DE1092933B - Verfahren zur Herstellung amoebicid wirksamer Ester von p-Oxy-N-dichloracet-N-alkyl-aniliden - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung therapeutisch wertvoller amoebicid wirkender Acetanilidester der allgemeinen Formel

CLCHCON

worin R eine niedere Alkylgruppe bedeutet.

Es ist zwar schon bekannt, daß N-acylierte m-Oxyanilin-Verbindungen amoebicide Wirkungen aufweisen. Hieraus konnte jedoch nicht gefolgert werden, daß auch die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen solche Wirkungen besitzen.

Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in an sich bekannter Weise durch Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel

HN —<

wobei R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Dichloracylierungsmittel hergestellt. Die Reaktion kann in Gegenwart eines säurebindenden Mittels ausgeführt werden.

Die amoebicide Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde bei Tieren in der folgenden Weise nachgewiesen. Die Technik ist im wesentlichen diejenige, wie sie von Jones (Annals of Tropical Medicine and Parasitology, 1946, 40, S. 130) beschrieben wurde, wobei soeben entwöhnte Ratten intracaecal mit Trophozoiten von Entamoeba histolytica geimpft werden. Beginnend mit dem Tage nach der Impfung, werden jedem Tier aus einer Gruppe von Ratten fünf Tagesdosen der zu prüfenden Droge mittels einer Magensonde verabfolgt; die Tiere werden 1 Tag nach Verabfolgung der letzten Dosis getötet. Der Blinddarm jeder Ratte wird sowohl mikroskopisch als auch makroskopisch untersucht, und bei jeder Ratte wird der Grad der Infektion nach einer willkürlich gewählten Skala bewertet. Für jede Gruppe wird dann der durchschnittliche Infektionsgrad berechnet, nachstehend als A. D. I. bezeichnet. Man sieht eine Verbindung als amoebenabtötend an, wenn der A. D. I. der behandelten Gruppe geringer ist als die Hälfte des A. D. I. der nicht behandelten Kontrollgruppe. Bei hochwirksamen Drogen werden die Ratten völlig von den Amoeben befreit, und der A. D. I. ist dann gleich Null. In der nachstehenden Tabelle ist das bei dem obigen Test mit der erfindungsgemäßen Verbindung 4-Benzoyloxy-N-dichloracet-N-methylanüid erhaltene Ergebnis verzeichnet. Es werden hierbei Einzelheiten über die Höhe der Tagesdosen der Testverbindung sowie der Wirksamkeit angegeben. Die »Wirksamkeit« wird hierbei definiert als die

Verfahren zur Herstellung

amoebicid wirksamer Ester von p-Oxy-

N-dichloracet-N-alkyl-aniliden

Anmelder:

Boots Pure Drug Company Limited,
Nottingham (Großbritannien)

Vertreter: Dr. M. Eule, Patentanwalt,
München 13, Kurfürstenplatz 2

Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 3. November 1955

Peter Oxley, Gerald Woolfe,
Norman William Bris'tow, James Fräser,

George Alfred Harrison Williams
und Eric Charles Wilmshurst, Nottingham

(Großbritannien),
sind als Erfinder genannt worden

Zahl, welche man erhält, wenn man den bei der Kontrollgruppe erhaltenen A. D. I. dividiert durch den A. D. I. der behandelten Gruppe (wobei jede Zahl das Ergebnis eines Versuches darstellt). Eine auf diese Weise erhaltene Zahl, welche größer ist als 1, bedeutet also, daß die Testverbindung eine amoebicide Wirkung zeigt. Je größer diese Zahl ist, desto höher ist auch die Wirksamkeit. Im Falle einer vollständigen Austreibung der Amoeben durch die Testverbindung kann man daher die »Wirksamkeit« als unendlich groß bezeichnen.

Verbindung	Tagesdosis (mg/kg)	»Wirksamkeit«
4-Benzoyloxy-N-dichlor- acet-N-methylanilid ... J	200 50	unendlich unendlich

Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung:

Beispiel 1

Bei der Herstellung von 4-Benzoyloxy-N-dichloracet-N-methylanilid wird eine Lösung von 3 g Dichloracetylchlorid in 4 cm³ Benzol langsam unter Rühren einem

009 648/406

Gemisch aus 4 g 4-Methylaminophenyl-benzoat, 25 cm³ Benzol, 25 cm³ Wasser und 4 g Natriumacetat hinzugesetzt. Nach vollendetem Zusatz wird das Reaktionsgemisch weitere 10 Minuten lang gerührt, worauf die Benzolschicht abgetrennt und mit 30 cm³ 2n-Salzsäure, 30 cm³ einer 5%igen Natriumcarbonatlösung sowie 30 cm³ Wasser gewaschen wird. Die gewaschene Benzollösung wird über kristallwasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise 4-Benzoyloxy-N-dichloracet-N-methylanilid in Formeines kristallinen festen Körpers mit einem Schmelzpunkt von 114bis 117⁰C. (DieAnalyseergab4,5%N; C₁₆H₁₃O₃NCl₂ erfordert 4,1 % H.)

Das bei dem obigen Vorgang als Ausgangsstoff verwendete 4-Methylaminophenyl-benzoat wird in der folgenden Weise hergestellt: Ein Gemisch aus 100 g p-MethylaminophenoI-sulfat, 200 cm³ Ameisensäure und 4 g Natriumformiat wird 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben. Der feste Körper wird abfiltriert, im Vakuum getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise Formo-4-oxy-N-methylanilid in Form eines kristallinen festen Körpers mit einem Schmelzpunkt von 105 bis 106⁰C. (Die Analyse ergab 9,4% N; C₈H₉O₂N erfordert 9,3% N.) Eine Lösung von 15,1g Formo-4-oxy-N-methylanilid in 75 cm³ einer 7%igen Natronlauge mit einem Gehalt von etwa 50 g Eis setzt man 13 cm³ Benzoylchlorid hinzu; das sich dabei ergebende Gemisch wird 20 Minuten lang geschüttelt. Der sich abscheidende Niederschlag wird abnitriert und zweimal aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 4-(Formo-N-methylamido)-phenyl-benzoat in Form eines kristallinen festen Körpers mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 123°C. (Die Analyse ergab 70,2 C, 5,4 H, 5,3 N; C₁₅H₁₃O₃N erfordert 70,6 C, 5,1 H sowie 5,5% N.) Man erhitzt ein Gemisch aus 13,55 g 4-(Formo-N-methylamido)-phenyl-benzoat und 100 cm³ η-Salzsäure am Rückfluß, bis man eine klare Lösung erhält. Diese Lösung wird gekühlt und einer im Überschuß vorhandenen 5n-Natronlauge hinzugesetzt. Der dabei ausgefällte Niederschlag wird abfiltriert, mit 25 cm³ n-Natronlauge sowie 50 cm³ Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 4-Methylaminophenyl-benzoat in Form eines kristallinen festen Körpers mit einem Schmelzpunkt von 125 bis 126° C. (Die Analyse ergab 73,5 % C, 5,7 % H und 6,4% N; C₁₄H₁₃O₂N erfordert 74,0% C, 5,7% H sowie 6,2% N.)

Beispiel 2

Bei der Herstellung von 4-Benzoyloxy-N-dichloracet-N-methylanilid wird ein Gemisch aus 4,54 g 4-Methylaminophenyl-benzoat, 3,5 g Dichloracetylchlorid und cm³ Benzol am Rückfluß erhitzt, bis die Entwicklung von Chlorwasserstoffgas aufhört.

Die sich dabei ergebende Lösung wird mit 30 cm³ Wasser, 50 cm³ einer 5%igen Natriumcarbonatlösung und cm³ Wasser gewaschen, über kristallwasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise 4-Benzoyloxy-N-dichloracet-N-methylanilid in Form eines kristallinen festen Körpers, welcher identisch ist mit dem Produkt des Beispiels 1.

Claims (4)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung amoebicid wirksamer Ester von p-Oxy-N-dichloracet-N-alkyl-aniliden der allgemeinen Formel

-O-C

CLCHCON

wobei R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

HN

-O-C

(Π)

wobei R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise mit einem Dichloracylierungsmittel umgesetzt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Dichloracylierungsmittel Dichloracetylchlorid verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung der obengenannten allgemeinen Formel II 4-Methylaminophenol-benzoat verwendet wird.

© 009 648/406 11.60