CH380123A - Verfahren zur Herstellung von Oestriol-Derivaten - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     Oestriol-Derivaten       Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her  stellung neuer     Dicarbonsäureester    des     Oestriols    in  Form ihrer wasserlöslichen Salze.  



  Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass  wasserlösliche Derivate des     Oestriols    blutungsstillend  wirken und infolgedessen von grosser Bedeutung  bei der Behandlung aller Arten von Blutungen sind.  Versuche ergaben, dass die erfindungsgemäss her  gestellten Verbindungen insbesondere die Wider  standsfähigkeit der     Kapillarwand    erhöhen.  



  Ein     grbsser    Vorzug dieser Verbindungen ist  darin zu sehen, dass sie ohne unerwünschte Neben  wirkungen zu verursachen verwendet werden können.  



  Die     Erfindung    betrifft ein Verfahren zur Her  stellung wasserlöslicher Derivate des     Oestriols,    das  dadurch gekennzeichnet ist, dass man     Oestriol    in  einen     16,17-Mono-    oder     Di-halbester    mit einer       Dicarbonsäure    oder einem funktionellen Derivat  dieser Verbindung überführt und anschliessend den  erhaltenen Ester in ein wasserlösliches Salz umwan  delt.  



  Sowohl die     Dicarbonsäurehalbester    des     Oestriols     als auch deren wasserlösliche Salze sind neue Ver  bindungen. Zur erfindungsgemässen Herstellung der  Verbindungen können z. B. folgende     Dicarbonsäu-          ren    verwendet werden:

       Oxalsäure,        Malonsäure,        Bern-          st--insäure,        Glutarsäure,        Pimelinsäure,        Fumarsäure,          Maleinsäure,        Äpfelsäure,    Weinsäure, Asparagin  säure,     Glutaminsäure    und     Phthalsäure.    Vorzugs  weise werden niedere     aliphatische        Dicarbonsäuren     mit 2 bis 8     C-Atomen,    wie Bernsteinsäure, zur       Veresterung    verwendet.  



  Unter einem funktionellen Derivat der     Dicarbon-          säure    wird das     Anhydrid    oder das     Halogenid    ver  standen. Im allgemeinen wird die     Veresterung    mit  einem     Dicarbonsäureanhydrid    durchgeführt, wie       Bernsteinsäureanhydrid.       Zur Herstellung der     Dicarbonsäurehalbester    des       Oestriols    wird vorzugsweise ein Überschuss an Säure  anhydrid verwendet, berechnet auf eine oder zwei  der zu veresternden     Hydroxylgruppen.    Die Reaktion  wird im allgemeinen in Gegenwart einer tertiären  organischen Base, wie     Pyridin,

      durchgeführt, ge  gebenenfalls in Mischung mit einem organischen  Lösungsmittel, wie Äther,     Dioxan    oder Benzol.  



  Die Herstellung der Salze der sauren     Dicarbon-          säureester    kann durch Auflösen des Esters in einem       wässrigen    Medium zusammen mit einer     äquivalenten     Menge einer Base vorgenommen werden, z. B.       Natriumhydroxyd    oder     Kaliumbicarbonat.    Man er  hält das gewünschte Salz. Gegebenenfalls kann man  das Salz aus der Lösung durch Gefriertrocknung  bzw.     Lyophilis-ieren    in fester Form gewinnen.  



  Als wasserlösliche Salze kommen insbesondere  die Alkali-, Ammonium- oder substituierten     Ammo-          niumsalze    in Betracht. Die letztgenannten Verbin  dungen sind Salze, bei denen eines oder mehrere  der Wasserstoffatome des Stickstoffatoms durch eine  gegebenenfalls substituierte     Alkyl-,        Aryl-    oder     Aral-          kylgruppe    ausgetauscht sind.

   Als Beispiele für der  artige zur Herstellung der     Salze    zu verwendende  Verbindungen sind     Dimethylamin,        Trimethylamin,          Diäthylamin,        Triäthylamin,        Diäthanolamin,        Dime-          thyläthanolamin,        Dimethylbenzylamin    und     N,N'-Te-          tramethylhexamethylendiamin.     



  Wegen ihrer guten Löslichkeit sind die     Salze     besonders geeignet zur intravenösen Verabreichung.  <I>Beispiel 1</I>  8 g     Oestriol    werden mit 20 g Bernsteinsäure  anhydrid und 60 ml     Pyridin    vier Stunden lang auf  90 C erwärmt. Anschliessend wird das Reaktions  gemisch in Wasser gegossen, die     wässrige    Lösung  mit Äther extrahiert, die Ätherschicht abgetrennt      mit verdünnter Schwefelsäure und anschliessend mit  Wasser neutral gewaschen und zur Trockene ein  gedampft. Man erhält 14 g einer amorphen Sub  stanz vom     Fp    82 bis 86  C.  



  Dieser Rückstand ist ein Gemisch von     Oestriol-          dibernsteinsäureester    und     Oestriolmonobernstein-          säureester,    das durch Umkristallisation     aufgetrennt     wird.  



  1 g des     Oestriolmonobernsteinsäureesters    wird  in Wasser suspendiert und unter Rühren mit einer  äquivalenten Menge an Natronlauge versetzt. Man  erhält eine Lösung des     Natriumsalzes    des     Oestriol-          bernsteinsäurehalbesters.    Die Lösung wird unter ver  minderLem Druck     lyophilisiert    und man erhält das       Salz    in fester Form.

   Unter Verwendung einer äqui  valenten Menge an     Kaliumbicarbonat,        Ammonium-          bicarbonat    oder     Äthanolamin    anstelle des Natrium  hydroxyds erhält man das Kalium-,     Ammonium-          und        Äthanolaminsalz    des     Oestriolmonobernstein-          säurehalbesters.     



  In gleicher Weise werden 1 g des     Oestrioldibern-          steinsäureesters    in 20 ml Wasser suspendiert und  anschliessend mit 0,42 g     Kaliumbiearbonat    versetzt.  Hierauf wird die Lösung     lyophilisiert    und man er  hält das     Kaliumsalz    des     Oestrioldibernsteinsäure-          esters    in fester Form.

   Durch     Verwendung    einer  äquivalenten Menge an     Natriumbicarbonat    oder       Diäthylamin    anstelle des     Kaliumbicarbonats    erhält  man die entsprechenden Natrium- und     Diäthylamin-          salze    des     Oestrioldibernsteinsäureesters.     



  <I>Beispiel 2</I>  2,9 g     Oestriol    werden mit 1,3g     Glutarsäurean-          hydrid,    10 ml     Pyridin    und 10 ml Benzol zwölf  Stunden auf 80 C erwärmt. Anschliessend wird das  Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 1 beschrie  bene Weise aufgearbeitet. Man erhält den     Oestriol-          monoglutarsäurehalbester.     



  Zu einer Lösung von 0,11 g     Äthanolamin    in  30 ml Wasser werden 0,74 g     Oestriolmonoglutar-          säurehalbester    gegeben. Die klare Lösung wird     lyo-          philisiert    und man erhält das     Äthanolaminsalz    in  fester Form.  



  Ebenso werden die entsprechenden Kalium- und       Natriumsalze    hergestellt, indem man anstelle von       Äthanolamin    eine äquivalente Menge an Kalium  hydroxyd oder     Natriumbicarbonat    zur Salzbildung  verwendet.  



  Aus 2,9 g     Oestriol    und 3 g     Glutarsäureanhydrid     erhält man ein Gemisch von     Oestrioldiglutarsäure-          halbester    und     Oestriolmonoglutarsäurehalbester.    Die  Verbindungen werden durch Umkristallisation von  einander getrennt.  



  <I>Beispiel 3</I>  Zu einer Lösung von 7,25 g     Oestriol    in 75 ml       Pyridin    werden 12 g     Weinsäureanhydrid    gegeben  und das Reaktionsgemisch neun Stunden auf 90' C  erwärmt. Anschliessend giesst man das Gemisch in    750 ml Eiswasser. Die Aufarbeitung erfolgt auf die in  Beispiel 1 beschriebene Weise. Man erhält     0estrioldi-          weinsäureester    und     Oestriolmonoweinsäure-ester.     



  Die Verbindungen werden in Wasser suspen  diert und unter Rühren mit der berechneten Menge  an     Kaliumhydroxyd    versetzt. Die Lösung wird mit  Wasser verdünnt und unter vermindertem Druck       lyophilisiert.    Man erhält das     Kaliumsalz    des     Oestriol-          diweinsäureesters    in fester Form.  



  Mit einer     äquivalenten    Menge an     Ammonium-          bicarbonat,        Triäthylamin    oder     Dimethylbenzylamin     anstelle von     Kaliumhydroxyd    werden die entsprechen  den wasserlöslichen Salze erhalten.    <I>Beispiel 4</I>  Eine Lösung von 3 g     Oestriol    in 20 ml     Pyridin     und 5 ml Benzol wird mit 1,6 g     Phthalsäure    ver  setzt und das Reaktionsgemisch sechs Stunden auf  85  C erwärmt. Die nachfolgende Aufarbeitung er  folgt auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise. Man  erhält den     0estriolmonophthalsäurehalbester.     



  1 g dieser Verbindung wird mit einer äquivalen  ten Menge     Natriumbicarbonat    auf die in Beispiel 1  beschriebene Weise in das entsprechende Natrium  salz übergeführt.  



  Mit einer äquivalenten Menge an     Kaliumbicar-          bonat    oder     Dimethylamin    anstelle des     Natrium-          bicarbonats    erhält man die entsprechenden     Kalium-          und        Dimethvlaminsalze.     



  In analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrie  ben, wird der     Oestrioldiphthalsäurehalbester    herge  stellt, der in die entsprechenden Natrium-,     Kalium-          und        Ammoniumsalze    umgewandelt wird.  



  <I>Beispiel 5</I>  Auf die in den vorhergehenden Beispielen be  schriebene Weise wird     0estriol    mit den     Anhydriden     der     Oxalsäure    und     Pimelinsäure    umgesetzt. Man  erhält die entsprechenden Mono- und     Dihalbester.     



  Diese Ester werden in wasserlösliche Natrium-,  Kalium-, Ammonium-,     Dimethylamin-    und     Triäthyl-          aminsalze    umgewandelt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Oestriolderiva ten, dadurch gekennzeichnet, dass man Oestriol mit einer Dicarbonsäure oder deren funktionellen Deri vat verestert und den so erhaltenen 16,17-Mono- und Di-halbester in ein wasserlösliches Salz über führt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man zur Veresterung eine ali- phatische Dicarbonsäure mit 2 bis 8 C-Atomen im Molekül verwendet. 2.

   Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Veresterung Bern steinsäureanhydrid verwendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die erhaltenen Dicarbon- säureester in ihre wasserlöslichen Alkali-, Ammo nium- und substituierten Ammoniumsalze umwan delt. 4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dicarbonsäureester in ihre Natriumsalze überführt.