DE1092932B

DE1092932B - Verfahren zur Herstellung amoebicid wirksamer N-Dichloracet-oxy-anilid-Ester

Info

Publication number: DE1092932B
Application number: DEB42293A
Authority: DE
Inventors: Peter Oxley; Gerald Woolfe; Norman William Bristow; James Fraser; George Alfred Harriso Williams; Eric Charles Wilmshurst
Original assignee: Boots Pure Drug Co Ltd
Current assignee: Boots Pure Drug Co Ltd
Priority date: 1955-11-03
Filing date: 1956-10-27
Publication date: 1960-11-17
Also published as: DE1091575B; NL211890A; CH356471A; BE552250A; DE1092933B; NL96977C; DE1095844B; GB794762A

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung therapeutisch wertvoller Acetanilidverbindungen, nämlich amoebicid wirkender N-Dichloracet-oxy-anilid-Ester der allgemeinen Formel

CLCHCON — ο

>—O —C —R'

(I)

Cl₂CHCON-

R O

worin R eine niedere Alkylgruppe und R' eine Alkyl-, Alkenyl-, Phenyl- oder eine ein- bzw. mehrfach chlorsubstituierte Alkylgruppe bedeutet.

Es ist zwar schon bekannt, daß N-acylierte m-Oxyanilin-Verbindungen amoebicide Wirkungen aufweisen. Hieraus konnte jedoch nicht gefolgert werden, daß auch die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen solche Wirkungen besitzen.

Verbindungen der vorgenannten allgemeinen Formel I werden in der Weise hergestellt, daß ein Phenol der allgemeinen Formel

_N

-<· V-OH

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R'COOH bzw. mit einem Säureanhydrid der allgemeinen Formel (R'C O)₂ O oder mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel R'C O X, wobei X ein Halogenatom bedeutet und R' jeweils die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, verestert wird.

Schließlich ist es auch möglich, Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzungen von Verbindungen der allgemeinen Formel

.

-OM

(III)

Cl₂CHCON-

mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel R'COX, wobei R, R' und X die oben angegebene Bedeutung haben und M ein Alkalimetall bedeutet, umgesetzt werden. Die amoebicide Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde bei Tieren in der folgenden Weise nachgewiesen. Die Technik ist im wesentlichen diejenige, wie sie von Jones (Annals of Tropical Medicine and Parasitology, 1946, 40, S. 130) beschrieben wurde, wobei soeben entwöhnte Ratten intracaecal mit Trophozoiten von Entamoeba histolytica geimpft werden. Beginnend mit dem Tage nach der Impfung, werden jedem Tier aus einer Gruppe von Ratten fünf Tagesdosen der zu prüfenden Droge mittels einer Magensonde verabfolgt; die Tiere werden 1 Tag nach Verabfolgung der letzten Dosis getötet. Der Blinddarm jeder Ratte wird sowohl mikroskopisch als Verfahren zur Herstellung
amoebicid wirksamer N-Dichloracetoxy-anilid-Ester

Anmelder:

Boots Pure Drug Company Limited,
Nottingham (Großbritannien)

Vertreter: Dr. M. Eule, Patentanwalt,
München 13, Kurfürstenplatz 2

Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 3. November 1955

Peter Oxley, Gerald Woolfe,
Norman William Bristow, James Fräser,

George Alfred Harrison Williams
und Eric Charles Wilmshurst, Nottingham

(Großbritannien),
sind als Erfinder genannt worden

auch makroskopisch untersucht, und bei jeder Ratte wird der Grad der Infektion nach einer willkürlich gewählten Skala bewertet. Für jede Gruppe wird dann der durchschnittliche Infektionsgrad berechnet, nachstehend als A. D. I. bezeichnet. Man sieht eine Verbindung als amoebenabtötend an, wenn der A. D. I. der behandelten Gruppe geringer ist als die Hälfte des A. D. I. der nicht behandelten Kontrollgruppe. Bei hochwirksamen Drogen werden die Ratten völlig von den Amoeben befreit, und der A. D. I. ist dann gleich Null. In der nachstehenden Tabelle sind die bei dem obigen Test mit den erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Ergebnissen verzeichnet. Es werden hierbei Einzelheiten über die Höhe der Tagesdosen der Testverbindung sowie der Wirksamkeit angegeben. Die »Wirksamkeit« wird hierbei definiert als die Zahl, welche man erhält, wenn man den bei der Kontrollgruppe erhaltenen A. D. I. dividiert durch den A. D. I. der behandelten Gruppe (wobei jede Zahl das Ergebnis eines Versuches darstellt). Eine auf diese Weise erhaltene Zahl, welche größer ist als 1, bedeutet also, daß die Testverbindung eine amoebicide Wirkung zeigt. Je größer diese Zahl ist, desto höher ist auch die Wirksamkeit. Im Falle einer vollständigen Austreibung der Amoeben durch die Testverbindung kann man daher die »Wirksamkeit« als unendlich groß bezeichnen.

009 648/405

1. 4-(Dichloracet-N-methylamido)-phenyl-crotonat

2. 4-(Dichloracet-N-methylamido)-phenyl-propionat ... I

3. Dichloracet-4-dichloracetoxy-N-methylanilid

4. Dichloracet^-acetoxy-N-methylanilid j

5. 4-Chloracetoxy-N-dichloracet-N-methylanilid <

6. 4-a-Chlorpropionyloxy-N-dichloracet-N-methylanilid I

7. 4-N-Butyryloxy-N-dichloracet-N-methyIanilid <

8. 4-Benzoyloxy-N-dichIoracet-N-methylanilid <

200

100

50

25

100
50
25

200

200
100

200
50

6,4
5,3
5,0
4,5

3,8; 1,9
3,8; 1,9
2,2

5,0

2,0; 1,9; 2,7
2,4

unendlich
4,2

10,0
5,2

unendlich
1,9

unendlich
unendlich

Verbindungen von der allgemeinen Formel II sowie Verfahren zu deren Herstellung sind in dem älteren Patent 1 046 063 beschrieben.

Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1

Bei der Herstellung von 4-(Dichloracet-N-methylamido)-phenyl-crotonat werden 11 g Crotonylchlorid tropfenweise unter Rühren einem Gemisch aus 23,4 g Dichloracet-4-oxy-N-methylanilid, 24,2 g Dimethylanilin und 30 cm³ Petroläther (Siedebereich 60 bis 8O⁰C) hinzugesetzt. Das sich dabei ergebende Gemisch wird gerührt und 5 Stunden lang auf etwa 50⁰C gehalten. Nach Verlauf dieser Zeit läßt man das Gemisch abkühlen, worauf 60 cm³ Benzol und 55 cm³ 2n-Salzsäure hinzugesetzt werden. Der hierbei erhaltene Niederschlag unveränderten Dichloracet-4-oxy-N-methylanilids wird abfiltriert. Nachdem man das Filtrat stehengelassen hat, wird die organische Schicht abgetrennt und nacheinander mit 100 cm³ Wasser sowie 100 cm³ gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen und hierauf über kristallwasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der so erhaltene feste Körper wird aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 4-(Dichloracet-N-methylamido)-phenyl-crotonat in Form eines kristallinen festen Körpers mit einem Schmelzpunkt von 103 bis 104° C. (Die Analyse ergab 4,5% N; C₁₃H₁₃O₃NCl₂ erfordert 4,6 N.)

55

Beispiel 2

Bei der Herstellung von 4-(Dichloracet-N-methylamido)-phenyl-propionat werden 19,4 g Propionylchlorid tropfenweise unter Rühren einem Gemisch aus 46,8 g DichloracetHl-oxy-N-methylanilid, 17,4 g Pyridin und 100 cm³ Petroläther (Siedebereich 60 bis 8O⁰C) hinzugesetzt. Das sich dabei ergebende Gemisch wird gerührt und 3 Stunden lang auf einer Temperatur von 30 bis 40⁰C gehalten. Nach Verlauf dieser Zeit läßt man das Gemisch abkühlen, worauf man 120 cm³ Benzol und 120 cm³ 2n-Salzsäure hinzusetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt und nacheinander mit 100 cm³ Wasser und 100 cm³ gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über kristallwasserfreiem Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert, und der so erhaltene feste Körper wird zweimal aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 4-(Dichloroacet-N-methylamido)-phenyl-propionat in Form eines kristallinen festen Körpers mit einem Schmelzpunkt von 81 bis 81,5⁰C. (Die Analyse ergab 5,1 % N; C₁₂H₁₃O₃NcI₂ erfordert 4,8% N.)

Beispiel 3

Bei der Herstellung von Dichloracet-4-dichloracet-oxy-N-methylanilid werden 5,6 g Dichloracetylchlorid unter Rühren einer Suspension von 10 g des Natriumderivats von Dichloracet-4-oxy-N-methylanilid in 50 cm³ Toluol hinzugesetzt. Das auf diese Weise erhaltene Gemisch wird auf dem Dampfbad unter Rühren 30 Minuten lang erhitzt. Nachdem man das Gemisch hat abkühlen lassen, wird es mit 100 cm³ Wasser und anschließend mit 100 cm³ 2n-Natronlauge gewaschen und sodann über kristallwasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der so erhaltene feste Körper wird aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise Dichloracet-4-dichloracetoxy-N-methylanilid in Form eines kristallinen festen Körpers mit einem Schmelzpunkt von 95,5 bis 96,5° C. (Die Analyse ergab 4,2% N; C₁₁H₉O₃NCl₄ erfordert 4,1 % N.)

Das bei der obigen Reaktion verwendete Natriumsalz von Dichloracet-4-oxy-N-methylanilid wird auf folgende Weise hergestellt: 27,3 g einer 28,68%igen (Gewichtsprozent) Lösung von Natriummethoxyd in Methanol werden zu 36 g Dichloracet-4-oxy-N-methylanüid in 250 cm³ Methanol hinzugesetzt. Die so erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise das gewünschte Natriumsalz, welches zu einem cremefarbenen Pulver vermählen werden kann.

Beispiel 4

Bei der Herstellung von DichIoracet-4-acetoxy-N-methylanilid werden 6,25 cm³ Essigsäureanhydrid einem Gemisch aus 11,7g Dichloracet-4-oxy-N-methylanilid, 30 cm³ Wasser, 15 cm³ einer 5n-Natronlauge und 50 g Eis hinzugesetzt. Das dabei erhaltene Gemisch wird kräftig geschüttelt, wobei sich ein hellbraunes Harz abscheidet und erstarrt. Das rohe Produkt wird abfiltriert und aus

wäßrigem Alkohol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise Dichloracet^-acetoxy-N-methylanilid in Form eines kristallinen festen Körpers mit einem Schmelzpunkt von 89,5°C. (Die Analyse ergab 47,75 % C, 4,2 % H; C₁₁H₁₁0₃ N Cl₂ erfordert 47,9 % C und 4,0 % N.)

Beispiel 5

Bei der Herstellung von 4-Benzoyloxy-N-dichloracet-N-methylanilid wird ein Gemisch aus 11,7 g Dichloracet-4-oxy-N-methylanilid, 100 cm³Wasser, 12 cm³ 6n-Natronlauge, 8 g Benzoylchlorid und 50 mg Natriumsulfit bei Zimmertemperatur kräftig gerührt, bis die Reaktion vollendet ist. Der sich dabei ergebende feste Körper wird abfiltriert und zweimal aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 4-Benzoyloxy-N-dichloracet-N-methylanilid in Form eines kristallinen festen Körpers mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 177° C. (Die Analyse ergab 4,5% N; C₁₆H₁₃O₃NCl₂ erfordert 4,1 % N.)

Beispiel 6 _ao

Bei der Herstellung von 4-Chloracetoxy-N-dichloracet-N-methylanilid werden 17 g Chloracetylchlorid unter Rühren langsam zu einer Suspension von 23,4 g Dichloracet-4-oxy-N-methylanüid in 300 cm³ Äther und 12,5 cm³ Pyridin hinzugesetzt. Das so erhaltene Gemisch wird vor dem Zusatz von 100 cm³ Wasser 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Ätherschicht wird abgetrennt und mit zwei Teilmengen von je 100 cm³ Wasser gewaschen. Beim zweiten Waschen kristallisiert das Produkt in der Ätherschicht aus; es wird abfiltriert und aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 4-Chloracetoxy-N-dichloracet-N-methylanilid in Form eines kristallinen festen Körpers mit einem Schmelzpunkt von 113⁰C. (Die Analyse ergab 4,8% N; C₁₁H₁₀O₃NCl₃ erfordert 4,5% N.)

In genau der gleichen Weise erhält man bei Verwendung von a-Chlorpropionylchlorid an Stelle von Chloracetylchlorid 4-a-Chlorpropionyloxy-N-dichloracet-N-methylanilid in Form eines kristallinen festen Körpers mit einem Schmelzpunkt von 69 bis 71° C. (Die Analyse ergab 4,6% N; C₁₂H₁₂O₃NCl₃ erfordert 4,3% N.)

Beispiel 7

Bei der Herstellung von 4-n-Butyryloxy-N-dichloracet-N-methylanilid werden 23,7 g Buttersäureanhydrid lang-

sam zu einer Lösung von 23,4 g Dichloracet-4-oxy-N-methylanilid in 100 cm³ Pyridin hinzugesetzt. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wird 3 Tage lang auf einer Temperatur von 20⁰C gehalten und dann, in einen großen Überschuß von Wasser gegossen. Das sich dabei abscheidende Öl kristallisiert langsam aus; die Kristalle werden abfiltriert und aus 70%igem Alkohol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 4-n-Butyryloxy-N-dichloracet-N-methylanilid in Form eines kristallinen festen Körpers mit einem Schmelzpunkt von 42 bis 43° C. (Die Analyse ergab 4,6% N; C₁₃H₁₆O₃NCl₂ erfordert 4,6% N.)

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung amoebicid wirksamer N-Dichloracet-oxy-anilid-Ester der allgemeinen Formel

CLCHCON

O—-C —R'

wobei R eine niedere Alkylgruppe und R' eine Alkyl-, Alkenyl-, Phenyl- oder eine ein- bzw. mehrfach chlorsubstituierte Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß ein Phenol der allgemeinen Formel

CLCHCON

OH

(II)

worin R die obige Bedeutung hat, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R'CO O H bzw. mit einem Säureanhydrid der allgemeinen Formel (R'CO) ₂O oder einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel R'C O X, wobei X ein Halogenatom bedeutet und R' jeweils die obengenannten Bedeutungen besitzt, in an sich bekannter Weise — gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindungsmittels — verestert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Phenol in Form eines Salzes, insbesondere in Form eines Alkalimetallsalzes, verwendet wird.

1 009 648/405 11.60