DE1090220B - Verfahren zur Herstellung von 3, 5-Dioxo-pyrazolidin-Derivaten - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 3, 5-Dioxo-pyrazolidin-Derivaten Es wurde gefunden, daß man zu neuen 3,5-Dioxo-pyrazolidin-Derivaten der allgemeinen Formel I in der R1, R2 und R3 einen Alkylrest, R4 und R5 Wasserstoff oder einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Alkarylrest bedenten, gelangen kann, indem man Piperidyl-(4)-hydrazine der allgemeinen Formel II, in der R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutung haben, mit reaktionsfähigen Derivaten der Malonsäure der allgemeinen Formel III worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen und für Cl, Br, O-Alkyl, NH2 oder N3 steht, nach an sich bekannten Methoden umsetzt.
• Das Verfahren kann z. B. so ausgeführt werden, daß eine Lösung von Diäthylmalonyldichlorid in einem interten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Tetrahydrofuran, unter Kühlung mit einer Lösung von c [N-Methylpiperidyl- (4)]-#'- (N, N-dimethylcarbamyl)-hydrazin im gleichen Lösungsmittel und hierauf mit einer tertiären Base, z. B, Triäthylamin, versetzt wird. Aus dem Reaktionsgemisch kann das Reaktionsprodukt nach bekannten Methoden isoliert werden.
• In dea als Ausgangssubstanzen verwendeten Verbindungen können die Reste R1 bis R5 z. B. folgende Bedeutung halben: R1 Alkylgruppen, wie eine Methyl-, Äthyl-, Butyl-oder Hexylgruppe ; R2 und R3 Alkylgruppen, insbesondere niedere Alkylgruppen, wie eine Methyl-, Äthyl-, Butyl-oder Hexylgruppe ; R, und R5 Wasserstoff, Alkylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, Butyl-oder Hexylgruppen, substituierte Alkylgruppen, wie Chloräthylgruppen, Arylgruppen, wie Phenyl-oder Chlorphenylgruppen, Aralkylgruppen, wie Benzylgruppen, Alkarylgruppen, wie Tolylgruppen. Die Reste können gleich oder verschieden sein.
• Die als Ausgangssubstanzen zur Verwendung gelangenden - [N-Alkyl-piperidyl- (4)-co'- (N, N-dialkylcarbamyl)-hydrazine werden hergestellt, indem man ein N-Alkyl-4-piperidon der allgemeinen Formel IV mit einem 4, 4-Dialkyl-semicarbazid der allgemeinen Formel V wobei R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und das entstandene Semicarbazon mit katalytisch erregtem Wasserstoff zum entsprechenden cv-[N-Alkyl-piperidyl-(4)]-os'-(N, N-dialkylcarbamyl)-hydrazin der allgemeinen Formel II reduziert.
• Die nach dem Verfahren hergestellten neuen Derivate des 3, 5-Dioxo-pyrazolidins sind bei Zimmertemperatur feste, kristallisierte oder auch ölige Basen, die mit organischen und anorganischen Säuren beständige Salze bilden. Sie besitzen pharmakodynamische Eigenschaften, die sie zu wertvollen Medikamenten machen. Sie wirken entzündungshemmend und besitzen insbesondere eine spezifische antirheumatische Wirkung. Sie sollen therapeutisch verwendet werden, dienen aber auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Medikamenten.
• Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des Verfahrens.
• Beispiel 1 Man versetzt eine Lösung von 10, 0 g Diäthylmalonyldichlorid in 50 ccm Chloroform unter Eiskühlung rasch mit der Lösung von 10, 15 g a)- [N-Methyl-piperidyl- (4)]-co'-(N, N-dimethylcarbamyI)-hydrazin (F. = 133, 5 bis 136, 5°C) in 100 ccm Chloroform. Alsdann werden sehr langsam und unter Eiskühlung 27 ccm Triäthylamin zugesetzt und das Gemisch anschließend während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß erhitzt.
• Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in 100 ccm Wasser aufgenommen, mit Salzsäure angesäuert und die etwas trübe Lösung zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die nun klare saure Lösung wird darauf unter Eiskühlung mit überschüssigem festem Kaliumcarbonat versetzt. Man extrahiert die freigesetzten Basen mit Chloroform, trocknet den Extrakt über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab. Zur Entfernung der letzten Spuren überschüssigen Triäthylamins erhitzt man den Rückstand während 2 Stunden unter vermindertem Druck auf 100°. Der dickfliissige Rückstand wird darauf in Methanol gelöst und in die Lösung Chlorwasserstoff bis zur kongosauren Reaktion eingeleitet. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand zweimal aus Athanol-Ather um. Das reine 1- [N-Methyl-piperidyl- (4')]-2- (N, N-dimethylcarbamyl)-4, 4-diäthyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin-hydrochlorid schmilzt bei 255, 5 bis 257, 5° C (Zersetzung). Ausbeute 48 °/o Beispiel 2 Man versetzt eine Lösung von 14, 65 g Diphenylmalonyldichlorid in 130 ccm Tetrahydrofuran unter Eiskühlung rasch mit einer Lösung von 10 g-[N-Methylpiperidyl- (4) ß-o'- (N, N-dimethylcarbamyl)-hydrazin] in 200 ccm Tetrahydrofuran und anschließend tropfenweise mit 17 ccm Triäthylamin. Man erhitzt das Gemisch während 6 Stunden unter gutem Rühren zum Sieden, läßt abkühlen und saugt den gebildeten Niederschlag von Triäthylamin-hydrochlorid ab. Das klare Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der kristalline Rückstand zweimal aus Athanol umkristallisiert. Das reine 1- -[N-Methyl-piperidyl-(4')]-2-(N, N-dimethylcarbamyl)-4, 4-diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin schmilzt bei 180 bis 183°C (schwache Zersetzung).
• Ausbeute 78°/o.
• Zur Herstellung des Hydrochlorids löst man 14, 72 g der Base in 75 ccm Chloroform und versetzt die Lösung mit 36 ccm etwa 1 n-methanolischer Salzsäure. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und kristallisiert den kristallinen Rückstand zweimal aus 95°/oigem Äthanol um. Das reine Hydrochlorid schmilzt bei 267 bis 273°C (Zersetzung). Ausbeute 90 bis 95°/Ó.
• Beispiel 3 Man versetzt eine Lösung von 11, 0 g Dimethylmalonyldichlorid in 80 ccm Tetrahydrofuran unter Eiskühlung rasch mit der Lösung von 13, 0g-[N-Methyl-piperidyl-(4)]-'-(N, N-dimethylcarbamyl)-hydrazin in 200 ccm Tetrahydrofuran und anschließend tropfenweise mit 25 ccm Triäthylamin. Man erhitzt das Gemisch während d 6 Stunden zum Sieden, läßt abkühlen und saugt den gebildeten Niederschlag von Triäthylamin-hydrochlorid ab. Das klare Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der kristalline Rückstand zweimal aus Athanol-Ather umkristallisiert. Das reine 1- [N-Methylpiperidyl- (4')]-2-(N, N-dimethylcarbamyl)-4, 4-dimethyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin schmilzt bei 134 bis 136°C. Ausbeute 68 °/n.
• Zur Herstellung des Hydrochlorids wird die methanolische Lösung der Base mit der äquivalenten Menge methanolischer Salzsäure versetzt. Man dampft zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol. Das reine Hydrochlorid schmilzt bei 267 bis 270°C (Zersetzung), Ausbeute 90"/o.
• Beispiel 4 Man läßt 10 g Diäthylmalonyldichlorid unter Rühren und Eiskühlung im Laufe von 30 Minuten zu 30 ccm Hydrazinhydrat tropfen, wobei sofort ein farbloser Niederschlag ausfällt. Nach 10 Minuten Rühren saugt man ab, wäscht mit wenig Hydrazinhydrat nach und preßt gut ab. Diäthylmalonsäuredihydrazid wird nach Umkristallisieren aus abs. Athanol in Plättchen erhalten, die bei schnellem Erhitzen bei etwa 140°C unter Abgabe von Hydrazin schmelzen. Bei langsamem Erhitzen F. = 255 bis 265°C.
• Zu einer Lösung von 4, 7g Diäthylmalonsäuredihydrazid in 50 ccm 1 n-Salzsäureläßt man innerhalb von lOMinuten unter Rühren und-Eiskühlung eine Lösung von 3, 45 g Natriumnitrit in 10 ccm Wasser zutropfen. Nach Zugabe von 50 ccm Äther wird noch 20 Minuten weitergerührt und dann von etwa ausgefallenem Niederschlag abfiltriert. Die vom Filtrat abgetrennte Ätherschicht wird mit Natriumbicarbonat-und Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
• Zu der getrockneten, als Ausgangssubstanz dienenden Ätherlösung läßt man unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 4,6 g #-[N-Methyl-piperdyl-(4)]-#'-(N,N-dimethylcarbamyyl)-hydrazin in 40 ccm Äther zutropfen. Nach 6stündigem Rühren bei Zimmertemperatur läßt man die Mischung 3 Tage stehen und erhitzt sie zum Schluß noch 4 Stunden zum Sieden am Rücknuß. Nach Abdekantieren der überstehenden Lösung wird der farblose, schmierige Niederschlag in Chloroform aufgenommen. Nach Trocknen der Lösung über Natriumsulfat entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, löst den dickflüssigen Rückstand in Methanol und leitet bis zur kongosauren Reaktion Chlorwasserstoff ein. Nach Aufarbeitung, wie im Beispiel 1 beschrieben, schmilzt das Hydrochlorid bei 253 bis 255°C (Zersetzung). Ausbeute 8 bis 10°/0.
• Beispiel 5 In die Lösung von 5, 5 g Natrium in 130 ccm abs.
• Athanol werden 18, 5 g co- [N-Methyl-piperidyl- (4)]-'- (N, N-dimethylcarbamyl)-hydrazin und 13, 0 g Dimethylmalonsäurediamid eingetragen. Man destilliert darauf das Äthanol unter Atmosphärendruck ab und erhitzt den verbleibenden Rückstand 5 Stunden am absteigenden Kühler bei einer Badtemperatur von 170°C.
• Das Reaktionsgemisch wird darauf in Athanol gelöst, filtriert und das Filtrat mit uberschussigem festem Kohlendioxyd versetzt. Man filtriert von ausgefallenen Salzen ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Aus dem verbleibenden Rückstand wird durch fraktionierte Kristallisation aus Athanol-Ather die reine Verbindung erhalten, die identisch mit der im Beispiel 3 beschriebenen Verbindung ist. Ausbeute 10 bis 15°/o Beispiel 6 In die Lösung von 5, 5 g Natrium in 150 ccm abs.
• Äthanol werden 18, 5 g ct)-[N-Methyl-piperidyl-(4)]-co'- (N, N-dimethylcarbamyl)-hydrazin und 17, 5 g Diäthylmalonsäure-äthylesteramid eingetragen. Man destilliert darauf das Äthanol unter Atmosphärendruck ab und erhitzt den verbleibenden Rückstan 5 Stunden am absteigenden Kühler bei einer Badtemperatur von 170°C. Das Reaktionsgemisch wird darauf in Äthanol aufgenommen, filtriert und das klare Filtrat mit iiberschüssigem festem Kohlendioxyd versetzt. Man filtriert von ausgefallenen Salzen ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Die weitere Aufarbeitung und Überführung der Base in das Hydrochlorid erfolgt, wie im Beispiel 1 beschrieben. F. = 254 bis 256, 5°C (Zersetzung). Ausbeute 12 bis 15°/o.
• Beispiel 7 In eine Lösung von 25 g Natrium in 500 ccm Äthanol werden 92, 5 g #-[N-Methyl-piperidyl-(4)]-#'-(N, N-dimethylcarbamyl)-hydrazin und 94 g Dimethylmalonsäure-diäthylester eingetragen. Man destilliert darauf das Athanol unter Atmosphärendruck ab und erhitzt den verbleibenden Rückstand 2 Stunden am absteigenden Kühler bei einer Badtemperatur von 180° C. Das feste Reaktionsgemisch wird in viel Äthanol aufgenommen und die Lösung von wenig Ungelöstem abfiltriert. Man versetzt das klare Filtrat mit überschüssigem festem Kohlendioxyl, filtriert von den ausgefallenen Salzen ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Nach Umkristallisieren aus Äthanol-Äther schmilzt das 1-N-Methyl-piperidyl- (4')]-2-(N, N-dimethylcarbamyl)-4, 4-dimethyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin bei 132 bis 135°C undist identischmitderim Beispiel3 beschriebenen Verbindung. Ausbeute 5 bis 10 °/o.
• Beispiel 8 Auf die gleiche Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, wird aus 14, 6 g Diäthylmalonyldibromid und 10 g co- [N-Methyl-piperidyl- (4)]-co'- (N, N-dimethylcarbamyl)-hydrazin in Gegenwart von Triäthylamin 1- [N-Methylpiperidyl- (4')]-2- (N, N-dimethylcarbamyl)-4,4-diäthyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin hergestellt. Das Hydrochlorid ist identisch mit der im Beispiel 1 beschriebenen Verbindung.
• Ausbeute 35% Beispiel 9 Zu einer Lösung von 8 g n-Butylmalonyldichlorid in 40 ccm abs. Chloroform tropft man unter Rühren bei 0 bis 10°C zuerst eine Lösung von 8 g co- [N-Methylpiperidyl- (4)]-cv'- (N, N-dimethylcarbamyl)-hydrazin in 40 ccm abs. Chloroform und dann Il ccm Triäthylamin.
• Man rtShrt noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur und d erhitzt anschließend während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Darauf wird die Chloroformlösung dreimal mit je 25 ccm Wasser ausgeschüttelt und der wäßrige Auszug im Vakuum zur Trockne eingedampft. Die Lösung des Rückstandes in wenig warmem-Isopropanol wird langsam mit Äther versetzt, wobei der größte Teil des Triäthylamin-hydrochlorids auskristallisiert. Die Mutterlauge wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Methanol gelöst, mit überschüssigem ätherischem Chlorwasserstoff versetzt und die Lösung wieder im Vakuum eingedampft. Der schaumige Rückstand wird dann in Aceton aufgenommen, wobei sich sofort 1- [N-Methyl-piperidyl- (4')]-2- (N, N-dimethylcaxbamyl)-4-n-butyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin-hydrochlorid abscheidet, das noch mit Triäthylamin-hydrochlorid verunreinigt ist. Um dieses zu entfernen, erhitzt man die Kristallfraktion in einer Sublimationsapparatur im Hochvakuum mehrere Stunden auf 150° C, wobei Triäthylamin-hydrochlorid absublimiert. Der Rückstand wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert, woraus 1- [N-Methyl-piperidyl- (4')]-2- (N, N-dimethylcarbamyl)-4-n-butyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin-hydrochlorid in spitzen Prismen kristallisiert, die unter Zersetzung bei 225 bis 232° C schmelzen. Ausbeute 46 °/o.
• Beispiel 10 Zu einer Lösung von 6, 93 g Benzylmalonyldichlorid in 25 ccm abs. Chloroform tropft man unter Rühren bei 0 bis 10°C zuerst eine Lösung von 6g-[N-Methylpiperidyl- (4)]-ca'- (N, N-dimethylcarbamyl)-hydrazin in 25 ccm abs. Chloroform und darauf 8, 3 ccm Triäthylamin.
• Man rührt noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur und erhitzt anschließend während 4 Stunden zum Sieden am Rücknuß. Darauf wird die Chloroformlösung dreimal mit je 15 ccm Wasser ausgeschüttelt und der wäßrige Extrakt im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Isopropanol heiß gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert nach einiger Zeit fast alles durch. Man filtriert ab, kocht den Niederschlag zweimal mit Isopropanol auf, wobei Triäthylamin-hydrochlorid in Lösung geht, und filtriert heiß. Der zurückbleibende Niederschlag ist 1- [N-Methylpiperidyl-(4')]-2-(N,N-dimethylcarbamyl)-4-benzyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin. Nach Umkristallisieren aus Methanol-Äther und einem Gemisch aus Methanol, 10°/o Wasser und Äther sintert die Verbindung bei etwa 220° C und schmilzt unter Zersetzung bei 246 bis 250° C. Ausbeute 44°/0.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von 3, 5-Dioxo-pyrazolidin-Derivaten der allgemeinen Formel I in der R1, R2 und R3 einen Alkylrest, R. und R6 Wasserstoff oder einen Alkyl-, Aryl-, Alkaryl-oder Aralkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Piperidyl-(4)-hydrazine der allgemeinen FormelII, in der R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit reaktionsfähigen Derivaten der Malonsäure der allgemeinen Formel III worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen und X für Cl, Br, O-Alkyl, NH2 oder N3 steht, nach an sich bekannten methoden umsetzt.