DE1947670A1

DE1947670A1 - Verfahren zur Erhoehung der Ausscheidung von tauringepaarten Gallensaeuren

Info

Publication number: DE1947670A1
Application number: DE19691947670
Authority: DE
Inventors: Hagerman Larry Melvin
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1968-09-20
Filing date: 1969-09-19
Publication date: 1970-04-02
Also published as: IL33008A0; IE33318B1; FR2018540A1; AT296497B; GB1262556A; BR6912543D0; IE33318L; PH9499A; FR2018540B1; IL33008A; BE739142A

Description

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München, den 4. September 1969 M/9803

Firma Bristol-Myers Company
New York, USA

Verfahren zur Erhöhung der Ausscheidung von tauringepaarten Gallensäuren

Es nat sich gezeigt, daß durch Einnahme von basischen Anionaustauschharzen mit einer Affinität für Gallensäuren öerunicholesterin herabgesetzt wird. Man nimmt an, daß dieae Herabse tzungswirkung durch ernöhte Fäkalienausscheidung der Gallensäuren entsteht, wodurch deren enterohepatiscner Kreislauf unterbrochen und eine erhöhte Herstellung von Gallensäuren durch die Leber aus Cholesterin erforderlich wird. Es wird verwiesen auf D.M. Tennent et al. J. Lipid Research,

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Band 1, üeite 469 (I960), worin experimentelle Arbeiten über die Anticholesterinwirkung bei jungen Hähnen und Hunden durch. Eingabe eines wasserlöslichen quartären Ammoniunipolyacrylanionaustauschharzes, bezeichnet als MK 325, oder eines wasserunlöslichen quartären Ammoniumstyroldivinylbenzolanionaustauschharzes, bezeichnet als MK 135» beschrieben sind. Viele Zellulose- und Dextrananionaustauscher, wie Diäthylaminoäthylzelluloseguanidinäthylzellulose und Diäthy1amiηoäthyldextran, besitzen ebenfalls öerumcholesterinnerabsetzungswirkungen bei Verabreichung an Tiere (Parkinson, J. Lipid Research 8, 24-29 (1967). Für ein in dieser Art Verfahren verwendbares Harz ist es wesentlich, daß es ein Polymerskelett aufweist, das nicht absorbiert wird und das gegenüber den Verdauungsenzymen widerstandsfähig ist. An aiesem Polymerskelett befestigt befinden sich Amino- oder quartäre Ammoniumgruppen, wie Methylamine oder TrimetnyiaiEmonium, die dem Harz einen stark basischen Charakter verleinen und ebenfalls als Anionaustauschplätze dienen.

Das vorgenannte Verfahren mit ständig erhältIicnen Harzen hat sich als unzureichend erwiesen, da es die Sinnahme von großen Mengen des Harzes erfordert. Trotzdem hat sich das Verfahren als nützlicn erwiesen und Anionaustausehnarze werden zur Erhöhung der Fäicalienausscneidung von äaiiensäuren auf den Markt gebracht. Als ein solches Harz wird Cholestyramin genannt. Es ist ein quartäres Ammoniuiapolystyroldivinyl-

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benzolcopolymerisat mit 2 io des letzteren für Vernetzung..

A. 3illiau et al., Archives International Pharmacodynamics, 1964, 150, Seite 46, haben durch Einflößung von Gemischen von Glykocholsäure und Cholestyramin, worin ungefähr 97 $ des Glykocholats an das Harz gebunden waren, in den Darmgang von Merr schwel η chen gezeigt, daß ungefähr 50 °/o der Gallensäure in drei Stunden trotz der Tatsache, daß diese Menge bei weitem die Menge der freien Glykocholsäure in der eingeflößten Lösung übersteigt, absorbiert werden- Ähnlich behandelte Tiere, jedoch unter Weglassen des Harzes, absorbierten ungefähr 94 $ Glykolcholsäure. So wird unter physiologischen Bedingungn aie Resorption von Glykocnolsüure verlangsamt, jedoch in keiner V/eise durch Harzbindung gestoppt und als Ergebnis ist axe Verwendung von Harzen zur Jewirkung einer GaIlensäureausscheidung kein wirkungsvolles Verfahren.

Außer dieser geringen Wirksamkeit wurde festgestellt, daß einige Personen gegenüber der Cnolesterinnerabsetzungswirkung des Harzes widerstandsfähig sind und in anderen i'klien tritt bei der ersten Verabreicnunr des ::arzes eine wesentliche Herabsetzung ein, die Wirksamkeit wird jedc.cn oei fortgesetzter iienandlung viel geringer. Liese .aescnränkung des Verfanrens spiegelt sich in Versuchen wider, die gezeigt haben, daa 3ailensäureausscheidung von r.atten um ungefänr das Dreißigfacne durch Zugabe von 2 -ό Cnolestyracin zur Diät ernöht wird, wot ei die Erxiöhung proportional zur 2iät-

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cholestyraminkonzentration bis zu dieser Höhe ist, während ein Anstieg des Diätcholestjtefmins bis zu 5 ^ die Gallensäureausscheidung nicht weiter erhöht (Harkins et al., J. Nutrition 87, 85-92 (1955). Es wird somit angenommen, daß die Leistungsfähigkeit des Verfahrens beschränkt ist durch die Affinität des Harzes für die Gallensäuren und wahrscheinlich ebenfalls durch die Fähigkeit des Tieres, Gallensäuren herzustellen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist deshalb die Verbesserung der Wirksamkeit der Darmoindung und Ausscheidung von Gallensäuren durch verabreichte Anionaustauschharze des vorbescnriebenen Typs und die Herabsetzung ihrer erforderlichen Dosis, wodurch Nebenwirkungen verringert und Kosten gespart werden.

Es wurde erfindungsgemäß gefunden, daß die vorgenannten Ziele erreicht werden kennen, wenn zu der Harzdiät eine nebenherlaufende Verabreicnung des Aminosulfosäuretaurins oder eines seiner Stoffwecneelvorläufer für die besondere betroffene Tierart kommt. Das schwefelhaltige Aminosäurencystein, Cyteinsulfinsäure, Hypotaurin und Methionin sind Stoffwechseivorläufer von Taurin für viele Tierarten, einschließlicn den Menschen. Ss wird verwiesen auf J.G. Jacobsen & L.H. cimitn, Jr., Friysiological Reviews 48, 446-447 (1968) in Bezug auf eine Erörterung von Stoffwechselvorläufern.

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Die Erfindung betrifft die orale oder parenterale Verabreichung jeder dieser Substanzen zusammen mit oraler Verabreichung eines gallensäurebindenden Anionaustauschharzes bei der Behandlung eines Tieres, das die Fähigkeit hat, tauringepaarte Gallensäuren auszuscheiden. Es wurde beobachtet, daß tauringe paarte Gallensäuren in -Bezug auf glycingepaarte Gallensäuren eine mehrfache Affinität für die gallensäurebindenden Anionaustauschharze aufweisen. Obgleich die Anmelderin nicht durch irgendeine Theorie in Bezug auf den Mechanismus, durch den die Erfindung arbeitet, gebunden werden will, wird angenommen, daß die erhöhte Stoffwechselverfügbarkeit von Taurin eine vermehrte Ausscheidung von tauringepaarten Gallensäuren ergibt, die ihrerseits wirksamer durch das Harz gebunden sind, wodurch sich deren erhöhte Ausscheidung in die Fäkalien und nebenherlaufender Flüssigkeitsentzug der Ciiolesterinbehälter durch Gallensäureersetzung durch die Leber ergeben.

Die Gallensäuren der verschiedenen Tierarten unterscheiden sich in der Zusammensetzung in -°ezug auf ihren Gehalt an glycingepaarten und tauringepaarten Gallensäuren. Der Hund und die Hühner scheiden ausschließlich tauringepaarte Gallensäuren ab, das Kaninchen nur glycingepaarte Gallensäuren, die Ratte und die Maus hauptsächlich tauringepaarte und das junge Meerschweinchen, das Schwein und der Mensch . fiipheidfn beide Arten, jedpeh in erster Minie glyeingepasste

Die Erfindung ist für jede der vorbeschriebenen Tierarten, außer für das Kaninchen, und für irgendeine andere Tierart, die die natürliche Fähigkeit hat, tauringepaarte Gallensäuren abzuscheiden, anwendbar, die ist jedoch besonders wirksam für jene Arten, wie Meerschweinchen, Schwein und Mensch, die vorwiegend glycingepaarte Gallensäuren abscheiden, jedoch die Fähigkeit naoen tauringepaarte Gallensäuren abzuscheiden.

Die größere Affinität von Cholestyramln für TaurocholBäure wurde deutlich in einem Versuch gezeigt, in dem zwei Keinen Kolben vorbereitet wurden, die jeweils 20 mg Cnolestyraruin mit einer Anionaustauschkapazität von 82 Micromcl und 2G ml 0,3 m Phosphatpuffer, piM/ert 6,0; enthielten» Lie Pfufferlösung wurde als Eeaktionsmedium gewählt, um ein äystom zu haben, in dem das Harz wirksam mit demjenigen im Lärm verglichen werden kann. Veränderliche Kengen iTatriumtaurociiolat wurden einer Eeihe Kolben und veränderliche Mengen STatriumglykocholat wurden der anderen Eeihe Kolben zugesetzt. Durch Umrühren bei Eaumtemperatur während 30 Minuten wurr den die Lösungen sodann mit dem Harz in Gleichgewi eilt gebralacht. Die in der überstehenden Flüssigkeit vertreibende Menge Gallensäure wurde nach dem Verfahren Gordon et al.. Can, J. ßioehem. £hysiol_t jy^ 77 (1963} cölorimetrisch gg^ messen. Die gebundene Menge wurde durch die Differenz oereehnet» Die Erg§|i|is§§ ^grd§jt| ίϊΐ figur 1 in IfiicpompX an

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das Harz gebundene Gallensäure als Ordinate und in Micromol freie Gallensäure in Lösung als Abszisse dargestellt.

In Bezug auf die vorliegende Erfindung werden in Figur 1 zwei wichtige Faktoren gezeigt. Erstens bindet das Harz Taurocholat viel wirksamer als Glykocholat und zweitens wird die größere Affinität in jedem beliebigen frühen Stadium im Verfahren hervorgehoben, wenn das Harz 20 bis 25 ?fa-ig mit demjjallensäureanion gesättigt ist. Es wird auf den mit einem Pfeil bezeichneten Bie'gungspunkt verwiesen. In diesem Stadium, wenn das Harz weiternin gelöst wird, wird ein größerer Anteil des Zusatzes als zuvor an das Harz gebunden und die.Kurve weist eine sehr steile Steigung auf, die bis zu einem Punkt nahe der Sättigung annält· Bei Glykocholat wird ein verhältnismäßig gleicnförmiges Verhältnis zwiscnen gebundener und ungebundener Saliensäure während eines Konzentrationsbereiches Dis zu eines Punkt nane der Sättigung des Harzes gezeigt, aei Glykccfiolat war eine vollständige Sättigung des Harzes nicht ncglicn, wLnrend mit Taurocnclat eine vollständige Sättigung erreicht wurde.

Figur 2 zeigt die Lrgebnisse ännlicner Versuche unter Verwendung vcn 20· rag (Kapazität von 70 iilicroabl) DEAZ Sepiadex (Pharmacia iine SheEicsls Inc. P'iscatawayi -*ew Jersey] , einem Dextrannarz itit■ SigthylaKincätnylanicnaustaidciigru

Die verhäl^nismäiig größere Affinität veη Tauroc^clat iür

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das Harz ist wiederum offensichtlich und ein Biegungspunkt erscheint an der Stelle, wo ein Anstieg in der Affinität für Taurocholat eintritt, dieses Mal, wenn das Harz ungefähr zu 5 ^ gesättigt ist. Eine vollständige Sättigung dieses Harzes wurde jedoch in diesem Falle nicht erzielt.

Die Erfindung ist durchführbar mit bestimmten wasserlöslichen Harzen, mit bestimmten wasserunlöslichen Harzen und mit den

Zellulose- und Dextranderivaten, auf die Parkinson (am angeführten Ort) Bezug nimmt. Die verwendbaren wasserlöslichen Harze sind polymere Amine und quartäre Ammoniumsalze mit Molekulargewichten im Überschuß von 1500, ausreichende ionisierbare Gruppen, das heißt entweder quartäre Ammoniumsaizgruppen oder Aminogruppen als oäureadditionssalze, so daß das äquivalente Gewicht aes Harzes, auf der Grundlage der Titrierung der Aminogruppen, geringer als 500 ist, und ein Polymerskelett, das gegenüber dem Aobau durch Verdauungsenzyme inert ist, zum Beispiel ein^ gerades Kohlenstoff Kettenstceiett mit SsterseitenKetten, wobei die Ester von quartären ammoniuiiiSubBtituierten Alkoholen sind. Ein solcnes Harz ist wasserioslicn und ermöglicht die Herstellung ziemlicn. zänflüssiger Lösungen. Es kann in einer wässrigen Lösung mit einem Gehalt von 12 üis 14 Gew.-^ Harz und einem Molekulargewicht von 350 Diε 360 verwendet werden. J&s kann eoenfalls ein tertiäres Amincestersäureadaiticnssalz» mit einem äafciichen Pclymerskelett und mit einem MeIe-

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kulargewicht von ungefähr 325 verwendet werden. Polyäthylenimin hat ein durchschnittliches Molekulargewicht von ungefähr 30 000 und ein äquivalentes Gewicht von ungefähr 43, bedingt durch das sehr hohe Verhältnis der Aminogruppen in diesem Harz.

Die Fähigkeit der vorbeschriebenen Harze, Gallensäuren zu binden, kann in vitro untersucht werden, indem ein gleiches Gewicht Harz und Natriumglykocholat in 50 ml wässrige Lösung im Innern eines Zellophandialysebeutels in einem Becherglas Wasser, das ein gleiches Volumen wie im Innern des Beutels enthält, eingebracht werden. Nach 48 Stunden wird die Lösung innerhalb und außerhalb des Beutels in Bezug auf Glykocholsäure analysiert. Bei Harzen, die für die Bindung von Gallensäuren in den Därmen wirksam sind, werden nicht mehr als 20 "/ des Natriumglykocholats durch den Zellophandialysebeutel diffundiert.

Die nützlichen wasserunlöslichen Harze sind durch ein Polymerskelett charakterisiert, das gegenüber den Verdauungsenzymen inert ist und die Fähigkeit besitzt, Glykocholsäure in wässriger Lösung in vitro zu binden. Sie sind durch Molekulargewichte im Überschuß von 3000 und durch eine hygroskopische Beschaffenheit gekennzeichnet, wodurch sie Wasser aus der Atmosphäre absorbieren können, so daß das entstehende feuchte Harz im Gleichgewicht mit 100 %-ig relativer Luftfeuchtigkeit einen Feuchtigkeitsgehalt von

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mindestens 65 i» aufweist. Die Fähigkeit, Glykocholsäure zu binden, kanu in vitro durch Ausgleich des Harzes mit einem gleichen G-ewicht Natriumglykocholat in Lösung durch. Filtrieren des Harzes und Prüfung der überstehenden Flüssigkeit gemessen werden. Mindestens 30 °/> des iFatriumglykocholats sollten auf dem Harz innerhalb von fünf Minuten absorbiert werden, damit das Harz in vivo wirksam ist.

Die bevorzugte Klasse Harze dieser Art sind Polystyrolnarze, die mi-t verschiedenen Prozentsäteen Divinylbenzol vernetzt sind und entweder Aminosäureadditionssalz- oder quartäre Aimnoniumaustauschgruppen enthalten« Die letzteren werden bevorzugt. Die quartären Ammoniumgruppen werden durch Chlormethylierung des Harzskelettes mit nachfolgender Ersetzung des Chloratoms durch ein tertiäres Amin eingefährt. Wenn das tertiäre Amin Trimethylamin ist, werden die Harze in der Technik als Typ~I-Harze bezeichnet. Die Typ-II-Harze weisen ein ähnliches Skelett auf, das quaternisierende Amin ist jedoch Dimethyläthanolamin. Die Polystyrcldivinylbenzolharze mit weniger als 5 i° Divinyloenzol können erfindungsgemäß verwendet werden. Die Harze werden in Form der nieJat-toxischen Salze, wie Chlorid, Sulfat, Acetat, Phosphat, oder in der HydroxyIform verwende.t.

Das bevorzugte Harz für die erfindungsgemäße Verwendung, Cholestyramin, ist ein Typ-I-Harz mit ungefähr 2 °ß> Vernetzung.

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Erfindungsgemäß werden Taurin oder seine Stoffwechselvorläufer systematisch auf irgendeine entsprechende Weise, oral oder parenteral, in einer Dosis von ungefähr 7 mg bis 200 mg/kg Körpergewicht des gleichzeitig mit dem Harz behandelten Tieres verabreicht. Orale Verabreichung wird vorgezogen. Taurin hat eine sehr geringe Toxizität. Dosen von 15 g täglich wurden dem Menschen oral ohne irgendeine Krankheitswirkung verabreicht. Unter normalen physiologischen Bedingungen des Darmtraktes· wird Taurin nicht absorbiert vom Harz und folglich kann es in Zusammensetzungen mit dem Harz oder getrennt veraoreicht werden. Die erstere Möglichkeit ist vielleicht die geeignetste. Las Zeitverhältnis der Verabreichung von Taurin in -Bezug auf die Verabreichung des Harzes ist jedoch nicht kritiscn für längere Zeit, is ist empfenlehswert, dafi Taurin drei- oder viermal täglich in der vorgenannten Do3is verabreicnt wird. Es

ist kein besonderes Zeitverhältnis vergesehen, wenn angegeben wird, daß Taurin mit dem Harz einhergenend verabreicht wird. Entweder gleichzeitige Verabreichung mit einer Einneitsdosis oder getrennte Veracreicnunf während der Zeitspanne der Harztherapie sind semeint. Beim !»lenseiien beträgt die empfoalene Dosis Chciestyra=:in 1 g bis 2& g und diejenige von Taurin 0,5 g bis 15 g täglich, beides oral verabreicht.

Der Gruna, weshalb der Taurinzusats gez.ä5 aer vorliegenden

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VAL

Erfindung zur Verbesserung der Darm-Gallensäureharzbindung beiträgt, ist nicht bekannt und kann von einer Tierart zur anderen schwanken. Es wird jedoch angenommen, daß die erhöhte Affinität der tauringepaarten Gallensäuren für das Harz die Ursache ist. Wahrscheinlich bewirkt die Einnahme von Taurin eine erhöhte* Ausscheidung von Taurinpaarungen in der Galle, obgleich dies nicht in allen Fällen festgestellt worden ist. Bei Tieren, wie dem Huhn und dem Hund, die nur Taurocholate abscheiden, und wahrscheinlich bei Ratten und ebenfalls bei Mäusen ist möglicherweise nur eine beschränkte Menge Taurin für die Bildung von Gallensäure, je nach der Diäteinnahme von Taurin oder dessen Stoffwechselvorläufern, verfügbar. Die Verabreichung dieser Quellen läßt die verfügbare Menge ansteigen und erhöht somit die Zufuhr von Gallensäuren für die Bindung durch das Harz im Darm. Die Beobachtung von Harkins et al. (am angeführten Grt), gemäß der eine Höchstwirkung von Cholestyramin bei Ratten in einer Menge von 2 # in der Diät festgestellt wurde, kann hier als hinreichender Grund angeführt werden. In dieser btufe ist wahrscheinlich alles verfügbare Diät- und endogene Taurin für die Herstellung von Gallensäuren verbraucht, die inrerseits mit dem Harz abgeschieden werden.

Es wird berichtet, daß der Gehalt an tauringepaarten Gallensäuren in der menschlichen Galle durch die Einnahme von

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Taurin vergrößert werden kann (Sjovall, Proc. Soc. Experiment, Biology in Medicine JKX), 676 (I960). Sjovall führt aus, daß beim Menschen das Verhältnis von glycingepaarten und tauringepaarten Gallensäuren gewöhnlich 3 zu 1 beträgt. i3ei Verabreichung von 1,5 g Taurin täglich wird das Verhältnis erhöht, wodurch ungefähr 40 bis 80 °/o tauringepaarte Gallensäuren erhalten werden. Bei einer Dosis von 15g Taurin täglich sind fast alle ausgeschiedenen Gallensäuren tauringepaarte Gallensäuren.

Unter Berücksichtigung der sehr geringen Toxizität von Taurin, die obere Dosisgrenze gemäß der Erfindung richtet sich nach dem gewünschten Zweck, ist es empfehlenswert, Taurin nicht im Überschuß über der Menge, die die ungefähr maximale Harzvermehrungswirkung ergibt, zu verabreichen. Diese kann leicht festgestellt werden, indem verschiedene Dosen Taurin mit einer festgesetzten Dosis Harz verabreicht und die in die Fäkalien ausgeschiedenen Gallensäuren gemessen werden oder die entstehende Verringerung der Blutcholesterinkonzentration ermittelt wird. Wenn eine weitere erhöhte Dosis Taurin, die ungefähr 15 ^ höher als di-e davor verabreichte niedrigere Dosis liegt, ein weiteres Ansteigen der Gallensäureausscheidung nicht bringt, kann angenommen werden, daß die maximale funktionell wirksame Dosis erreicht worden ist. In der Praxis liegt diese gewöhnlich nicht über 70 mg/kg Körpergewicht.

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Wiederum in Anbetracht der geringen Toxizität dieser Substanz ist es nicht wesentlich, die minimale, wirksame Dosis zu bestimmen, da man nicht daran interessiert ist, nur die geringste statistisch wirksame Erhöhung einer Gallensäure a us scheidung zu erreichen· Ie minimale Dosis aus praktischen Gründen liegt bei ungefähr 7 mg/kg;

Nachstehend werden erfindungsgemäß wertvolle Zusammensetzungen beschrieben :

Zusammensetzung 1

Dowex 1 X 2 Harz 70 g

fein verteiltes, getrocknetes Gummi arabicum

Natriumalginat

Geschmacksstoff (Orangen auf Gummibasis

Taurin

Bei Verabreichung an einen Erwachsenen in einer Menge von drei 6,7g-Teilen täglich liefert die vorbeschriebene Zusammensetzung ungefähr 12 g ifarz und 3 g Taurin. Es wird vorgezogen, das Harz in fein verteilter Form zu verwenden, so daß mindestens 90 j£ durch ein 200 I/Iaschensieb (amerikanisch) hindurehgleiteii.

20	g
4	g
6	g
17	,5 g

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Zusamme na et zuriR 2

Dowex 1 X 2 Harz 500 mg

Magnesiumstearat 5,0 mg

Taurin 250 mg

Diese Materialien werden vermischt und in harte Gelatinekapseln gefüllt. Zwei Dutzend dieser Kapseln enthalten 12 g Harz und 6 g Taurin.

Zusammensetzung 3 -

12,5 9^-ige Lösung von kolloidlöslichen Acrylabkömmlingen
(im Handel unter der Bezeichnung Acrysol CQ) 40 ml

Natriumcyclämat, 10 Gew.-Teile )

) 1g

Natriumsaccnarat, 1 Gew.-Teil )

Taurin 1,5g

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Verbesserung der Wirksamkeit eines oral verabreichten gallensäurebindenden Anionaustauschharzes, dadurch gekennzeichnet, daß ein Lebewesen, das tauringepaarte Gallensäuren abscheidet, mit besagtem Harz behandelt und außerdem eine au¥eichende Menge Taurin, eines von dessen pharmakologisch verträglichen SalzeiL oder Stoffwechselvorläufern zur Erhöhung der Ausscheidung von tauringepaarten Gallensäuren verabreicht wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß diejenige Dosis Taurin oder eines von dessen pharmakologisch verträglichen Salzen verwendet wird, die keine weitere Verbesserung einer Gallensäurebindung bringt, wenn sie um weitere 15 # erhöht wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die tägliche Dosis Taurin im Bereich von 7 mg bis 200 mg pro kg Körpergewicht des Lebewesens liegt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Anionaustauschharz ein nichtlösliches, nichtabsorbierbares, stark basisches, quartäres ammoniumpolystyroldivinylbenzolvernetztes Anionaustauschharz mit bis zu 5 i° Vernetzung und einem Feuchtigkeitsgehalt von mindestens 65 ?<>, wenn im Ausgleicn mit Luft mit

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100 ?έ relativer Feuchtigkeit, ist.

5. Verfahren nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, daß das Anionaustauschharz ein Typ-I-Harz mit 2 $ Vernetzung ist.

6. Verfahren nach Allspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das 'Harz Cholestyramin mit einer Teilchengröße von

' nicht mehr als 200 Maschen ist.

7. Mittel zum Binden von Gallensäuren im Verdauungstrakt, dadurch gekennzeichnet, daß es 1 bis 24 g Cholestyramin und 0,5 bis 15 g Taurin oder eines von dessen pharmakologisch verträglichen Salzen enthält.

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