BE1000265A3

BE1000265A3 - Nouvelle association medicamenteuse.

Info

Publication number: BE1000265A3
Application number: BE8701237A
Authority: BE
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1986-11-03
Filing date: 1987-10-30
Publication date: 1988-09-27
Also published as: DD300508A5; IT8748554A0; GB2197198A; AU8057587A; FR2605884B1; HUT47849A; PH23276A; LU87033A1; GR871678B; KR890007728A; NL8702523A; PT86061B; DK574187D0; PT86061A; DK574187A; SE8704240L; ZA878257B; JPS63132834A; GB8725538D0; FR2605884A1

Abstract

Association médicamenteuse de tizanidine et d'ibuprofène ayant une activité analgésique et myo-tonolytique accrue.

Description

EMI1.1

Nouvelle association médicamenteuse . "'.

La présente invention a pour objet une nouvelle association médicamenteuse ayant une activité analgésique et myotonolytique.

En particulier, 1 1 invention concerne, à titre de médicament, une association médicamenteuse comprenant, comme principes actifs, la tizanidine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et l'ibuprofène ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. l'invention concerne êgalement une composition pharma- ceutique comprenant, comme principes actifs, a) la tizanidine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et b) l'ibuprofène ou 1'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable.

L'ibuprofene ou acide 2-(4-isobutylphényl)propionique est un analgésique et un anti-inflammatoire connu. Il est utilisé de façon appropriée dans le traitement de la douleur et des maladies inflammatoires à des doses quotidiennes ne dépassant pas 1800 mg. Cependant, ce médicament peut provoquer des effets secondaires indesirables, par exemple des effets secondaires gastrointestinaux tels que douleur abdominale, Indigestion, nausee, ulcère gastrique. En outre, son efficacité atteint habituellement un Plateau à la dose limite superieure efficace, au dessus de laquelle l'administration supplémentaire de médicament n'augmente pas l'effet analgésique ou anti-inflammatoire.

La tizanidine ou 5-chloro-4-(2-imidazoline-2-ylamino)- 2, l, 3-benzothiadiazole est un agent myotonolytique connu.

La Demanderesse a maintenant trouve de façon surprenante que l'administration d'une association fixe de tizanidine et d'iburprofène présente des proprettes particulièrement avantageuses et inattendues, par exemple une excellente activité analgésique et myorelaxante de façon efficace et rapide accompagnee d'une bonne tolérance. On observe par exemple bien moins d'effets secondaires graves, par exemple des effets secondaires gastro-intestinaux. De plus, l'association de l'invention necessite des quantites inférieures d'ibuprofène pour obtenir le meme effet analgésique.

L'effet analgésique et 1a tolérance de 1a composition selon 11invention peuvent être observés dans des essais pharmacologiques classiques et dans des essais cliniques.

L'un des essais pharmacologiques est notamment l'essai
EMI2.1
de l'arthrite à l'adjuvant chez le rat [A. W. Pircio et col., Europ.

J. of Pharmacology 11, p. 207-215 (1975) qui est effectué de 1a manière suivante:
A des rats males (de souche OFA) d'un poids compris entre 110 et 120 g, on injecte à 1a base de la queue par voie sous-cutanée
EMI2.2
0, 1 ml d'une suspension de Mycobacterium butyricum dans de l'huile de paraffine (0, 6 mg de mycobact./O, 1 ml d'huile). Les effets de ce traitement sont examines 18 jours plus tard lors de l'apparition d'une arthrite prononcée des pattes postérieures. 30 minutes avant l'administration de 1a substance à examiner, on provoque 1a flexion de l'articulation de 1a patte postérieure droite ou gauche à l'aide d'un transducteur de Statham jusqu'a ce que les animaux réagissent par un cri. Les rats qui n'ont pas réagi sont éliminés de l'essai.

1, 3 et 5 heures après l'administration par voie orale de la substance à essayer, on provoque une nouvelle flexion. La pression appliquée est exprimée en unités arbitraires. Le seuil est exprimé comme valeur moyenne de trois mesures succesives. Les animaux chez lesquels le seuil a doublé sont considérés come étant protégés. La tizanidine est administrée par voie orale à des doses comprises entre 0, 1 et 15 mglkg et l'ibuprofène est administre à des doses comprises entre 10 et 100 mg/kg par voie orale séparément ou en association.

L'effet bénéfique de l'association de l'invention peut également etre démontré dans l'essai clinique suivant :
L'essai est pratiqué sur 105 patients, hommes et femmes, de 18 à 70 ans. Les patients choisis présentent une douleur aiguë en bas du dos de gravité au moins modérée et d'apparition récente, avec ou sans sciatique, associée a des mouvements 1imités douloureux de la partie lombaire.

Les malades qui sont enceintes ou allaitent au sein, les patients souffrant d'une maladie maligne, d'osteoporose, qui ont été

opérés de la partie lombaire de la colonne vertébrale et ceux nécessitant une opération, sont exclus de l'essai. Les patients ayant des antecedents de maladies systimiques, d'allergie ou de sensibilité à l'un des médicaments de l'essai et ceux souffrant de maladies rhumatismales autres que 11ostêoarthrose sont également exclus de l'essai.

Les patients ne sont pas autorisés à prendre d'autres analgésiques, des anti-inflammatoires, des antispasmodiques, des myorelaxants ou des anxiolytiques, des anti-hypertenseurs ou des anti-coagulants pendant toute 1a durée de l'essai.

L'étude a été réalisée dans un essai randomisé en double aveugle. Chaque patient est placé dans l'un des deux groupes de traitement, et reçoit soit les comprimés contenant 4 mg de tizanidine et 400 mg d'ibuprofene 3 fois par jours (51 patients), soit des comprimés contenant 400 mg d'ibuprofene 3 fois par jour (54 patients). Le traitement dure 7 jours.

Le médecin examine 1e patient 1e premier jour de l'essai et après 3 et 7 jours de traitement. On remet au patient une feuille d'information et on lui demande de remplir un dossier journalier.

Les informations suivantes sont notees par 1e medecin : Date et heure de l'examen.

Le patient a-t-il ou non une sciatique (non/faible/modérée/grave)
EMI3.1
Frequence du pouls (battements/minute).

Pression sanguine (assis, systolique et diastolique, mm9).

Capacité fonctionnelle (gravement restreinte, moderement restreinte, faiblement restreinte, pas restreinte).

Douleur lors de mouvements (aucune, faible, modérée. forte).

Douleur au repos (aucune, faible, modérée, forte).

Douleur la nuit (aucune, faible, modérée, forte).

Le patient est-il en état de travailler (oui, non, sans travail) ;

De plus, le troisième et le septième jour du traitement, on examine les paramètres suivants :
Etat du patient comparé à la première visite (Jour 1) (nettement meilleur, meilleur, identique, pire, bien pire).

Le médicament a-t-il eu un effet (aucun effet, peu d'effet, beaucoup d'effet).

Effets adverses.

Adérence au traitement (comptage des comprimés).

On effectue des prélèvements de sang veineux avant et après l'essai, pour mesurer les paramètres suivants : Numération globulaire, hémoglobine, sédimentation sanguine, aspartat, aminotransférase, alanine aminotransférase. gamma-GTP, phosphatase alcaline, bilirubine, protéines totales, albumine, globuline, acide urique, urée, créatinine, calcium, phosphate, glucose, cholestérol et triglycérides.

On demande à tous les patients de remplir un dossier journalier avec des échelles visuelles analogues (EVA) comprenant : Douleur lors de mouvements (EVA) Douleur au repos (EVA) Douleur au cours de la nuit précédente (EVA) Douleur comparée au jour précédent (moindre, identique, plus forte) Interférence de la douleur dans les activités journalières (EVA).

On compare les traitements en utilisant le test U de Mann-Whitney. On établit des comparaisons dans chaque traitement en utilisant le test de Wilcoxon pour échantillons apparues du jour 1 au jour 3 et du jour 1 au jour 7. Ces données sont résumées par des moyennes et des déviations standard (DS) avec des valeurs P appropriées des différents essais.

Les donnees catégorielles sont résumées dans des tableaux de frequence et les traitements sont compares en utilisant le test chi-carré. Les catégories d'intensité de douleur sont combinées pour donner deux groupes : inexistante/faible et moderee/forte. Ces tableaux sont analysés en utilisant un test binomial. La comparaison

des évaluations de chaque traitement lorsqu'elle est nécessaire, est également effectuée en utilisant le test de Wilcoxon pour échantillons apparriés. On a également recours à un test binomial pour comparer la fréquence des effets adverses spécifiques dans chaque groupe soumis au traitement.

On obtient les résultats suivants :
Un nombre plus restreint de patients a eu des douleurs modérées ou fortes la nuit apres 3 jours de traitement avec l'association médicamenteuse (18%), comparé à ceux traités avec l'ibuprofène (37%) P = 0, 025. Un nombre plus restreint de patients a eu des douleurs modérées ou fortes au repos le 3ème jour (P
EMI5.1
0, 018) et le 7ème jour (P c 0, 019) après traitement avec l'associa- tion médicamenteuse, comparé à ceux traités avec l'ibuprofène.

Un nombre sensiblement plus important de patients qui ont commencé l'essai avec une sciatique modérée DU grave se sentaient mieux après trois jours de traitement avec la nouvelle association médicamenteuse (P = 0, 039).

L'evaluation de la douleur par le patient a l'aide de l'échelle visuelle analogue lors de la marche montre que la nouvelle association médicamenteuse est sensiblement meilleure que l'ibuprofène après 3 jours de traitement (P = 0, 029).

Après 3 jours de traitement, les médecins on reconnu que la nouvelle association médicamenteuse apportait un soulagement chez
EMI5.2
88 % des patients alors que les mêmes résultats étaient atteints seulement chez 69 % des patients traités avec l'ibuprofène (P = 0, 05). Après 7 jours de traitement, ces pourcentages etaient de 89 % avec la nouvelle association médicamenteuse et de 75 % avec
EMI5.3
l'ibuprofene (P = 0, 13).

Un nombre sensiblement plus important de patients traites avec l'ibuprofène a souffert d'effets secondaires gastro-intestinaux, par exemple d'indigestion, de nausées et de douleurs abdominales, par rapport à ceux traites avec T'association médiamenteuse (P = 0, 002).

Les résultats de cette etude montrent que l'association de tizanidine et d'ibuprofène a un début d'action plus rapide, une meilleure efficacité et moins d'effets secondaires gastrointestinaux que Tibuprofene administré seul. l'association médicamenteuse de l'invention est donc utile pour provoquer l'analgésie par exemple dans 1e traitement des états douloureux et inflammatoires associés à des spasmes musculaires douloureux, spécialement pour le traitement des spasmes musculaires douloureux dus, par exemple, à des troubles statiques et fonctionnels de 1a région lombaire ou cervicale de 1a colonne vertebrale (syndrome cervical, torticolis aigu, lombalgie) ou a des spasmes post-operatoires,

par exemple à la suite d'une operation d'une hernie discale ou d'ostéoarthrose de l'articulation de la hanche ou suite à des accidents ayant provoqué un traumatisme du système musculo-squelettique.

La dose quotidienne exacte de tizanidine et d'ibuprofène à utiliser dépendra, entre autres, du mode d'administration et de Tetat a trauter.

Une dose quotidienne appropriée de t1zanidine est comprise entre environ 1 et environ 20 mg, de préférence entre 2 et 12 mg, plus préférablement entre 2 et 4 mg.

Le rapport pondéral approprié de tizanidine à l'ibuprofene est compris entre environ 1 : 50 et environ 1 : 200, de préférence 1 : 100.
EMI6.1

- - - -

Comme exemples de quantités préférées de tizanidine sous forme de doses unitaires on peut citer l, 2 et 4 mg. Comme exemples de quantités préférées d'ibuprofene sous forme de doses unitaires on peut citer 100,200 et 400 mg. Les doses unitaires sont administrées de façon appropriée 1 à 3 fois par jour. Comme exemples de doses unitaires on peut citer celles contenant 2 mg de tizanidine et
EMI7.1
200 mg d'ibuprofène ou 4 mg de tizanidine et 400 mg d'ibuprofène.

La tizanidine peut être administrée sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, par exemple de chlorhydrate. Les sels pharmaceutiquement acceptables de l'ibuprofène sont, par exemple, les sels de potassium, de sodium ou d'aluminium.

Les compositions de l'invention comprennent l'une quelconque des formes appropriées pour une administration par voie enterale, de préférence pour une administration par voie orale, et comprenant la tizanidine et l'ibuprofène en association fixe. Les compositions préférées selon l'invention sont les formes appropriées pour une administration par voie orale, telles que comprimés, gelules, dragées, granulés ou pilules. Les préparations de l'invention se présentent de préférence sous forme de doses unitaires, chacune contenant une quantité pré. déterminée de
EMI7.2
tizanidine et d'ibuprofène.

Les compositions de l'invention peuvent contenir la tizanidine et l'ibuprofène mélangés à des diluants, véhicules ou autres excipients pharmaceutiquement acceptables choisis de façon appropriée en fonction des pratiques pharmaceutiques habituelles.

Par exemple, les comprimés, gélules, dragées, granules ou pilules peuvent contenir, en plus des principes actifs, des substances de remplissage, des agents de granulation, des agents de désintégration, des liants, des agents lubrifiants, des agents de dispersion, des agents mouillants, des stabilisants et des colorants.

En outre, les compositions de la presente invention peuvent être formulées de telle manière que la libération des principes actifs se produise uniquement ou de préférence dans un endroit specifique du tractus intestinat, ou que la libération soit prolongée afin de contrôle la vitesse de libération des principes actifs. Les formes à libération prolongée appropriées comprennent les comprimés recouverts d'un enrobage à libération
EMI8.1
prolongée, les matrices polymères à libération contrôlée imprégnées avec les principes actifs et mises sous forme de comprimés, et les gélules contenant de telles matrices polymères imprégnées.

L'exemple suivant de compositions est donné à titre illustratif mais non limitatif.

EXEMPLE : Comprime appropre pour une administration par voie orale
Des comprimés pelliculés contenant les ingredients indiqués plus bas peuvent etre prepares selon les méthodes habituelles et etre utilisés pour une administraion par vole orale 1 à 3 fois par jour dans le traitement de la douleur.
EMI8.2

Ingredients <SEP> Poids <SEP> (mg)
<tb> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> tizanidine <SEP> 2, <SEP> 288 <SEP> (= <SEP> 2 <SEP> mg <SEP> base)
<tb> Ibuprofène <SEP> 200, <SEP> 00
<tb> Sulfate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> dihydraté <SEP> 186 <SEP> t <SEP> 712
<tb> Hydroxypropyl-cellulose <SEP> 10,00
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 45, <SEP> 00
<tb> Acide <SEP> stearique <SEP> 6, <SEP> 00
<tb> 450, <SEP> 00
<tb> Hydroxpropyl-méthylcellulose <SEP> 10,00
<tb> 460, <SEP> 00
<tb>

On mélange intimement les ingrédients selon les méthodes classiques et on prépare des comprimés par compression, contenant chacun 2 mg de tizanidine libre et 200 mg d'ibuprofene libre.

Claims

REVENDICATIONS 1. A titre de médicament, l'association médicamenteuse comprenant, comme principes actifs, la tizanidine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, et l'i. buprofhne ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce compose.
2. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, comme principes actifs, a) la tizanidine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, et b) Tibuprofene ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce compose, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable.
3. Une composition selon la revendications 2, caractérisée en ce qu'elle se presente sous forme de doses unitaires.
4. Une composition selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de doses unitaires pour une administration par voie orale.
5. Une composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de comprimés.
6. Une composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisée en ce qu'elle contient de 2 à 4 mg de tizanidine.
7. Une composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisée en ce qu'elle content 1 mg de tizanidine.
8. Une composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisée en ce qu'elle contient 2 mg de tizanidine.
9. Une composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 8, caractérisée en ce que 1e rapport pondéral de la tizanidine a Tbuprofene est compris entre 1 : 50 et 1 : 200.
10. L'utilisation de l'association selon la revendication 1 ou d'une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 2 à 9, pour 1e traitement des états douloureux et inflammatoires associés à des spasmes musculaires douloureux.