DD297806A5 - Verfahren zur herstellung von n-methyl-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Fluoxetine, das als Antidepressivum verwendet wird, d. h. in Form des * Die Herstellung erfolgt durch katalytische Hydrierung von 2-Benzoyl-N-benzyl-N-methylethylamin-Base mit Hilfe von Pt/C oder Pd-Pt/C bei einem Wasserstoffdruck von 5 bar bei 50C mit Ethylacetat als Loesungsmittel, wodurch * gewonnen wird. Diese Verbindung wird unter Verwendung von 1-Chlor-4-trifluormethylbenzen in N-Methylpyrrolidon bei 80C in Gegenwart von KI und unter Verwendung von Kalium-tert.butylat als Base selektiv verethert, wobei * d. h. Fluoxetine-Base, gebildet wird, die in bekannter Weise in Fluoxetinehydrochlorid, d. h. * ueberfuehrt wird. Die Ausbeute an Fluoxetinehydrochlorid betraegt 85-87% d. Th.{Fluoxetine; Fluoxetinehydrochlorid; Antidepressivum; Arzneimittelbestandteil; Hydrierung, katalytische; Veretherung, selektive; Serotonin-Aufnahme}
Description
ff
C-CH2-CH2-N
katalytisch hydriert wird, wodurch 1-Phenyl-3-(N-methylamino)-propan-1-ol der Formel (III)
CH-CH2-CH2-NH-
-CH.
erhalten wird, das danach mit 1-Chlor-4-trifluormethylbenzen der Formel (IV)
IV
in Gegenwart einer Base selektiv vorethert wird, wobei N-Methyl-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-phenyl-propylamin gebildet wird, das wahlfrei in bekannter Weise in ein Säureadditionssalz von Fluoxetine überführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Fluoxetine in Fluoxetinehydrochlorid überführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung der Verbindung der Formel (II) in Gegenwart eines Pd/C- oder Pd-Pt/C-Katalysators erfolgt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung in Gegenwart von Wasser oder eines organischen Lösungsmittels, z. B. Ethylacetat, durchgeführt wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis20barbeierhöhterTemperatur,z.B. bei 5O0C, durchgeführt wird.
6. Verfahren nach einem Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Veretherung der Verbindung III ein einem organischen Lösungsmittel, z.B. N-Methyl-pyrrolidon, bei erhöhter Temperatur, z. B. bei 800C durchgeführt wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Veretherung in Gegenwart von Kalium-tert.-butylat als Base durchgeführt wird.
Verfahren zur Herstellung von N-Methyl-3-(p-trifluor-methylphenoxy)-3-phenylpropylamin Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von N-Mothyl-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-phenyl-pro>ylemiii, das in Form seines Hydrochlorids unter dem Namen Fluoxetine als Antidepressivum bekannt ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß 2-Benzoyl-N-benzyl-N-methylethylamin-Base, die nach einem in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden kann und die Formel (II)
-2- 7.97 806
hat, mit Hilfe von Pt/C oder Pd-Pt/C katalytisch hydriert wird, wodurch 1 -Phenyl-3-(N-methylamino)-propan-1 -öl der Formel I OH -CH-CH2-CH2-NH-CH, III
erhalten wird, das danach unter Verwendung von 1-Chlor-4-trifluormethylbenzen der Formel (IV)
IV
in N-Methylpyrrolidon in Gegenwart von Kalium-tert.-butylat und Kl selektiv verethert wird, wobei sehr reine Fluoxetinebase in guter Ausbeute (85%) gewonnen wird. Die Fluoxetinebase wird dann in bekannter Weise in ein Produkt der Formel (la)
0-CH-CH2-CH2-NH-CH3
x HCl
la
d.h. in Fluoxetinehydrochlorid umgewandelt.
Fluoxetine, dessen pharmakologische Wirkung auf seinem inhibierenden Effekt auf die Serotonin-Aufnahme (5-HT-Aufnahme) in vivo beruht und das daher als wirksames Antidepressivum verwendet wird, ist eine durchaus bekannte Verbindung. So wurde die Herstellung von Fluoxetine früher u.a. in der US-PS 4314081 und in der GB-PS 2060618 beschrieben. Bei dom Verfahren zur Herstellung von Fluoxetine, wie es im Amerikanischen Patent US 4314081 beschrieben wird, wird ß-Dimethylarninoprcpiophenon-Hydrochlorid als Ausgangsverbindung verwendet, die nach dem Freisetzen der Base mit Diboran (B2H;) hydriert wird. Das bei der Reaktion gewonnene N,N-Dimethyl-3-hydroxy-3-phenylpropylamin läßt man mit Thionylchlorid in Salzsäure reagieren, wobei r^N-Dimethyl-S-phenyl-S-chlor-propylamin entsteht. Diese Verbindung läßt man unter alkalischen Bedingungen mit p-Trifluormethylphenol reagieren, indem das Gemisch 5 Tage unter Rückfluß gekocht wird, wodurch N,N-Dimethyl-3-p-trifluormethylphenoxy-3-phenylpropylarnin gewonnen wird. Diese Verbindung wird mit Hilfe von Bromcyan am Stickstoff demethyliert, worauf N-Methyl-N-cyano-3-(p-trifluormethylphenoxy)-phenylpropylamin als Produkt erhalten wird. Die N-Cyangruppe wird von dieser Verbindung entfernt, indem sie 20 h bei 13O0C in einem KOH-Ethylenglycol-Gemisch unter Rückfluß gekocht wird. Das Reaktionsgemisch wird mit Ether extrahiert, und die etherische Phase wird bis zur Trockne abgedampft. Der Rückstand, d. h. das Fluoxetine, kann durch Umkristallisieren weiter gereinigt oder in bekannter Weise in Fiuoxetinehydrochlorid überführt werden.
Das Britische Patent GB 2 060 618 u. ^ Jireibt zwei Patente, von denen das zweite die Herstellung von Fluoxetine betrifft. Bei dem letzteren Verfahren wird N-Methyl-3-hydroxy-3-phenylpropylamin als Ausgangsverbindung verwendet, die man mit 1-Fluor-4-trifluormethylbenzen in Gegenwart von Natriumhydrid und mit Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel reagieren läßt. Das Gemisch wird auf 80°C erwärmt, worauf es zum Abkühlen auf Raumtemperatur stehengelassen wird. Der ölige Rückstand wird in ein Eis-Wasser-Gemisch gegossen, das mit Ether extrahiert wird. Die etharische Phase wird getrocknet, und dar Ether wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Ether gelöst, und Ether-Chloiwasserstoff (Gas) wird zugefügt, worauf Fluoxetinehydrochlorid ausfällt. Der Niederschlag wird filtriert, mit Ethor gewaschen und im Vakuum getrocknet. Im Vergleich zu den oben erwähnten Verfahren kann das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Fluoxetinehydrochlorid auf einem technisch und wirtschaftlich günstigerem Wege angewendet werden. So wird 2-Benzoyl-N-benzyl-N-methylethylamin-Base (II) zunächst in bekannter Weise hergestellt und dann mit Hilfe von Pt/C oder Pd-Pt/C katalytisch hydriert. Die Reaktion wird unter einem Wasserstoffdruck von 5bar und bei einer Temperatur von BO0C mit Ethanol oder Ethylacetat als Lösungsmittel durchgeführt. DaJ bei der Hydrierungsreaktion hergestellte 1-Phenyl-3-(N-methylamino)-propan-1 -öl wird anschließend unter Verwendung von 1 -Chlor-4-trifluormethylbenzen in N-Methylpyrrolidon (NMP) in Gegenwart von Kl und mit Kalium-tert.-butylat als Base selektiv verethert. Auf diesem Wege wird sehr reine N-Methyl-3-(ptrifluormethylphenoxy)-3-phenyl-propylamin-Basein hoher Ausbeute gewonnen, und diese wird in bekannter Weise mit nahezu theoretischer Ausbeute in das entsprechende Hydrochlorid, d.h. Fluoxetinehydrochlorid (I), überführt. Das erfindunysgemäße Verfahren hat gegenüber den früher beschriebenen Verfahren verschiedene wesentliche Vorteile. So wird bei dem im Amerikanischen Patent US 4318081 beschriebenen Verfaren Ν,Ν-Dimethylaminopropiophenon als Ausgangsverbindung verwendet, an der in einer späteren Stufe mit Hilfe von Bromcyan eine komplizierte N-Demethylierung vorzunehmen ist. Entsprechend dem erfindungsgemäßen Verfahren wird zunächst 2-Benzoyl-N-benzyl-N-methylethylamin
hergestellt, wobei seine Ketogruppe reduziert und seine N-Benzylgruppe in der gleichen Reaktionsstufe leicht abgespalten und dadurch das gewünschte i-Phenyl-3-N-monomethylamincpropanol als Zwischenprodukt gewonnen wird. Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird somit die komplizierte Demethylierung mit Hilfe von Bromcyan vermieden. Das erfindungsgemäße Verfahren weist gegenüber dem im US 4318081 beschriebenen Verfahren einen weiteren beträchtlichen Vorteil auf, der darin besteht, daß man gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren 1-Phenyl-3-N-methylaminopropanol mit
1 -ChloM-trifluor-rnethylbenzen reagieren läßt. Diese Reaktion läuft rasch und mit guter Ausbeute ab, während gemäß US-Patent 4314081 p-Trifluormethylphenol mit N.N-Dimethyl-S-phenyl-S-chlorpropylamin G Tage erwärmt werden muß, um wenigstens etwas N,N-Dimethyl-3-p-trif1uormethylphenoxy-3-phenylpropylamin zu erhalten. Außerdem muß die obenerwähnte Demethylierung an diesem Zwischenprodukt vorgenommen werden. Bei Versuchen wurde nach diesem Verfahren eine maximale Ausbeute von 20% erzielt, da die Hydroxylgruppe des p-Trifluormethylphenols mit dem Chlorsubstituenten dos N.N-Dimethyl-S-phenyl-S-chlorpropylamlns sehr schlecht reagiert. Das erfindungsgemäße Verfahren ist daher dem im Amerikanischen Patent US 4314081 beschriebenen sowohl unter technischem als auch unter wirtschaftlichem Gesichtspunkt überlegen.
Anderere *its kann bei einem Vergleich des erfindungsgemäßen Verfahrens mit dem im Britischen Patent C ' 2060618 beschriebenen Verfahren vor allem festgestellt werden, daß nach dem erfindungsgemäßen Verfahren bei der Veretherung von 1-Phenyl-3-N-methylaminopropanol 1-Chlor-4-trifluormethylbenzen verwendet wird, dessen Preis nur Vio des Preises von 1-Fluor-4-trifluormethylbenzen beträgt, das im GB-Patent 2060618 verwendet wird, daß es aber nichtsdestoweniger gleich gut reagiert. Bei dem Verfahren nach dem Britischen Patent ist das verwendete Reagens Natriumhydrid, das sehr explosiv ist, besonders dann, wenn es mit Feuchtigkeit in Berührung kommt. Die Reaktion muß daher unter völlig wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden; dies läßt sich großtechnisch schwer erreichen. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann Natriumhydrid durch Kalium-tert.-butylat ersetzt werden, dessen Verwendung im Industriemaßstab vollständig sicher ist. Die Fluoxetinehydrochlorid-Ausbeute bei dem Verfahren gemäß dem Beispiel im Britischen Patent beträgt nur 63,4%, während bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eine Ausbeute von über 85% erreicht wird. Außerdem sind bei der Veretherung große Mengen Natriumhydrid erforderlich, d. h. etwa 1 Mol Natriumhydrid je Mol 1 -Phenyl-3-N-methylpropan-i -öl; dies ist unter dem Gesichtspunkt des Arbeitsschutzes gefährlich.
Bei dem zweiten Verfahren des Britischen Patents wird nicht erwähnt, wie das als Ausgangsverbindung verwendete 1-Phenyl-3-N-monomethylaminopropanol hergestellt wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren weist somit im Vergleich zu dem im Bi itischen Patent GB 2060618 beschriebenen Verfahren sowohl technisch als auch wirtschaftlich gesehen beträchtliche Vorteile sowie den Arbeitsschutz betreffende Vorteile auf. Die Erfindung wird am ehesten durch Beispiele verdeutlicht.
i-Phenyl-3-N-methylaminopropan-i-ol
40g (0,158mol) 2-Benzoyl-N-benzyl-N-methylethylamin werden in einem Autoklaven mit Hilfe von 3 bis 4g Pt-Pd/C und Ethylacetat als Lösungsmittel hydriert. Die Reaktion dauert bei einem Wasserstoffdruck von 5 bar und einer Temperatur von 500C
2 Stunden.
Nach der Hydrierung wird der Katalysator mit einem Druckfilter abfiltriert. Das Ethylacetat wird von der erhaltenen Lösung bei Normaldruck so abdestilliert, daß die Temperatur des Gemischs zum Schluß 130-1350C beträgt. Den Destillationsrückstand läßt man auf 700C abkühlen, worauf 100 ml Heptan zugetropft werden.
Anschließend wird das Gdtnisch zunächst auf 250C und nach beginnender Kristallisation des Produkts weiter auf 5-10°C abgekühlt, und das Mischen wird eine weitere Stunde fortgesetzt.
Schließlich wird der Niederschlag abfiltriert und zweimal mit 30ml kaltem Heptan gewaschen. Der Niederschlag wird im Vakuum bei 5O0C getrocknet. Die Ausbeute beträgt 22,2g 1 -Phenyl-3-methylaminopropan-i-öl (85% d.Th.).
Analyse:
1H-NMR (CDCI3): 7,2 (Multiplen 5H), 4,8 (Quartett 1 H), annähernd 4,0 (Singulett 1 H), 2,7 (Multiplen 2H), 2,3 (Singulen 3H), 1,7 (Multiplen 2H).
N-Methyl-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-phenyl-propylamin
150ml N-Methylpyrrolidon und 18,5g (0,152mol) Kalium-tert.-butylat werden in ein Reaktionsgefäß mit Nj-Schutzgasatmosphäre eingetragen und 15min gemischt. 25g (0,152mol) 1 -Phenyl-3-N-methylaminopropt nol, 0,3g Kaliumiodid und 36,0g (0,199 mol) i-Chlor-4-trifluormethylbenzen werden zu dem Gemisch gegeben, und es wird 6h bei 8O0C weitergemischt. Die Lösung wird auf 250C abgekühlt, und 300 ml Wasser werden zugefügt. Danach wird die Lösung zweimal mit 200ml Toluen extrahiert. Die Toluenschichten werden vereinigt und fünfmal mit 100 ml Wasser gewaschen. Das Toluen wird mit Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne abged Tipft.
Als Abdampfrückstand werden 42g (90% d.Th.) sehr reine N-Methyl-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin-Base gewonnen.
Die Base wird in bekannter Weise und mit nahezu quantitativer Ausbeute in das Fluoxetinehydrochlorid übeführt. F. 154-1550C.
Analyse: %
'H-NMR (CDCI3): 7,4 (Dublett 2 H), 7,3 (Multiplen 5 H), 6,9 (Dublett 2 H), 5,3 (Doppeldublett 1 H), 2,7 (Triplett 2 H), 2,4 (Singulett 3 H), 2,2 (Multiplen 1 H), 2,0 (Multiplen 1 H), 1,4 (Singulett 1 H).
Claims (1)
- Patentansprüche:1. Verfahren zur Herstellung von N-Methyl-3-(p-trifluormethyl-phenoxy)-3-phenyl-propylarnin der Formel (I)0-CH-CH2-CH2-NH-CH3oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes desselben, dadurch gekennzeichnet, daß 2-3enzoyl-N-benzyl-N-methylethyl-amin-Base der Formel (II)
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