DE1952800A1

DE1952800A1 - 3,6-Dimethyl-1,2,3,4,4a,9a-hexahydro-gamma-karbolin-dihydrochlorid,Verfahren zu dessen Herstellung und Verwendung desselben

Info

Publication number: DE1952800A1
Application number: DE19691952800
Authority: DE
Inventors: Tschukowa Isida Grigoriewna; Barkow Nikolai Konstantinowich; Kotschetkow Ni Konstantinowich; Kutscherowv Geb Koscheljowa; Scharkowa Nina Michailowna
Original assignee: NII FARMAKOLOGII I CHIMIOTERAP
Current assignee: NII FARMAKOLOGII I CHIMIOTERAP
Priority date: 1969-10-20
Filing date: 1969-10-20
Publication date: 1971-06-03
Also published as: DE1952800B2; DE1952800C3

Description

B e s c h r e i b u n g γ 3,6-DIMETHYL-1,2,3,4,4a,9a-HEXAHYDRO/KARBOLIN-DIHYDROCHLORID, VERFAHREN ZU DESSEN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG DESSELBEN.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Verbindung das 3,6-Dimethyl-1,2,3,4,4a,9a-hexahydro-γ karbolindihydrochlorid, Verfahren zu dessen Herstellung und Verwendung desselben. Verbindung Die erfindungsgemäße das 3,6-Dimethyl-1,2,3,4,4a, 9a-hexahydro γ karblindihydrochlorid besitzt die folgende Formel: Die genannte Verbindung stellt einen weißen, in Wasser gut löslichen kristallinen Stoff mit cremefarbenem Stich dar.
Schmp. 274-276°C.
Das 5,6-Dimethyl-1,2,3,4,4a,9a-hexahydro-γ karbolindihydrochlorid wird erfindungsgemäß durch Reduktion des 3,6--Diemthyl-1,2,3,4-tetrahydro- γ karbolinhydrochlorids in einem wässerig-säuren Medium bei einer Temperatur bis 100°C unter anschließender Alkalisierung der Reaktionsmasse, Abtrennung der erhaltenen Base, des 3,6-Dimethyl-1,2,3,4,4a,9a-hexahy-Chlordro- >- karbolins, Behandlung der Base mit dem wasserstoffchlorid und Abtrennung des Zielproduktes hergestellt.
Man verwendet zweckmäßig als Reduktionsmittel amalgamiertes Zink oder Zinn.
Man verwendet vorzugsweise als wässerig-saures Medium wässerig-salzsaures Medium.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird wie folgt durchgeführt.
Das 3,6-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro- γ -karbolinhydrochlorid 19st man im Wasser, fügt das Reduktionsmittel, amalgamiertes Zink oder Zinn hinzu, wärmt das Reaktionsgemisch auf 100°C und tropft unter Rühren konzentrierte Salz- oder Schwefelsäure, zweckmäßig Salzsäure hinzu. Das Gemisch erwärmt man innerhalb 4,5-6 Stunden. Das Reduktionsmittel und die säure gibt man in mehreren Stufen zu. Dann gibt man dein Reaktionsgemisch Alkali (unter Abkühlen des Gemisches mit Eis auf eine Temperatur, die +15tC nicht übersteigt) zu und extra-@iert mit Äther die erhaltene Base, das 3,6-Dimethyl-1,2,3,4,4a, 9a-hexahydro- γ karbolin. Die ätherischen Auszüge trocknet Jian mit dem Magnesiumsulfat, destilliert den Äther ab und behandelt den Rückstand mit

Ch asserstoSfs rids

Man erhält das 3,6-Dimethyl-1,2,3,4,4a,9a-hexahydro- γ karbolindichydrochlorid. Die Ausbeute beträgt 60-72%. Schmp. 724-276°C.
ns wurde festgestellt, daß das 3,6 Diiii-ethyl-l,2,3,4,4a,9a--hexahydro-γ-karbolindihydrochlorid pharmakologische Aktivität besitzt und als Wirkstoff eines Arzneimittels verwendet werden kann.
Das erfindungsgemäße Arnzeimittel psychotroper Wirkung enthält als Wirkstoff das 3,6-Dimethyl-1,2,3,4,4a,9a-hexahydro-γ-karbolindichydrochlorid. Das Arzneimittel, das von uns im folgenden

s xäls

Karbidin bezeichnet wurde, kann erfindungsgemäß den Wirkstoff vereinigt mit einem pharmazeutischen Füllstoff für Tabletten oder einem Lösungsmittel für Injektionslösungen enthalten. Das Arzneimittel ist ein starkwirkendes psychotropes Mittel. Der Wirkungsmechanismus ist bedingt durch seinen negativen Einfluß auf die adrenergischen Strukturen (adrenoblockierende Wirkung und Verhinderung des Zurücktretens des freien @oradre@alins aus dem extrazellularen Raum).
Die Wirkung des Earbidins tritt rasch, häufig nach einer einmaligen Verwendung ein. Sein Effekt zeichnet sich durch eine Reine spezifiscner Besonderheiten, aus - Vereinigung der neuroleptischen, antidepresiven und energiesierenden Wirkung, enge Ausrichtung auf bestimmte Syndrome und Zustände.
Das karbidin ist ein wirksames Arzneimittel für die Behandlung psychischer Erkrankungen, hauptsächlich des depressiv-paranoiden Syndroms bei Schizophrenie der Affektstörungen, bei einfacher Borm von Schizophrenie sowie für die Be, handlung der Kranken mit alkoholischen Psychosen und Abstinentsyndrom.
Das Arzneimittel Karbiden wurde in Eliniken an 650 Kranken untersicht. Bei der depresiv-paranoiden Form der Schizophrenie waren günstige kennzeichen fAr die Behandlung mit dem Arneimittel ausgeprägte Schärfe des Zustandes mit pLötzlichein Anfallbeginn, mit Ängstlichkeit, Unruhe, Massivität und Gespanntheit der ängstlichen Erlebnisse, die häufig eine vitale Gefahr enthalten, sowie Vorherrschen von Gefühlswahnstörungen über die effektiven mit ausgeprägtem, Kandinski--Clerambo-Syndrom, das eine ausgeprägte sensorische Färbung aufweist.
Bei der Verwendung des Arzneimittels kommt es zur Beruhigung der Kranken, der Rückentwicklugn des Gefühlswahns und der Halluzinationen, der psychischen Automatismen unter gleichzeitiger Verreinigung der Depressionstiefe und allgemeiner Aktivierung der Kranken. Manchmal beobachtet man einen Ausblitzartigen Effekt unter treten aus dem psychischen Zustand im Laufe von 4-7 Tagen.
Bei der depressiv-paranoiden Schisophrenie beginnt die Verwendung des Präparates mit einer Dosis von i2,5 - 25 mZ peroral oder intramuskulär unter weiterer Erhöhung der Dosis auf 75-100 mg und manchmal auf 150 mg teilweise 3 Mal pro Tag.
Bei einer Verminderung des Genesungseffektes bei einer Dosis von 150 mg Arzneimittel pro Tag verringert man die dosis zweckmäßig auf Ys-5O ing, wodurch eine weitere Verbesserung des Zustandes der Kranken begünstigt wird.
Die Wirkung des Krabidins bei der Zirkulationsschizophrenie mit depressiv-paranoiden Struktur des Anfalls ist ähnlich der vorstehend beschriebenen. 3 ei anderen periodischen Schizophrenien (oneirode Katatonie, akute Paraphrenia) übt das Arzneimittel eine Wirkung aus beim Vorliegen im klinischen bild von depressiven Wahnstörungen. Das twarbidin übt eine positive Wirkung bei depressiven Zuständen in einfacher ocler Form aus bei komplizierten Zuständen mit gewisser Zersteuerheit. Derealisation und Störungen im Denken oder bei längeren subdepressiven Zuständen mit des Gefühl der eigenen Veränderlichkeit, der Abschwächung der Empfindungen, oder bei fast ununterbrochenen affektiven Schwenkungen mit dem Vorliegen von Depression und dysphornischen Schattierung, Unzufriedenheit, Reizbarkeit. Bei affektiven Störungen in Rahmen der einfachen Form wird das Arzneimittel mit einer Dosis von 12,5 mg unter langsamer Erhöhung auf 75-100 mg und manchmal erforderlichenfalls kombiniert mit dem @mipramin verordnet. Das Karbidin zeigt eine rasche therapeutische Wirkung bei akuten alkoholischen Paranoiden und akuten Halluzinosen.
Bei alkoilolischen Psychosen verwendet man das Arzneimittel in Form von Injektionen je 50 mg intramuskulär unter Einführung nach 2 Stunden (bis 5-4 Injektionen) und dann 5 iI;ial pro Tag.
Das Arzneimittel ist wirksam bei nicht schweren Formen von Delirium mit einem relativ nicht ausgeprägten Erregungszustand, bei fehlenden massiven halluzinatorischen Erlebnissen unter Vorherrschen von illusorischen Störungen.
Eine positive Wirkung des Karbidins wurde auch bei abstinenten Syndromen mit Verschwinden von Unruhe, illusorischen Störungen, vegetativen Störungen beobachtet.
Das Arzneimittel Karbidin verwendet man in Form von Pulver, Tabletten zu je 25-mg und Injektionslösungen mit einem Gehalt an Wirkstoff von 1,25 Gew.%.
Die Dosierung des Präparates hängt von verschiedenen psychopathologischen Zuständen der Kranken ab. Besonders häufig verwendet man eine Anfaiigsdosis von 12,5 mg unter anschließender Erhöhung auf 75-100 mg, manchmal auf 150 mg.
Für das Arzneimittel besteht Kontraindikation bei Störungen der Leberfunktion und Vergiftungen mit narkotischen und analgetischen Mitteln infolge der Fähigkeit des Karbidins, die Wirkung der Narkotika und Analgetika zu potenzieren.-Die Nebenwirkungen des Arzneimittels Karbidin sind unbedeutend. Manchmal beobachtet man einen leichten Tremor hauptsächlich in den oberen Extremitäten, Unbeweglichkeit und Erhöhung des Muskeltonus, nicht ausgeprägte Hyperkinesen. In einigen Fällen ist die Verordnung von Korrektoren Arthan und andere) notwendig.
s Zum besseren Vertehen des Verfahrens zur Herstellung von 3,6-Dimethyl-1, 2, 3, 4, 4a, 9a-hexahydro -γ -karbolindihydrochlorid werden folgende Beispiele angefiihrt.
Beispiel 1. 165,7 g 3,6 Diemthyl-1,2,3,4,4a,9a-tetrahydro-γ-karbolinhydrochlorid löst man in 150 ml Wasser auf, gibt 198 g Zinkstaub und 0.25 g Ätzsublimat zu, erwärmt das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 60-80°C und tropft unter Rühren 990 ml konzentrierte Salzsäure hinzu; Das Gemisch erwärmt man innerhalb 1,5-2 Stunden. Das Hinzufügen von Zinkstaub und Salzsäure wiederholt man noch zwei Mal in denselben iV£'engen und in der gleichen Zeitdauer. Dann bringt man in das Reaktionsgemisch den Überschuß von 40-50%iger konzent@ rirter Natronlauge unter Abkühlen mit Eis auf eine Temperatur nicht oberhalb +15°C ein und extrahiert mit 6,6 ml Äther die erhaltene Base, das 3,6-Dimethyl-1,2,3,4,4a,9a-hexahydro- γ -karbolin (4 Mal jeweils 1,65 1). Die ätherischen Extrakte trocknet man mit dem Magnesiumsulfat. Den Äther destilliert man um 2/3 ab und gibt dem Rückstand die 25%ige alkoholische Chlorwasserstofflösung bis zur sauren Reaktion ( pH 5,0-4,0) zu. Den ausgefallenen Niederschlag filtriert man ab. Die Ausbeute an Zielprodukt beträgt 138 g (72%). Schmp. 274-276°C.
Gefunden, %: C 56,91; 56,88; H 7,23; 7,25; N 9,85; 9,66: Cl 25,62; 25,59; Berechnet, %: C 56,73; H 7,32; N 10,18; Cl 25,76.
C13H20N2Cl2 Beispiel 2. 8,) g 3,6-Dimethyl-1,2,3,4, -tetrahydro-γ -karbolinhydrochlorid löst man in 75 ml Wasser auf, gibt 160g granuliertes Zinn und 100 ml konzentrierte Salzsäure zu.
Das Reaktionsgemisch kocht man 1,5-2 Stunden. Die Salzsäure fügt man jeweils in derselben Menge zwei Mal hinzu und kocht während derselben Zeitdauer. Das erhaltene Gemisch wird filtriert. Der Prozeß der Behandlung mit Alkali, die Abtrennung der Base und die Herstellung des Zielproduktes füjirt man wie in dem Beispiel 1 beschrieben durch. Man erhält 57 g Zielprodukt (60%). Schmp. 274-276°C (aus dem 85%igen Äthylalkohol).

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

1. 3,6-Dimethyl-1,2,3,4,4a,9a-hexahydro γ -karbolindihydrochlorid der folgenden Formel:

2. Verfahren zur Herstellung von 3,6-Dimethyl-1,2,3,4, 4a,9a-hexahydro- γ -karbolindihydrochlorid nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dal3 das 1,2,3, 4-Tetrahydro-γ-karbolinhydrochlorid in einem wässerig-sauren Medium bei einer Temperatur bis 1000C reduziert wird unter anschließender Alkalisierung des Reaktionsgemisches, Abtrennung der erhaltenen Base, des 3,6-Dimethyl-1,2,3,4,4a, Chlor-9a-hexahydro- γ -karbolins, Behandlung der Base mit dem Was- sersto£-P<i»mrsi

und Abtrennung des Zielproduktes.

3. Verfahren nach Anspruch 2, d a d u r c h g X e n n z e i c ii n e t, dai3 man als Reduktionsmittel amalgamiertes Zink oder Zinn verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 2, 3, d a d u r c h g k o n n z e i c n n e t, daX man als wässerig-saures Medium wässerig-salzsaures Medium verwendet.

5.. Arzneimittel psychotroper Wirkung, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß es als Wirkstoff das 3,6-Dimethyl-1,2,3,4,4a,9a-hexahydro- γ -karbolindihydrochlorid nach Anspruch 1 enthält o. Arzneimittel nach Anspruch 5, d a d u r c h g k e n n z e i c h n e t, daß es den Wirkstoff kombiniert mit einem pharmazeutischen Füllstoff für Tabletten oder Lösungsmittel für Injektionslösungen enthält.