Auf ein Suppositorium berechnet werden 100,0mg Wirkstoff, 200,0mg Lactose gründlich miteinander vermischt, dann werden 1700,0mg Suppositorien-Grundstoff (z. B. Witepsol 4) geschmolzen, erneut auf 350C abgekühlt, und mit Hilfe eines Homogenisators wird darin das Gemisch aus Wirkstoff und Lactose verrührt. Das erhaltene Gemisch wird in gekühlte Suppositorien-Formen gegossen. Masse eines Suppositoriums: 2000mg.
e) Suspensionen
Zusammensetzung von 100 ml Suspension: 1,00 g
Wirkstoff 0,26 g
Natriumhydroxyd 0,30 g
Zitronensäure
Nipagin(4-Hydroxybenzoesäuremethylester- 0,10 g
natriumsalz) 0,30 g
Karbopol 940 (Polyacrylsäure) 1,00 g
96%iges Äthanol 0,60 g
Himbeeraroma 71,00 g
Sorbit (70%ige wäßrige Lösung) 100,00 ml aufgefüllt.
mit destilliertem Wasser auf
In die mit 20ml destilliertem Wasser bereitete Lösung von Nipagin und Zitronensäure wird in kleinen Teilen unter intensivem Rühren das Karbopol gegeben, und die Lösung wird 10-12 Stunden lang stehengelassen. Danach wird unter Rühren die mit 1 ml destilliertem Wasser bereitete Lösung der obigen Menge Natriumhydroxyd, die wäßrige Lösung des Sorbits, schließlich die äthanolische Himbeeraroma-Lösung zugetropft. Diesem Trägerstoff wird in kleinen Teilen der Wirkstoff zugegeben, und es wird mit einem Tauchhomogenisator suspendiert. Schließlich wird die Suspension mit destilliertem Wasser auf 100ml ergänzt, und der Suspensionssirup wird durch eine Kolloidmühle gegeben.

Claims (9)

  1. R1 für Wasserstoffatom odereine Gruppe derallgemeinen Formel-CONHR, in der R für Wasserstoff atom, eine C^^-Alkyl- oder eine Cs-e-Cycloalkylgruppe, eine carbozyklische Ce-io-Aryl- oder eine carbozyklische Ce-KrAryl-iC^-alkylgruppe steht, die gegebenenfalls im aromatischen Teil durch ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogenatome, eine oder mehrere C1^-Alkyl- oder C^-Alkoxygruppen substituiert sind,
    steht,
    R2 fürÄthinyl-oderAcetylgruppesteht,
    R3 und R4gleich oderverschieden sind und für Wasserstoffatom, ein oder mehrere Halogenatome, Ci^-Alkyl-, C1^1-AIkOXy-, Trihalogenmethyl-oder gegebenenfalls mit einer
    C^-Alkansäure veresterte Hydroxylgruppen stehen, und
    η eine ganze Zahl 1 oder 2 ist
    sowie ihre therapeutisch verträglichen Säureadditions- und Quarternärsalze.
  2. 2. i-O^-bisi^FluorphenyD^-propenyU-^hydroxy-^äthinyl-piperidin-hydrochlorid; i-i^A-bisi^Fluorphenylj-S-butenyll-^hydroxy-^äthinyl-piperidin-hydrochlorid; und I^AbisK-FluorphenyO-S-butenylM-ibenzylcarbamoyloxyM-äthinyl-piperidin.
  3. 3. Arzneimittelpräparate mit psychotroper, schmerzlindernder und antikonvulsiver Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff ein oder mehrere 4,4-disubstituierte Piperidin-Derivate der allgemeinen Formel (I) - worin R1, R2, R3, R4 und η die oben angegebene Bedeutung haben oder die Säureadditions- oder Quarternärsalze dieser Verbindungen in effektiver Dose enthalten.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von neuen therapeutisch wirksamen 4,4-disubstituierten Piperidin-Derivaten derallgemeinen Formel (I),
    C= CH-(CH2 )n — N
    worin
    R1 für Wasserstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -CONHR, in der R für Wasserstoffatom, eine Ci_i2-Alkyl- oder eine C^-Cycloalkylgruppe, eine carbozyklische Ce_10-Aryl- oder eine carbozyklische C6_10-Aryl-(C1-4)-alkylgruppe steht, die gegebenenfalls im aromatischen Teil durch ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogenatome, eine oder mehrero C^-Alkyl- oder C^-Alkoxygruppen substituiert sind, steht,
    R2 fürÄthinyl-oderAcetylgruppe steht,
    R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatom, ein oder mehrere
    . Halogenatome, C^-Alkyl-, C1^-AIkOXy-, Trihalogenmethyl- oder gegebenenfalls mit einer
    C,-4-Alkansäure veresterte Hydroxylgruppen stehen, und
    η eine ganze Zahl 1 oder 2 ist
    sowie ihre therapeutisch verträglichen Säureadditions· und Quarternärsalze, dadurch
    gekennzeichnet, daß man
    a) zur Herstellung von als R1 ein Wasserstoffatom, als R2 eine Äthinylgruppe enthaltenden
    Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin n, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, ein 4-Piperidon-Derivat der allgemeinen Formel (II),
    C=CH-(CH2In-N
    worin R3 und R4 die obige Bedeutung haben, äthinyliert, oder
    b) zur Herstellung von als R1 ein Wasserstoffatom und als R2 eine Acetylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin n, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, ein 1,3-Dioxa-2-oxa-8-aza-spiro[4,5]-dekan-Derivat der allgemeinen Formel (III),
    = CH-(CH2Jn-N
    0—C-OC~0
    worin n, R3 und R" die obige Bedeutung haben, hydrolytisch spaltet,
    c) ein Piperidin-Oerivat der allgemeinen Formel (IV),
    OR1
    worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben, mit einem Diphenylalken-Derivat der allgemeinen Formel (V),
    C-CH-(CH2) -Y
    worin η, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und Y für Halogenatom, eine C1^-Alkylsulfonyloxy- oder Aryl-sulfonyloxygruppe steht, umsetzt,
    d) zur Herstellung von als R1 eine Gruppe der allgemeinen Formel -CONHR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, R2, n, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, ein Carbonatester der allgemeinen Formel (Vl),
    i U
    0-C-OR5
    C-CH-(CH2)n-
    worin R2, n, R3 und R4die obige Bedeutung haben und R5füreine"Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Nitrogruppen substituiert ist, steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel R-NH2, worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt, dann gewünschtenfalls ein erhaltenes, als R2 eine Äthinylgruppe enthaltendes Piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (I), worin R1, n, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, zur Herstellung einer als R2 eine Acetylgruppe enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R1, n, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, hydratisiert und/oder
    eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R1 für Wasserstoffatom steht und R2, n, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, zur Herstellung einer als R1 eine Gruppe der allgemeinen Formel -CONHR enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R2, n, R3 und R4 die obige Bedeutung haben und die Bedeutung von R die obige, ausgenommen Wasserstoffatom, ist, mit einem entsprechend substituierten reaktionsfähigen Carbaminsäure-Derivat umsetzt und/ oder
    eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R1, R2, n, R3 und R4 die im Oberbegriff angegebene Bedeutung besitzen, durch Umsetzen mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt und/oder eine in Form eines Salzes erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R1, R2, n, R3 und R4 die im Oberbegriff angegebene Bedeutung besitzen, durch Behandlung mit einer Base aus ihrem Salz freisetzt und/oder in ein Quarternärsalz überführt. 5. Verfahren zur Herstellung von neuen therapeutisch wirksamen 4,4-disubstituierten Piperidin-Derivaten der allgemeinen Formel (I), worin
    R1 für Wasserstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel-CONHR, in der R für Wasserstoffatom, eine C1-I2-AIRyI- oder eine Cs-e-Cycloalkylgruppe, eine carbozyklische Ce_10-Aryl- oder eine carbozyklische Ce-io-Aryl-iCi-^-alkylgruppe steht, die gegebenenfalls im aromatischen Teil durch ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogenatome, eine oder mehrere C1^-Alkyl- oder Ci-4-Alkoxygruppen substituiert sind,
    steht,
    R2 für Äthinyl- oder Acetylgruppe steht,
    R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatom, ein oder mehrere Halogenatome, C^-Alkyl-, C1^-AIkOXy-, Trihalogenmethyl- oder gegebenenfalls mit einer
    C^-Alkansäure veresterte Hydroxylgruppen stehen,
    und
    η eine ganze ZahH oder2ist,
    sowie ihrer therapeutisch verträglichen Säureadditions- und Quartemärsalze, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) zur Herstellung von als R1 ein Wasserstoffatom und als R2 eine Äthinylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin n, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, ein 4-Piperidon-Derivat der allgemeinen Formel (II), worin R3 und R4 die obige Bedeutung haben, äthinyliert, oder
    b) zur Herstellung von als R1 ein Wasserstoffatom und als R2 eine Acetylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin n, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, ein 1,3-Dioxa-2-oxo-8-aza -spiro[4,5]-dekan-Derivat der allgemeinen Formel (III), worin n, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, hydrolytisch spaltet,
    dann gewünschtenfalls
    ein erhaltenes, als R2 eine Äthinylgruppe enthaltendes Piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (I), worin R1, n, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, zur Herstellung einer als R2 eine Acetylgruppe enthaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R1, n, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, hydratiert und/oder
    eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R1 für Wasserstoffatom steht und R2, n, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, zur Herstellung einer als R1 eine Gruppe der allgemeinen Formel -CONHR enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R2, n, R3 und R4 die obige Bedeutung haben und die Bedeutung von R und obige, ausgenommen Wasserstoffatom, ist, mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R-NCO, worin R die obige Bedeutung besitzt, umsetzt und/oder
    eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R1, R2, ή, R3 und R4 die im Oberbegriff angegebene Bedeutung besitzen, durch Umsetzen mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt und/oder eine in Form eines Salzes erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R1, R2, n, R3 und R4 die im Oberbegriff angegebene Bedeutung besitzen, durch Behandlung mit einer Base aus ihrem Salz freisetzt und/oder in ein Quarternärsalz überführt.
  5. 6. Verfahren nach Anspruch 5, Variante a), dadurch gekennzeichnet, daß die Acetylierung in einem Medium aus Tetrahydrofuran in Gegenwart von Kalium-tert.-butylat stattfindet.
  6. 7. Verfahren nach Anspruch 5, Variante b), dadurch gekennzeichnet, daß die hydrolytische Spaltung der 1,3-Dioxa-2-oxo-8-aza-spiro[4,5)dekan-Derivate der allgemeinen Formel (III), worin n, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, in wäßriger Natriumhydroxyd-Lösung bei einer Temperatur von 70-950C durchgeführt wird.
  7. 8. Verfahren nach Anspruch 4, Variante c), dadurch gekennzeichnet, daß ein als Y ein Bromatom enthaltendes Diphenyialken-Derivat der allgemeinen Formel (V), worin n, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen, verwendet wird.
  8. 9. Verfahren nach Anspruch 4, Variante d), dadurch gekennzeichnet, daß ein als R5 eine unsubstituierte Phenylgruppe enthaltendes Carbonatester der allgemeinen Formel (Vl), worin R2, n, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, verwendet wird.
  9. 10. Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelpräparaten mit psychotroper, schmerzlindernder und antikonvulsiver Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein oder mehrere, gemäß den obigen Patentansprüchen hergestellte 4,4-disubstituierte Piperidin-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin R1, R2, R3, R4 und η die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder die Säureadditions- oder Quarternärsalze dieser Verbindungen mit bei der Arzneimittelherstellung gebräuchlichen Füll-, Verdünnungs-, Stabilisiermitteln, den pH und den osmotischen Druck einstellenden und/oder die Formulierung erleichternden Hilfsstoffen vermischt zu ' Arzneimittelpräparaten formuliert werden.
DD90343364A 1989-08-10 1990-08-09 Neue 4,4-disubstituierte piperidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung DD299425A5 (de)

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HU894094A HU204276B (en) 1989-08-10 1989-08-10 Process for producing new 1-oxa-2-oxo-4-methylen-8-aza-spiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU323390 1990-05-29

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DD299425A5 true DD299425A5 (de) 1992-04-16

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