DE1720002A1 - S-Benzoyloxymethyl-Vitamin B?-O-Ester und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

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■■■"■■■·■-·■ Francesco VISMARA S. p.A. 1720002

Casatenovo (Como) - Italien

S-BENZOYLOXYMETHYL-VITAMIN Bi-O-ESTER UND VERFAHREN ZUff\HERSTELLUNG ΒΑ¥ΘΝ

Zusatz zum Patent (Patentanmeldung V30 222 IVd/12p)

Erfinder : Franco D'ALO' - Via Garofalo, 16 - Milano - Italien Arnaldo MASSERINI - Via Soresina, 12 - Milano - Italien

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Die vorliegende Erfindung betrifft neue O-Ester von Vitamin B j-verbindungen, die eine am Schwefelatom des openen Vitamins-Bj gebundene Benzoyloxytnethyl-gruppe vorstellen, und ein Verfahren zur ihjaejr Herstellung.

Im Patent (Patentanmeldung V 30 222 IVd/12p)

sind neue S-Benzoyloxymethyl-Vitamin B^-verbindungen der allgemeinen Formel . .

CH₃ .N_n.NH₂

T J T 3 /

-N-C = C

HO ^

worin R Wasserstoff, Halogen oder eine niedrige, 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe, bedeutet, beschrieben, die eine wertvolle Vitamin-B_x-Wirkung zeigen. 209815/1728

Es wurde nun gefunden, daß die O-Ester der obengenannten Verbindungen, gekennzeichnet durch die folgende Formel

CH₂CH₂OAcyl

worin R die obene Bedeutung hat und Acyl den Rest einer 1 bis 9 Kohlenstoffatome enthaltenden Mono- oder Dicarbonsäure bedeutet, und ihre Salze mit organischen oder anorganischen Säuren eine ebenfalls starke Vitamin B^-Wirkung besitzen.

Geeignete veresternde Säuren sind die 1 bis 9 Kohlenstoffatome enthaltende Alkansäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Onanthsäure; aromatische, 7 bis 9 Kohlenstoffatome enthaltende Säuren, wie Benzoesäure, o-, p-oder m-Toluylsäure; Cycloalkyl-carbonsäuren, wie Cyclopentancarbonsäure; Cycloalkyl-alkansäuren, wie Cyclopentylessigsäure, Cyclopentylpropionsäuren oder Cyclohexylessigsäure; Phenylalkansäuren, wie Phenylessigsäure oder Phenylpropionsäuren; oder aliphatische Dicarbonsäuren, wie Malonsäure oder Bernsteinsäure. Bevorzugte verestqnde Säure ist Ameisensäure.

Die neuen Verbindungen der Formel II sind 3-Benzoyloxymethylthio -4 -/_N-( 2 -methyl -4 -amino -5 -pyrimidino methyl) -N -

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formyl/-amino-A°-pentenol-O-ester, dieXBequemlichkeit halber,

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im weiteren Verlaufe der Beschreibung als "S-Benzoyloxymethyl -Vitamin B ^ -O -ester bezeichnet werden werden. Mit der allgemeinen Angabe "Benzoyloxy" sind auch die alkyl- und halogensubstituierten Verbindungen eingeschlossen.

Die S-Benzoyloxymethyl-Vitamin B..-O-ester vorliegender Erfindung und ihre Salze besitzen eine wertvolle Vitamin B ι -Wirkung, weil sie sich im Körper in Vitamin B^ rasch umwandeln. Im Gegensatz zum Vitamin B^ werden die erfindungsgemäßen Verbindungen bei oraler Verabreichung

leicht und im Verhältnis zur gegebenen Dosierung absorbiert, womit es möglich ist, starke Blut- und Gewebespiegel von Vitamin Bi zu erreichen. Hinsichtlich ihrer Vitamin Bj_-Wirkung können die S-Benzoyloxymethyl-Vitamin B^-O-ester als Beifuttermittel oder als Zusätze für Nahrungsmittel oder auch als therapeutische Mittel, insbesondere zum Behandeln von vitamin B^-mangelabhängigen Bedingungen, verwendet werden.

Für therapeutische Zwecke können die erfindungsgemäßen

Verbindungen mit den üblichen Trägern zusammengesetzt werden, ^

um pharmazeutische Zubereitungen zur oralen oder parenteralen Verabreichung herzustellen. Solche Zubereitungen enthalten von 5 bis 200 mg des wirksamen Produktes je Dosierungs einheit und werden vorzugsweise verabreicht, um tägliche Dosierungen von 15 bis 1000 mg, vorzugsweise von 30 bis 500 mg des wirksamen Produktes zu geben.

Die neuen Verbindungen vorliegender Erfindung können hergestellt werden, indem man die nach Patent

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(Patentanmeldung V 30 222 IVd/12p) erhaltene Verbindungen

der-Formel I in an sich bekannter Weise mit einem üblichen Acylierungsmittel, dessen Acylradical 1 bis 9 Kohlenstoffatome enthält, wie einem Anhydrid, einem Acylchlorid oder einer freien Säure, unter milden Bedingungen umsetzt.

Im allgemeinen wird die Veresterung durchgeführt, indem man die Verbindungen der Formel I mit einem Carbonsäureanhydrid, wie Formyl-Acetanhydrid oder Acetanhydrid in Gegenwart einer pyridinartigen Base, vorzugsweise Pyridin, erhitzt. Die Ameisensäureester werden vorzugsweise durch Behandeln mit 99%iger Ameisensäure bei einer Temperatur von 30 bis 80⁰C hergestellt. Die Endprodukte können üblicherweise, zum Beispiel durch einfache Abfiltrierung oder durch Eindampfen des Lösungsmittels und geeignete Umkristallisierung, isoliert.

Die so erhaltenen S-B enzoyloxy methyl-Vitamin B^- O-ester können in ihre Salze übergeführt werden, indem man sie mit einer wäßrigen oder alkoholischen Lösung der gewählten organischen oder anorganischen Säure umsetzt. Geeignete Säuren sind Chlor-, Brom- und Jodwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure und Salicylsäure. Bevorzugte Säure ist Chlorwasserstoff,

Die folgenden Beispielen erläutern die Erfindung. BEISPIEL 1

2 g S-Benzoyloxymethyl-Vitamin-B ■> werden in 6 cc 99%iger Ameisensäure gelöst. Die Mischung wird 3 Stunden

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: 5 · ■

bei 5O⁰C stehengelassen, dann in einer gesättigten Natriumbicarbonats lösung gegossen. Der erhaltene, pechartige Körper wird aus Chloroform ausgezogen und die organische Schicht wird zuerst mit einer Natriumcarbonat^ sung dann mit Wasser gewaschen und anschließend im Vakuum zur Trockne eingedampft. Durch Digerieren in Äthanol-Diä thyläther 1:9 liefert der Rückstand S-Benzoyloxymethyl-Vitamin B ^-ameisensäureester der Formel

^CH₂CH₂O-CO-H -N-C = C!

Vt \

Lo

ti

der nach Umkrystallisieren aus Äthanol bei 135 bis 137°C schmilzt. Ausbeute : 1, 3 g.

Durch Behandlung dieser Verbindung mit einer Chlorwasserstofflösung erhält man das entsprechende Chlorhydrat.

Auf gleiche Weise werden S-o-Toluyloxymethyl-Vitamin-B χ -ameisensäureester, S-p-Chlorbenzoyloxymethyl-Vitamin-B χ-ameisensäureester, S-p-Athyl-benzoyloxymethyl-Vitamin-Bj,-ameisensäureester und S-p-Isopropylbenzoyloxymethyl-Vitamin-B j-ameisensäureester erhalten und in die entsprechenden Chlor hydrate übergeführt.
BEISPIEL 2

Zu einer Lösung von 2,08 g S-Benzoyloxymethyl-Vitamin Bl in 200 cc wasserfreiem Pyridin fügt man 2, 55 g Acetanhydrid hinzu und das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Eindampfen des Lösungsmittels

20981 S/ 1 728. <ndl·

bei 50*C im Vakuum wird der Rückstand au« Chloroform ausgezogen.

Die· chloroformische Lösung wird mit Wasser gewaschen und

Il

zur Trockne eingedampft. Durch Digerieren in Äthanol-Diäthylather 1:9 liefert der Rückstand S-Benzoyloxymethyl-Vitamin B^-acetat der Formel

der, nach Umkrystallisieren aus Äthanol, bei 75 bis 77 C schmilzt. Ausbeute : 1, 3 g.

500 mg des so erhaltenen Produktes werden in wenige«» Wasser gelöst und mit verdünnter Salzsäure behandelt. Die

ti

Lösung wird eingedampft und der Rückstand mit Athylacetat gereinigt, um das Chlorhydrat des S-Benzoyloxymethyl-Vitamin B₁-acetate zu erhalten. F. 190 bis 192 ^eC.

Auf gleiche Weise, durch Arbeiten mit einer alkoholischen Lösung von Oxalsäure, erhält man das entsprechende Oxalat; F. 137 bis 140°C (unter Zersetzung). Dementsprechend werden das Bromhydrat, das Phosphat, das Tartrat, das Lactat und das Methansulfonat hergestellt.
BEISPIEL 3

Zu einer Lösung von 2, 08 g S-Benzoyloxymethyl-Vitamin Bi in 200 cc wasserfreiem Pyridin gibt man 1, 3 g Propionanhydrid hinzu und das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei 60^eC stehengelassen. Nach Eindampfen bei 6O⁰C im Vakuum zur Trockne wird der Rückstand aus Chloroform ausgezogen, die

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chloroformische Lösung wird mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Durch Digestion der Rückstandes in

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Athanol-Diäthyläther 1:9 und Umkrystallisieren zuerst aus

• -

Äthanol und darin aus Äther erhält man 1,4 g S-Benzoyloxymethyl-Vitamin B^ -propiönat der Formel

. 9^H3 ^CH₂CH₂O-CO-CH₂-CH₃ -N-C=C

I Xs-CH₉-O-CO-

CHO ^Δ

F. 62 bis 66⁰C.

Unter gleichen Bedingungen, indem man eine Lösung von S-Benzoyloxymethyl-Vitamin B^ in Pyridin mit Buttersäureanhydrid, Valeriansäureanhydrid, Capronsäureanhydrid bzw. Onanthsäureanhydrid, werden das Butyrat, Valerianat, Capronat bzw. Onanthat des S-Benzoyloxymethyl-Vitamins Bi erhalten und in die entsprechenden Chlorhydrate übergeführt. BEISPIEL 4

Zu einer Lösung von 2, 08 g S-Benzoyloxymethyl-Vitamin B^ in 200 cc wasserfreiem Pyridin gibt man 1,6 g Benztfe säureanhydrid hinzu und das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei 50°C stehengelassen. Durch Arbeiten wie im Beispiel 3 erhält man S-Benzoyloxymethyl-Vitamin B. -benzoat der Formel

CH_^"'\^NHr

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Auf gleiche Weise erhält man das O-Toluat,

das Phenylacetat, das ß-Phenylpropionat und das ß-Cyclopentylpropionat des S-Benzoyloxymethyl-Vitamins B^.

Durch Behandeln einer alkoholischen Lösung der

obenen Produkte mit Benzoesäure oder Salicylsäure erhält man

··
die entsprechenden Salze.

BEISPIEL 5

Zu einer Lösung von 2, 08 g S-B enzoyloxymethyl-Vitamin Bj in 200 cc wasserfreiem Pyridin gibt man I₁ 5 g
Bernsteinsäureanhydrid hinzu und das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei 60^eC stehengelassen. Durch Arbeiten wie im Beispiel 3 erhält man den S-B enzoyloxymethyl-Vitamin B^-bernste.insäurehalbester der Formel

₂-COOH

Auf gleiche Weise erhält man den entsprechenden Maleinsäurehalbester. .

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Claims (1)

1. .. _viur. Mt τ» vw» .■<-»■- — — iii

   PATENTANSPRÜCHE 1720002

   1. Verfahren zur Herstellung von S-Benzoyloxymethyl-

   Vitamin-Bj -O-estern der allgemeinen Formel CH_n.

   in der R Wasserstoff, Halogen oder einen niedrigen, 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest und Acyl den Rest einer 1 bis 9 Kohlenstoffatome enthaltenden Mono- oder Dicarbonsäure bedeutet, und deren Salze mit organischen oder anorganischen Säuren, dadurch

   gekennzeichnet, daß man die nach Patent — · (Patentanmeldung

   V 30 222 IVd/12p) erhaltene Verbindungen der Formel

   ,OH

   CH₂ -N-C=C

   I -S-CH -O-CO

   CHO 2

   in der R die oben genannte Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit einem üblichen A cylierungsmittel, dessen Acylradical 1 bis 9 Kohlenstoffatome enthält, umsetzt und die erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze überführt,

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Veresterung mit einem Carbonsäureanhydrid in Gegenwart einer pyridinartigen Base durchführt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   209815/1728 ■

   daß man die Veresterung mit Ameisensäure zur Bildung eines

   !720002

   Formiats durchführt.

   4. Neue S-Benzoyloxymethyl-Vitamin Β.,-0-ester der

   allgemeinen Formel

   ^Λ ^CH₂CH OA cyl -N-C=C

   •"NS-CH -O-CO HO ²

   in der R Wasserstoff, Halogen oder einen niedrigen 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest und Acyl den Rest einer 1 bis 9 Kohlenstoff atome enthaltenden Mono- oder Dicarbonsäure

   bedeutet, und ihre Salze mit organischen oder anorganischen Säuren.

   5. Verbindung der Formel

   IH₂CH₂O-CO-H

   CH₀ - N - C = C

   ² I
   CHO

   6. Das Chlorhydrat der Verbindung nach Anspruch 5.

   7. Verbindung der Formel

   ^CH3 ,CH₂CH₂O-CO-CH₃

   CHO

   8. Das Chlorhydrat der Verbindung nach Anspruch 7.

   9. Das Oxalat der Verbindung nach Anspruch 7.

   10. Verbindung der Formel

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   •CH_/-_V'NH_{2 H}

   3 I J j 3 CH₂CH₂O-CO-CH₂-CH₃

   CHO Ns-CH₂-O-

   CO

   11. Verbindung der Formel

   -N-C =

   CHO Verbindung der Formel J-CH₂O-CO

   S-CH₂-O-CO^

   ² CH₃ .CH₂CH₂O-CO-CH₂-CH₂-COOh

   -N-C=C

   CHO

   13. Verbindung der Formel

   F₃

   -N-C =

   3 ^CH₂CH₂O-CO-H ₂ - ., ^ C

   ,_HO \s-ch₂-o-co-<^

   CHo

   14. Verbindung der Formel

   CH₅

   CTT
   I ³ CH₂CH₂O-CO-H

   CHO

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