DE1618112B2 - Neue aniidiabelisch wirksame Sulfonylharnstoffe und Sulfonylsemicarbazlde und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue aniidiabelisch wirksame Sulfonylharnstoffe und Sulfonylsemicarbazlde und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Description

CO-
darstellt und X, R und Y die oben angegebene Bedeutung haben, während jeweils einer der Reste U oder W eine Aminogruppe und der andere eine Isocyanatgruppe oder ein unter den Reaktionsbedingungen in eine Isocyanatgruppe überführbarer Rest ist, umsetzt oder daß man
b) Benzolsulfonyl-thioharnstoffe bzw. -thiosemicarbazide der Formel
Q—NH-CH2CH
SO2-NH-C-NH-R
S bzw. Benzolsulfonyl-guanidine bzw. -aminoguanidine der Formel
Q—NH- CH2CH
2— NH- C— NH- R
NH
bzw. Benzolsulfonyl-isoharnstoffäther bzw. -isosemicarbazidäther der Formel
wobei Q und R die oben angegebene Bedeutung haben und I ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, hydrolysiert oder daß man
c) Benzolsulfonyl-halogenide der Formel
I-Alkyl
Q-NH-CH2CH2
SO2-HaI
mit Harnstoffen bzw. Semicarbaziden der Formel sprechenden Parabansäure-Derivate
H2N-CO-NH-R
wobei Q und R die oben angegebene Bedeutung haben und Hai Halogen bedeutet, bzw. den entsprechenden Parabansäure-Derivaten umsetzt und die erhaltenen Zwischenprodukte hydrolysiert oder daß man
Benzolsulfonyl-Derivate der Formel
H,N-CH,CH-
SO2-NH-C-NH-R
O
IO
wobei R die angegebene Bedeutung hat, mit dem «5 reaktionsfähigen Derivat einer Säure der Formel Q—OH, in der Q die angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
Beim Verfahren a) setzt man also z. B. ein Sulfonamid (zweckmäßig in Form des Natrium- oder Kaliumsalzes) mit einem Isocyanat der Formel RN=C= O um, oder man kondensiert— in Umkehrung dieser Reaktion — ein Sulfonylisocyanat mit dem entsprechenden Amin RNH2 bzw. dessen Acylderivat. An Stelle der Isocyanate können hierbei jeweils Verbindungen eingesetzt werden, welche unter den Reaktionsbedingungen in einen Isocyansäureester überzugehen vermögen. Als derartige »Isocyanat-Bildner« sind z. B. geeignet Carbammsäurehälogehide, Urethane oder Thiourethane* Harnstoffe sowie deren Acylderivate, Disulfonyl-harnstoffe bzw. die entsprechenden Hydrazinderivate.
Die Umwandlung der Sulfonylguanidine bzw. -aminoguanidine beim Verfahren b) wird zweckmäßig durch alkalische Hydrolyse (z.B. mittels Alkalihydroxyd), diejenige der Isoharnstoffäther bzw. Isosemicarbazidäther durch saure Hydrolyse (z. B. mittels Halogenwasserstoff) und diejenige der Thioharnstoffe bzw. Thiosemicarbazide oder ihrer Thioäther durch oxydative Hydrolyse (z. B: mittels salpetriger Säure bzw. Schwefmetalloxyden- wie Quecksilberoxyd) durchgeführt. .: ; ■ ·
Bei der Methode'c) verwendet; man an Stelle der Harnstoffe bzw. Semicarbazide vorteilhafter die ent-CO
und hydrolysiert die erhaltenen Zwischenprodukte.
Die Acylierung wird in üblicher Weise durchgeführt, z. B. durch Umsetzung mit den entsprechenden Säurehalogeniden, vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptor, oder reaktionsfähigen Derivaten derselben.
Durch Vergleichsversuche wurde die überlegene Wirkung einer großen Zahl der neuen Verbindungen gegenüber bekannten Handelsprodukten nachgewiesen. Die übrigen unter die allgemeine Formel I fallenden Verbindungen, soweit sie nicht getestet worden sind, besitzen eine vergleichbare Wirkung.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der nachstehenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
3r[4-(/?-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-l-{4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff
4,5 g 4 - (ß - Fluoren - 9 - yl - acetyl - aminoäthyl)-benzolsulfonyl-carbaminsäure-äthylester werden in 100 ml absolutem Toluol und 10 ml Dimethylformamid bei etwa 8O0C mit 1,3 g 4-Methylcyclohexylamin versetzt und 15 Minuten zum Sieden erhitzt. Danach wird abgekühlt und die Lösung mit 300 ml 0,2 n-Natronlauge geschüttelt, wobei sich das Natrium-Salz des gewünschten Sulfonylharnstoffs abscheidet. Man saugt ab, wäscht mit Äther und löst die Verbindung in einem Gemisch aus 1 Teil Wasser und 1 Teil Aceton unter gelindem Erwärmen, worauf man die Lösung mit einem weiteren Teil Wasser verdünnt. Die nunmehr schwach alkalische Lösung wird mit verdünnter Salzsäure bis auf einen pH-Wert 5,5 angesäuert, wobei sich der Sulfonylharnstoff kristallin abscheidet; die Verbindung kann aus Methanol umkristallisiert werden (Fp. 198 bis 199° C).
Ausbeute: 74% der Theorie (3,8 g). .
Beispiele 2 bis 15 In analoger Weise erhält man die in der folgenden Tabelle 1 zusammengefaßten Verbindungen:
Tabelle 1 l; ' p
Chemische Bezeichnung
Fp.
(0C)
Ausbeute
4-[4-(/}-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-1,1 -(3,3-dimethyl-pentamethylen)Lsemicarbazid
4-[4-(/?-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-1,1 -(ß-methyl-pentamethylenj-semicarbazid
4-[4^/S-6,ll-Dihydro-dibenz[b,e]-oxepin-ll-yliden-acetyl-aminoäthyl)-
benzolsulfonyl]-1,1 -(3,3-d jmethyl-pentamethylen)-semicarbazid 3-[4-(/ϊ-6,11 -Dihydro-;dibenz[b,e]-oxepin-11 -yliden-acetyl-aminoäthyl)-
benzolsulfonyl]-1 -(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff
3-[4-(/i-6,11 -Dihydro-dibenz[b,e]-oxepin-11 -yl-acetyl-aminoäthyl)-
b'enzolsuIfonyI]-l-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff
163—164 58
132—133 76
183—184 53
216—217 65
186—187 51
Fortsetzung
Chemische Bezeichnung
Fp.
("Q
Ausbeute
4-[4-(/?-6,11 -Dihydro-dibenz[b,e]-oxepin-11 -yl-acetyl-aminoäthyl)- 202—203 benzolsulfonyl]-1,1 -(3,3-dimethyl-pentamethylen)-semicarbazid
3-[4-(/9-Xanthen-9-yl-acetyI-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]- 208—210 l-(4-methyl-cydohexyl)-harnstoff
4-[4-(/i-Xanthen-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]- 128—130
1,1 -(3-methyl-pentamethylen)-semicarbazid
3-[4-(/<-6,l l-Dihydro-dibenz[b,e]-oxepin-l l-yliden-2-propionyl-amino- 161—163
äthyO-benzolsulfonyO-l-^-methyl-cyclohexyO-harnstoff (Kalium-Salz)
4-[4-(^Thiaxanthen-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]- 172—174(Z.)
I,l-(3,3-dimethyl-pentamethylen)-semicarbazid (Kalium-Salz)
3-[4-(ß-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]- 191—193
1 -(bicyclo[2,2,1 ]heptyl-2)-harnstoff
3-[4-(/?-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]- 192—193
1 -cyclooctyl-harnstoff
3-[4-(^-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]- 201—202
1 -(adamantyl-1 )-harnstoff
3-[4-(/j.Fluoren-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]- 178—180
1 -cycloheptyl-harnstoff
44
48
45
42
55
58
52
64
49
Beispiel 16
3-[4-(/?-6,l l-Dihydro-dibenz[b,e]-oxepin-l 1-yl-acetylaminoäthy^-benzolsulfonylj-l-cyclohexyl-harnstofT
4 g 4 - (ß - 6,11 - Dihydro - dibenz[b,e] - oxepin -11 - ylacetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonamid werden in 100 ml Aceton mit 2,5 g gemahlenem Kaliumcarbonat 30 Minuten unter Rühren zum Sieden erhitzt. Anschließend tropft man 1,5 g Cyclohexyl-isocyanat zu und erhitzt das Gemisch 2 Stunden unter Rühren am Rückfluß. Das Lösungsmittel wird dann weitgehend abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Kohle geklärt und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Sulfonylharnstoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert; Fp. 201 bis 2020C.
Ausbeute: 66% der Theorie (3,4 g).
Beispiele 17 und 18
In analoger Weise erhält man den 3-[4-(/?-6,ll-Dihydro - dibenz[b,e] - oxepin -11 - yl - acetyl - aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-l-n-butyl-harnstoff vom Fp. 154 bis 155°C und aus dem 4-(/?-Flüoren-9-yliden-acetylaminoäthyl)-benzolsulfonämid (Fp. 215 bis 216° C) den 3 ■- [4 - (/? - Fluoren - 9 - yliden - acetyl - aminoäthylbenzolsulfonyl]-l -cyclohexyl-harnstoff vom Fp. 199
bis 2000C.
Beispiel 19
3-[4-(|S-Xanthen-9-ylrcarboxamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-1-cyclohexyl-harnstoff
Man suspendiert 6,5 g 3-[4-(/?-Aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-l-cyclohexyl-harnstoff (Fp. 211 bis 212° C) in 75 ml Pyridin, versetzt mit 5 g Xanthen-9-carbonsäurechlorid und läßt 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit verdünnter Salzsäure digeriert, abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Zur Reinigung löst man das erhaltene Rohprodukt in 0,2 η-Natronlauge und fällt mit verdünnter Salzsäure. Ausbeute: 8,6 g (81% der Theorie); Fp. 218 bis 220°C (nach Umkristallisation aus Methanol).
Beispiele 20 und 21
In analoger Weise erhält man den 3-[4-(/S-10,l 1-Dihydro - 5 H - dibenzo[a,d] - cyclohepten - 5 - yl - carboxamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-1 -cyclohexyl-harnstoff vom Fp. 202 bis 203° C.
Aus 4 - [4 - (ß - Aminoäthyl) - benzolsulfonyl]-1,1 -(3-methyl-pentamethylen)-semicarbazid (Fp. 210 bis 212°C) und 6,ll-Dihydro-dibenz[b,e]-thiepin-11-yl-acetylchlorid erhält man in analoger Weise das 4 - [4 - (ß - 6,11 - Dihydro - dibenz[b,e] - thiepin -11 - ylacetyl - aminoäthyl) - benzolsulfonyl] -1,1 - (3 - methylperttamethylen)-semicarbazid vom Fp. 222 bis 223° C.
Beispiel 22
Variante A
3-[4-(/?-Thiaxanthen-9-yl-acetyl-aminqäthyl)-benzolsulfonyl]-l-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff
Man löst 4,5 g 4-(/?-Thiaxanthen-9-yl-acetylaminoäthyl)-benzolsulfonämid in 20 ml Dimethylformamid, versetzt mit der äqüimolekulareh Menge Natriumhydrid und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur i Danach werden 2,0 g Pyrokohlerisäurediäthylester und nach weiteren 10 bis 15 Minuten 0,36 g Chlorwasserstoff (gelöst in wenig absolutem Äthanol) zugegeben. Die auf diese Weise erhaltene Lösung des 4 -(/?- Thiaxanthen - 9 - yl - acetyl -aminoäthyl) - benzolsulfonyl - carbaminsaureäthylesters versetzt man mit 1,4 g 4-Methylcyclohexylamin in 100 ml Toluol und erhitzt 25 Minuten zum Sieden. Nach dem Abkühlen schüttelt man das Reaktionsgemisch mit 0,2 η-Natronlauge aus und fällt hierauf den Sulfonylharnstoff durch Zugabe von verdünnter Salzsäure. Ausbeute: 3,2 g (55% der Theorie); Fp. 198 bis 199° C (nach Umkristallisation aus Methanol).
509 524/403
Beispiel 23 Variante B
3-[4-(/f-FIuoren-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-1 -^-methoxy-cyclohexyO-harnstoff
Man suspendiert 8,6 g 4-(/?-Fluoren-9-yl-acetylaminoäthyl)-benzolsulfonamid-Natrium in 20 ml Dimethylformamid, gibt 4,0 g Pyrokohlensäure-diäthylester zu und versetzt nach beendeter Reaktion mit 0,37 g Chlorwasserstoff in wenig absolutem Äthanol.
Tabelle 2
IO
Danach werden 3,3 g 4-Methoxy-cyclohexylamin in 150 ml Toluol zugegeben, worauf man das Reaktionsgemisch 15 bis 20 Minuten zum Sieden erhitzt. Man verfährt weiter wie unter A beschrieben und erhält nach Umkristallisation aus Methanol/Dimethylformamid/Wasser (2:1: 2,5) 6,8 g (61% der Theorie) des Sulfonylharnstoffs vom Fp. 196 bis 197° C.
Beispiele 24 bis 34
In analoger Weise lassen sich die in Tabelle zusammengefaßten Verbindungen herstellen:
Chemische Bezeichnung
Variante Fp. Ausbeute
rc) (%)
A 175—176 48
B 221—222 53
B 197—198 67
B 186—187 55
B 110—112 72
A 155—156 63
A 189—190 70
A 210—211 74
A 210—212 72
B 204—205 54
A 174—175 67
4-[4-(/tf-Thiaxanthen-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-1,1 -(3-methyl-pentamethylen)-semicarbazid 3-[4-(3-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-l-(tetrahydro-thiapyranyl-4-)-harnstoff 3-[4-(/S-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-l-(4,4-dimethyl-cyclohexyl)-harnstoff 3-[4-(ß-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-1 -(/5-phenyl-äthyl)-harnstoff
4-[4-(/S-Fluoren-9-yI-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-1,1 -hexamethylen-semicarbazid
4-[4-(/3-Fluoren-9-yliden-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-1,1 -(3-methyl-pentamethylen)-semicarbazid 3-[4-(/9-6,ll-Dihydro-dibenz[b,e]-thiepin-l l-yliden-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-l-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 4-[4-(/3-6,ll-Dihydro-dibenz[b,e]-thiepin-ll-yliden-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-1,1 -^-methyl-pentamethylenj-semicar bazid 3-[4-(/?-Fluoren-9-yIiden-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-1 -(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 3-[4-(j5-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-1-cyclohexyl-harnstoff
3-[4-(/S-5H-Dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-1 -(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen können auf folgende Weise hergestellt werden:
A. Acylaminoäthyl-benzolsulfonamide
Zu einer Lösung von 1 Mol 4-(/f-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid [Fp. 145 bis 147° C; hergestellt durch Chlorsulfonierung von N-Acetyl-yS-phenyläthylamin, Aminierung des rohen Sulfochlorides zum 4 - (ß - N - Acetylaminoäthyl) - benzolsulfonamid (Fp. 164 bis 166° C) und Entacetylierung durch alkalische Hydrolyse] und 2 Mol Natriumcarbonat in Wasser wird 1 Mol des betreffenden Carbonsäurechlorids (gelöst in Methylenchlorid) unter intensivem Rühren bei Raumtemperatur zugetropft und 1 bis 2 Stunden nachgerührt. Die gewünschte Verbindung scheidet sich als Natriumsalz ab; sie wird durch Zugabe von verdünnter Natronlauge und Verdünnen mit Wasser in Lösung gebracht (pH etwa 10 bis 11), das Methylenchlorid abgetrennt und das 4-(/?-Acylaminoäthyl)-benzolsulfohamid durch Ansäuern mit verdünnter Salzsäure bis zum pH-Wert von etwa 8,8 ausgefällt. Gegebenenfalls kann aus verdünntem Alkohol oder Alkohol/Dimethylformamid/Wasser (etwa 10:1:6) umkristallisiert werden.
B. Acylaminoäthyl-benzolsulfonyl-carbaminsäureester
1 Mol des gemäß A erhaltenen Acylaminoäthylbenzol-sulfonamids wird in Dimethylformamid gelöst, unter Kühlung mit 1 Mol Natriumhydrid versetzt und 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann versetzt man mit 1,2 Mol Pyro-kohlensäure-diäthylester und erwärmt unter Rühren auf 6O0C. Nach dem Abklingen der Kohlendioxid-Entwicklung wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in viel Wasser gelöst und der erhaltene Carbaminsäureester unter Rühren durch Ansäuern mit verdünnter Salzsäure bis zum pH-Wert von etwa 3 bis 4 ausgefällt; gegebenenfalls kann eine Umkristallisation aus Alkohol vorgenommen werden.
Die folgende Tabelle 3 gibt einen Überblick über die auf diese Weise hergestellten Benzolsulfonamide bzw. Benzolsulfonylcarbaminsäureester.
Die Schmelzpunkte der den Säureresten Q entsprechenden tricyclischen Carbonsäuren (Q — OH) sind in der ersten Spalte der Tabelle 3 aufgeführt (Fp. Q-OH).
11
Tabelle 3
Q-NH-CH2-
Fp. Q-OH
— NH-R1 Fp. (0C)
229—231 Fluoren-9-yliden-acetyl-
139—141 Fiuoren-9-yl-acetyl-
158—159 ~ Xanthen-9-yl-acetyl-
170— 171 Thiaxanthen-9-yl-acetyl-
185—186 6,1 l-Dihydro-dibenz[b,e]-oxepin-l 1-yliden-acetyl-
117—119 6,1 l-Dihydro-dibenz[b,e]-oxepin-l 1-yl-acetyl-
178 6,1 l-Dihydro-dibenz[b,e]-oxepin-l l-yliden-2-propionyl-
179—181 6,1 l-Dihydro-dibenz[b,e]-thiepin-ll-yliden-acetyl-
208—209 6,1 l-Dihydro-dibenz[b,e]-thiepin-l 1-yl-acetyl-
200—202 6,7-Dihydro-12 H-dibenz[b,e]-thiocin-12-yliden-acetyl-
193 6,7-Dihydro-12 H-dibenz[b,e]-thiocin-12-yl-acetyl-
267—268 6- Oxo-5,6-dihydro-11 H-dibenz[b,e]-azepin-11 -yl-acetyl-
167—168 5 H-Dibenz[a,d]-cycIohepten-5-yl-acetyl-
162—164 10,11 -Dihydro-5 H-dibenzo[a,d]-cydohepten-5-yl-acetyl-
H 215—216
H 207—209
COOC2H5 135—136
H 236—238
COOC2H5 162—164
H 208—209
COOC2H5 137—139
H 238—239
COOC2H5 196—197
H 178—179
COOC2H5 128—130
H 210—212
H 163—165
H 197—198
Die vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen gehen aus den nachstehenden Vergleichsversuchen hervor: 35
Es wurden folgende Verbindungen getestet:
WP 518 =
WP 521 =
45
WP 500 = 3-[4-{y?-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-l-(4-methyl-cycIohexyl)-
harnstoff (Beispiel 1). 40
WP 501 = 4-[4-(//-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoäthyl) benzolsulfonyl]-1,1 -(3,3-dimethyl-penta-
methylen)-semicarbazid (Beispiel 2). WP 502 = 4-[4-(/f-Fluoren-9-yl-acetyl-aininoäthyl)-benzolsulfonyl]-1,1 -(3-methyl-penta-
methylen)-semicarbazid (Beispiel 3). WP 504 = 4-[4-(/i-6,ll-Dihydro-dibenz[b,e]-oxepin-11 -yliden-acetyl-aminoäthyli-benzolsulfonyl]-1,1 -(3,3-dimethyI-penta-
methylen)-semicarbazid (Beispiel 4). WP 505 = 3-[4-(/f-6,ll-Dihydro-dibenz[b,e]-oxepin-11 -yliden-acetyl-aminoäthylj-benzolsulfonyl]-l-(4-methylcyclohexyl)-
harnstoff (Beispiel 5).
WP 507 = 3-[4-(/f-6,ll-Dihydro-dibenz[b,e]-oxepin- 55 ll-yl-acetyl-aminoäthyiy-benzolsulfonyl]- WP 516 = l-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff
(Beispiel 6).
WP 510 = 4-[4-(/i-6,ll-Dihydro-dibenz[b,e]-oxepinll-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-6b WP 517 = 1,1 -(3,3-dimethyl-pentamethylen)-semi-
carbazid (Beispiel 7).
WP 511 = 3-[4-(/i-Xanthen-9-yl-acetyI-aminoäthyl>- WP 528 = benzolsulfonyl]-1 -(4-methyl-cycIohexyl]h
harnstoff (Beispiel 8). 65
WP 512 = 4-[4-(/f-Xanthen-9-yl-acetyl-aminoäthyl)- WP 519 = benzolsulfonyl]-1,1 -(3-methy I-pentamethylen)-semicarbazid (Beispiel 9).
WP 522 WP 523 WP 524 50 WP 503 WP 496 4-[4-(ß-Thiaxanthen-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzoisulfonyl]-1,1 -(3,3-dimethylpentamethylen)-semicarbazid (Beispiel 11). benzolsulfonyl]-l-(bicyclo[2,2,l]-heptyl-2)-harnstoff (Beispiel 12). 3-[4-(/S-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-l-(bicyclo[2,2,l]-heptyl-2)-harnstoff (Beispiel 12). 3-[4-(/?-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-1 -cyclooctyl-harnstoff (Beispiel 13).
3-[4-(/i-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-1 -(adamantyl-1 )-harnstoff (Beispiel 14).
3-[4-(/i-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-l-cycloheptyl-harnstoff (Beispiel 15).
3-[4-(/i-6,11 -Dihydro-dibenz[b,e]-oxepin-11 -yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-1-cyclohexyl-harnstoff (Beispiel 16). 3-[4-(/?-6,11 -Dihydro-dibenz[b,e]-oxepinll-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-1-n-butyl-harnstoff (Beispiel 17). 4-[4-(/i-6,11 -Dihydro-dibenz[b,e]-thiepin-11 -yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-1,1 -(3-methyl-pentamethylen)-semicarbazid (Beispiel 21).
3-[4-(//-Thiaxanthen-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-l-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (Beispiel 22). 3-[4-(/i-Fluoren-9-yI-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-l-(4-methoxy-cyclohexyl)-harnstoff (Beispiel 23).
4-[4-(/<-Thiaxanthen-9-yl-acetyI-arhinoäthyl)-benzolsulfonyl]-1,1 -(3-methy 1-pentamethylen)-semicarbazid (Beispiel 24).
WP 525 = 3-[4-0?-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-
benzolsulfonyl]-1 -(tetrahydro-thia-
pyranyl-4)-harnstofT (Beispiel 25). WP 527 = 3-[4-(/?-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-
benzolsulfonylJ-l-^^-dimethyl-cyclo-
hexyl)-harnstoff (Beispiel 26). WP 529 = 3-[4-(,?-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-
benzolsulfonyl]-l-(/?-phenyl-äthyl)-
harnstoff (Beispiel 27).
WP 530 = 4-[4-(i3-Fluoren-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-
benzolsulfonyl] -1,1 -hexamethy len-
semicarbazid (Beispiel 28). WP 532 = 3-[4-(^6,ll-Dihydro-dibenz[b,e]-thiepin-
11 -yliden-acetyi-aminoäthyO-benzol-
sulfonyl]-l-(4-methyl-cyclohexyl)-
harnstoff (Beispiel 30).
WP 533 = 4-[4-(/?-6,ll-Dihydro-dibenz[b,e]-thiepin-
1 l-yliden-äcetyl-aminoäthyl)-benzol-
sulfonyl]-l,l-(3-methyl-pentamethylen)-
semicarbazid (Beispiel 31). WP 535 = 3-[4-(/S-Fluoreii-9-yl-acetyl-aminoäthyl)-
benzolsulfonyl]-l-cyclohexyl-harnstoff
(Beispiel 33).
WP 537 = 3-[4-(/5-5H-Dibenzo[a,d]-cyclohepten-
5-yl-acetyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-
l-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff
(Beispiel 34).
D 860 = Nr(p-Toluolsulfonyl)-N2-(n-butyl)-
harnstoff [= »Rastinon«].
*) ='Nr(Su!fanilylhN2-(n-bütyl)-harnstofr
[= »Nadisan«] ... . , ·
Substanz
Beispiel
Relative BZ-Wirkung
WP 500
WP 501
i. 8 000 16000
Die blutzuckersenkende Wirkung der obengenannten Verbindungen wurde am Kaninchen i. v. getestet; und zwar wurde jeweils die sogenannte Sehwellendösis bestimmt, das ist die kleinste Dosis einer Substanz, mit der gerade noch eine signifikante Blutzuckersenkung hervorgerufen wird. Die im folgenden angegebenen Werte sind jeweils relative Werte, bezogen auf BZ 55*) gleich 1; die Schwellendosis von BZ 55 beträgt bei dieser Versuchsahordnung 200 mg/kg.
Substanz Beispiel Relative BZ-Wirkung
WP 502 3 16 000
WP 504 4 2000
WP 505 , 5 - 800
WP 507 6 800
WP 510 7 2 000
WP511 8 2000
WP512 9 400
WP 518 11 2 000
WP 521 12 4000
WP 522 13 4 000
WP 523 14 4000
WP 524 15 8 000
WP 503 16 2000
WP 496 17 200
WP 516 21 - 800
WP 517 22 2000
WP 528 23 4 000
WP 519 24 400
WP 525 25 800
WP 527 26 4000
WP 529 27 400
WP 530 28 16000
WP 532 30 800
WP 533 31 2000
WP 535 33 8000
WP 537 34 2000
D 860 12
Wie aus dem Obigen ersichtlich wird, sind die neuen Verbindungen um mehrere Zehnerpotenzen wirksamer als die bekannten Antidiabetika »Nadisan« und »Rastinon«; die Schwellendosis beträgt 0,0125 bis 1 mg/kg. Durch gesonderte Versuche bei den Verbindungen WP 500, 501, 502 und 535 konnte nachgewiesen werden, daß die Substanzen auch peroral ausgezeichnet wirksam sind (relative BZ-Wirkung am Kaninchen p.o. 800) und eine lange Wirkungsdauer besitzen (beim Hund etwa 8 Stunden, beim Kaninchen etwa 24 Stunden).

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Sulfonylharnstoffe bzw. -semicarbazide der allgemeinen Formel I X
CO-NH-CH7CH,
SO2-NH-CO-NH-R
in welcher bedeutet X ein Sauerstoff- bzw. Schwefelatom, eine Äthylen-(—CH2 — CH2—), Vinylen-(-CH=CH-), Oxymethylene— O—CH2-), Thiamethylen-(—S—CH2—)-Gruppe oder einen Valenzstrich, Y eine >CH-, > CH-CH2- oder >C=CH-Gruppe, wobei das Kohlenstoffatom der >CH- bzw. > C ^-Gruppierung jeweils Bestandteil des tricyclischen Systems ist, R einen Cyclohexylrest, der in 4-Stellung durch 1 bis 2 Methylgruppen oder eine Methoxygruppe substituiert sein kann, eine Cycloheptyl-, Cyclooktyl-, Adamantyl-, Bicyclo(2,2,l)-heptyl-, eine Hexamethyleniminogruppe, eine Piperidinogruppe, die in 3-Stellung durch 1 bis 2 Methylgruppen substituiert sein kann, oder einen η-Butyl-, /S-Phenäthyl- bzw. Tetrahydrothiapyranyl-(4)-Rest.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) Benzolsulfonyl-Verbindungen der Formel
Q — NH—CH2CH2
mit Verbindungen der Formel
W-R
wobei Q den Rest
darstellt, X, R und Y die vorstehende Bedeutung besitzen, und jeweils einer der Reste U oder W eine Aminogruppe und der andere eine Isocyanatgruppe oder ein unter den Reaktionsbedingungen in eine Isocyanatgruppe überführbarer Rest ist, umsetzt oder daß man
b) Benzolsulfonyl-thioharnstoffe bzw. -thiosemi-. carbazide der Formel
Q-NH-CH2CH2- -SO,-NH-C—NH-R
bzw. Benzolsulfonyl-guanidine bzw. -aminoguanidine der Formel
Q—NH—CH2CH2-/r~^^SO2—NH—C—NH-R
NH
bzw. Benzolsulfonyl-isoharnstoffäther bzw. -isosemicarbazidäther der Formel
Q —NH-CH2CH2-^^ SO2- NH-C=N-R
wobei Q und R die oben angegebene Bedeutung haben und I ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, hydrolysiert oder daß man c) Benzolsulfonyl-halogenide der Formel
Q-NH-CH2CH2
SO,-Hal
mit Harnstoffen bzw. Semicarbaziden der Formel
I—Alkyl
H2N-CO-NH-R
wobei Q und R die oben angegebene Bedeutung haben, und Hai Halogen bedeutet, bzw. den entsprechenden Parabansäure-Derivaten umsetzt und die erhaltenen Zwischenprodukte hydrolysiert oder daß man
d) Benzolsulfonyl-Derivate der Formel
H2N- CH2CH2-^-1V-SO2- NH- C— NH- R
wobei R die angegebene Bedeutung hat, mit dem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der Formel Q—OH, in der Q die angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue antidiabetisch wirksame Sulfonylharnstoffe bzw. -semicarbazide der allgemeinen Formel I
CO — NH- CH2CH2 —f >— SO2-NH-CO-NH-R
in welcher bedeutet X ein Sauerstoff- bzw. Schwefelatom, eine Äthylen-{—CH2—CH2—), Vinylen-(— CH=CH-), Oxymethylene— O—CH2-),ThiamethyIen-(—S—CH2—)-Gruppe oder einen Valenzstrich, Y eine >CH-, > CH-CH2- oder >C=CH-Gruppe, wobei das Kohlenstoffatom der > CH- bzw. > C=-Gruppierung jeweils Bestandteil des tricyclischen Systems ist, R einen Cyclohexylrest, der in 4-Stellung durch 1 bis 2 Methyl- oder eine Methoxygruppe substituiert sein kann, eine Cycloheptyl-, Cyclooktyl-, Adamantyl-, Bicyclo(2,2,l)-heptyl-, eine Hexamethyleniminogruppe, eine Piperidinogruppe, die in 3-Stellung durch 1 bis 2 Methylgruppen substituiert sein kann, oder einen n-Butyl-, ß- Phenäthyl- bzw. Tetrahydrothiapyranyl-(4)-Rest, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) Benzolsulfonylverbindungen der Formel
Q—NH- CH2CH2-/~\-SO2U
mit Verbindungen der Formel
W—R
DE19671618112 1967-03-15 1967-03-15 Neue antidiabetisch wirksame Sulfonylharnstoffe und Sulfonylsemicarbazide und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1618112C3 (de)

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CH516535A (de) 1971-12-15
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DE1618112A1 (de) 1972-05-10
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