DE1966802B2 - 5,5-Diphenylhydantoin-N hoch 3 -carbonsäureester - Google Patents

5,5-Diphenylhydantoin-N hoch 3 -carbonsäureester

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DE1966802B2
DE1966802B2 DE1966802A DE1966802A DE1966802B2 DE 1966802 B2 DE1966802 B2 DE 1966802B2 DE 1966802 A DE1966802 A DE 1966802A DE 1966802 A DE1966802 A DE 1966802A DE 1966802 B2 DE1966802 B2 DE 1966802B2
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/80—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with hetero atoms or acyl radicals directly attached to ring nitrogen atoms

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Description

in der R ein 2-Methoxy-äthyl- oder ein 2-Äthoxyäthylrest ist.
20
Die Erfindung betrifft neue 5,5-Diphenylhydantoincarbonsäureester der allgemeinen Formel
35
in der R ein 2-Methoxy-äthyl- oder ein 2 Äthoxyäthylrest ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ausgezeichnete Anticcnvulsiva, die sich bei der Behandlung der Epilepsie durch einen raschen Wirkungseintritt und einen langandauernden Schutz gegen neue Anfälle auszeichnen. Sie zeigen überraschend gegenüber dem in der DT-PS 1212974 bereits beschriebenen 5,5-Diphenylhydantoin-N3-carbonsäure-äthylester und/oder dem in der Theorie bevorzugt verwendeten 5,5-Diphenylhydantoin deutliche Vorteile.
1. Antikonvulsive Wirkung im Elektroschockversuch
Bestimmung der ED50 bei Ratten
Versuchsanordnung
Weibliche Wistar-Ratten im Gewicht zwischen 70 und 90 g erhielten einmalig (morgens gegen 9 Uhr) die Testsubstanzen per Magensonde verabreicht. 45 Minuten später wurden die Tiere einer Elektroschock-Prüfung unterzogen. Dazu diente im wesentlichen die Versuchsanordnung nach Brown und Mitarbeitern. Ratten wurden über Ohrelektroden bis zum Einsetzen von Streckkrämpfen gereizt. Zunächst wurde an jedem Tier viermal die normale mitltlere Reizschwelle errechnet. Sie beträgt 16,6 mA ±2,8 (Gesamtreizdauer: 0,6 see. Dauer des Einzelreizes: 20 msec, Reizverzögerung: 30 msec). Nur Streckkrämpfe der hinteren Extremitäten wurden als Konvulsionen gewertet.
5,5-Diphenylhydantoin-N3-carbonsäure-
' /i-methoxyäthylester
5,5-Diphenylhydantoin-N3-carbonsäure-
' /f-äthoxyäthylester
5 5-Diphenyl-N3-carboäthoxyhydantoin
'(DT-PS 1212974)
5 5-Diphenylhydantoin
'(DAS 1209117)
ED50
(mg'kg)
5 12
15
11
2. Vergleichende Untersuchungen
der antikonvulsiven Eigenschaften in Bezug auf die
Wirkungsdauer bei Ratten und Mäusen
Die Versuchsanordnung war im wesentlichen die gleiche wie unter 1 beschrieben. Verwendet wurden weibliche Wistar-Ratten im Gewicht zwischen 70 und 80 s bzw. weibliche NMRl-Mäuse im Gewicht zwischen 18 und 20g.
Als Dosierung wurden bei Ratten 14 mg bubstanz/kg K.G. und bei Mäusen 10 mg Substanz/kg KG per Magensonde verabreicht. Jeweils 10 Tiere erhielten diese Dosis 1,2,4,8,12,24,36 bzw. 48 Stunden vor dem eigentlichen Elektroschock-Versuch.
Ergebnisse
In den F i g. 1 und 2 sind die vergleichenden Untersuchungen graphisch dargestellt, wobei jeweils die Anzahl der geschützten Tiere gegen die Wirkungsdauer (in Stunden) aufgetragen ist. Die Kurven verbinden die Meßpunkte für die folgenden Verbindungen-
Kurve 1:
5,5-Diphenylhydantoin-N3-carbonsäure-
0-methoxyäthylester gemäß Erfindung.
Kurve 2:
5 5-Diphenylhydantoin-N3-carbonsäureälhyl-
ester gemäß DT-PS 1212974.
Kurve 3:
5,5-Diphenylhydantoin.
Im einzelnen zeigt
F i g. 1 Verabreichung von 14 mg/kg Körpergewicht an Wistar-Ratten,
F i g. 2 Verabreichung von 10 mg/kg Körpergewicht an NMRI-Mäuse.
Die Kurven zeigen ganz deutlich, daß dem 5,5-Diphenylhydantoin - N3 - carbonsäure - β - methoxyäthylester gegenüber dem therapeutisch verwendeten 5,5-Diphenylhydantoin als auch dem 5,5-Diphenylhydantoin-N3-carbonsäure-äthylester der DT-PS 1212974 ein signifikant größerer Schutzumfang in bezug auf die Dauer der antikonvulsiven Wirksamkeit zuzuordnen ist.
3. Semichronische Toxizität
In diesen Versuchen wurden Wistar-Ratten beiderlei Geschlechts, mit einem Anfangsgewicht zwischen 144 und 177 g, verwendet. Die Tiere stammten aus einem Zuchtkollektiv. Es wurden etwa gewichtsgleiche Gruppen von je 60 Wistar-Ratten gebildet und mit folgenden Dosen von 5,5-Diphenylhydantoin-N3-carbonsäure-/i-methoxyäthylester bzw. 5,5-Diphenylhydantoin behandelt: 100, 200,400 mg/kg K.G. pro Tag für 6 Wochen. Um das Vergiftungsbild deutlicher her-
<i
vorzuheben, wurden die höchsten Dosen nach 3 Versuchswochen von 400 auf 800 mg/kg K.G. peroral gesteigert.
Ergebnisse
Der Vergleich beider Substanzen zeigt Unterschiede im Verhalten und in der Gewichtseinwicklung. Beide Substanzen führen zwar zu Erregung und später Apathie. Beim 5,5-Diphenylhydantoin sind diese Symptome jedoch ausgeprägter und bereits deutlich bei to 200 mg/kg KLG. peroral zu sehen. Beim 5,5-Diphenyihydantoin-N3-carbonsäure-/i-methoxyäthylester treten Verhaltensstörungen mit Sicherheit erst ab 400 mg/kg K.G. auf. Auch bei der Gewichtsentwicklung erweist sich die erfindungsgemäße Verbindung als "5 vorteilhafter: Die Entwicklung des Körpergewichts ist erheblich weniger gehemmt als bei der semichronischen Fütterung mit 5,5-Diphenylhydantoin.
4. Klinische Befunde
Die klinische Prüfung der erfindungsgemäßen Verbindung 5,5 - Diphenylhydantoin - N3 - carbonsäureß-methoxy-äthylester zeigt neben guter antikonvulsiver Wirksamkeit eine hervorragende Eignung zur Behandlung von Trigeminus-Neuralgie. -
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann direkt durch Umsetzung des Diphenylhydantoins mit dem Chlorameisensaure-^-methoxyäthyl- oder /J-äthoxyäthylester in Gegenwart eines tertiären aliphatischen Amins als Katalysator und Chlorwasserstoffakzeptor erfolgen.
Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Dichlormethan, bei Temperaturen unterhalb von 200C, vorzugsweise bei 0 bis 10"C, in Gegenwart von etwa ir.olaren Mengen eines tertiären aliphatischen Amins. Als Amine werden vorzugsweise Triäthylamin, N-Methylpiperidin, N-Äthylpiperidin oder N-Methylpyrrolidin eingesetzt.
Zur näheren Erläuterung der Erfindung sollen die folgenden Beispiele dienen:
Beispiel 1
5,5-Diphenylhydantoin-N3-carbonsäure-/i-methoxyäthylester
25,2 g (0,1 Mol) 5,5-Diphenylhydantoin und 12,5 g (0,11 Mol) Äthylpiperidin in 200 ml Dichlormethan werden verrührt und auf 5°C gekühlt. Unter fortdauerndem Rühren werden innerhalb von 20 Minuten 17,3 g Chlorameisensaure-Zi-methoxyathylester zugegeben. Die mit l%iger Salzsäure und Wasser gewaschene Dichlormethanlösung wurde eingedampft und der ölige Rückstand mit Toluol zur Kristallisation gebracht. Ausbeute: 32,9 g = 93% der Theorie, weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 130 bis 132° C.
Beispiel 2
5,5-Diphenylhydantoin-N3-carbonsäure-/i-äthoxyäthylester
Die Verbindung gewinnt man analog Beispiel 1 durch Umsetzung des Chlorameisensäure-ß-äthoxyäthylesters. Es werden weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 69 bis 700C erhalten.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

19 66 8G2
Patentanspruch:
5.5 - Diphenylhydantoin - N3 - carbonsäureester der allgemeinen Formel Ergebnisse
10
DE1966802A 1969-12-20 1969-12-20 5,5-Diphenylhydantoin-N hoch 3 -carbonsäureester Expired DE1966802C3 (de)

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DE1963925A DE1963925C3 (de) 1969-12-20 1969-12-20 Verfahren zur Herstellung von N hoch 3-Carbalkoxyderivaten des 5,5-Diphenylhydantoins

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Publications (3)

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DE1966802A1 DE1966802A1 (de) 1974-04-11
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DE1966802C3 DE1966802C3 (de) 1975-11-06

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JP3782935B2 (ja) * 1997-09-08 2006-06-07 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 抗癲癇化合物を含有する鎮痛剤組成物およびその使用方法

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DE1966802A1 (de) 1974-04-11
DE1963925A1 (de) 1971-07-01
DE1963925B2 (de) 1974-07-18
DE1963925C3 (de) 1975-07-10

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