DE1283246B - Komplexverbindung von Chloramphenicolpalmitat und Calciumpantothenat im Molverhaeltnis 4:1 und ein Verfahren zur Herstellung dieser Komplexverbindung - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES JMTWW^ PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

int. Cl.:

Deutsche Kl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07c

A61k

12 q- 32/21
30 h-2/36

P 12 83 246.1-42 (V 27964)

4. März 1965

21. November 1968

Die Erfindung betrifft eine Komplexverbindung von Chloramphenicolpalmitat und Calciumpantothenat im Molverhältnis 4:1 und ein Verfahren zur Herstellung dieser Komplexverbindung. Nach dem Verfahren der Erfindung wird diese Komplexverbindung dadurch hergestellt, daß man Chloramphenicolpalmitat und Calciumpantothenat in einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa 100 bis 200° C in einem Molverhältnis von 4:1 umsetzt und die erhaltene Komplexverbindung gegebenenfalls in einem polaren Lösungsmittel wie Wasser zur Änderung der Kristallform suspendiert.

Man hat bereits vorgeschlagen, eine Komplexverbindung aus Chloramphenicol. und dem Salz einer organischen Säure in der Weise herzustellen, daß man Chloramphenicol und d-Calciumpantothenat im Molverhältnis von 4:1 in einem inerten Lösungsmittel, in welchem wenigstens einer der Reaktionsteilnehmer gut löslich ist, bei 100° C bis zur völligen Auflösung erhitzt und das Reaktionsgemisch in üblicher Weise aufarbeitet.

Gegenüber der bekannten Komplexverbindung hat die erfindungsgemäße Komplexverbindung den Vorteil, frei von bitterem Geschmack zu sein, so daß sie sich für eine orale Verabreichung in hervorragender Weise eignet. Sie hat keine Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhöe zur Folge, so daß sie dem einfachen Chloramphenicolpalmitat wesentlich überlegen ist und gegenüber diesem Palmitat einen höheren und länger anhaltenden Blutspiegel bewirkt.

Wegen der Geschmacklosigkeit und dem Fehlen von Nebenwirkungen ist die durch Pyrolyse erhaltene Komplexverbindung besonders für Kinder, vorzugsweise in Form eines Sirups, geeignet.

Die aus der USA.-Patentschrift 3 078 300 bekannten Komplexverbindungen von Chloramphenicol und Natrium- oder Calciumpantothenat sind dagegen äußerst bitter, so daß sie für die Behandlung von Kindern nicht geeignet sind.

Die Komplexverbindung von Chloramphenicolpalmitat und Calciumpantothenat im Molverhältnis 4:1 ist eine mikrokristalline, wohldefinierte, weiße Substanz, die löslich in Methanol und wäßrigem Äthanol und unlöslich in Wasser und Petroläther ist; ihre optische Drehung in Methanol ist +35 und in wäßrigem Äthanol 80% (C₅I) + 25. Diese Komplexverbindung hat keinen ausgezeichneten Schmelzpunkt; sie schmilzt zwischen 92 und 106° C. Ihre antibiotische Wirksamkeit »in vitro« ist praktisch die gleiche wie die des Chloramphenicolpalmitates, bezogen auf den Chloramphenicolgehalt.

Komplexverbindung

von Chloramphenicolpalmitat

und Calciumpantothenat im Molverhältnis 4 :1

und ein Verfahren zur Herstellung

dieser Komplexverbindung

Anmelder:

Ivan Villax, Lissabon

Vertreter:

Dipl.-Ing. Helmut Berkenfeld

und Dr.-Ing. Erich Berkenfeld, Patentanwälte,

5000 Köln-Lindenthal

Als Erfinder benannt:
Ivan Villax, Lissabon

Beanspruchte Priorität:

Portugal vom 6. März 1964 (42163)

Die Elementaranalyse verschiedener Ansätze des Chloramphenicolpalmitatpantothenatkomplexes ergab folgende empirische Formel:

4C₂₇H₄₂Cl₂N₂O₈ · (C₉H₁₈NOg)₂Ca
30

Jedes Gramm Chloramphenicolpalmitatpantothenat enthält 473,9 mg Chloramphenicol.

Obgleich die vorstehend angegebene Formel wahrscheinlich ist, so soll vorliegende Erfindung doch nicht auf eine chemische Verbindung oder auf eine Nomenklatur bezogen werden, sondern auf ein Produkt, das gemäß dem Verfahren vorliegender Erfindung erhalten wird und durch die Infrarotkurve in Nujol (Mineralöl) in dem Diagramm (A) gekennzeichnet ist.

Dieses Diagramm zeigt auch die Kurve einer innigen Mischung von Chloramphenicolpalmitat und Calciumpantothenat in einem Molverhältnis von 4:1 Mol in Nujol. Die beiden Kurven zeigen den bedeutsamen Unterschied zwischen dem Chloramphenicolpalmitatpantothenatkomplex und der äquivalenten Mischung, wodurch bewiesen ist, daß es sich bei dem Komplex um eine chemische Verbindung handelt.

Es sei bemerkt, daß die Infrarotkurve des physikalischen Gemisches ein starkes Maximum bei 5,8 μ hat, während weder Chloramphenicolpalmitat noch Calciumpantothenat Maxima zwischen 5 und 6 μ in ihren Infrarotabsorptionskurven aufweisen. Das Vorliegen

809 638/1710

der neuen Maxima bei 5,8 μ läßt darauf _;schließen₅..daß bereits eine Umsetzung zwischen den beiden Komponenten stattfindet, wenn sie in Nujol zerrieben werden. Der Chloramphenicolpalmitatpantothenatkomplex ist in nichtpolaren Lösungsmitteln stabil. Wenn-er in Äthyläther behandelt wird, gehen 32mg/cm³ in Lösung: Die Infrarotkurve des Komplexes ist nach der Ätherbehandlung überlagerbar auf der Kurve des Ausgangsmaterials, in einem polaren Lösungsmittel unterliegt der Komplex polymorphen Veränderungen, ohne daß er seinen Komplexcharakter verliert. Wenn man eine Probe des durch Pyrolyse erhaltenen Chloramphenicolpalmitatpantothenatkomplexes in Wasser suspendiert, erleidet das Pantothenat polymorphe Veränderungen; es wird eine kristalline, wohldefinierte Komplexverbindung erhalten, die einen Schmelzpunkt von 195 bis 202⁰C und eine spezifische Drehung von [«] = +40 (C, 1 in Methanol) hat; seine Löslichkeit beträgt 79 mg/cm³. Diese Form ist durch die Infrarotkurve B gekennzeichnet. Dieser Komplex liegt in dem nachstehend beschriebenen Sirup vor.

Beispiel

Man gibt 2246 g Chloramphenicolpahnitat zu 476 g Calciumpantothenat und erwärmt die Mischung bei einer Temperatur von 110⁰C in einer Stickstoffatmosphäre. Die Mischung wird langsam gerührt und die Temperatur und djis ^Rüljren 30 Minuten beibehalten und dann abgekülüt.iÖas Produkt wird gemahlen und gesiebt und auf diese Weise in einer Ausbeute von 96 ^ο/ικ QhlorarnpJienicolpAhTiitatpantothenatkomplexe erhalten. - ''.,-- .-_:" \ ■"* l/\

J?irup

^{aus fol}S^{eildem Ansatz} hergestellt

Chloramphenicolpalmitatpantothenat-

komplex (4:1 Mol) 3,2 g

Zucker 20 g

Carboxymethylcellulose 0,15 g

Methylparaben 0,05 g

Propylparaben ...... .'.TtV........ 0,012 g

Tween 80 ^!. 0,005 g

Bananenessenz — 0,02 g

_ destilliertes Wasser .60 cm³

Je 5 cm³ entsprechen etwa einem Teelöffel und weisen 125 mg Chloramphenicolaktiyität auf.

Es wurden die Blutspiegel bei Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren nach der oralen Verabreichung vor dem Frühstück einer einzigen Dosis von 20 mg je Kilo Gewicht, berechnet als Aktivität der Chloramphenicolbase, des vorgenannten Sirups bestimmt und gleichzeitig mit einem im Handel erhältlichen Chloramphenicölpalmitatsirup ein Versuch für Vergleichszwecke durchgeführt.

Art des Produktes

Zahl der Patienten

!Stunde Durchschnittlicher Blutspiegel, ausgedrückt in meg Chloramphenicolbase nach
I 3 Stunden I 5 Stunden . I 8 Stunden I 12 Stunden

Chloramphenicolpahnitatsirup .... PPC-Sirup .

7,2 12,1 8,8

12,5

8,4
12,0

4,0

7,7

1,6
2,3

Aus den vorstehend angegebenen Werten ergibt sich, daß der nach Verabreichung des Chloramphenicolpalmitatpantothenats die Blutspiegel höher waren und langer anhielten als die, welche mit Chloramphenicolpalmitat erreicht werden können.

Es sei ausdrücklich hervorgehoben, daß die acht Kinder, denen das Chloramphenicolpahnitatpantothenat verabreicht wurde, dieses Produkt hervorragend vertrugen, ohne jede Übelkeitserscheinungen, während zwei der Kinder, denen Chloramphemcolpalmitat verabreicht war, sich nach der Verabreichung erbrachen und deshalb nur die unter Berücksichtigung von sechs Kindern erzielten Werte in Betracht gezogen wurden.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Komplexverbindung von Chloramphenicolpahnitat und Calciumpantothenat im Molverhältnis 4:1. ■ .

2, Verfahren zum Herstellen einer Komplexverbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Chloramphenicolpahnitat und Calciumpantothenat in einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa 100 bis 200⁰C in einem Molverhältnis von 4:1 umsetzt und die erhaltene Komplexverbindung gegebenenfalls in einem polaren Lösungsmittel wie Wasser zur Änderung der Kristallform suspendiert.

In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschrift Nr: 3 078 300.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

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