DE1768246B2

DE1768246B2 - Tert.-alkylpentachlorphenylcarbonate, ihre herstellung sowie die herstellung von tert.-alkoxycarbonylaminen

Info

Publication number: DE1768246B2
Application number: DE19681768246
Authority: DE
Inventors: Masahiko Takarazuka Hyogo; Hatanaka Chitoshi Suita; Fujino (Japan)
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1967-04-20
Filing date: 1968-04-19
Publication date: 1976-09-02
Also published as: NL6805568A; FR1591559A; US3598856A; CH497368A; NL150771C; GB1204797A; DE1768246A1; NL150771B

Description

CH,

in der R einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung von tert.-Alkylpentachlorphenylcarbonaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise PentachJorphenylchlorformiat der Formel

Cl Cl „

(D

mit einem tertiären Alkohol der Formel

CH₁
R-C-OH

CH₃

(H)

und die Ausbeute an gewünschten N-geschützten Aminoverbindungen ist niedrig.

Es wwrde nun überraschenerweise gefunden, daß tert.-Alkylpentachlorphenylcarbonate sich leicht in guter Ausbeute in stabiler kristalliner Form herstellen lassen und sich sehr gut als N-tert-Alkoxycarbonyiierungsmittel beispielsweise für die Herstellung von terL-Alkoxycarbonylaminoverbindungen eignen.

Gegenstand der Erfindung sind demgemäß tert.-Alkylpentachlorphenylcarbonate der Formel (III), die sich beispielsweise als N-tert.-Alkoxycarbonylierungsmittel eignen, ein Verfahren zur Herstellung von tert.-Alkylpentachlorphenylcarbonaten der Formel (III) sowie ein Verfahren zur Herstellung von tert-Alkoxycarbonylaminen durch Umsetzung von Aminoverbindungen mit tert.-Alkoxycarbonylierungsmitteln, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man als tert.-Alkoxycarbonylierungsmittel tert.-Alkylpentachlorphenylcarbonate der Formel (III) verwendet.

Das Verfahren zur Herstellung der tert.-Alkylpentachlorphenylcarbonate der Formel (III) ist dadurch gekennzeichnet, daß man Pentachlorphenvlchlorformiat der Formel (I) in an sich bekannter Weise mit einem tertiären Alkohol der Formel (II) umsetzt. Die Umsetzung verläuft gemäß folgender Gleichung:

Cl

Cl-<Vo-C-Cl

Cl

worin R einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet, umsetzt.

3. Verfahren zur Herstellung von tert.-Alkoxycarbonylaminen durch Umsetzung von Aminoverbindungen mit tert.-Alkoxycarbonylierungsmitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man als tert. - Alkoxycarbonylierungsmittel tert. - Alkylpentachlorphenylcarbonate gemäß Anspruch 1 verwendet.

R-C-O-CO-O-^ 1

Die Einführung einer (tert.-Alkoxy)carbonylgruppe, z. B. einer tert.-Butyloxycarbonyl- oder tert.-Amyloxycarbonylgruppe, zum Schutz der Aminogruppe war zweifellos ein großer und wertvoller Beitrag zu den neueren herausragenden Entwicklungen der Peptidsynthesen.

Zum Schutz dies Stickstoffs durch die tert.-Alkoxycarbonylgruppe ist eine Anzahl von tert.-Alkoxycarbonylierungsmitteln, z. B. tert.-Butyl-p-nitrophenylcarbonat, tert.-Butylcyanformiat, tert.-Butyl-N-hydrosuccinimidat, teit.-Amylchlorformiat oder tert.-Butylazidoformiat, bekannt. Keines dieser Mittel läßt sich jedoch auf Grund eines oder mehrerer der folgenden Nachteile zufriedenstellend für die Großherstellung von Peptiden verwenden: Die Herstellung der Mittel selbst oder das Verfahren der N-tert.-Alkoxycarbonylierung durch diese Mittel ist schwierig; für die Herstellung sind kostspielige Ausgangsmaterialien erforderlich: die Mittel haben schlechte Stabilität, In den Formeln bedeutet R einen Methyl- oder Äthyirest.

Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als inerte organische Lösungsmittel werden für diese Umsetzung vorzugsweise unpolare organische Lösungsmittel, wie Benzol, Tetrahydrofuran, Äther usw. verwendet.

Die Umsetzung kann in Gegenwart eines tertiären Amins durchgeführt werden. Als tertiäre Amine eignen sich beispielsweise Pyridin, aliphatische Amine mit nicht mehr als 15 Kohlenstoffatomen, z.B. Dialkyläthanolamine (z. B. Dimethyläthanolamin, Diäthyläthanolamin). Trialkylamine (z. B. Trimethylamin, Triäthylamin), N-Alkylmorpholine (z. B. N-Methylmorpholin, N-Äthylmorpholin), N-Alkylaniline (z. B. N-Methylanilin, N-Äthylanilin).

Die Umsetzung verläuft bei Raumtemperatur (etwa O bis 30° C) und kann gegebenenfalls unter Kühlung durchgeführt werden.

Die erforderliche Reaktionszeit variiert hauptsächlich mit der Reaktionstemperatur. Im allgemeinen ist eine Reaktionszeit von etwa 1 bis 5 Stunden, vorzugsweise von 2 bis 3 Stunden erforderlich.

Das hierbei gebildete tert-Alkylpentachlorphenylcarbonat wird aus dem Reaktionsgemisch beispielsweise durch Abfiltrieren etwa vorhandener Feststoffe, Konzentrieren und Umkristallisieren isoliert und fällt in Form von stabilen Kristallen an.

Trotz seiner eigenen hohen Stabilität zeigt das terL-Alkylpentachlorphenylcarbonat eine mäßige Reaktionsfähigkeit mit einer Aminogruppe in einer Aminoverbindung und wird daher, wie vorstehend erwähnt, als geeignetes N-tert.-Alkoxycarbonylierungsmittel verwendet Eine der am meisten bevorzugten Anwendungen der Verbindungen liegt in der Großherstellung von Aminoverbindungen mit geschütztem Stickstoff bei Peptidsynthesen. Die tert-Alkylpentachlorphenylcarbonate gemäß der Erfindung haben somit eine direkte eigene technische Verwendung als sehr vorteilhafte N-tert.-Alkoxycarbonylierungsmittel.

Unter Verwendung der tert.-Aikylpentachf orphenylcarbonate an Stelle der üblichen N-tert.-Alkoxycarbonylierungsmittel lassen sich Aminoverbindungen mit geschütztem Stickstoff leicht in guter Ausbeute großtechnisch herstellen. Die Einzelheiten der Verwendung der tert.-Alkylpentachlorphenylcarbonate in der Synthese von bekannten und wertvollen tert.-Alkoxycarbonylaminen sind aus den Ausführungsbeispielen ersichtlich. Bei diesen Reaktionen kann die Aminoverbindung verwendet werden, soweit sie ein primäres oder sekundäres Amin ist. Beispielsweise werden stark unterschiedliche Materialien, wie die verschiedenen Aminosäuren und ihre Derivate, Peptide und ihre Derivate und die verschiedenen Hydrazine verwendet.

Zu den vorstehend genannten Aminosäuren gehören u.a. Alanin, Isoleucin, Methionin, Nitroarginin, Tryptophan, Asparaginsäure sowie die Natrium-, Kalium- und Magnesiumsalze und andere Salze dieser Aminosäuren. Zu den Derivaten dieser Aminosäuren gehören ihre Säureester, Säureamide u. dgl.

Bei den Aminoverbindungen mit alkoholischer OH-Gruppe, phenolischer OH-Gruppe und/oder Carboxylresten nimmt der Aminorest bevorzugt an der Reaktion teil und kann durch die tert.-Alkoxycarbonylgruppe selektiv geschützt werden.

Bei spie! !
a) Herstellung von Pentachlorphenylchlorformiat

Eine Lösung von 266,5 g (1 Mol) Pentachlorphenol in 800 ml Tetrahydrofuran wird auf 5° C gekühlt. Nach Zusatz von 120 g (1,2 Mol) Phosgen zur Lösung wird eine Lösung von 140 ml (1 Mol) Triäthylamin in 300 ml Tetrahydrofuran allmählich unter Rühren zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, oann 30 Minuten auf 60⁰C erhitzt, um überschüssiges Phosgen zu entfernen und schließlich zur Entfernung des im Reaktionsgemisch gebildeten Triäthylaminhydrochlorids filtriert. Die Mutterlauge wird eingeengt und der Rückstand aus Ligroin umkristallisiert, wobei 271,5 g Pentachlorphenylchlorformiat in Form von farblosen Stäbchen vom Schmelzpunkt 56 bis 58° C erhalten werden. Ausbeute 82%.

Analyse für C₇Cl₆O₂:

Berechnet ... C 25,41, Cl 64,91;
gefunden .... C 25,50, Cl 64,67.

b) Synthese von tert.-Butylpentachlorphenylcarbonat

«) Zu einer Lösung von 366,5 g (1 Mol) Pentachlorphenylchlorformiat in 700 ml trockenem Benzol werden 111 g(l,5 Mol) tert-Butylalkohol gegeben, worauf 158 g (2MoI) Pyridin allmählich unter Rühren bei Raumtempieratur zum Gemisch gegeben werden. Das Gesamtgemisch wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wird die gebildete Fällung abfiltriert und die Mutterlauge eingeengt. Der Rückstand wird aus Ligroin oder einem Gemisch von Benzol und Äthanol umkristallisiert " und mit kaltem Äthanol gewaschen, wobei 294 g tert-Butylpentachlorphenylcarbonat in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 116 bis 11TC erhalten werden. Ausbeute 80%.

Analyse fur C_nH₉O₃Cl₅:

Berechnet ... C 36,05, H 2,48, Cl 48,38;
gefunden .... C 36,04, H 2,39, Cl 48,39.

,i) Zunächst wird in der in Beispiel 1 a) beschriebenen Weise gearbeitet. Nach der Entfernung des überschüssigen Phosgens wird das Reaktionsgemisch auf Rpurtiiemperatur gekühlt. Zum Gemisch werden allmählich 11 g (1,5 Mol) tert.-Butylalkohol und 158 g (2 Mol) Pyridin gegeben. Das Gesamtgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und zur Entfernung des im Gemisch gebildeten Pyridinhydrochlorids filtriert. Die Mutterlauge wird eingeengt und die hierbei erhaltene Fällung aus Benzol—Äthanol umkristallisiert, wobei 213 g tert.-Butylpentachlorphenylcarbonat in Form von Nadeln vom Schmelzpunkt 116 bis 117°C erhalten wird. Ausbeute 58%.

Beispiel 2

Synthese von tert.-Amylpentachlorphenylcarbonat 40

Auf die in Beispiel 1 b) α) beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 132 g (1,5MoI) tert.-Amylalkohol an Stelle von 111g tert.-Butylalkohol, werden 316 g tert.-Amylpentachlorphenylcarbonat als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 88 bis 89°C erhalten. Ausbeute 83%.

Analyse für C₁₂H_nO₃Cl₅:

Berechnet ... C 37,88, H 2,91, Cl 46,59;
gefunden .... C 37,82, H 2,91, Cl 46,25.

Beispiel 3
Herstellung von tert.-Alkoxycarbonylaminen

a)> Synthese von tert.-Butylcarbazat

Zu einer Suspension von 367 g (1 Mol) tert.-Butylpentachlorphenylcarbonat in 200 ml Tetrahydrofuran werden 120 ml (2 Mol) Hydrazinhydrat gegeben. Nach Sstündigeni Stehen wird das Tetrahydrofuran abdestilliert, wobei ein klebriger Feststoff erhalten wird. Dieser Feststoff wird mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Destillation des Rückstandes wird eine farblose Flüssigkeit erhalten, die bei 70° C/5 mm Hg siedet. Die Flüssigkeit erstarrt schnell zu seidenartigen

Kristallen (103 g) von tert-Butylcarbazat vom Schmelzpunkt 39°C. Ausbeute 78%.

Analyse für C₅H₁₂O₂N₂:

Berechnet ... C 45,44, H 9,15, N 21,20;
gefunden .... C 45,51, H 8,93, N 21,21.

b) Synthese von N-tert.-Butyloxycarbonyl-

L-tryptophan

Zu einer Suspension von 8,17 g (0,04 Mol) L-Tryptophan in 40 ml Dimethylformamid werden 10 ml einer wäßrigen 4 n-Natriumhydroxidlösung gegeben, wobei sich das L-Tryptophan im Lösungsmittel löst. Zur Lösung werden 17,6 g (0,048 Mol) tert.-Butylpentachlorphenylcarbonat, 20 ml Chloroform und 5,6 ml (0,04 Mol) Triäthylamin unter Rühren gegeben, worauf das Gemisch noch 24 Stunden gerührt wird.

Nach Zusatz von 50 ml Chloroform wird das Gemisch dreimal mit je 80 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden dreimal mit je 50 ml Äthylacetat gewaschen, mit 80 ml 1 η-Salzsäure angesäuert und zweimal mit je 80 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird dreimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei eine Fällung erhalten wird, die aus Äthylacetat-Ligroin umkristallisiert wird. Hierbei werden 8,80 g N-Butyloxycarbonyl-L-tryptophan vom Schmelzpunkt 140 bis 14FC erhalten. Ausbeute 72%.

Spezifische Drehung: [«]? = -19,6° (C = 2.0; in Eisessig).

Analyse für C₁₆H₂₀O₄N₂:

Berechnet ... C 63,16, H 6,63, N 9.21;
gefunden .... C 63,19, H 6,84, N 9,14.

Die Ausbeute, der Schmelzpunkt und die spezifische Drehung von Verbindungen, die in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellt wurden, sind in der Tabelle angegeben.

c) Synthese von Dicyclohexylammonium-N-tert.-amyloxycarbonyl-L-phenylalanat

Zu einer Suspension von 16,52 g {0,1 Mol) L-Phenylalanin in 100 ml Dimethylformamid werden 25 ml einer wäßrigen 4 n-Natriumhydroxidlösung unter Kühlung mit Eis gegeben, wobei sich das L-Phenylalanin im Lösungsmittel löst. Nach Zugabe von 57,0 g (0,15 Mol) tert.-Amylpentachlorphenylcarbonat, 50 ml Chloroform und 14 ml Triäthylamin zur Lösung wird das Gesamtgemisch 24 Stunden gerührt. Nach der Reaktion werden 200 ml Chloroform zum Reaktionsgemisch gegeben. Das erhaltene Gemisch wird dreimal mit je 150 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Schichten werden dreimal mit je 150 ml Äthylacetat gewaschen und nach Zugabe von 200 ml 1 η-Salzsäure dreimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 26,22 g N-tert.-Amyloxycarbonyl-L-pheny!alanin in Form eines Öls erhalten werden. Ausbeute 93%.

Das so erhaltene öl wird in 50 ml Äther gelöst und die Lösung allmählich mit 50 ml Äther versetzt, der 18,1 g (0,1 Mol) Dicyclohexylamin enthält. Das Gemisch wird stehengelassen, wobei sich eine Fällung abscheidet, die abfiltriert und aus Methanol—Äthylacetat umkristallisiert wird, wobei 39,15 g Dicyclohexylammonium - N - tert. - amyloxycarbony! - L - phenylalanat vom Schmelzpunkt 204 bis 205 C (Zers.) erhalten werden.

Spezifische Drehung: [«]" = + 35.2^C (C = 0.5: in Äthanol).
Analyse Tür C₂₇H₄₄O₄N₂:

Berechnet ... C 70,40, H 9,36. N 6,08;

gefunden .... C 70,38, H 9,49, N 6.21.

Auf die vorstehend unter (b) oder (c) beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung anderer Aminosäuren, die in der Tabelle angegeben sind, werden die entsprechenden N-Alkoxycarbony!aminosäuren erhalten.

Aminosäuren	Ausbeute·)	61	von	67	Schmelzpunkt
	(%)	64	89	CC)
tert.-Butyloxycarbonylderivate	von	71	90
Alanin	87	76	73—74
Isoleucin	63	rodukt	50—58 '
Leucin	85		70—73
Methionin	71	ölige Substanz
Nitroarginin	73	102—104
Phenylalanin**)	60	209—212
Prolin	135—137
Tryptophan	140,5-141
/^-Benzylasparaginsäure	101
tert.-Amyloxycarbonylderivate
Glycin	80—82
Methionin	ölige Substanz
Phenylalanin**)	204—206,5
Tryptophan	132-133
*) Ausbeute an umkristallisiertem P
**l Dicyclohexylammoniumsalz.

Spezifische Drehung [«]"

-24,5 (C = 1,0; in Essigsäure)

2,8 (C = 2; in Essigsäure)
-24,2(C = 2; in Essigsäure)

-5,8(C = 2; in Dimethylformamid)
29,2 (C = 1; in Methanol)
-59,1 (C = 2; in Essigsäure)

- 19,6 (C = 2; in Essigsäure) '

- 19.7 (C = 2: in Dimethylformamid)

35.2(C = 0,5: in Äthanol)
7.2(C = 1: in Äthanol)

Claims

Patentansprüche:

1. tert. - Alkylpentachlorphenylcarbonate der Formel

Cl Cl

R — C— O — CO- O—\~y— Cl

/\ (HD
Cl Cl

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