DE1075112B - Verfahren zur Herstellung der racemischen 5/3-Oxy-8-oxo-l,4,4aa,5,8,8aahexahydronaphthalin - Iß - carbonsaure - Google Patents

Description

DEtITSCHES

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der 5/J-Oxy-8~oxo-l,4,4aa,5,8,8aor hexahydronaphthalin-l/?-carbonsäure der Formel I, die als Zwischenverbindung bei der von Woodward und Mitarbeitern (J. Am. Chem. Soc, Bd. 78,1956, S. 2023) beschriebenen Reserpinsynthese auftritt. Durch die optische Spaltung dieser Verbindung wird es bei der Synthese des Reserpine möglich, von den optischen Antipoden der Säure der Formel I auszugehen.

OH

Verfahren zur Herstellung
der racemischen 5ß-Oxy-8-oxo-

-carbonsäure

HOOC

Nach Woodward wird diese Verbindung durch selektive Reduktion mittels Natriumborhydrid aus dem entsprechenden Chinon hergestellt, das man durch Kondensation von p-Benzochinon mit Vinylacrylsäure erhält. Da die Säure der Formell die letzte racemische Stufe bei der Reserpinsynthese nach einem älteren Vorschlag darstellt, ist es von Bedeutung, diese Säure in möglichst hohen Ausbeuten zu erhalten und eine wirtschaftliche Reduktionsmethode anzuwenden. Das Ziel der Erfindung besteht daher darin, ein Verfahren zu schaffen, das diese Vorteile mit sich bringt.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren arbeitet man bei einem p_H-Wert zwischen 6 und 7, der durch Zugabe eines Puffermittels, z. B. von Carbonaten oder Bicarbonaten, Phosphaten oder Boraten des Natriums und Kaliums oder von organischen Basen eingestellt wird, wodurch die bisher verwendeten Mengen an Natriumborhydrid beträchtlich herabgesetzt werden können. Die Reduktion wird in wäßrigem Medium bei tiefer Temperatur und unter Stickstoff durchgeführt. Wenn man in Gegenwart von Natriumborat oder Kaliumcarbonat arbeitet, erreicht man bei der Reduktion mit Leichtigkeit eine Ausbeute von 90%, und beim Arbeiten mit Natrium- oder Kaliumbicarbonat erreicht man 94 ⁰Io, wohingegen bei der Verwendung von Natriumborhydrid unter klassischen Anwendungsbedingungen, d. h. ohne Puffermittel, eine Ausbeute von 70% nicht überschritten werden kann, obgleich dabei die 3fache Menge eingesetzt werden muß.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Man kann insbesondere die Reduktion in einem wäßrigen Lösungsmittel, wie wäßrigem Tetrahydrofuran oder Methanol, durchführen, wenn als Puffersubstanz eine organische Base, wie Triäthylamin, verwendet wird, und bei Temperaturen zwischen Anmelder:

Les Laboratoires Frangais

de Chimiotherapie,

Paris

Vertreter: Dr. F. Zumstein,

DipL-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann

und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte,

München 2, Bräuhausstr. 4

Beanspruchte Priorität:
Frankreich vom 17. Juni 1957

Julien Wamant, Neuilly-sur-Seine,

und Jacques Prost-Maxechal, Paris (Frankreich),

sind als Erfinder genannt worden

0 und 10° C arbeiten, ohne dadurch aus dem Bereich der Erfindung zu gelangen. Man kann selbstverständlich auch das Reduktionsmittel drei- oder viermal einführen und schließlich auch die Borhydride des Kaliums oder der Erdalkalimetalle verwenden.

Beispiel 1

lkg der nach Woodward erhaltenen 5,8-Dioxol,4,4aa,5,8,8aa - hexahydronaphthalin- Iß - carbonsäure wird unter mechanischem Rühren und Stickstoff in 5 1 Wasser suspendiert und, ohne das Rühren zu unterbrechen, nach Abkühlen auf +2⁰C mit 440 g Natriumborat versetzt. Dann gibt man unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von unter 7° C nach und nach 190 ecm einer Natriumborhydridlösung zu, die aus 75 g Natriumborhydrid und 300 ecm Wasser, das vorher mit 3 ecm Natronlauge (36° Be) versetzt worden war, erhalten wird. Vor Zugabe der Natriumborhydridlösung liegt der p_H-Wert zwischen 6,6 und 6,8. Man rührt das Gemisch noch einige Minuten, kühlt es auf +2⁰C ab und führt von neuem 22O¹ g Natriumborat auf einmal ein. Der p_H-Wert bleibt bei

909 729/438

ι υ / ο

6,6 bis 6,8. Man kühlt die Mischung wiederum auf + 2° C ab und gibt 120 ecm der oben beschriebenen Natriumborhydridlösung zu. Die gebildete Säure der Formel I geht vollständig in Lösung. Man fügt Aktivkohle zur Entfärbung zu, filtriert und wäscht die Kohle mit Wasser, wobei eine Temperatur von 5° C nicht überschritten wird. Das mit den Waschwässern vereinigte Filtrat wird bis zum Umschlag von Kongorotpapier mit 3n-Salzsäure angesäuert, ohne das Rühren oder den Stickstoff strom zu unterbrechen. Nach der Fällung der Säure der Formel I setzt man das Rühren unter Kühlen auf eine 7° C nicht übersteigende Temperatur noch 1 Stunde fort, saugt die Säure ab und wäscht sie gründlich mit Wasser. Schließlich saugt man sie ab, suspendiert die erhaltene Säure in 41 eisgekühltem Wasser und rührt das Gemisch noch 1 Stunde. Nach Absaugen, Waschen mit Wasser, erneutem Absaugen und Trocknen erhält man 900 bis 910 g der Säure der Formel I (entsprechend einer Ausbeute von 90% der Theorie) vom F. = 185 bis 186° C, die unmittelbar der optischen Spaltung unterworfen werden kann.

Beispiel 2

Man arbeitet, wie im Beispiel 1 beschrieben, setzt jedoch für die gleiche Menge des Ausgangsstoffs eine Lösung von 210 g Kaliumcarbonat in 210 ecm Wasser ein. Die Ausbeute ist die gleiche.

Beispiel 3

Man arbeitet, wie im Beispiel 1 beschrieben, wobei man jedoch insgesamt 30 g pulverförmiges Natriumbicarbonat verwendet. Die Ausbeute beträgt 941 g der Säure der Formel I.

Beispiel 4

35

Man arbeitet, wie im Beispiel 1 beschrieben, wobei man jedoch 35,5 g pulverförmiges Kaliumbicarbonat verwendet. Die Ausbeute beträgt 942 g der Säure der Formel I.

Beispiel 5

In 150 ecm Methanol führt man unter Rühren und Stickstoffeinleiten 50 g δ,δ-Ώϊοχο.-Μ^α,δ,δ^α-hexahydronaphthalin-1/J-carbonsäure' ein, kühlt das Gemisch ab und gibt unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 0 bis — 5° C tropfenweise eine Lösung von 20 g Triäthylamin in 100 ecm Methanol zu. Dann führt man in kleinen Anteilen 4,5 g 95°/oiges Kaliumborhydrid in etwa 25 Minuten ein, ohne die Temperatur über 0° C ansteigen zu lassen, und setzt das Rühren noch V2 Stunde bei der gleichen Temperatur fort. Nach Versetzen mit 5n-Salzsäure bis zu einem p_H-Wert von 5 bis 6 gibt man ein Gemisch aus 125 ecm Wasser und 125 ecm Eis zu, wobei nicht mehr von außen gekühlt wird. Nach dem Abdestillieren des Methanols im Vakuum auf dem Wasserbad . gibt man Aktivkohle zu, rührt, saugt ab und wäscht die Kohle mit Wasser. Das mit dem Waschwasser vereinigte Filtrat wird mit etwa 25 ecm Salzsäure versetzt, um den p_H-Wert auf 2 oder 1 zu bringen. Die gesuchte Säure der Formel I fällt aus. Diese Säure wird mit einer gesättigten Natriumchloridlösung und dann mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 48 g.

Claims (6)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung der racemischen 5/?-Oxy - 8 - oxo-l^^aaASjSaa-hexahydronaphthalin-l/?-carbonsäure durch selektive Reduktion der 5,8 -Dioxo- l,4,4aa, 5,8,8aa-hexahydronaphthalinl/?-carbonsäure mittels Metallborhydriden, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion in einer Suspension der S^-Dioxo-l^^aajSÄSact-hexahydronaphthalin-ljS-carbonsäure inbekannter Weise in Wasser oder einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, jedoch in Gegenwart eines Puffermittels bei einem p_H-Wert von 6 bis 7 bei tiefer Temperatur unter Stickstoff durchführt, die erhaltene 5/? - Oxy - S-oxo-l^^aa^.S^aa-hexahydronaphthalin-ljö-carbonsäure durch Ansäuern isoliert und durch Waschen mit Wasser reinigt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Puffermittel und das Alkalioder Erdalkaliborhydrid zwei oder mehrere Male einführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man während der Reduktion und der Aufarbeitung die Temperatur zwischen 0 und 10° C hält.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als mit Wasser mischbare Lösungsmittel Tetrahydrofuran oder Methanol verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel Kaliumborhydrid verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Puffermittel ein Alkalicarbonat, -bicarbonat, -phosphat oder -borat oder eine organische Base verwendet.

In Betracht gezogene Druckschriften:
J. Am. Chem. Soc, Bd. 78, 1956, S.2023ff.;
Nature, Bd. 175, 1955, S. 346 bis 348.

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