DE1090660B

DE1090660B - Verfahren zur Herstellung von neuen Hydroxycarbonsaeureestern der Pregnan-Reihe

Info

Publication number: DE1090660B
Application number: DEF27084A
Authority: DE
Inventors: Dr Werner Haede; Dr Leonhard Middendorf
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1958-11-21
Filing date: 1958-11-21
Publication date: 1960-10-13

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Hydroxycarbonsäureestern der Pregnan-Reihe Es wurde gefunden, daß man zu neuen Hydroxycarbonsäureestern. der Pregnan-Reihe von ausgezeichneter Öllöslichkeit gelangt, indem man 21-Halogenderivate von Verbindungen der Pregnan-Reihe in Gegenwart eines inerten organischen Lösungs- oder Suspendiermittels in an sich bekannter Weise mit Alkalisalzen von Hydroxycarbonsäuren umsetzt.
Die neuen Hydroxycarbonsäureester können daher als Depotpräparate klinisch verwendet werden. Wie die entenstehende Vergleichstabelle zeigt, sind die Verfahrensprodukte in den gebräuchlichen pflanzlichen Ölen im allgemeinen um ein Mehrfaches löslicher als die bisher bekannten Ester.

Die Alkalisalze der erfindungsgemäß zu verwendenden Hydroxycarbonsäuren sind dadurch erhältlich, daß man ein Alkalialkoholat in einem Lösungsmittel (wie Methanol oder Äthanol) im Molverhältnis 1 : 1 mit der entsprechenden Hydroxycarbonsäure zusammengibt und aus diesem Reaktionsgemisch mit einem inerten Lösungsmittel wie Aceton, Benzol, Tetrahydrofuran oder Dioxan das Alkalisalz ausfällt. Das Alkalisalz wird gut im Vakuum getrocknet und in einer Kugelmühle pulverisiert. Als Steröidhalogenide verwendet man zweckmäßig die Jodide, jedoch sind auch Chloride und Bromide für die

Löslichkeit bei 18°C in g100 ccm

in Mischung

in Sesamöl in Rizinusöl Sesam-Rizinusöl

1:1

I a) d5-Pregnen-3-ß,21-diol-20-on-acetat-(21) ........ 0,25 1,77 0,6

45-Pregnen-3ß,21-diol-20-on-ß-cyclopentyl-

propionat-(21) ............................... 0,7 1,7 1,6

45-Pregnen-3ß,21-diol-20-on-palmitat-(21) ....... 0,5 0,7 0,5

b) 45-Pregnen-3ß,21-diol-20-on-12'-hydroxy-

stearat-(21).................................. 0,9 8,9 4,1

45-Pregnen-3ß,21-diol-20-on-ricinolat-(21) ....... 2,9 8,6 8,0

II a) 44-Pregn.en-17a,21-diol-3,11,20-trion-acetat-(21) .. 0,48 0,60 0,53

b) 44-Pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion-12'-hydroxy-

stearat-(21) ................................. 2,23 3,11 2,63

Reaktion geeignet. Man kann auch den Chloriden oder Bromiden eine kleine Menge Natriumjodid zusetzen und somit intermediär das Steroidjodid erzeugen. Als Steroidhalogenide kommen z. B. folgende in Betracht: 4 5-Pregnen-3ß-ol-21-halogen-20-on, d4-Pregnen-21-halogen-3,20-dion, 44-Pregnen-17a-ol-21-halogen.-3,11,20-trion, 41,4-Pregnadien-11ß,17a-diol-21-halogen-3,20-dion. Die Veresterung erfolgt zweckmäßig, indem man die Halogenide der Steroide in Aceton, Tetrahydrofuran oder ähnlichen inerten Lösungsmitteln löst oder suspendiert und mit dem Alkalisalz der Hydroxycarbonsäure unter Rühren erwärmt. Man verwendet vorzugsweise einen Überschuß an Alkalisalz und setzt noch überschüssige Hydroxycarbonsäure hinzu, um ein. neutrales Reaktionsmedium zu erhalten.

Beispiel 1 45-Pregnen-3ß,21-diol-20-on-12'-hydroxystearat- (21) 30 g 45-Pregnen-3ß-ol-91-jod-20-on werden in 400 ccm Aceton gelöst und nach Zugabe von 35 g 12-hydroxystearinsaurem Kalium und 1,5 g 12-Hydroxystearinsäure 8 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter leicht vermindertem.Druck bis zur Trockene eingedampft und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird mit verdünnter Sodalösung ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus 50 ccm Aceton umkristallisiert.
Man erhält so das d5-Pregnen-3ß,21-diol-20-on-12'-hydroxystearat-(21) in sehr guter Ausbeute. Schmelzpunkt: 65 bis 69°C.
Beispiel 2 45-Pregnen-3ß,21-diol-20-on-ricinolat-(21) 28 g 45-Pregnen-3ß-ol 21-jod 20-on werden in 200 ccm Aceton gelöst und nach Zugabe von 28 g ricinolsaurem Kalium und 2 g Ricinolsäure 8 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Aufarbeitung geschieht wie im Beispiel 1.
Man erhält aus 100 ccm Äthanol ein. wachsartiges Produkt vom Schmelzpunkt 54 bis 57°C.
Beispiel 3 44-Pregnen-21-ol-3,20-dion-12'-hydroxystearat-(21) 30 g 44-Pregnen-21-chlor-3,20-dionwerden in 400 ccm Aceton gelöst und mit 35 g 12-hydroxystearinsaurem Kalium, 1,5 g Natriumjodid und 1,5 g 12-Hydroxystearinsäure 6 Stunden am Rückfluß gerührt. Die Aufarbeitung des Umsetzungsgemisches geschieht wie im Beispiel 1. Der Rückstand kristallisiert jedoch nicht. Zur Reinigung wird der Rückstand in Äther gelöst, und man läßt diese Lösung eine Säule von 30 g »saurem« Aluminiumoxyd passieren. Nach Verdampfen des Äthers und Erwärmen des Rückstandes im Vakuum erhält man das 44-Pregnen-21-ol-3,20-dion-12'-hydroxystearat-(21) als Öl.
Beispiel 4 d 4 - Pregnen -17a,21- diol - 3,11,20 - trion -12' - hydroxystearat-(21) 2 g 44-Pregnen-17a-ol-21-chlor-3,11,20-trion werden mit 3 g 12-hydroxystearinsaurem Kalium, 160 mg Natriumjodid und 20 mg Hydroxystearinsäure in 40 ccm Aceton 6 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionslösung wird heiß vom Unlöslichen abgesaugt und mit 700 ccm Wasser gefällt, das 100 g Natriumchlorid enthält. Der Niederschlag wird abfiltriert und zweimal aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält so in sehr guter Ausbeute 44-Pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion-12'-hydroxystaerat-(21) vom Schmelzpunkt 70 bis 75°C.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Hydroxycarbonsäureestern der Pregrnan-Reihe, dadurch gekennzeichnet, daß man 21-Halogenderivate von Verbindungen der Pregnan-Reihe in Gegenwart eines inerten organischen Lösungs- oder Suspendiermittels in an sich bekannter Weise mit Alkalisalzen von Hydroxycarbonsäuren umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Überschuß von Hydroxycarbonsäurealkalisalzen verwendet und in Gegenwart von überschüssiger Hydroxycarbonsäure arbeitet.