DE19962011A1

DE19962011A1 - Verfahren zur Herstellung von Poly-(fluoralkyl)-acetophenonen

Info

Publication number: DE19962011A1
Application number: DE1999162011
Authority: DE
Inventors: Wulf Kuehnle; Thomas Hoepfner
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1999-12-22
Filing date: 1999-12-22
Publication date: 2001-06-28

Abstract

Acetophenome, die am aromatischen Kern 2- oder mehrfach mit Fluoralkylgruppen substituiert sind, werden in besonders vorteilhafter Weise aus den entsprechenden Fluoralkylanilin und Acetaldoxim hergestellt, wenn man aus dem Fluoralkylanilin eine entsprechende Diazoniumsalzmischung herstellt, diese mit Acetaldoxim in Gegenwart wenigstens einer Kupferverbindung umsetzt, keine Puffersalze und keine Reduktionsmittel zusetzt, die Umsetzung mit Acetaldoxim bei 5 bis 50 DEG C und in Gegenwart von Halogenidionen und Schwefelsäure durchführt und abschließend auf eine Temperatur im Bereich 70 bis 110 DEG C erwärmt.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Acetophenen, die am aromatischen Kern mit 2 oder mehr Fluoralkylgruppen substi tuiert sind. Derartige Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstel lung von Wirkstoffen zur Behandlung von Entzündungen, Migräne, Erbrechen und Schmerzen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Her stellung von Bis-3,5-(trifluormethyl)-acetophenon.

Es ist bekannt, dass man Bis-3,5-(trifluormethyl)-acetophenon aus Bis-3,5-(trifluor methyl)-benzoesäurechlorid durch Umsetzung mit organischen Kupferverbindungen herstellen kann (Tetrahedron Letters No. 53, 4647-50 (1970)). Nachteilig bei diesem Verfahren ist die notwendige Herstellung und Verwendung von Lithiumdialkyl kupfer-Verbindungen bei -78°C und unter absolutem Wasserausschluss. Derartige Methoden können im Labor, nicht jedoch in technischen Größenordnungen ange wendet werden.

Als Verfahren zur Herstellung von Bis-3,5-(trifluormethyl)-acetophenon ist bekannt, dass man aus Fluoralkylanilin und Natriumnitrit in Gegenwart von Schwefelsäure die entsprechende Diazoniumsalzmischung herstellt, dann bei -5 bis ±0°C zu einer Vor lage hinzufügt, die Wasser, Acetaldoxim, ein Kupfer(II)-salz, eventuell ein Reduk tionsmittel (Natriumthiosulfat) und in jedem Fall eine große Menge Natriumacetat- Puffer enthält. Zur Aufarbeitung versetzt man mit Salzsäure, erhitzt zum Rückfluss, führt eine Wasserdampfdestillation oder Phasentrennung durch und destilliert im Vakuum. Man erhält so Bis-3,5-(trifluormethyl)-acetophenon in einer Ausbeute von 51% der Theorie (EP-A1-0 949 243, Beispiel 6-3).

Nachteilig bei diesem Verfahren ist der Einsatz einer großen Menge Hilfsstoffe, z. B. Puffersalze, die die Aufarbeitung erschweren, zu einer erheblichen Salzfracht der Abwässer führen und nach ihrer Abtrennung hohe Kosten für eine umweltgerechte Entsorgung verursachen.

Es ist auch ein Verfahren zur Herstellung von Mono-(fluoralkyl)-acetophenonen be kannt, bei dem man das Verfahren der EP-A1-0 949 243 abwandelt, indem man in Gegenwart von Halogenidionen, z. B. in Gegenwart von Salzsäure, und ohne Zusatz von Puffersalzen arbeitet (DE 197 19 054 A1). Dann treten die o. a. Nachteile nicht auf. Die Übertragung dieses Verfahrens auf die Herstellung von Poly-(fluoralkyl)- acetophenonen hat jedoch nicht nahe gelegen, weil die dann als Ausgangsprodukte benötigten Poly-(fluoralkyl)-aniline schwächere Basen als Mono-(fluoroalkyl)- aniline sind und deshalb zur Bildung von Triazenen neigen. Eine Nacharbeitung des Verfahrens gemäß der DE 197 19 054 A1 mit Bis-3,5-(trifluormethyl)-anilin als Aus gangsmaterial ergab Bis-3,5-(trifluoromethyl)-acetophenon in einer Ausbeute von nur 33% (siehe Beispiel 3).

Es besteht deshalb noch ein Bedarf nach einem einfachen und kostengünstigen, auch in technischem Maßstab durchzuführenden Verfahren zur Herstellung von Acetophe nonen, die am aromatischen Kern 2- oder mehrfach mit Fluoralkylgruppen substitu iert sind.

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Acetophenonen, die am aroma tischen Kern 2- oder mehrfach mit Fluoralkylgruppen substituiert sind, aus entspre chenden Fluoralkylanilinen und Acetaldoxim gefunden, bei denen man aus dem Fluoralkylanilin eine entsprechende Diazoniumsalzmischung herstellt und diese mit Acetaldoxim in Gegenwart wenigstens einer Kupferverbindung umsetzt, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man keine Puffersalze und kein Reduktionsmittel zusetzt, die Umsetzung mit Acetaldoxim bei 5 bis 50°C und in Gegenwart von Halogenidio nen und Schwefelsäure durchführt und abschließend auf eine Temperatur im Bereich 70 bis 110°C erwärmt.

In das erfindungsgemäße Verfahren kann man z. B. Fluoralkylaniline der Formel (I) einsetzen

in der
m für eine ganze Zahl von 1 bis 4,
n für Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 2m,
o für eine ganze Zahl von 1 bis 2m + 1 und
p für eine ganze Zahl von 2 bis 4 stehen,
wobei gilt n + o = 2m + 1.

In der Formel (I) können die vorhandenen C_mH_nF_o-Reste gleich oder verschieden sein. Vorzugsweise sind sie gleich.

In der Formel (I) stehen
m vorzugsweise für 1 oder 2, besonders bevorzugt für 1,
n vorzugsweise für Null,
o vorzugsweise für 2m + 1 und
p vorzugsweise für 2.

Wenn in der Formel (I) p für 2 steht, sind vorzugsweise beide C_mH_nF_o-Gruppen meta-ständig zur NH₂-Gruppe angeordnet. Wenn in der Formel (I) p für 3 oder 4 steht, sind vorzugsweise zwei der vorhandenen C_mH_nF_o-Gruppen meta-ständig zur NH₂-Gruppe angeordnet.

Besonders bevorzugt wird als Verbindung der Formel (I) Bis-3,5-(trifluormethyl)- anilin eingesetzt.

Es ist ein wesentliches Merkmal der vorliegenden Erfindung, dass die Umsetzung mit Acetaldoxim in Gegenwart von Halogenidionen und Schwefelsäure erfolgt. Man kann beispielsweise so verfahren, dass man bereits die Umsetzung des Fluoralkylanilins mit Natriumnitrit in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure und Schwefelsäure durchführt. Die Säuren gelangen vorzugsweise in konzentrierter Form zum Einsatz, beispielsweise Salzsäure mit einer Konzentration im Bereich 25 bis 40 Gew.-%, Bromwasserstoffsäure mit einer Konzentration im Bereich 25 bis 70 Gew.-% und Schwefelsäure mit einer Konzentration im Bereich 60 bis 100 Gew.-%.

Vorzugsweise setzt man ein Gemisch aus Salzsäure und Schwefelsäure ein. Das Mol- Verhältnis solcher Halogenwasserstoff-/Schwefelsäure-Gemische kann bei spielsweise im Bereich 1 : 2 bis 2 : 1 liegen.

Bezogen auf 1 mol Fluoralkylanilin kann man z. B. 5 bis 9 Äquivalente Protonen in Form von Halogenwasserstoffsäure und Schwefelsäure einsetzen. Vorzugsweise liegt diese Menge bei 5,5 bis 6 Äquivalenten.

Der Wassergehalt des Reaktionsgemisches zur Herstellung der Diazoniumsalz mischung kann beispielsweise 45 bis 60 Gew.-% betragen.

Man kann zur Herstellung der Diazoniumsalzmischung so verfahren, dass man die Säuren und Wasser vorlegt, auf die gewünschte Reaktionstemperatur, z. B. -10 bis 0°C abkühlt, dann zunächst das Fluoralkylanilin und anschließend eine wässrige Natriumnitrit-Lösung langsam zufügt und das Gemisch ausreagieren lässt.

Es ist ein weiteres wesentliches Merkmal der vorliegenden Erfindung, dass man der fertigen Diazoniumsalzmischung keine Puffersalze, z. B. kein Natriumacetat, zusetzt.

Für die Umsetzung mit Acetaldoxim kann man, bezogen auf 1 mol eingesetztes Fluoralkylanilin z. B. 1 bis 2 mol Acetaldoxim einsetzen. Vorzugsweise beträgt diese Menge 1,2 bis 1,6 mol.

Als Kupferverbindungen kommen beispielsweise Salze und Komplexverbindungen des Kupfers in Frage, in denen Kupfer in den Oxidationsstufen +1 oder +2 vorliegt. Beispiele für Kupfersalze sind Kupferhalogenide und Kupfersulfate, Beispiele für Komplexverbindungen des Kupfers sind solche mit Hydroxylamin- oder Acetald oxim-Liganden. Im einzelnen seien genannt: Kupfer(II)-sulfat, Kupfer(II)-sulfat pentahydrat, Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(II)-chlorid, Kupfer(I)-bromid, Kupfer(II)- bromid und Cu(O-N=CH-CH₃)_n mit n = 1 oder 2.

Bezogen auf 1 mol eingesgesetztes Fluoralkylanilin kann man z. B. 0,04 bis 0,2 mol einer oder mehrerer Kupferverbindungen einsetzen. Vorzugsweise liegt diese Menge bei 0,045 bis 0,1 mol.

Es ist ein weiteres wesentliches Merkmal der vorliegenden Erfindung, dass man vor und/oder während der Umsetzung der Diazoniumsalzmischung mit dem Acetaldoxim keine Puffersalze (wie Natriumacetat) und keine Reduktionsmittel (wie Natriumthio sulfat) hinzufügt.

Die Umsetzung mit dem Acetaldoxim wird vorzugsweise bei 5 bis 40°C, insbeson dere bei 10 bis 30°C durchgeführt.

Die erfindungsgemäß erforderliche Gegenwart von Halogenidionen während der Umsetzung mit Acetaldoxim kann im einfachsten Fall dadurch erreicht werden, dass man für die Herstellung der Diazoniumsalzmischung als Säure eine Halogen wasserstoffsäure (mit-)verwendet, beispielsweise 25 bis 40 gew.-%ige wässrige Salzsäure oder 25 bis 40 gew.-%ige wässrige Bromwasserstoffsäure. Wenn man bei der Herstellung der Diazoniumsalzmischung nur andere Säuren als Halogen wasserstoffsäuren eingesetzt hat, muss man Halogenidionen zusetzen, beispielsweise in Form von Alkali- oder Erdalkalimetallhalogeniden, etwa in Form von Natri umchlorid oder Natriumbromid.

Bezogen auf 1 mol eingesetzte Kupferverbindung kann das Reaktionsgemisch der Umsetzung mit dem Acetaldoxim beispielsweise 1 bis 20 mol Halogenidionen ent halten. Vorzugsweise liegt diese Menge bei 1,5 bis 10 mol. Wenn die Diazonium salzmischung nicht genügend Halogenidionen mitbringt, sind diese gesondert hinzu zufügen.

Die Umsetzung mit dem Acetaldoxim führt man vorzugsweise so durch, dass man die Kupferverbindung, Wasser und Acetaldoxim vorlegt und die wässrige Diazoni umsalzmischung langsam zudosiert. Es ist vorteilhaft, während des Zudosierens der Diazoniumsalzmischung für eine intensive Durchmischung des Reaktionsgemisches zu sorgen, beispielsweise durch kräftigen Rühren oder mittels eines Vibrations mischers oder eines Dispergiergerätes, z. B. der Art Ultra-Turrax®.

Es ist weiterhin vorteilhaft, bei der Bereitung der miteinander umzusetzenden Kom ponenten und während der Reaktion die Gegenwart von Sauerstoff weitgehend aus zuschließen. Man kann hierzu beispielsweise in einer Inertgasatmosphäre arbeiten, Inertgas in die zu handhabenden Komponenten und/oder Reaktionsgemische einlei ten oder ein leichtes Vakuum zur Entgasung anlegen.

Nach Beendigung der Zugage der Diazoniumsalzmischung und des Acetaldoxims kann man das Reaktionsgemisch gegebenenfalls noch einige Zeit, beispielsweise 15 Minuten bis 1 Stunde und z. B. bei Temperaturen im Bereich 20 bis 50°C nachreagie ren lassen. Ein Versetzen mit (weiterer) Salzsäure vor der Aufarbeitung ist nicht erforderlich.

Wenn man das ausreagierte Reaktionsgemisch mittels Wasserdampfdestillation auf arbeiten möchte, ist dem erfindungsgemäß erforderlichen abschließenden Erwärmen auf 70 bis 110°C keine besondere Aufmerksamkeit zu widmen, weil man dann sowieso für eine ausreichende Zeit auf Temperaturen in diesem Bereich erwärmen muss. Wenn man auf andere Weise aufarbeiten will, z. B. durch Phasentrennung oder Extraktion, ist vor der Aufarbeitung eine Erwärmung auf 70 bis 110°C, vorzugsweise 80 bis 105°C, durchzuführen, beispielsweise für 1 bis 4 Stunden.

Die nach der Aufarbeitung, z. B. durch Wasserdampfdestillation, Phasentrennung oder Extraktion, vorliegenden rohen Acetophenone, die am Kern 2- oder mehrfach mit Fluoralkylgruppen substituiert sind, kann man gegebenenfalls weiter reinigen, z. B. durch fraktionierte Destillation über eine Kolonne.

Man kann auf die erfindungsgemäße Weise die gewünschten Produkte in Reinheiten von im allgemeinen über 98% und in Ausbeuten von im allgemeinen 50 bis 58 der Theorie erhalten.

Wenn man ein Fluoralkylanilin der Formel (I) eingesetzt hat, dann erhält man das entsprechende Acetophenon der Formel (II)

in der die verwendeten Symbole die bei Formel (I) angegebene Bedeutung haben.

Obwohl das erfindungsgemäße Verfahren im Gegensatz zum Stand der Technik ohne Zusatz von Puffersalzen und Reduktionsmittel auskommt und mit geringeren Men gen starker anorganischer Säuren und Kupferverbindungen durchgeführt werden kann, ist bei ihm die Ausbeute an Zielprodukten im allgemeinen um mindestens 20% (relativ) erhöht. Das ist besonders überraschend und macht das erfindungsgemäße Verfahren wesentlich effizienter als die bekannten Verfahren. Die Abwassermengen und deren Salzgehalte sind wesentlich geringer, die Raumausbeute ist stark erhöht. Die erfindungsgemäß gegenüber dem Stand der Technik erhöhte Reaktionstempera tur ließ ein Ansteigen von Zersetzungsreaktionen erwarten, was überraschenderweise nicht eintritt.

Beispiele Beispiel 1

274 g Wasser, 171 g 30 gew.-%ige wässrige Salzsäure und 69 g 98 gew.-%ige wässrige Schwefelsäure wurden vorgelegt und auf -5°C gekühlt. Dann dosierte man bei dieser Temperatur 115 g Bis-3,5-(trifluormethyl)-anilin mit einem Gehalt von 99% zu. Nunmehr wurden 35,6 g Natriumnitrit in 110 g Wasser gelöst und diese Lösung im Verlauf einer Stunde bei 0°C eindosiert und 1 Stunde nachgerührt. Aus 5,8 g Kupfer(II)-sulfat-pentahydrat, 172 g Wasser und 44,4 g Acetaldoxim wurde eine Vorlage bereitet und auf 20°C erwärmt. In diese Vorlag wurde die zuvor herge stellte Diazoniumsalzlösung unter intensivem Rühren im Verlauf von 2 Stunden ein dosiert und danach 30 Minuten bei 30°C nachreagieren gelassen. Danach erwärmte man im Verlauf von 2 Stunden auf 100°C und rührte 3 Stunden bei dieser Tempera tur nach. Nach dem Abkühlen auf 50°C wurden die Phasen getrennt. Die organische Phase über eine Kolonne destilliert und so 71,1 g Bis-3,5-(trifluormethyl)-acetophe non erhalten (gemäß GC 99%ig). Das entspricht einer Ausbeute von 55% d. Th.

Beispiel 2

Eine Diazoniumsalzlösung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Aus 8,7 g Kupfer(II)-sulfat-pentahydrat, 172 g Wasser, 100 g Toluol und 44,4 g Acetaldoxim wurde eine Vorlage hergestellt, auf 10°C abgekühlt und danach im Verlauf von 1,5 Stunden die Diazoniumsalzlösung zugetropft. Anschließend erhitzte man auf 100°C und rührte 3 Stunden bei dieser Temperatur nach. Nach dem Abkühlen auf 50°C trennte man die Phasen. Die organische Phase wurde über eine Kolonne destilliert. So wurden 64,6 g Bis-3,5-(trifluormethyl)-acetophenon (gemäß GC 99% rein). Das entspricht einer Ausbeute von 50% der Theorie.

Beispiel 3 (zum Vergleich) (Arbeitsweise entsprechend DE 197 19 054 A1, d. h. nur mit Salzsäure)

254 g Wasser und 133 g wässrige 30 gew.%ige Salzsäure wurden vorgelegt und auf -5°C abgekühlt. Dann wurden bei dieser Temperatur 57,3 g Bis-3,5-(trifluormethyl)- anilin mit einem Gehalt von 99% zugetropft. Danach wurden 18,3 g Natriumnitrit in 54,8 g Wasser gelöst und im Verlauf einer Stunde bei 0°C zu dem Bis-3,5-(trifluor methyl)-anilin-enthaltenden Gemisch zudosiert und eine Stunde nachgerührt. Aus 2,9 g Kupfer(II)-sulfat-pentahydrat, 86,2 g Wasser und 22,2 g Acetaldoxim wurde eine Vorlage bereitet und bei 25°C intensiv gerührt. Dazu wurde im Verlauf von 2 Stunden die zuvor bereitete Diazoniumsalzlösung eindosiert und 30 Minuten bei 30°C nachreagieren gelassen. Im Verlauf von 2 Stunden erwärmte man das Gemisch auf 100°C und rührte 3 Stunden bei dieser Temperatur nach. Nach dem Abkühlen auf 50°C wurden die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde über eine Kolonne destilliert und so 21,3 g Bis-3,5-(trifluormethyl)-acetophenon erhalten (Gehalt nach GC 99%). Das entspricht einer Ausbeute von 33% d. Th.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Acetophenonen, die am aromatischen Kern 2- oder mehrfach mit Fluoralkylgruppen substituiert sind, aus den entsprechen den Fluoralkylanilinen und Acetaldoxim, bei dem man aus dem Fluoralkyl anilin eine entsprechende Diazoniumsalzmischung herstellt und diese mit Acetaldoxim in Gegenwart wenigstens einer Kupferverbindung umsetzt, dadurch gekennzeichnet, dass man keine Puffersalze und kein Reduktions mittel zusetzt, die Umsetzung mit Acetaldoxim bei 5 bis 50°C und in Gegen wart von Halogenidionen und Schwefelsäure durchführt und abschließend auf eine Temperatur im Bereich 70 bis 110°C erwärmt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Fluoralkyl aniline der Formel (I)
in der
m für eine ganze Zahl von 1 bis 4,
n für Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 2m,
o für eine ganze Zahl von 1 bis 2m + 1 und
p für eine ganze Zahl von 2 bis 4 stehen,
wobei gilt n + o = 2m + 1
einsetzt und Acetophenone der Formel (II)
in der die verwendeten Symbole die bei Formel (I) angegebene Bedeutung haben,
herstellt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass in den Formeln (I) und (II)
m für 1 oder 2,
n für Null,
o für 2m + 1 und
p für 2 stehen.

4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Gemisch aus Salzsäure und Schwefelsäure einsetzt.

5. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man pro mol eingesetztes Fluoralkylanilin 1 bis 2 mol Acetaldoxim und 0,04 bis 0,2 mol einer oder mehrerer Kupferverbindungen einsetzt.

6. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit Acetaldoxim bei 5 bis 40°C durchführt.

7. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man bezo gen auf 1 mol eingesetzte Kupferverbindung 1 bis 20 mol Halogenidionen einsetzt.

8. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Bereitung der miteinander umzusetzenden Komponenten während der Reaktion die Gegenwart von Sauerstoff weitgehend ausschließt.

9. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die abschließende Erwärmung auf 70 bis 110°C für 1 bis 4 Stunden durchführt.