DE1545708A1 - Neue heterocyclische Verbindungen - Google Patents

Description

Neue für den Druck der öifenlcgun^üscbrift bestimmte Anmeldimgatriterlagen - Aktenzeichen: P 15 45 J08,6 uns. Zeichen: 20 813-BR/ro

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case 5560/E

Deutschland

Neue heterocyclische Verbindungen

Gegenstand der Erfindung sind neue Amidine, Es ist bekannt, dass Verbindungen vom Typ

=0—He t—SH,

ORIGINAL INSPECTED

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worin Het ein heterocyclischer Rest und FL Wasserstoff; öder¹ ein niederer Alkylrest ist, eine antibakterielle und antiparasitäre Wirkung besitzen (vgl. z.B. die belgischen Patentschriften Nr. 638'22O und- 638*221; ferner die französische Patentschrift Nr. 1'359'503, die belgischen Patentschriften 630*163 und 639*955, die japanischen Patentpublikationen Nr. 13 740/64, 19 452/64, 19 643/64, 19 653/64, 19 654/64 und 21 527/64, sowie J.pharm.soc.Japan. 8l, 1357 (196I); 8^ 771, 778 und II29 (1963)).

Es wurde nun gefunden, dass die Ersetzung der Aminogruppe in den genannten Verbindungen durch eine Amidingruppierung ebenfalls antiparasitär, und antibakteriell wirksame Verbindungen ergibt, die zudem in Form ihrer Salze besser wasserlöslich sind als die Salze der entsprechenden Amine,

Ferner sind die wässrigen Lösungen der Salze der ^; erfindungsgemässen Amidine weniger sauer als diejenigen der Salze der bekannten, oben erwähnten heterocyclischen Amine.

Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb Verbindungen der Formel

I⁴ I³

k >-CH=O—Het—N==<5—R O

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worin Het einen gegebenenfalls substituierten, mindestens ein Ringstickstoffatom aufweisenden heterocyclischen Rest aromatischen Charakters bedeutet., in dem die Amidingruppierung der Formel -N=C-R mit sinern Ringkohlenstoffatom und der Nitrofurfurylidenmethylrest mit einem andern Ringkohlenstoffatom in einer einen Methylrest aktivierenden Stellung verknüpft ist, R eine gegebenenfalls durch aliphatische Kohlenwasserstoffreste, die auch durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen sein können, substituierte Aminogruppe bedeutet, R^ für einen aliphatischen Rest oder ein Wasserstoffatom und R^ für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest steht.

In den neuen Verbindungen ist der heterocyclische Rest Het ein ein- oder mehrkerniger Rest aromatischen Charakters, der mindestens einen mindestens ein Ringstickstoffatom aufweisenden heterocyclischen Ring aromatischen Charakters als Bestandteil enthält. Solche Reste sind beispielsweise aus 6-gliedrigen Ringen bestehende Reste, die ein Stickstoffatom aufweisen, wie Pyridin- oder Chinolinreste, aus sechs- und/oder fünfgliedrigen Ringen bestehende Reste, die zwei Stickstoffatome aufweisen, z.B. Diazinreste, wie Pyridazin-, Pyrimidin- oder Pyrazin-reste oder auch Diazolreste, wie Pyrazol-, Imidazol- oder Benzimidazolreste, aus fünf- und gegebenenfalls sechsgliedrigen Ringen bestehende Reste, die ein Stickstoffatom und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom

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aufweisen, wie Oxazol-, Thiazol-, Benzoxazol- oder Benzthiazolreste, aus fünfgliedrigen Ringen bestehende Reste, die zwei Stickstoffatome und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom aufweisen, wie Thiadiazol- oder Oxadiazolreste, oder aus fünf- oder sechsgliedrigen Ringen bestehende Reste mit drei Stickstoffatomen, wie Triazin- oder Triazol-reste.

Als Substituenten an Kohlenstoffatomen des genannten heterocyclischen Restes kommen insbesondere niedere Alkylreste, wie Methyl-, Aethyl-, Propyl- oder Isopropylreste, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste, niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy- oder Butoxygruppen, Halogenatome, wie Chlor-, Brom- oder Jodatome, Trifluoromethylgruppen oder Nitrogruppen in Betracht.

In heterocyclischen Resten, die an einem Ringstickstoffatom ein Wasserstoffatom tragen, kann dieses auch durch niedere Alkylreste oder Acylreste, insbesondere Benzoylreste oder vor allem niedere Alkanoylreste, z.B. Acetylreste ersetzt sein. Der 5-Nitrofurfurylidenmethylrest steht insbe- · sondere in σ-Stellung oder gegebenenfalls in.γ-Stellung zu einem Ringstickstoffatonu

In der Aminogruppe R kommen als aliphatisch^ Kohlenwasserstoffreste, die auch durch Schwefel-, Stickstoff- oder Sauerstoffatome unterbrochen sein können, beispielsweise Alkylreste, z.B. die oben genannten, Alkenylreste, wie niedere Alkenylreste, wie Allyl- oder Methallylreste,

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Alkylenreste, Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenreste, wie z.B.. gegebenenfalls durch die genannten Heteroatome unterbrochene niedere Älkylenreste, wie Butylen-(l,4)-, Pentylen-{1,5)-, Hexylen-(l,5)-, Hexylen-(l,6)~, Hexylen-(2,5)-., Heptylen-(l,7)-,~ Heptylen-(2,7)-> Heptylen-(2,6)-, 3-Oxa- oder Azapentylen-(1*5)-* 3-Oxa- oder Azahexylen-(l,6)-reste in Betracht.

Der Rest R₇, ist ausser einem Wasserstoffatom vorzugsweise ein niederer Alkylrest, z.B. einer der oben genannten.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharma-^ kologische, insbesondere antiparasitäre und antibakterielle Eigenschaften. Sie zeigen vor allem eine Wirkung gegen Bakterien in vitro und in vivo. So sind sie z.B. am infizierten Tier, beispielsweise an Mäusen, gegen gram-negative und gram-positive Bakterien, z.B. Salmonella typhi, wie Salmonella typhi murium, Coil-Bazillen, wie E.coli, Staphylokokken, wie Staph.aureus, und Pasteurella avicida wirksam. Ferner wirken die neuen Verbindungen, wie sich z.B. bei Versuchen an Hamstern zeigt, gegen Amoeben sowie, z.B. an Mäusen und Schafen, gegen Schistosomen. Die neuen Verbindungen können daher als antiparasitäre und antibakterielle Mittel verwendet werden. Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung der durch die genannten Erreger verursachten Erkrankungen. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind die nachstehend auf-BADORIGiNAL 009812/1833

15A5708

geführten heterocyclischen Verbindungen, wobei Nfm jeweils^ für den 5-Nitrofurfurylidenmethylrest der Formel

-CH=C-

steht, worin R^ einen niederen Alkylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom bedeutet, und A den Rest der Formel

-N=C-N

■^R2
darstellt, worin R₁ und R für Wasserstoff oder insbesondere niedere Alkylreste stehen oder R, und R- zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, Morpholine- oder Thiamorpholinorest bilden, und R_ einen Niederalkylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom bedeuten.

a) A-4-Nfm-Chinoline, die an Ringkohlenstoffatomen durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome und/oder Trifluoromethylgruppen substituiert sein können, vorzugsweise aber unsubstituiert sind, vor allem entsprechende 2-A-4-Nfm-Chinolinej

b) A-2-Nfm-Chinoline, die an Ringkohlenstoffatomen durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome und/oder Trifluoromethylgruppen substituiert sein können,

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vorzugsweise aber unsubstituiert sind, wie entsprechende 4-A-2-Nfm-Chinoline oder entsprechende 8-A-2-Nfm-Chinoline oder vor allem ents'prechende 5-A-2-Nfm-Chinoline und entsprechende 6-A-2-Nfm~Chlnoline;

c) A-4-Nfm-Pyridine, die an Ringkohlenstoffatomen durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome und/oder Trifluoromethylgruppen substituiert sein können, vorzugsweise aber unsubstituiert sind, vor allem entsprechende 2-A-²I-Nfm-Pyridine;

d) A-2-Nfm-Pyridine, die an Ringkohlenstoffatomen durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome und/oder Trifluoromethylgruppen substituiert sein können, vorzugsweise aber unsubstituiert sind, vor allem entsprechende 5-A.-2-Nfm-Pyridine oder entsprechende 6-A-2-Nfm-Pyridine;

e) A-3-Nfm-Pyridazine, die an Ringkohlenstoffatomen durch niedere Alkylreste oder vorzugsweise durch niedere Alkoxygruppen oder insbesondere durch Halogenatome und/oder Trifluoromethylgruppen substituiert sein können, vorzugsweise, aber unsubstituiert sind, vor allem entsprechende 6-A-3-Nfm-Pyridazine;

f) A-4-Nfm-Pyridazine, die an Ringkohlenstoffatomen durch niedere Alkylreste oder vorzugsweise durch niedere Alkoxygruppen oder insbesondere durch Halogenatome und/oder Trifluoromethylgruppen substituiert sein können, Vorzugs-

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BAD ORIGINAL

weise aber unsubstituiert sind, vor allem entsprechende 3TA-4-Nfm-Pyridazine oder entsprechende 6-A-4-Nfm-Pyridazine;

g) A-2-Nfm-Pyrimidine, die an Ringkohlenstoffatomen durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome und/oder Trifluoromethylgruppen substituiert sein können, vorzugsweise aber unsubstituiert sind, vor allem entsprechende 4-A-2-Nfm-Pyrimidine;

h) A-4-Nfm-Pyrimidine, die an Ringkohlenstoffätomen durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome und/oder Trifluoromethylgruppen substituiert sein können, vorzugsweise aber unsubstituiert sind, vor allem entsprechende 2-A-4-Nfm-Pyrimidine;

i) A-2-Nfm-Pyrazine, die an Ringkohlenstoffatomen durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome und/oder Trifluoromethylgruppen substituiert sein können, vorzugsweise aber unsubstituiert sind, vor allem entsprechende 5-A-2-Nfm-Pyrazine oder entsprechende 6-A-2-Nfra-Pyrazinej

k) A-2-Nfm-Imidazole, die durch niedere Alkylreste, nie dere Alkoxygruppen, Halogenatome oder Trifluoromethylgruppen Ring-O-substifcuiert sein können, vorzugsweise aber unsubstituiert sind und die an den Ringstickstoff atomen unsubstituiert sind oder in zweiter Linie an

009812/T833 bad original

einem Ringstickstoffatom durch einen niederen Alkylrest substituiert sein können, vor allem entsprechende 4-A-2-Nfm-Imidazole;

1) A-3-Nfm-Pyrazole, die durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome oder Trifluoromethylgruppen Ring-C—substituiert sein können, vorzugsweise aber unsubstituiert sind und die an den Ringstickstoffatomen unsubstituiert sind oder in zweiter Linie an einem Ringstickstoffatom durch einen niederen Alkylrest substituiert sein können, vor allem entsprechende 5~A-3~Nfm-Pyrazole;

m) A-2-Nfm-Benzimidazole, die an Ringkohlenstoffatomen durehr.niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome und/oder Trifluoromethylgruppen substituiert sein können, vorzugsweise aber unsubstituiert sind.und die an den Ringstickstoffatomen unsubstituiert sind oder in zweiter Linie an einem Ringstickstoffatom durch einen niede-r ren Alkylrest oder einen Niederalkanoyl- oder Benzoylrest substituiert sein können, vor allem entsprechende 5-A-Q-Nfm-Benzimidazole;

n) A-2-Nfm-Oxazole, die durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome oder Trifluoromethylgruppen Ring-C—substituiert sein können, vorzugsweise aber unsubstituiert sind, vor allem entsprechende k-k-2-

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Nfm-Oxazole;

ο) A-2-Nfm-Thiazole, die durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halegenatome oder Trifluoromethylgruppen" Ring-C—substituiert sein können, vorzugsweise aber junsubstituiert sind, vor allem entsprechende 4-A-2-Nfjji-Thiazole; .

p) A-2-Nfm-Benzoxazole, die an Ringkohlenstoffatomen durch niedere Alkylreste, niedere Alkpxygrüppen, Halogenatome und/oder Trifluoromethylgruppen substituiert sein können, vorzugsweise aber unsubstituiert sind, vor allem entsprechende 5-A-2-Nfm-Benzoxazole;

q) A-2-Nfm-Benzthiazole, die an Ringkohlenstoffatomen durch niedere Alkylreste, ^niedere Alkoxygruppen, Halogenatome"' und/oder Trifluoromethylgruppen substituiert sein können, vorzugsweise aber unsubstituiert sind, vor allem entsprechende 5-A-2-Nfm-Benzthiazole; ■

r) 5-A-2-Nfm-l,3,4-Oxadiazole;
s) 5-A-2-Nfm-l,3,4-Thiadiazole;

t) A-6-Nfm-l,2,4-Triazine, die durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome oder Trifluoromethyl— gruppen Ring-C—substituiert sein können, vorzugsweise aber unsubstituiert sind, vor allem entsprechende 3-A-6-Nfm-1,2,4-triazine;

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u) A-3-Nfm-l,2,4-Triazine, die durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome oder Trifluoromethylgruppen Ring-C-substituiert sein können, vorzugsweise aber unsubstituiert sind, vor allem entsprechende 6-A-3-Nfm-l, 2,4-Triazine;

v) 4-A-2-Nfm-l,3,5-Triazine, die durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome oder Trifluoromethy1-gruppen Ring-C-substituiert sein können, vorzugsweise aber unsubstituiert sind;

w) 5-A-3-Nfm-l,2,4-Triazole.

Besonders wertvoll sind die 6-A-2-Nfm-Chinoline, z.B. das N-[2-(5-Nitrofurfuryliden-methyl)-6-chinolyl]-N',N¹-dimethyl-formamidin und vor allem die 6-A-3-Nfm-Pyridazine und insbesondere das N-[3-(5-Nitrofurfuryliden-methyl)-6-pyridazinyl]-N',N¹-dimethyl-formamidin. ·

Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man in an sich bekannter Weise entweder

a) eine Verbindung der Formel

j4 ,3 CH =C-Het -N=C-X

worin Het, R, und R^ die angegebenen Bedeutungen besitzen und X eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine freie oder verätherte Mercaptogruppe bedeutet, mit

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Ammoniak oder einem mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin umsetzt oder

b) eine Verbindung der Formel

-CH = C - Het -

worin Het und R^ die angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einem Nitril, einem Thioamid oder einem ThIoiminoäther oder mit einem Enoläther (iminoäther), Enolester (iminoester) oder Acetal eines aliphatischen Carbonsäureamids oder einem Salz davon oder mit einem Additionsprodukt einer Lewis-Säure mit einem aliphatischen Carbonsäureamid umsetzt, oder

c) eine Verbindung der Formel

^ra ' ^R*
4 3

H₂C - Het - N = C - R ,

worin R^, Het, R und R, die angegebenen Bedeutungen haben, mit 5-Nitrofurfural oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt oder

d) eine Verbindung der Formel

-CH =C- Het -N=C-R

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worin Het, R, R.. und R₂, die angegebenen Bedeutungen haben, in Stellung 5 des Furfurylidenrests nitriert, und, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen, in denen die Aminogruppe R mindestens ein Wasserstoffatom aufweist, alkyliert oder erhaltene Verbindungen, in denen die Aminogruppe R disubstituiert ist, mit Ammoniak oder einem primären Amin umsetzt und/oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt.

Bei:der Verfahrensweise a) ist eine verätherte Hydroxygruppe insbesondere eine durch einen aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituierte Hydroxygruppe, wie eine Alkoxygruppe, z.B. eine niedere Alkoxygruppe, wie eine Aethoxygruppe oder Methoxygruppe, oder eine gegebenenfalls substituierte Aralkoxygruppe, wie eine Benzyloxygruppe. Eine verätherte Mercaptogruppe ist z.B. eine der oben genannten verätherten Hydroxygruppen entsprechende verätherte Mercaptogruppe.

Veresterte Hydroxygruppen sind z.B. mit einer Carbonsäure, z.B. einer aliphatischen Carbonsäure, wie Chlorameisensäure oder Chlorcarbony!ameisensäure, oder einer aromatischen Carbonsäure, wie einer Benzoesäure, veresterte Hydroxygruppen oder vorzugsweise mit einer starken anorganischen oder organischen Säure veresterte Hydroxygruppen, wie mit einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. Chlor- oder Bromwasserstoff säure, einer Sulfonsäure, z.B. einer Arylsulfonsäure, wie Benzol- oder Toluolsulfonsäure, Chlorsulfonsäure

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oder Chlorsulfinsäure, oder einer halogenieren Säure des Phosphors, wie dichlorphosphoriger Säure, Dichlorphosphorsäure oder Tetrachlorphosphorsäure, oder gegebenenfalls entsprechenden Bromverbindungen veresterte Hydroxylgruppen.

Bei der Verfahrensweise b) kommen als Enoläther insbesondere solche in Frage, die, wie oben für X beschrieben, aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste enthalten. Als Enolester kommen insbesondere solche in Frage, die einen Säurerest einer der oben für X beschriebenen Säuren enthalten, wie z.B. Imidchloride oder Amidchloride. Als. Acetale kommen insbesondere solche in Frage, in denen die Alkoholkomponente ein niederes Alkanöl oder Alkandiol ist, wie z.B. Dimethylformamidrdlmethylacetal und als Lewis-Säure ist vor allem Bortrifluorid zu nennen.

Bei der Verfahrensweise c) kommen als reaktionsfähige Derivate von 5-Nitrofurfural vor allem Acetale, Thio- , acetale oder Acylate oder Bisulfitverbindungen in Betracht. Geht man von einem Acylat aus, so verwendet man vorzugsweise das Di-acetat.

Die Reaktion wird in üblicher Weise, gegebenenfalls in Gegenwart von vorzugsweise sauren Kondensationsmitteln oder Katalysatoren, z.B. je nach der Natur der Carbonylkomponente in Anwesenheit von Wasser-, Alkohol- oder Säureabspaltenden Mitteln, bei gewöhnlicher oder vorteilhafterweise erhöhter Temperatur durchgeführt, wobei z.B. die nicht

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gewünschten Reaktionsprodukte, wie Wasser oder Alkohole, dem Reaktionsgemisch kontinuierlich entzogen werden können.

Bei der Verfahrensweise d) erfolgt die Nitrierung in an sich bekannter Weise, selbstverständlich unter Bedingungen, bei denen die Amidingruppierung nicht angegriffen wird, wie durch Umsetzung mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, wie Essigsäure.

Erhaltene Verbindungen, in denen das N'-Stickstoff· atom mindestens ein Wasserstoffatom trägt, kann man alkylieren. Die Alkylierung erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen, wie Niederalkanolen oder Aralkanolen, wie Niederalkyl- oder Aralkylhalogeniden, -sulfaten, oder entsprechenden Estern von Sulfonsäuren, wie z.B. Methyl-, Aethyl-, n- oder i-Propyl- oder Benzylchlorid, -bromid oder -jodid. Dimethyl- oder Diäthylsulfat, Methan-, Aethan- oder p-Toluolsulfonsäuremethyl- oder -äthylester.

In erhaltenen Verbindungen, in denen das N¹-Stickstoffatom disubstituiert ist, kann man die N',N¹-disubstituierte Aminogruppe in eine N¹-mono- oder unsubstituierte Aminogfuppe umwandeln. Diese Umwandlung erfolgt in üblicher

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Weise, z.B. durch Umsetzen mit Ammoniak oder einem primären Amin.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise durchgeführt.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze·. So können beispielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise ge- nannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure;.aliphatische, alicyc-Iisehe, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol·-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfori-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder SuI-

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fanileHure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen dienen, indem man die Basen In Salze Überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den Basen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung, z.B. einer Verbindung der Formel

0„H-

BL I³

-CH - CH - Het - ff s C - R Y

worin Het, R, R, und

die angegebenen Bedeutungen haben

und Y einen unter Bildung einer Doppelbindung abspaltbaren Rest, wie z.B. eine Hydroxylgruppe bedeutet, ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte, wie z.B. Einführung der Doppelbindung unter Abspaltung des Restes Y, z.B. im angegebenen Fall unter Wasserabspaltung, vornimmt, oder

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das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen die Ausgangsstoffe gegebenenfalls in Form von Salzen verwendet und/oder unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden.

So kann man beispielsweise insbesondere bei den beiden erstgenannten Verfahrensweisen die Enoläther und Enolester der Carbonsäureamide, bzw. die Kondensationsprodukte mit Lewis-Säuren unter den Reaktionsbedingungen bilden. Man kann z.B. das betr. Säureamid mit dem entsprechenden Amin in Gegenwart eines Säurehaiogenids der angegebenen Säuren, oder einer Lewis-Säure umsetzen.

Für die erfindungsgeraässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben·

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z.B. orale, parenterale oder topieale Anwendung geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit der neuen Verbindung nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine,

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Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Cremen, Salben oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Die Cremen oder Salben können z.B. von 0,1 - 2 % des Wirkstoffes, vorzugsweise 0,25 - 1 % davon enthalten. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Verbindung kann aber auch in üblicher Weise, z.B. zusammen mit den usuellen Trägerstoffen, als Desinfiziens Verwendung finden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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- 20 - · ' 15Λ5708

Beispiel 1 :

6,0 g 3-(5-Nitrofurfuryliden-methyl)-6-aminopyridazin, 6,0 g Dimethylfomamid-diäthylacetal und 10,0 ml Dimethylfarmamld werden zusammen während 2 Stunden auf 100 erhitzt. Beim Abkühlen scheidet sich ein Niederschlag aus, den man aus Dimethylformamid-Alkohol umkristallisiert. Man erhält das N-C3-(5-Nitrofürfuryliden-methyl)-6-pyridazinyl]-N^f,N¹-dimethylformamidin der Formel '. ■ . .

CH=CH-(^ ^V-N=CH-N(OH-),

y v/n—uii \Λ j *»«* vü—« \ να- j

■ ■ Ό

in gelben Kristallen vom F. 212 - 215°.

Die Base wird in heissem Dimethylformamid gelöst, Auf Zugabe von Salzsäure in Alkohol fällt das Hydrochloric aus, das bei 246° schmilzt.

Beispiel 2 :

4,0 g 2-(5-Nitrofurfuryiiden-methyl)-6-amino-chinolin, 5,0g Dimethylformamid-diäthylacetal und 4,0 ml Dimethylformamid werden während 2 Stunden auf 100° erwärmt. Beim

Abkühlen fällt ein Niederschlag aus, den man aus Dimethylforma-

Ö098 1 2/1833 ·original inspected

mamid-Methanol umkristallisiert. Man erhält so das N-[2-(5-Nitrofurfuryliden-methyl)-6-chinolyl]-N',N'-dimethylforraamidin der Formel

I ^l Y~^N:=CH"^{li( 01}

in Kristallen vom Ρ» 190 . . .

Das Methansulfonat wird erhalten, indem man die Base in Dimethylformamid löst und mit einem Aequivalent Methansulfonsäure versetzt* Auf Zugabe von Alkohol fällt das Methattsulfonat vojn P. 265°" aus.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(5-Nitrofurfuryliden-methyl)-6-amino-chinolin kann wie folgt erhalten werdeni

Eine Lösung vorr7,4 g 2-Methyl-6*-amino-chinolin und β g 5-Hitro-furfural in 75 ml Acetanhydrid erhitzt man 2 Stunden auf I3O⁰. Der ausgeschiedene Niederschlag wird abgenutscht und aus Dimethylformamid-Alkohol umkristallisiert. Man erhält das 2-(5-Nitrofurfuryliden-methyl)-6-acetamidochinolin in Kristallen vom P. 284 - 286⁰.

12 g 2-(5-Nitrofurfuryliden-methyl)-6-acetamidochinolin werden mit 120 ml 2-n. Salzsäure in 120 ml Methanol während 3 Stunden gekocht. Den ausgefallenen Niederschlag filtriert man ab, kocht denselben mit 50 ^ml Dimethylformamid aus und nutscht das schwer lö&liche 2-(5-Nitrofurfuryliden-

-0098 1271833 *

methyl)-6-araino-chinolin-hydrochlorid ab. Die Verbindung schmilzt oberhalb 300°.

Die freie Base schmilzt bei 197 - 200°.

Beispiel 3 ι

7,0 g N-(2-Methyl-6-chinolyl)-N^l _JN^f-dimethyl-formamldin werden mit 7>0 g 5-Nitrofurfural in 75 ml Acetanhydrid während 2 Stunden auf 10Ö erwärmt* Der ausgefallene Niederschlag wird abgenütseht und das Filtrat im Vakuum eingedampft· Den Rückstand verseift man mit Alkohol und kristallisiert den ungelösten Anteil aus Dimethylformamid-Methanol um. Man er*» hält das N-[2-(5-Nitrofurfuryliden-methyl)-6-chinolyl3-NSN'-dlmethylformamidin, welches mit dem in Beispiel 2 beschriebenen Produkt identisch ist.

Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(2-Methyl-6-chinolyl}-N',N¹-dimethylformamidin kann durch Kondensation von 20 g Dimethylformamid-diäthylaeetal mit 10 g 2-Methyl-6-amino-chinolin in 20 ml Dimethylformamid bei 100° hergestellt werden. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 114 - 115°.

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Beispiel K :

10,0 g 2-(5-Nltrofurfuryliden-methyl)-6-acetamldochinolin werden mit einer Lösung von 10 g Triäthyloxoniumfluoborat in 100 ml Methylenchlorid unter Rühren während Stunden auf 50° erwärmt. Der unlösliche Anteil wird filtriert und das Filtrat dampft man im Vakuum ein« Den so erhaltenen rohen Imino-äther versetzt man langsam unter Kühlung mit einer Lösung von 5,0g n-Butylarain in 100 ml Aethanol. Nach 2 Stunden wird im Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit Methanol, filtriert und kristallisiert aus Dimethylformamid-Methanol um. Man erhält das N-[2-(5-Nitrofurfuryliden-methyl)-6-ChInOIyI]-N*-butyl-acetamldin der Formel

f=C-NH-CH₂-CH₂-CH₂-CH

-CH=

in Kristallen vom F. 215 - 220°.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(5-Nitrofurfuryliden-methyl )-6-acetamido-chinolin kann wie folgt erhalten werden:

Eine Lösung von 7,4 g 2-Methyl-6-amino-chinolin und 6 g 5-Nitrο-furfural in 75 ml Acetanhydrid erhitzt man

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2 Stunden auf I30 . Der ausgeschiedene Niederschlag wird abgenutscht und aus Dimethylformamid-Alkohol umkristallisiert. Man erhält das 2-(5-Nitrofurfuryliden-methyl)-6-acetamidochinolin in Kristallen vom F. 284 - 286°. I

Beispiel 5 :

In üblicher Weise stellt man eine Creme folgen der Zusammensetzung her:

N-[3-(5-Nitrofurfuryliden-methyl)-6-pyridazinyl]-

N',N^f-dimethylformamid^ 1

Vaselinöl 2

Vaseline 97

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Claims (1)

1. Patentansprüche j

   Formel

   Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der

   R.

   I⁴

   -OH = C - Het

   σ -

   worin Het einen gegebenenfalls substituierten» mindestens ein Ringstickstoffatom aufweisenden heterocyclischen Rest aromatischen Charakters bedeutet, in dem die Amidingruppie-

   ' Jl·⁵
   rung der Formel -N=C-R mit einem Ringkohlenstoffatom und der Nitrofurfurylidenmethylrest mit einem andern Ringkohlenstoffatom in einer einen Methylrest aktivierenden Stellung verknüpft ist, R eine gegebenenfalls durch aliphatische Kohlenwasserstoffreste, die auch durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen seih können, substituierte Amino* gruppe bedeutet, R, für einen aliphatischen Rest oder ein Wasserstoffatom und R^ für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest steht, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise entweder

   a) eine Verbindung der Formel

   -GH = G - Het - N = C - X

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   Bile Unterlagen (Art. 7 i I »ds. ^ «r. l Salz S aes Äncterunsiegie. ν. 4.9.1

   worin Het, R- und R₂, die angegebenen Bedeutungen besitzen und X eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine freie oder verätherte Mercaptogruppe bedeutet, mit Ammoniak oder einem mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin umsetzt oder

   b) eine Verbindung der Formel

   -CH = C - Het - NH₂

   worin Het und R. die angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einem Nitril, einem Thioaraid oder einem Thioiminoäther oder mit einem Enoläther (iminoäther), Enolester (Iminoester) oder Acetal eines aliphatischen Carbonsäureamide oder einem Salz davon oder mit einem Additionsprodukt einer Lewis-Säure mit einem aliphatischen Carbonsäureamid umsetzt oder

   c) eine Verbindung der Formel

   ,4 ,3

   C - Het - N = C - R

   worin Ru* Het, R und R die angegebenen Bedeutungen haben, mit 5-Nitrofurfural oder einem reaktionsfähigen Derivat da von umsetzt oder

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   d) eine Verbindung der Formel

   -CH = C - Het - N = C - R

   worin Het, R, R, und R. die angegebenen Bedeutungen haben, in Stellung 5 des Furfurylidenrests nitriert, und, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen, in denen die Aminogruppe R mindestens ein Wasserstoffatom aufweist, alkyliert oder erhaltene Verbindungen, in denen die Aminogruppe R disubstituiert ist, mit Ammoniak oder einem primären Amin umsetzt und/oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt.

   Verbindungen der Formel

   R,
   I⁴

   R.

   -CH = C - Het - N =· C - R

   worin Het einen gegebenenfalls substituierten, mindestens ein Ringstickstoffatom aufweisenden heterocyclischen Rest aromatischen Charakters bedeutet, in dem die Amidingruppierung der Formel -N=C-R mit einem Ringkohlenstoffatom und der Nitrofurfurylidenmethylrest mit einem andern Ringkohlenstoffatom in einer einen Methylrest aktivierenden Stellung verknüpft ist, R eine gegebenenfalls durch aliphatische Kohlenwasserstoff-

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   reste, die auch durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen sein können, substituierte Aminogruppe bedeutet, R, für einen aliphatischen Rest oder ein Wasserstoffatom und Rj, für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest steht und ihre Salze.

   3. β-Α-2-Nfm-Chinoline, worin A den Rest -N=C-N^ ^]

   bedeutet, in dem R, und R₂ für Wasserstoff oder insbesondere niedere Alkylreste stehen oder R₁ und R zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, Morpholino- oder Thiamorpholinorest bilden, und R, einen Niederalkylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom bedeuten und Nfm für den 5-Nitrofurfurylidenmethylrest der Formel

   OJti

   CH=C-

   steht, worin R^, einen niederen Alkylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze.

   6-A-3-Nfm-Pyridazine, worin A den Rest -Ν=0-Γ' bedeutet, in dem R. und R_g für Wasserstoff oder insbesondere niedere Alkylreste stehen o.Jler R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, Morpholino- oder Thiamorpholinorest bilden, und R einen Nieideralkylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom bedeuten

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   und Nfm für den 5-Nitrofurfurylidenmethylrest der Formel

   I⁴
   -GH=C-

   steht, worin R^ einen niederen Alkylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze.

   5. N-[3-(5-Nitrofurfuryliden-methyl)-6-pyridazinyl]· Ν',Ν'-dimethyl-formamldin und seine Salze.

   6. N-[2-(5-Nitrofurfurylidenmethyl)-6-chinolyl]-NjN*-dimethylformamidin und seine Salze.

   7· Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in einem der Ansprüche 2-6 genannten- Verbindungen.

   ORIGINAL INSPECTED

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