ES2207456T3

ES2207456T3 - Procedimiento para la produccion de poli(fluoralquilo)-acetofenonas.

Info

Publication number: ES2207456T3
Application number: ES00126537T
Authority: ES
Inventors: Wulf Dr. Kuhnle; Thomas Dr. Hopfner
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1999-12-22
Filing date: 2000-12-11
Publication date: 2004-06-01
Anticipated expiration: 2020-12-11
Also published as: HUP0005005A3; US6410796B2; DE50003627D1; EP1110939B1; HUP0005005A2; EP1110939A2; EP1110939A3; HU0005005D0; KR20010070323A; JP2001181228A; US20010005767A1; ATE249410T1

Abstract

Procedimiento para la producción de acetofenonas, que están substituidas en el núcleo aromático 2 o más veces con grupos flúoralquilo, a partir de las flúoralquilanilinas y acetaldoxima correspondientes, en el que se produce a partir de la flúoralquilanilina una mezcla de sal de diazonio correspondiente y se hace reaccionar ésta con acetaldoxima en presencia de al menos un compuesto de cobre y/o de paladio, caracterizado porque no se añaden sales tampón ni agentes reductores, la reacción con acetaldoxima se realiza a temperatura de 5 a 50ºC y en presencia de iones de halogenuro y de al menos un ácido fuerte, en el que no se trata de hidrácido y finalmente se calienta a una temperatura en el intervalo de 70 a 160ºC.

Description

Procedimiento para la producción de poli(flúoralquilo)-acetofenonas.

La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para la producción de acetofenonas, que están substituidas en el núcleo aromático con 2 o más grupos flúoralquilo. Tales compuestos son productos intermedios valiosos para la producción de substancias activas para el tratamiento de inflamaciones, migrañas, vómitos y dolores. En particular, la presente invención se refiere a un procedimiento para la producción de bis-3,5-(triflúorometilo)-acetofenona.

Se conoce que se puede producir bis-3,5-(triflúorometilo)-acetofenona a partir de cloruro del ácido bis-3,5-(triflúo-
rometilo)-benzoico a través de reacción con compuestos de cobre orgánicos (Tetrahedron Letters Nº 53, 4647-50 (1970)). En este procedimiento es un inconveniente la fabricación y utilización necesarias de compuesto de litio dialquilo cobre a -78ºC y con exclusión absoluta de agua. Tales métodos se pueden aplicar en el laboratorio, pero en órdenes de magnitud técnica.

Se conoce, como procedimiento para la producción de bis-3,5-(triflúorometilo)-acetofenona, producir a partir de flúoralquilanilina y nitrito de sodio en presencia de ácido sulfúrico la mezcla de sal de diazonio correspondiente, luego añadirla a -5 a \pm 0ºC a una preparación que contiene agua, acetaldoxima, una sal de cobre(II), eventualmente un agente reductor (tiosulfato de sodio) y en cualquier caso una cantidad grande tampón de acetato de sodio. Para la elaboración se mezcla con ácido clorhídrico, se calienta a reflujo, se realiza una destilación del vapor de agua o una separación de fases y se destila a vacío. De esta manera se obtiene bis-3,5-(triflúorometilo)-acetofenona en un rendimiento del 51% de la teoría (EP-A1-0 949 243, Ejemplos 6-3).

En este procedimiento es un inconveniente el empleo de una cantidad grande de substancias auxiliares, por ejemplo sales tampón, que dificultan la elaboración, conducen a una carga considerable de sal de las aguas residuales y provocan, después de su separación, altos costes para una eliminación acorde con el medio ambiente.

Se conoce también un procedimiento para la producción de mono-(flúoralquilo)-acetofenonas, en el que se modifica el procedimiento del documento EP-A1-0 949 243, trabajando en presencia de iones de halogenuro, por ejemplo en presencia de ácido clorhídrico, y sin adición de sales tampón (DE 197 19 054 A1). Entonces no se producen los inconvenientes mencionados anteriormente. Sin embargo, la transmisión de este procedimiento a la fabricación de poli-(flúoralquilo)-acetofenonas no es evidente, porque las poli-(flúoralquilo)-anilinas necesarias como productos de partida son bases más débiles que las mono-(flúoralquilo)-anilinas y, por lo tanto, tienden a la formación de triazenos. Una reproducción del procedimiento según el documento DE 197 19054 A1 con bis-3,5-(triflúorometilo)-anilina como material de partida dio como resultado bis-3,5-(triflúorometilo)-acetofenona en un rendimiento de sólo 33% (ver el Ejemplo 3). Una elevación de la cantidad de ácido clorhídrico no condujo a una mejora del rendimiento.

Por lo tanto, existe todavía una necesidad de un procedimiento sencillo y de coste favorable, que se pueda realizar también a escala técnica, para la producción de acetofenonas, que están substituidas en el núcleo aromático dos o más veces con grupos flúoralquilo.

Se ha encontrado ahora un procedimiento para la producción de acetofenonas, que están substituidas en el núcleo aromático 2 o más veces con grupos flúoralquilo, a partir de flúoralquilanilinas y acetaldoxima correspondientes, en el que se produce a partir de la flúoralquilanilina una mezcla de sal de diazonio correspondiente y se hace reaccionar ésta con acetaldoxima en presencia de al menos un compuesto de cobre y/o de paladio, que se caracteriza porque no se añaden sales tampón ni agentes reductores, la reacción con acetaldoxima se realiza a temperatura de 5 a 50ºC y en presencia de iones de halogenuro y de al menos un ácido fuerte, no constituido por un ácido hidrácido y finalmente se calienta a una temperatura en el intervalo de 70 a 160ºC.

En el procedimiento según la invención se pueden emplear, por ejemplo, flúoralquilanilinas de la fórmula (I)

1

en la que

m representa un número entero de 1 a 4,

n representa cero o un número entero de 1 a 2m,

o representa un número entero de 1 a 2m + 1 y

p representa un número entero de 2 a 4,

donde se aplica n + o = 2m + 1.

En la fórmula (I), los restos C_{m}H_{n}F_{o} existentes pueden ser iguales o diferentes. Con preferencia son iguales.

En la fórmula (I)

m representa con preferencia 1 ó 2, de manera especialmente preferida 1,

n representa con preferencia cero,

o representa con preferencia 2m + 1 y

p representa con preferencia 2.

Cuando en la fórmula (I), p representa 2, entonces con preferencia ambos grupos C_{m}H_{n}F_{o} están en posición meta con respecto al grupo NH_{2}. Cuando en la fórmula (I), p representa 3 ó 4, entonces con preferencia dos de los grupos C_{m}H_{n}F_{o} existentes están dispuestos en posición meta con respecto al grupo NH_{2}.

De manera especialmente preferida se emplea bis-3,5-(triflúorometilo)-anilina como compuesto de la fórmula (I).

Una característica esencial de la presente invención es que la reacción con acetaldoxima se realiza en presencia de iones de halogenuro y de al menos un ácido fuerte, en el que no se trata de un hidrácido. Como tales ácidos fuertes se contemplan, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido perclórico, ácidos alquilo y arilosulfónicos y ácidos carboxílicos fuertes. Los ácidos alquilosulfónicos pueden contener en este caso, por ejemplo, de 1 a 6 átomos de carbono y pueden estar substituidos, dado el caso, con átomos de halógeno. Los ácidos arilosulfónicos pueden contener, por ejemplo de 6 a 10 átomos de carbono y pueden estar substituidos, dado el caso, con átomos de halógeno. En los ácidos carboxílicos fuertes se puede tratar, por ejemplo, de ácidos alcanocarboxílicos, que contienen de 2 a 6 átomos de carbono, substituidos con átomos de halógeno. Ejemplos individuales de ácidos sulfónicos y ácidos carboxílicos fuertes son ácido metanosulfónico, ácido trifluormetanosulfónico, ácido tricloracético y ácido triflúoracético. Con preferencia se emplea ácido sulfúrico o mezclas de ácido sulfúrico y uno o varios otros ácidos fuertes diferentes de hidrácidos. Se utiliza de manera especialmente preferida ácido sulfúrico.

Por ejemplo, se puede proceder de tal forma que se realiza ya la reacción de la flúoralquilanilina con nitrito de sodio en presencia de un hidrácido y de al menos un ácido fuerte, en el que no se trata de un hidrácido. Los ácidos se emplean con preferencia en forma de soluciones acuosas concentradas, por ejemplo ácido clorhídrico con una concentración en el intervalo de 25 a 40% en peso, ácido bromhídrico con una concentración en el intervalo de 35 a 70% en peso y ácido sulfúrico con una concentración en el intervalo de 35 a 100% en peso. En lugar de ácido clorhídrico o de ácido bromhídrico se puede introducir también gas clorhídrico o gas bromhídrico en la mezcla de reacción.

Con preferencia se emplea una mezcla de hidrácido, especialmente ácido clorhídrico y ácido sulfúrico. La relación molar de tales mezclas de hidrácido / ácido sulfúrico puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 1:2 a 4:1.

Con respecto a 1 mol de flúoralquilanilina se pueden emplear, por ejemplo, de 5 a 9 equivalentes de protones en forma de hidrácido y de al menos un ácido fuerte, en el que no se trata de un hidrácido. Con preferencia, esta cantidad está entre 5,5 y 6 equivalentes.

El contenido de agua de la mezcla de reacción para la producción de la mezcla de sal de diazonio puede estar, por ejemplo, entre 45 y 80% en peso.

Para la producción de la mezcla de sal de diazonio se puede proceder de tal forma que se colocan los ácidos y agua, se añade flúoralquilanilina, a continuación se añade lentamente una solución acuosa de nitrito de sodio, por ejemplo de -20 a 0ºC y se deja reaccionar la mezcla.

Otra característica esencial de la presente invención es que no se añaden sales tampón, por ejemplo acetato de sodio, a la mezcla de sal de diazonio acabada.

Para la reacción con acetaldoxima se puede emplear, con respecto a 1 mol de flúoralquilanilina empleada, por ejemplo de 1 a 4 mol de acetaldoxima. Con preferencia esta cantidad es de 1,2 a 3,2.

Como compuestos de cobre se contemplan, por ejemplo, sales y compuestos complejos del cobre, en los que está presente cobre en las fases de oxidación +1 o +2.

Ejemplos de sales de cobre son halogenuros de cobre, sulfatos de cobre, nitratos e cobre, tetraflúorboratos de cobre y sales de cobre de ácidos orgánicos como ácidos alquilo y arilocarboxílicos. Ejemplos de compuestos complejos del cobre son aquéllos que tienen ligandos de hidroxilamina o de acetaldoxima. En particular, se mencionan: sulfato de cobre(II), sulfato-pentahidrato de cobre(II), cloruro de cobre(I), cloruro de cobre(II), cloruro-dihidrato de cobre(II), bromuro de cobre(I), bromuro de cobre(II), acetato de cobre(II), acetato-hidrato de cobre(II), flúoruro de cobre(II), flúoruro-trihidrato de cobre(II), formiato-hidrato de cobre(II), hidróxido de cobre(II), hidróxido-carbonato de cobre(II), nitrato de cobre(II), nitrato-hidrato de cobre(II), nitrato-hemipentahidrato de cobre(II), tetraflúoroborato de cobre(II) y Cu(O-N=CH-CH_{3})_{n} con n = 1 ó 2.

Como compuestos de paladio se contemplan, por ejemplo, sales y compuestos complejos del paladio, en los que está presente paladio en la fase de oxidación +2. Ejemplos de sales de paladio son halogenuros de paladio, sulfato de paladio, nitrato de paladio y sales de paladio de ácidos orgánicos como ácidos alquilo y arilocarboxílicos. Ejemplos de compuestos complejos del paladio sin aquéllos con ligados de amina, de etilenodiamina, de tetrametilenodiamina, de acetilacetonato o de fosfina. En particular, se mencionan: acetato, propionato, cloruro, nitrato, sulfato y triflúoracetato de paladio(II).

También se pueden emplear mezclas de compuestos de cobre, mezclas de compuestos de paladio o mezclas de compuestos de cobre y de paladio. Con preferencia se emplean compuestos de cobre, de una manera especialmente preferida halogenuros de cobre(II) o sulfato de cobre(II), que pueden contener, dado el caso, agua de cristalización.

Con respecto a 1 mol de flúoralquilanilina empleada se pueden emplear, por ejemplo, de 0,01 a 0,2 mol de compuestos de cobre y/o de paladio. Con preferencia, esta cantidad está entre 0,04 y 0,12 mol.

Otra característica esencial de la presente invención es que antes y/o durante la reacción de la mezcla de sal de diazonio con la acetaldoxima no se añaden sales tampón (como acetato de sodio) ni agentes reductores (como tiosulfato de sodio).

La reacción con la acetaldoxima se realiza con preferencia a temperatura de 5 a 40ºC, especialmente de 20 a 30ºC.

La presencia necesaria según la invención de iones de halogenuro durante la reacción con acetaldoxima se puede conseguir en el caso más sencillo (co)utilizando como ácido, para la producción de la mezcla de sal de diazonio, un hidrácido, por ejemplo ácido clorhídrico acuoso del 25 al 40% en peso o ácido bromhídrico acuoso del 25 al 70% en peso. Si se han empleado durante la producción de la mezcla de sal de diazonio ácidos distintos a hidrácidos, entonces deben añadirse iones de halogenuro, por ejemplo en forma de iones de halogenuro de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo en forma de cloruro sódico o bromuro sódico.

Con respecto a 1 mol de compuestos de cobre y/o de paladio empleados, la mezcla de reacción de la reacción con la acetaldoxima puede contener, por ejemplo, de 1 a 50 mol de iones de halogenuro. Con preferencia, esta cantidad está entre 1,5 y 35 mol. Cuando la mezcla de sal de diazonio no contiene suficientes iones de halogenuro, éstos deben añadirse aparte.

La reacción con la acetaldoxima se realiza con preferencia de tal forma que se colocan los compuestos de cobre y/o de paladio, agua y acetaldoxima y se dosifica lentamente la mezcla acuosa de sal de diazonio. Es ventajoso proporcionar una mezcla a fondo intensiva de la mezcla de reacción, por ejemplo a través de agitación vigorosa o por medio de una mezcladora de vibración o de un aparato de dispersión, por ejemplo del tipo Ultra-Turrax®.

Además, es ventajoso excluir en gran medida la presencia de oxígeno durante la preparación de los componentes a reaccionar entre sí y durante la reacción. A tal fin, se puede trabajar, por ejemplo, en una atmósfera de gas inerte, introducir gas inerte en los componentes a manipular y/o en las mezclas de reacción o aplicar un vacío ligero para la desgasificación.

Al término de la adición de la mezcla de gas de diazonio y de la acetaldoxima se puede dejar reaccionar posteriormente la mezcla de reacción, dado el caso, todavía algún tiempo, por ejemplo de 15 minutos 1 a horas y, por ejemplo, a temperaturas en el intervalo de 20 a 50ºC. No es necesaria una mezcla con ácido clorhídrico (adicional) antes de la elaboración.

Para la elaboración se atempera la mezcla de reacción reaccionada según la invención a temperatura elevada, calentándola de 70 a 160ºC -dado el caso bajo presión-, con preferencia de 70 a 110ºC y manteniendo la preparación, por ejemplo durante 15 minutos a 12 horas, con preferencia de 1 a 4 horas, en este intervalo de temperaturas. Para la obtención del producto bruto se puede elaborar la mezcla de reacción reaccionada durante la atemperación y a continuación por medio de destilación de vapor de agua o destilación azeotrópica. De manera alternativa, la mezcla de reacción reaccionada se puede refrigerar después de la atemperación, por ejemplo a 0-70º, y se puede obtener el producto bruto a través de separación de las fases, extracción o filtración -en el caso de productos sólidos-.

Las acetofenonas brutas, que están presentes después de la elaboración, por ejemplo a través de destilación de vapor de agua, separación de las fases, extracción o filtración, que están substituidas en el núcleo dos o más veces con grupos flúoralquilo, se pueden purificar, dado el caso, adicionalmente, por ejemplo a través de destilación fraccionaria sobre una columna.

Se pueden obtener, de la manera según la invención, los productos deseados en purezas mayores que 98%, en general, y en rendimientos del 50 al 58% de la teoría, en general.

Cuando se ha empleado una flúoralquilanilina de la fórmula (I), entonces se obtiene la acetofenona correspondiente de la fórmula (II)

2

en la que los símbolos empleados tienen el significado indicado en la fórmula (I).

Aunque el procedimiento según la invención no requiere, en oposición al estado de la técnica, la adición de sales tampón y de agentes reductores y se puede realizar con cantidades reducidas de ácidos inorgánicos fuertes y de compuestos de cobre, se eleva su rendimiento en productos objetivo, en general, al menos en un 20% (relativo). Esto es especialmente sorprendente y hace que el procedimiento según la invención sea esencialmente más eficiente que los procedimientos conocidos. Las cantidades de aguas residuales y sus contenidos de sal son esencialmente más reducidos, elevándose fuertemente el rendimiento espacial. La temperatura de reacción elevada según la invención frente al estado de la técnica ha permitido esperar un incremento de reacciones de descomposición, lo que no se produce de manera sorprendente.

Ejemplos Ejemplo 1

Se colocaron 274 g de agua, 171 g de ácido clorhídrico acuoso al 30% en peso y 69 g de ácido sulfúrico acuoso al 98% en peso y se refrigeraron a -5ºC. Entonces se dosificaron a esta temperatura 115 g de bis-3,5-(triflúorometilo)-anilina con un contenido de 99%. Luego se disolvieron 35,6 g de nitrito de sodio en 110 g de agua y se dosificó esta solución en el transcurso de una hora a 0ºC y se agitó de nuevo durante 1 hora. A partir de 5,8 g de sulfato-pentahidrato de cobre(II), 172 g de agua y 44,4 g de acetaldoxima se elaboró una preparación y se calentó a 20ºC. Se dosificó en esta preparación la solución de sal de diazonio preparada anteriormente bajo agitación intensiva en el transcurso de 2 horas y a continuación se dejaron reaccionar en el transcurso de 30 minutos a 30ºC. Luego se calentaron en el transcurso de 2 horas a 100ºC y se agitaron de nuevo en el transcurso de 3 horas a esta temperatura. Después de la refrigeración a 50ºC, se separaron las fases. La fase orgánica se destiló sobre una columna y de esta manera se obtuvieron 71,1 g de bis-3,5-(triflúorometilo)-acetofenona (99% según GC). Esto corresponde a un rendimiento del 55% de la teoría.

Ejemplo 2

Se preparó la solución de sal de diazonio como se ha descrito en el ejemplo 1.

A partir de 8,7 g de sulfato-pentahidrato de cobre(II), 172 g de agua, 100 g de tolueno y 44,4 g de acetaldoxima se elaboró una preparación, se refrigeró a 10ºC y a continuación de añadió por goteo la solución de sal de diazonio en el transcurso de 1,5 horas. A continuación se calentó a 100ºC y se agitó de nuevo en el transcurso de 3 horas a esta temperatura. Después de la refrigeración a 50ºC, se separaron las fases. Se destiló la fase orgánica sobre una columna. Así se obtuvieron 64,6 g de bis-3,5-(triflúorometilo)-acetofenona (99% pura según GC). Esto corresponde a un rendimiento del 50% de la teoría.

Ejemplo 3 (comparativo)

Se colocaron 254 g de agua y 133 g de ácido clorhídrico acuoso al 30% y se refrigeraron a -5ºC. Luego se añadieron por goteo a esta temperatura 57,3 g de bis-3,5-(triflúorometilo)-anilina con un contenido del 99%. A continuación se disolvieron 18,3 g de nitrito de sodio en 54,8 g de agua y se dosificaron en el transcurso de una hora a 0ºC a la mezcla que contiene bis-3,5-(triflúorometilo)-anilina y se agitaron de nuevo en el transcurso de una hora. Se elaboró una preparación a partir de 2,9 g de sulfato-pentahidrato de cobre(II), 86,2 g de agua y 22,2 g de acetaldoxima y se agitó intensivamente a 25ºC. Se dosificó a ella, en el transcurso de 2 horas, la solución de sal de diazonio ya preparada y dejaron reaccionar durante 30 minutos a 30ºC. Se calentó la mezcla en el transcurso de 2 horas a 100ºC y se agitó de nuevo durante 3 horas a esta temperatura. Después de la refrigeración a 50ºC, se separaron las fases. La fase orgánica fue destilada sobre una columna y se obtuvieron de esta manera 21,3 g de bis-3,5-(triflúorometilo)-acetofenona (contenido según GC 99%). Esto corresponde a un rendimiento del 33% de la teoría.

Claims

1. Procedimiento para la producción de acetofenonas, que están substituidas en el núcleo aromático 2 o más veces con grupos flúoralquilo, a partir de las flúoralquilanilinas y acetaldoxima correspondientes, en el que se produce a partir de la flúoralquilanilina una mezcla de sal de diazonio correspondiente y se hace reaccionar ésta con acetaldoxima en presencia de al menos un compuesto de cobre y/o de paladio, caracterizado porque no se añaden sales tampón ni agentes reductores, la reacción con acetaldoxima se realiza a temperatura de 5 a 50ºC y en presencia de iones de halogenuro y de al menos un ácido fuerte, en el que no se trata de hidrácido y finalmente se calienta a una temperatura en el intervalo de 70 a 160ºC.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se emplean flúoralquilanilinas de la fórmula (I)

3

en la que

m representa un número entero de 1 a 4,

n representa cero o un número entero de 1 a 2m,

o representa un número entero de 1 a 2m + 1 y

p representa un número entero de 2 a 4,

donde se aplica n + o = 2m + 1 y se preparan acetofenonas de la fórmula (II)

4

en la que los símbolos utilizados tienen el significado indicado en la fórmula (I).

3. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque en las fórmulas (I) y (II)

m representa 1 ó 2,

n representa cero,

o representa 2m + 1 y

p representa 2.

4. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se emplea una mezcla de ácido clorhídrico y ácido sulfúrico.

5. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se utilizan por mol de flúoralquilanilina empleada de 1 a 4 mol de acetaldoxima y de 0,01 a 0,2 de compuestos de cobre y/o paladio.

6. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se realiza la reacción con acetaldoxima a una temperatura de 5 a 40ºC.

7. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se utiliza con respecto a 1 mol de compuestos de cobre y/o paladio, de 1 a 50 mol de iones de halogenuro.

8. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque en la preparación de los componentes a reaccionar entre sí se excluye en gran medida durante la reacción la presencia de oxígeno.

\newpage

9. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el calentamiento final a temperaturas de 70 a 160ºC se realiza durante 15 minutos a 12 horas.

10. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se emplean compuestos de cobre.