DE1923620B2 - Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Cyclohexene bzw. von deren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Cyclohexene bzw. von deren SalzenInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Cyclohexene der
allgemeinen Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH
COOR3
worin R1 und R2 einen niederen Alkylrest, wie Methyl,
Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl, bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom,
an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring, wie einen Pyrrolidin-, Morpholin- oder
Pipjridiaang^bilden und R3 einen niederen Alkylrest,
wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl, bedeutet, bzw. von deren Salzen, das
dadurch gekennzeichnet ist, daß man 0,5 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH
CH
CH
CH2
umsetzt, bei der R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung
besitzen.
Diese Umsetzung liefert ein Produkt, das aus einer Mischung von zwei Isomeren besteht, 3-cis-Dialkylamino
- 4 - phenyl - 4 - eis - carbalkoxy - Δ1 - cyclohexen
und 3 - trans - Dialkylamino - 4 - phenyl - 4 - trans - carbalkoxy-zl1-cyclohexen.
Das cis-Isomere dieser Verbindung kann durch folgende allgemeine Formel dargestellt werden:
H-N
II
25
30
in der R1 und R2 die vorstehende Bedeutung besitzen,
mit 1 Mol Crotonaldehyd bei Temperaturen von etwa 3 bis 5° C, gegebenenfalls in Gegenwart eines
inerten Lösungsmittels und einer katalytischen Menge eines Chinons als Aktivator, umsetzt, dem Reaktionsgemisch anschließend 0,45 Mol einer Verbindung
der allgemeinen Formel
COOR,
und das trans-Isomere durch folgende allgemeine Formel:
COOR,
C-COOR,
40
III
in der R3 einen niederen Alkylrest bedeutet, zusetzt,
das erhaltene Gemisch mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalibisulfits wäscht und das erhaltene Isomerengemisch,
gegebenenfalls nach Trennung, der Stereoisomeren über die Zinkchloridkomplexverbindung,
gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise in Salze mit anorganischen Säuren, ausgenommen
Salzsäure, oder organischen Säuren überführt.
Es sind bereits Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Cyclohexenen vorgeschlagen
worden.
Danach werden neue basisch substituierte Cyclohexene
der allgemeinen Formel I erhalten, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel
COOR,
Diese Verbindungen zeigen bei Säugetieren gute analgetische Eigenschaften. Wegen ihrer relativ geringen
Toxizität und dem Fehlen von Nebenwirkungen stellen sie wertvolle Heilmittel dar. Beispielsweise
zeigen sie im Magen-Darm-Trakt keine lähmenden Wirkungen und beeinträchtigen das Atmungssystem
nicht. Diese Wirkungen werden im allgemeinen beobachtet, wenn man narkotisch wirkende Analgetika,
wie 1 - Methyl - 4 - phenyl - piperidin - 4 - carbonsäureäthylester-hydrochlorid,
verabreicht.
Um diese Verbindungen als Analgetika zu verwenden, werden sie mit pharmazeutischen Trägern, wie
Laktose, Wasser oder Alkohol, vereinigt und als Tabletten, Injektionslösungen oder Elixiere verabfolgt.
Diese Verbindungen können an Säugetiere, wie an Ratten, Kaninchen, Katzen oder Hunde, oral in
einer Dosis von etwa 15 mg/kg bis zu etwa 50 mg/kg, vorzugsweise etwa 25 mg/kg Körpergewicht, verabreicht
werden. Beispielsweise zeigt eine Dosis von etwa 20 mg/kg bis 40 mg/kg starke analgetische
Wirkung. Das trans-Isomere zeigt die stärkste analgetische Wirkung.
Eine Trennung der eis- und trans-Isomeren aus
der Isomerenmischung kann über die Hydrochloride
3 4
oder das 1,5-Hydrat des cis-Isomeren erreicht werden. letzten Reaktionsteilnehmers wird die Mischung auf
Da dieses in der Lösungsmittelmischung aus Äthyl- etwa 50 bis etwa 1500C, vorzugsweise auf etwa 900C
acetat und Methyläthylketon geringer löslich ist als erhitzt und bei dieser Temperatur für 2 Stunden gedas
trans-Isomere, fällt das cis-Isomere aus der Lösung halten. Ein wasserentziehendes Mittel, wie Kaliumin
Form seines 1,5-Hydrats aus. Das trans-Isomere 5 carbonat, wird der Reaktionslösung in Mengen, die
bleibt in Lösung und kann durch Entfernen des Lö- der molaren Konzentration der Aminverbindung
sungsmittels aus der Lösung gewonnen werden. gleich sind, zugesetzt. Das Entwässerungsmittel ent-
Es wurde auch schon vorgeschlagen, das Isomeren- fernt das während der Umsetzung der Verbindung
gemisch der basisch substituierten Cyclohexene in gebildete Wasser und vermindert gleichzeitig die
einer starken Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff- io Bildung der Propionatverunreinigung.
säure, zu lösen (pH-Wert etwa 2,5 bis 3,5) und zu Bei der Reaktion wird ein Produkt gebildet, das
dieser sauren Lösung eine wäßrige Lösung, die etwa aus einer Mischung der zwei isomeren Verbindungen
15 bis 40%, vorzugsweise etwa 20% Zinkchlorid ent- 3 - eis - Dialkylamino - 4 - phenyl - 4 - eis - carbalkoxyhält,
langsam zuzufügen, bis sich Kristalle eines Zink- z^-cyclohexen und 3-trans-Dialkylamino-4-phenylchloridkomplexsalzes
abzuscheiden beginnen. Das 15 4-trans-carbalkoxy-41-cyclohexen besteht.
cis-Isomere reagiert spezifisch mit dem Zinkchlorid Das erfindungsgemäß erhaltene Isomerengemisch
unter Bildung eines Komplexsalzes, das sich aus der kann dann gegebenenfalls nach Trennung der Stereo-Lösung,
die das Isomerengemisch enthält, ausscheidet, isomeren über die Zinkchloridkomplexe in an sich
Das trans-Isomere reagiert nicht mit dem Zinkchlorid bekannter Weise in Salze übergeführt werden. ,Die
und bleibt daher in der sauren Lösung gelöst. Man 20 Isomerentrennung wird in der vorstehend beschriekann
daher das unlösliche Komplexsalz aus Zink- benen Weise durchgeführt.
chlorid und dem cis-Isomeren durch Filtration von Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen
dem trans-Isomeren trennen. bilden nach bekannten Methoden leicht andere Salze,
Um das reine trans-Isomere aus der sauren Lösung z. B. bei der Umsetzung von stöchiometrischen Men-
zu isolieren, fügt man zu der Lösung, die diese Iso- 25 gen der Base und der gewünschten Säure in einem
mere enthält, ein organisches Lösungsmittel, Vorzugs- üblichen inerten Lösungsmittel. Beispiele von Säuren,
weise Chloroform, und macht die Lösung alkalisch, die zur Bildung der Säureadditionssalze der erfindungs-
vorzugsweise mit konzentriertem wäßrigem Ammo- gemäßen Basen geeignet sind, sind anorganische
niak. Man erhält das reine trans-Isomere aus der Säuren, ausgenommen Salzsäure, beispielsweise SaI-
alkalischen Mischung, indem man den organischen 30 petersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure und
Rückstand in einer Mischung von Äthylacetat und organische Säuren, beispielsweise Benzoesäure, Essig-
Dimethylketon löst und mit einer konzentrierten säure, Salicylsäure, Maleinsäure, Weinsäure oder
Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff einen Zitronensäure. Die bevorzugten Salze sind solche,
pH-Wert von etwa 3,5 bis etwa 4 einstellt. Dabei die pharmazeutisch brauchbar sind, d.h., es sind
scheidet sich das Hydrochlorid des reinen trans- 35 Säureadditionssalze, die nicht toxischer sind als die
Isomeren aus der sauren Lösung ab. Es wird abfil- Basen, aus denen sie hergestellt werden und die die
triert und umkristallisiert. nötigen physikalischen Eigenschaften besitzen, die
Die vorliegende Erfindung befaßt sich nun mit sie für die Verarbeitung zu pharmazeutischen Präpa-
einem zweiten neuen Verfahren zur Herstellung ba- raten geeignet machen. sisch
substituierter Cyclohexene der allgemeinen For- 40
mell. Beispiel
Bei dem bereits vorgeschlagenen Verfahren zur ^XT „ ,, , , -^. , , ■ ,
Herstellung der neuen basisch substituierten Cyclo- a) Umsetzung von Crotonaldehyd, Dimethylamm und
hexene wird 1-Dimethylaminobutadien-(1,3) als Aus- Atropasaureathylester
gangsmaterial verwendet. Diese Verbindung ist nicht 45 In einen 22-1-Dreihalskolben, ausgerüstet mit einem
handelsüblich und kann nur unter hohen Kosten Rührer und einem Thermometer, gibt man 2960 g
und mit großer Mühe hergestellt werden. Außerdem (42,3 Mol) wasserfreien Crotonaldehyd, 2120 ml
besitzt dieses Verfahren den Nachteil, daß bei der wasserfreies Benzol, 10,6 g Phenanthrenchinon und
Verwendung von Aminobutadien als Ausgangsmate- 2920 g (21,15 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat. In
rial während der Reaktion ein beträchtlicher Anteil 50 diese Mischung werden bei 5° C 955 g (21,2 Mol)
einer Propionatverunreinigung gebildet wird, die wasserfreies Dimethylamin innerhalb von 21J2 Stunden
aus den isolierten eis- und trans-Isomeren nur schwer kondensiert. Nach Beendigung der Reaktion wird
entfernt werden kann. Dadurch wird die Ausbeute das Gemisch 15 Minuten gerührt und die Apparatur
an dem wirksamen trans-Isomeren erniedrigt. mit Stickstoff gespült. Danach werden auf einmal
Das erfindungsgemäße Verfahren verwendet dem- 55 3660 g (18,95 Mol)Atropasaureathylester (91,2% Reingegenüber
leicht zugängliche Ausgangsstoffe, und die heit durch Gaschromatographie) zugegeben und auf
gebildete Menge an Propionatverunreinigung ist we- 75° C 15 Minuten erhitzt. Man entfernt die äußere
sentlich geringer als bei dem bereits vorgeschlagenen Heizung und läßt die Reaktionstemperatur auf 90° C
Verfahren. Weiterhin ist bei dem erfindungsgemäßen ansteigen und kontrolliert sie durch Kühlung. Nach-Verfahren
die Ausbeute an dem hochwirksamen 6o dem die Reaktion nicht mehr exotherm verläuft, wird
trans-Isomeren besser. die Temperatur 2 Stunden bei 90. bis 95° C gehalten.
Die Reaktionsteilnehmer können gegebenenfalls Die Reaktionsmischung wird in 211 Wasser in
in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol einem 50-1-Dreihalskolben, der mit einem Rührer
oder Äther, gelöst sein, und die erste Umsetzung ausgestattet ist, gegeben und mit 10,5 1 Benzol extrakann
durch Zugabe eines Chinons, wie Phenanthren- 65 hiert. Die Benzolschicht wird abgetrennt und die
chinon und Chrysenchinon, katalysiert werden. Die wäßrige Schicht verworfen. Die Benzolschicht wird
erste Kondensation wird bei Temperaturen von 3 mit 2 Teilen 1-n Chlorwasserstoffsäure (22 bzw. 3 1) '
bis 5°C durchgeführt, und nach der Zugabe des extrahiert. Die Benzolschicht wird verworfen. Die
923620
Säureextrakte werden vereinigt und mit 4,5 1 Benzol
gewaschen. Die Benzolschicht wird abgetrennt und verworfen.
Die wäßrige Schicht wird mit 1,41 50%igem wäßrigem Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit
2 Teilen Petroläther (11,5 bzw. 61) extrahiert. Die wäßrige Schicht wird verworfen, die Petrolätherextrakte
werden vereinigt und mit 311 10%igem Wäßrigem Natriumbisulfit IV4 Stunden heftig gerührt.
Die organische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 4,7 1 Petroläther extrahiert. Die
wäßrige Schicht wird verworfen. Die Petrolätherextrakte werden vereinigt und zweimal mit je 5 1
Wasser gewaschen. Die wäßrige Schicht wird verworfen. Die Petrolätherschicht wird über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und im Vakuum (Dampfbad, 15 mm Hg) zur vollständigen Entfernung des
Petroläthers eingeengt. Man erhält 4135 g Rückstand (80% der Theorie). Gasflüssigkeitschromatographie
zeigt an, daß das Gemisch aus 60% cis-Isomerem,
40% trans-Isomerem und weniger als 0,1% Äthyl-2-phenyl-3-dimethylaminopropionat besteht.
Auf ähnliche Weise können heterocyclische Amine, wie Pyrrolidin, Morpholin oder Piperidin, an Stelle
des Dimethylamine verwendet werden, wobei die entsprechenden heterocyclischen Cyclohexenverbindungen
gebildet werden.
sv^. b) Isomerentrennung
In einen mit einem Rührer und Thermometer ausgerüsteten 50-1-Dreihalskolben gibt man 17,71
1 n-Chlorwasserstoffsäure. Man erhitzt das Gemisch
auf 65° C, gibt auf einmal 4,13 kg 3-Dimethylamino-4 - phenyl - 4 - carbäthoxy - Λ 1 - cyclohexen (60% cis-
und 40% trans-Isomeres) hinzu. Die erhaltene Lösung wird bei 70° C IV2 Stunden erhitzt. Man kühlt sie
auf 35°C ab und extrahiert sie mit 3,151 Petroläther.
Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und der Petrolätherextrakt verworfen. Die wäßrige Schicht wird
mit 108 g Aktivkohle behandelt und einige Minuten gerührt. Dann wird die Kohle durch Filtration entfernt.
Das Filtrat wird auf 241 verdünnt und in einen 50-1-Dreihalskolben gefüllt, der mit einem Rührer und
einem Tropftrichter ausgerüstet ist.
Bei 25 bis 30° C werden auf einmal 5,251 Zinkchldridlösung,
die aus 2,06 kg Zinkchlorid, 10,41 Wasser und 108 ecm konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
hergestellt worden ist, zugegeben. Man impft mit der Zinkchloridkomplexverbindung des
cis-Isomeren an und fügt den Rest der Zinkchloridlösung innerhalb von 2 Stunden zu. Nach Beendigung
der Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei 25° C gerührt und bei 0 bis 5° C über Nacht (15 Stunden)
gehalten.
Die Zinkchloridkomplexverbindung wird durch Filtration abgetrennt und nicht gewaschen. Der
feuchte Filterkuchen wiegt 3,65 kg und nach dem Trocknen bei 60 bis 65° C 3,4 kg.
In einen 50-1-Dreihalskolben, ausgerüstet mit einem Rührer, gibt man 4,32 1 Ammoniumhydroxyd, 1,771
Wasser und 75 ecm 50%iges wäßriges Natriumhydroxyd: Dazu gibt man das Filtrat aus der Trennung
der Zinkchloridkomplexverbindung und rührt die Mischung bei 25° C 1J2 Stunde. Die wäßrige Schicht
wird abgetrennt und mit 2 bis 3 1 Petroläther extrahiert. Die wäßrige Schicht wird verworfen, die vereinigten
Petrolätherextrakte werden zweimal mit je 4,5 und 2,3 1 Wasser gewaschen. Der Petroläther
wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei 40 bis 50°C/15 mm Hg eingedampft, wobei man
1,63 kg Rückstand erhält. Die Gasfiüssigkeitschromatographie zeigt einen Gehalt von 80% trans-Isomeren,
20% cis-Isomeren und 0,25% Äthyl-2-phenyl-3-dimethylaminopropionat
an.
c) Salzbildung
g (1 Mol) S-Dimethylarnino^-phenyl^-carbäthoxy-zl1-cyclohexen
(mindestens 80% trans) werden in 1 1 Äthylacetat gelöst und unter Rühren und Kühlung
langsam mit einer Lösung von 102 g (1 Mol) 96%iger Schwefelsäure in 21 Äthylacetat versetzt.
Nach mehrstündigem Stehen wird der kristalline Niederschlag abgesaugt, mit Äthylacetat nachgewaschen
und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute 342 g; Schmelzpunkt 118 bis 119° C; Wassergehalt
nach K. F i s c h e r 0,2%.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Cyclohexene der allgemeinen Formel
COOR,
worin R1 und R2 einen niederen Alkylrest bedeuten
oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring
bilden und R3 einen niederen Alkylrest bedeutet, bzw. von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet,
daß man 0,5 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel
Η—Ν
in der R1 und R2 die vorstehende Bedeutung besitzen,
mit 1 Mol Crotonaldehyd bei Temperaturen von etwa 3 bis etwa 5° C, gegebenenfalls in
Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und einer katalytischen Menge eines Chinons als Aktivator,
umsetzt, dem Reaktionsgemisch 0,45 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH2
C—COOR3
in der R3 einen niederen Alkylrest bedeutet,
zusetzt, das erhaltene Gemisch auf eine Temperatur von etwa 50 bis etwa 150° C erhitzt, mit einer
; wäßrigen Lösung eines Alkalibisulfits wäscht und
7 8
das erhaltene Isomerengemisch, gegebenenfalls 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch ge-
nach Trennung der Stereoisomeren über die Zink- kennzeichnet, daß als Chinon Phenanthrenchinon
Chloridkomplexverbindung, gewünschtenfalls in verwendet wird.
an sich bekannter Weise in Salze mit anorga- 3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch genischen
Säuren, ausgenommen Salzsäure, oder 5 kennzeichnet, daß die letzte Stufe der Cycliorganischen
Säuren überführt. sierung bei 90 bis 95° C ausgeführt wird.
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-
1971
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-
1973
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